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(L-Acyl(Thioacyl)amino-lactame, Verfahren zu ihrer
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Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe
und Konservierungsmittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue g-Acylamino-bzw.
g -Thioacylamino-lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als
Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel, als Mittel zur Förderung
des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren und als Konservierungsmittel.
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Aus Chem. and Ind. 1960, Nr. 41, Seiten 1268-1269 ist das Benzyloxycarbonylornithinlactam
der Formel
bekannt geworden, ohne daß bisher Aussagen über seine biologischen Eigenschaften
gemacht wurden.
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Es ist ferner bereits bekannt geworden, daß einfache Urethane sowie
die Derivate von Thiocarbamidsäuren und von
Dithiocarbamidsäuren
antimikrobiell wirksam sind LChem. Reviews 65, 567 (1965); E.E. Reid, Organic Chemistry
of Bivalent Sulfur, Vol IV (1962), Chemical Publishing Co., Inc. (New York); The
Chemistry of cyanates and their thio derivates (1977) John Wiley (New Kork)7. Diese
bekannten Verbindungen lassen jedoch eine Harnaktivität vermissen.
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Es wurde gefunden, daß die neuen CC-Acylamino- bzw.
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-Thioacylamino-lactame der Formel (I)
in welcher A für eine bivalente, geradkettige oder verzweigte gegebenenfalls mit
Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl sowie durch Halogen substituierte Kohlenstoffkette mit
2 - 10, vorzugsweise 2 - 4 C-Atomen steht, die gegebenenfalls Bestandteil eines
carbocyclischen Systems und/oder durch Sauerstoff, gegebenenfalls substituierten
Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, X für Sauerstoff oder Schwefel
steht, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R1 für H, gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
und R2 für H, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Allyl oder Propargyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes
Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, R3 im Fall, daß X=Y=Sauerstoff
bedeutet, für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls
substituiertes Heterocyclyl steht, und R3 im Falle, daß X und Y Sauerstoff oder
Schwefel aber nicht X=Y=Sauerstoff bedeutet, für gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl, gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes
Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl oder ein salzbildendes Kation steht,
eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und das Wachstum und
die Futterverwertung bei Tieren verbessern.
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Besonders wirksam sind OC-Acyl(Thioacyl)amino-lactame der allgemeinen
Formel
in welcher A für -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -(CH2)4-, X und Y f Sauerstoff
oder Schwefel und R3 für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes
Aryl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder ein salzbildendes Kation steht.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen oc-Acylamin bzw. 4-Thioacylamino-lactame
der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man a) Kohlensäure-ester-chloride, Thiokohlensäure-esterchloride
oder Dithiokohlensäure-ester-chloride der Formel (II)
in welcher X, Y für Sauerstoff oder Schwefel stehen und R3a für die oben unter R3
angegebenen neutralen Reste steht, mit crC -Amino-lactamen der Formel (III)
in welcher A, R1,R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart
von Säurebindern und gegebenenfalls -tnerten Lösungsmitteln umsetzt, oder b) α
-Amino-lactame der Formel (III)
in der A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Carbonaten bzw. Thiocarbonaten
der Formel (IV)
in welcher R3a für die oben unter R3 angegebenen neutralen Reste steht und X und
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
gegebenenfalls in Gegenwart
von inerten Lösungsmitteln umsetzt, oder c) Schwefelkohlenstoff oder Kohlenoxysulfid
mit <(-Amino-lactamen der Formel (III)
in der A, R1, R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Säurebindern
und gegebenenfalls inerten Lösungsmitteln umsetzt, oder d) die gemäß c) erhaltenen
Salze mit Halogeniden der Formel (V) R5-Hal (V) in welcher R5 für gegebenenfalls
substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, aktivierend substituiertes
Aryl oder aktiviertes Heterocyclyl steht, und Hal Halogen bedeutet, oder mit Diniederalkylsulfaten
oder Niederalkyltosylaten gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln
umsetzt.
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Die erfindungsgemäßen dC-Acylamino- bzw. £-Thioacylamino-lactame zeigen
starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit. Im Gegensatz zu bereits bekannten
einfachen Urethanen sowie von Derivaten der Thiocarbamidsäure bzw.
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Dithiocarbamidsäure zeigen die erfindungsgemäßen Substanzen nach peroraler
Gabe bei Mäusen eine antibakterielle Harnaktivität. Diese Eigenschaften ermöglichen
ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe
zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von
organischen Materialien aller Art, z.B. Polyolen, Schmiermitteln, Farben, Lacken,
Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
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Aufgrund ihrer antibakteriellen Eigenschaften und aufgrund ihrer Fähigkeit,
das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern, stellen die erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen somit eine Bereicherung der Pharmazie und der Technik dar.
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Verfahren a Verwendet man beispielsweise Kohlensäure-phenylesterchlorid
und it-Amino-piperidon als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das
folgende Formelschema wiedergegeben werden:
In der allgemeinen Formel (II) steht als gegebenenfalls substituiertes
Alkyl R3a geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis
12 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl,
n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Dodecyl genannt.
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Als gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl R3a stehen
vorzugsweise Gruppen mit 3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Beispielhaft seien Allyl, Propargyl, 1-Propen-1-yl und 1-Propin-1-yl
genannt.
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Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl R3a ist mono-, bi- oder tri-cyclisch
und erhält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3 bis 7 C-Atome. Beispielhaft seien
gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Bicycl-z2.2.17-heptyl und Adamantyl genannt.
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Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R3a steht gegebenenfalls
im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10,
insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt
sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl
genannt.
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Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R3a steht Aryl mit vorzugsweise
6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil.
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Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl
genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung.
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Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R3a stehen heteroparaffinische,
heteroaromatische oder heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder
6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder
verschiedenen Heteroatomen.
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Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele
seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl,
Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl,
Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl, genannt.
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Gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Cycloalkyl-,
Aralkyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste können einen oder mehrere, vorzugsweise 1
bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R4 tragen, wobei R4
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere
1 bis 4 C-Atomen, z.B.
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Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, sowie für Aryl,
z.B. Phenyl, Niederalkyl-oxy-, vorzugs-
weise CH30-, C2H50-, sowie
für Aryl-oxy, z.B. Phenoxy, weiterhin für Niederalkyl-thio, z.B. CH3S-, C2H5S-,
für HCO-NH-, für Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Diethylamino, für Niederalkyl-O-CO-,
z.B.
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CH30-CO- und C2H50-CO-, für Halogen, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom
und für -NO2 steht.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Kohlensäure-esterchloride, Thiokohlensäure-ester-chloride
oder Dithiokohlensäure-ester-chloride der Formel (II) sind bereits bekannt oder
lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen iouben-Weyl, Bd. VIII. 101, Bd.
IX, 807, 810, 815, 817, 819; und C. Feri, Reaktionen der organischen Synthese, G.
Thieme Verlag (1978), S. 625-6327.
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In der allgemeinen Formel (III) seien als Substituenten einer bivalenten,
geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffektte A mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis
4 C-Atomen, genannt: Arylreste mit 6 bis 12 C-Atomen, wie Phenyl, Naphthyl, Biphenyl,
bevorzugt Phenyl; Aralkylreste mit 7 bis 12 C-Atomen, wie Benzyl, Phenethyl, bevorzugt
Benzyl; Cycloalkylreste mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Als Halogene seien bevorzugt Chlor und Brom genannt R1 steht für H,
gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, bevorzugt bis zu
4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl; gegebenenfalls substituiertes
Cycloalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, bevorzugt bis zu 6 C-Atomen, wie Cyclopentyl,
Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl mit vorzugsweise
3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 C-Atomen, z.B. Allyl, Propargyl, 1-Propen-1-yl und
1-Propin-1-yl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 C-Atomen
im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil,
z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl, und gegebenenfalls substituiertes
Aryl mit vorzugsweise 6 C-Atomen im Arylteil, z.B. gegebenenfalls substituiertes
Phenyl.
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R2 steht für H, gegebenenfalls substituierte Alkylreste mit bis zu
6 C-Atomen, bevorzugt bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl; gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, bevorzugt
bis zu 6 C-Atomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl
oder Propargyl mit vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 C-Atomen, z.B. Allyl,
Propargyl, 1-Propen-1-yl und 1-Propin-1-yl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl
mit vorzugsweise 6 C-Atomen im Arylteil und
vorzugsweise 1 bis
4, insbesondere 1 oder 2 C-Atomen im Alkylteil, z.B. gegebenenfalls substituiertes
Benzyl und Phenylethyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit vorzugsweise 6 C-Atomen
im Arylteil, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Bevorzugt stehen R1 und
R2 für Wasserstoff.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren &-Amino-lactame der allgemeinen
Formel (III) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden Synthesis 1978, 614-/16; Helv. Chim. Acta 41, 181 (1958); Zh. org. Chem.
9, 496-503 (1973); Chem. and Ind. 41, 1268-1269 (1960); J. org. Chem. 26, 3347-3350
(1961); T. Kaneko et. al. (Editors), Synthetic Production and Utilization of Amino
Acids, John Wiley, New York (1974)7.
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Weitere geeignete Lactame sind im Houben-Weyl, Bd. 11/2, S. 529-585
(1958) und bei R.G. Glushkov, The Chemistry of Lactim Ethers, Advan. Heterocycl.
Chem. 12, 185 (1970) zu finden.
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Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol,
chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
1 , 2-Dichlorethan, 1,2,2-Trichlorethan und Chlorbenzol, sowie Ether wie Diethylether,
Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das erfindungsgemäße
Verfahren kann
durchgeführt werden in Gegenwart von ausschließlich einem oder mehreren organischen
Lösungsmitteln oder Wasser und einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln.
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Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet
werden. Hierzu gehören anorganische und organische Basen. Als Beispiele für anorganische
Basen seien Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Alkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate
genannt. Als organische Basen kommen beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine,
z.B. Triethylamin, und/ oder cyclische Basen, z.B. Pyridin in Frage.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich varriert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -200C und etwa +500C, vorzugsweise
zwischen 0 und +200C.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem und
erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Anteile
der Reaktionspartner der Formeln (II) und (III) in weiten Grenzen variiert werden,
ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B.
in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch
zweckmäßig
sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß
zu verwenden, um Reinigung oder Reindarstellung der gewünschten Verbindungen zu
erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
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Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der Formel (II) mit einem
Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen; dadurch werden eventuelle Verseifungsverluste
ausgeglichen, und außerdem werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel (III)
besser ausgenutzt.
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Vorzugsweise setzt man auf 1 Mol Substanz der Formel (11) 1 Mol der
Substanz der Formel (III) sowie 1 Mol Base ein.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Isolierung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt durchweg in allgemein bekannter Art und Weise.
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Verfahren b) Verwendet man beispielsweise Diphenylcarbonat und Amino-piperidon
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Als erfindungsgemäß verwendbare o(-Amino-lactame kommen alle unter
a) genannten Verbindungen in Frage; in der allgemeinen Formel (IV) haben X, Y und
R3a die unter a) angegebene Bedeutung.
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Als Verdünnungsmittel kommen die unter a) genannten Lösungsmittel
in Frage.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 500C und etwa 2500C, vorzugsweise
zwischen 100 und 200"C.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem Druck
durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck oder bei Drucken
zwischen etwa 0,1 mbar und Normaldruck, vorzugsweise bei 5 bis 100 mbar.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol dt-Amino-lactam der Formel (III) 1 bis 2, vorzugsweise 1 Mol Carbonat bzw.
Thiocarbonat der Formel (IV) ein.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze geschieht in allgemein bekannter
Art und Weise.
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Verfahren c) Verwendet man beispielsweise Schwefelkohlenstoff und
oG-Amino-piperidon
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Als erfindungsgemäß verwendbare K -Amino-lactame kommen alle unter a) genannten
Verbindungen in Betracht.
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Als Verdünnungsmittel kommen zusätzlich zu den unter a) genannten
organischen Lösungsmitteln noch Alkohole, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol
in Frage, sowie Wasser. Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen
Säurebindungsmittel (Basen) verwendet werden.
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Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide,
Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat;
Aluminiumhydroxid, Zinkhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können
primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt
werden.
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Beispielhaft seien ganannt: Di- und Triniederalkylamine, z.B. Diethylamin,
Triethylamin, Tri-B-hydroxyethylamine, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin,
N-Benzyl-B-phenyl-ethylamin, N-Methyl-
und N-Ethylmorpholin, 1-Ephenamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietylethylendiam, N-Niederalkylpiperidin.
Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als
Basen Verwendung finden, sowie die OC-Amino-lactame selbst. Die Reaktionstemperaturen
können in einem größeren Bereich variert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen
etwa -20 bis 1000C, vorzugsweise zwischen 0 und 20CC.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen
werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen Normaldruck und etwa 10
bar, vorzugsweise zwischen Normaldruck und 5 bar. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens setzt man auf 1 Mol Oc-Amino-lactam (III) 1 bis 2, vorzugsweise 1 Mol
Schwefelkohlenstoff oder 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3 Mol Kohlenoxysulfid ein.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze erfolgt durchweg in allgemein bekannter Art
und Weise.
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Verfahren d) Verwendet man das erfindunsgemäße Natriumsalz der Dithiocarbamidsäure
1 und Ethylbromid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende
Formel schema wiedergegeben werden:
In die Reaktion lassen sich alleerfindungsgemäßen Salze, die nach
c) zugänglich sind, einsetzen, vorzugsweise Alkali-, Di- oder Triniederalkylammonium-
sowie (1 -Aza-cycloalkan-2-on-3-yl) -ammoniumsalze.
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In der Formel (V) steht R5 für gegebenenfalls substituierte Alkylreste
mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, i- und n-Propyl,
i- und n-Butyl, Pentyl und Hexyl, gegebenenfalls substituiertes Allyl oder Propargyl
mit vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Allyl, Propargyl,
1-Propen-1-yl und 1-Propin-1-yl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit vorzugsweise
3 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; gegebenenfalls substituiertes
Aralkyl mit vorzugsweise 6 C-Atomen im Arylteil und 1 bis 4, insbesondere 1 oder
2 C-Atomen im Alkylteil, z.B. gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenylethyl.
Als substituiertes Aryl R5 steht vorzugsweise in o- und/oder p-Stellung mit -I-
und -M-Substituenten substituiertes Aryl, beispielseise
als aktiviertes Heterocyclyl seien beispielsweise genannt
In Formel (V) steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Halogenide der Formel (V) sind bereits
bekannt.
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Als Beispiele seien genannt, CH3J, C2H5Br, (CH3)2CH-Cl, n-C4H9Cl,
n-C5H11J, n-C6Hr3Br, CH=CH-CH2-Br, HC=-C-CH2-Br, Cyclopentyl- und Cyclohexylchlorid,
und
Als Diniederalkylsulfate seien beispielsweise Dimethyl-und Diethylsulfat, als Niederalkyltosylat
p-Toluolsulfonsäuremethylester genannt.
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Als Verdünnungsmittel kommen die unter a) beschriebenen inerten organischen
Lösungsmittel in Frage.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann durchgeführt werden in Gegenwart
von ausschließlich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder Wasser und
einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -5 und etwa +500C, vorzugsweise
zwischen 0 und 200C.
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Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei er-
höhtem
Druck durchgeführt werden. im allgemeinen arbeitet man bei Drucken zwischen etwa
5 bar und Normaldruck, vorzugsweise bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol der unter c) beschriebenen erfindungsgemäßen Salze 1 bis 1,3, vorzugsweise
1 Mol Halogenid der Formel (V) ein.
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Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze erfolgt durchweg in allgemein
bekannter Art und Weise.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen über raschenderweise
starke antibakterielle Wirkungen sowohl auf grampositive wie gramnegative Bakterien
auf und stellen somit eine Bereicherung der Human- und Veterinärmedizin dar.
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Antibakterielle In-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die minimalen
Hemmkonzentrationen gegen Bakterien wurden im Agarverdunnungstest ermittelt. Dazu
wurden verschiedene Präparatkonzentrationen zusammen mit dem Teststamm in flüssigem
DST-Agar-Medium suspendiert und in Petrischalen (Durchmesser 5 cm) gegossen.
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Die Keimeinsaat pro Platte betrug 5 x 103 Keime. Als MHK wird die
Präparatkonzentration bezeichnet, bei der innerhalb von 24 Stunden keine bzw. maximal
1-3 Kolonien gewachsen waren.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten z.B. gegenüber Streptococcus
pyogenes W., Staphylococcus aureus 133, E. coli. Neumann, Klebsiella 8085 und Proteus
vulgaris 1017 günstige MHK-Werte.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer mikrobistatischen
und mikrobiziden Wirkung als antimikrobielle Mittel verwendet werden. Sie lassen
sich in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen einarbei-
ten,
wie z.B. in Suspensionen, Emulsionen und Lösungen in organischen Lösungsmitteln.
Solche antimikrobiellen Zubereitungen können auf verschiedensten Gebieten Verwendung
finden, vor allem in der Medizin aber auch als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel.
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In antimikrobiell wirksamen Zubereitungen werden die erfindungsgemäß
zu verwendenden Verbindungen in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis
5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Produkt, eingesetzt.
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Außerdem können die Verbindungen zur Konservierung von technischen
Produkten, die dem Befall durch Bakterien oder sonstiger mikrobieller Zerstörung
unterliegen, wie beispielsweise Stärke, Kleistern, Leimen, Dispersionsfarben, Schneid-
und Bohrölen, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren,
Schmiermitteln, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln, Kosmetika, wie
Cremes und Salben sowie von Wasser, dienen.
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Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz von 0,1
bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gut zur Prophylaxe und Chemotherapie
von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet,
die durch Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen hervorgerufen werden.
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Im Gegensatz zu bereits bekannten einfachen Urethanen sowie von Derivaten
der Thiocarbamidsäure bzw. Dithiocarbamidsäure findet man bei den erfindungsgemäßen
Substanzen nach oralen und subkutanen Verabreichungen an Mäuse eine starke antibakterielle
Aktivität im ausgeschiedenen Harn, wobei es sich um die Ausgangsverbindungen und/oder
um strukturell nahe verwandte Metabolisierungsprodukte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe
handeln kann.
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Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert,
gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen
der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis, Pyelonephritis; Cystitis;
sowie lokale Infektionen z.B. der Haut und lokal zugänglicher Schleimhäute.
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Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt
und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen
der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B.
Staphylococcus aureus. Staph. Epidermidis; Lactobacteriaceae, wie Streptokokken,
z.B. Streptococcus pyogenes, - bzw. B-hämolysierende Streptokokken, nicht
(
g -)hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken); Corynebacteriaceae,
wie Corynebakterien, z.B. Cornebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.Acnes, Enterobacteriaceae,
wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia
coli, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe:
Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr. mirabilis; Providencia- und Salmonella-Bakterien
bzw. Mykoplasmen, z.B. Mycoplasma gallisepticum.
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Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs
als beschränkt aufzufassen.
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Außer der guten antibakteriellen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäßen
Verbindungen auch Eigenschaften, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.
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Die Applikation führt zu einem beschleunigten Wachstum, einer beschleunigten
Gewichtszunahme und einer besseren Futterverwertung. Die neuen Wirkstoffe können
in üblicher Weise einem beliebigen Futter und/oder dem Trinkwasser beigemischt und
so den Tieren verabreicht werden. Selbstverständlich können sie auch Futterkonzentraten,
vitamin- und/oder mineralstoffhaltigen Zubereitungen beigemischt werden. Hierbei
werden sie vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis 200 ppm, insbesondere 10 bis 50
ppm, dem Futter, den Futterzube-
reitungen und dem Trinkwasser
zugesetzt. Je nach Tierart, Alter der Tiere und den allgemeinen Bedingungen der
Tierhaltung, kann es zweckmäßig sein, die Konzentrationen der Wirkstoffe zu variieren.
Besonders gute Erfolge bei der Förderung des Wachstums und der Futterverwertung
werden erreicht bei der Aufzucht von Jungtieren, wie z.B. Kälbern, Ferkeln sowie
Geflügel, wie z.B. Küken.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler und
Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylacetat, Benzylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol,
Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl,
Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Agar-Agar oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur Herstellung der medizinisch, insbesondere veterinärmedizinisch
einsetzbaren Formulierungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche
oder in Kombination mit inerten, nichttoxischen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen
zur Anwendung gelangen. Hierbei sollen die Verbindungen vorzugsweise in einer Konzentration
von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung
eingesetzt werden.
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Die Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise, wobei
auch Kombinationen mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden können.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Lösungen, Suspensionen
und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Für die Anwendung im technischen Bereich bzw. auf dem
Hygienesektor
können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in nicht modifizierter Form oder mit einen
Träger, z.B. dispergiert auf einem feinverteilten Feststoff, oder als Staub eingesetzt
werden. Solche Gemische können auch in Wasser unter Zuhilfenahme eines Netzmittels
dispergiert werden und die resultierenden Emulsionen können als Spray verwendet
werden. Bei anderen Arbeitsweisen können die Produkte als Wirkstoffe in Lösungsmittel-Lösungen,
Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen verwendet werden. Die Mischungen können
als Konzentrate formuliert werden und danach mit weiteren flüssigen oder festen
Hilfsstoffen verdünnt werden, um die Endbehandlungsmischung herzustellen.
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Beispiele Beispiel 1
Man legt 25,6 g (0,2 Mol) O(-Aminocaprolactam in 200 ml Methylenchlorid vor, gibt
eine Lösung von 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser hinzu und läßt über
30 min 37,7 g (0,2 Mol) Dithiokohlensäure-phenylesterchlorid zutropfen. Nach vierstündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat
getrocknet und das Methylenchlorid abgezogen. Der kristalline Rückstand wird aus
Aceton umkristallisiert.
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Ausbeute: 46,5 g (= 83 8 d.Th.) N-(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-dithiocarbamidsAure-phenylester
Fp: 149-1520C Nach gleicher Vorschrift wurden hergestellt:
| Beispiel Formel Ausbeute Fp (OC) |
| Nr. i%) |
| LH |
| 2 > O H8 90 144-145 |
| /qCb |
| q 56 38-39 |
| wo S |
| 3 56 38-39 |
| Beispiel- Formel Ausbeute Fp (°C) |
| Nr. |
| Cf |
| NH sc, Hr |
| 5 Qx .0 92 170-172 |
| i8 |
| 6 l 90 134-135 |
| NS °C.Rs |
| 7 CI 83 157-163 |
| \4H#+o 03 |
| 8 r 79 128-130 |
| \ NH |
| NHH cooc;i |
| 9 3 57 158-160 |
| \<NHlo e |
| 10 >H 78 128-130 |
| 11 ' 8 78 153-156 |
| c° S |
| Nil J05SC43 |
| Beispiel- Formel Ausbeute Fp (OC) |
| Nr. |
| 12 9 - 8 72 126-128 |
| ?0 S |
| oCrHr |
| d0 76 9 |
| CN0t |
| \NHOI8 |
| 4 CX 0 62 160 f6 |
| 4 62 160 16 |
| 50 67 157 160 |
| +0 0 |
| 5 67 157 160 |
| 90 93 9 |
| o0 0 |
| S tlz Ytb |
| 7 CH3 96 i27 130 |
| ?° O |
| \H+0t |
Beispiel 18
21,4 g (0,1 Mol) Diphenylcarbonat und 12,8 g (0,1 Mol) «-Amino-caprolactam werden
2 Stdn. auf 1000C erhitzt.
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Man destilliert Phenol und nichtumgesetztes Diphenylcarbonat im Vakuum
ab, nimmt den Rückstand in Aceton auf, filtriert vom Unlöslichen ab und engt die
Acetonphase ein.
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Ausbeute: 14 g (= 56 % d.Th.) N-(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-carbamidsäure-phenylester
Fp: 170-172°C Beispiel 19
38,4 g (0,3 Mol) «-Aminocaprolactam werden in 500 ml Toluol vorgelegt, dann läßt
man unter Eiskühlung 22,8 g (0,3 Mol) Schwefelkohlenstoff langsam zufließen. Man
läßt 10 min nachrühren und saugt ab.
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Ausbeute: 36 g (= 77 % d.Th.) N-(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl) -dithiocarbamidsäure,
(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-ammoniumsalz Fp: 104-1060C (Zers.) Analog dargestellt
wurden:
| Beispiel- Formel Ausbeute Fp (OC) |
| Nr. (%) |
| 20 nt t 63 123-127 |
| A<eO s ? |
| NZ H |
| 21 47 |
| Q NUI |
Beispiel 22
Man gibt zu 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser 11,4 g (0,1 Mol) o'-Amino-piperidon
und 7,6 g (0,1 Mol) Schwefelkohlenstoff. Nach 4 Stdn. Rühren bei Raumtemperatur
wird das Wasser mit Benzol azeotrop abdestilliert. Der kristalline Rückstand, Ausbeute:
21,2 g (prakt. quantitativ), hat Fp: >1550C (Zers.) Analog wurden hergestellt:
| Beispiel- Formel Ausbeute Fp (OC) |
| Nr. (%) |
| 23 9 100 - |
| EIH 8 $Na |
| N Na |
| H |
| 24 9 100 > 1600C (Zers.) |
| NH>t iZ n"t |
Beispiel 25
Man legt 33,2 g (0,1 Mol) N-(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-dithiocarbamidsäure,
(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-ammoniumsalz in 100 ml Wasser vor und gibt 10,9
g (0,1 Mol) Äthylbromid in 100 ml Methylenchlorid zu. Nach 4 Stdn. bei Raumtemperatur
werden die Phasen getrennt und die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird
aus Aceton umkristallisiert.
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Ausbeute: 17 g (= 73 % d.Th.) N-(Hexahydro-2H-azepin-2-on-3-yl)-dithiocarbamidsäure-äthylester
Fp: 144-1450C Analog wurde hergestellt:
| Beisipiel- Formel Ausbeute Fp (0C) |
| Nr. Formel Ausbeute Fp (s) |
| r9t H |
| 26 9 0 67 126-127 |
| HASCL#S |