DE2927841C2 - Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke - Google Patents

Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke

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Description

(a) zu Citratplasma wird Calcium zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung von decitriertem Plasma,
(b) zu dem decitrierten Plasma wird Thrombin zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung eines Blutgerinnsels,
(c) das Gerinnsel wird wenigstens einer Gefrier-Auftau-Behandlung unterworfen, um eine Kontraktion des Fibrins herbeizuführen,
(d) das Fibrin wird zur Gewinnung von Serum entfernt,
(e) das Serum wird zur Erzeugung von konzentriertem Serum molekular gewaschen und ultrafiltriert. J0
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Serum nach dem Verfahrensschritt (d) säurebehandelt wird, indem man zunächst den pH-Wert auf etwa 3,0 bis etwa 4,5 absenkt, um so jegliche endogene Enzymwirkung zu inaktivieren, und sodann den pH-Wert des Serums auf einen Wert von etwa 6.0 bis etwa 9,0 erhöht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert zuerst auf etwa 4 abgesenkt und sodann auf etwa 6,5 bis etwa 8,5 erhöht wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gerinnsel wenigstens drei, und vorzugsweise vier, Gefrier-Auftau-Routinebehandlungen unterworfen wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verfahrensschritt (e) in der Dampfphase hergestelltes, feinteiliges Siliciumdioxid zur Berührung mit dem konzentrierten Serum gebracht, mit ihm vermischt und danach von ihm abgetrennt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verfahrensschritt (f) in der Dampfphase hergestelltes, feinteiliges Siliciumdioxid mit der Alkylenpolyol-haltigen biologischen Zusammensetzung zur Berührung gebracht, damit vermischt und sodann von ihr wieder abgetrennt wird.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke, bei dem Serum konzentriert und dem konzentrierten Serum wenigstens ein Alkylenpolyol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen in solcher Menge zugesetzt wird, daß die nicht-biologische Komponente der Zusammensetzung etwa 40 bis etwa 85 Gew.-%, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80 Gew.-%, Wasser und etwa 15 bis etwa 60Gew.-%, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% des genannten Alkylenpolyols enthält.
Ein solches Verfahren ist in der US-Patentschrift 38 76 375 (nachfolgend als Maurukas-Patentschrift bezeichnet) beschrieben.
Die genannte Maurukas-Patentschrift beschreibt eine biologische Zusammensetzung zur Verwendung als Vergleichs- oder Bezugsstandard für diagnostische Analysezwecke. Die Maurukas-Zusammensetzung enthält in ihrem nicht-biologischen Bestandteil etwa 60 bis etwa 80 Gew.-% Wasser, etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% wenigstens eines Alkylenpolyols mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und im übrigen hauptsächlich wenigstens ein natürliches biologisches Material aus der Gruppe Blutserum, Enzyme, Metabolite, Elektrolyte und Hormone. Das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren zur Herstellung einer derartigen biologischen Zusammensetzung ist jedoch für kommerzielle Zwecke unpraktisch und unhandlich. Beispielsweise verwendet Maurukas menschliches Blutserum aus einem klinischen Laboratorium. Diese Quelle für menschliches Blutserum ist für Anwendungszwecke in kommerziellem Maßstab wenig geeignet. Das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren beginnt mit menschlichem Blutserum, das von klinischen Laboratorien erhalten wird. Aus derartigen Quellen lassen sich zwar kleine Mengen menschlichen Blutserums erhalten, jedoch gibt es viel zu wenig derartiger Quellen, um die großen Mengen an menschlichem Blut zu liefern, wie sie für die kommerzielle Herstellung von Vergleichs- oder Bezugskontrollproben benötigt werden. Tatsächlich stellt Citratplasma anstelle von menschlichem Blutserum die einzig brauchbare Quelle zur Erlangung von genügend Blutserum für Zwecke der kommerziellen Produktion dar. Derartiges Citratplasma kommt aus Plasmapherese-Blutspenderbanken, welche sich auf den Verkauf von Citratplasma spezialisieren. Citratpl.Tsma wird von Spendern mittels Plasmapherese in einer Menge von 1 I pro Woche pro Spender gewonnen und hat gegenüber in klinischen Labors gesammeltem Blut den zusätzlichen V(M teil, daß es auf Hepatitis und Geschlechtskrankheiten überprüft ist. Des weiteren bringt das in der Maurukas-Patentschrift beschriebene Verfahren zur Behandlung von menschlichem Blutserum den Verlust beträchtlicher Mengen Protein mit sich. Das Maurukas-Verfahren sieht das Einfrieren eines Blocks von Pool-Blutserum und das anschließende langsame Auftauen des gefrorenen Blocks bei einer kontrollierten Temperatur über eine Periode von drei bis sieben Tagen vor, um auf diese Weise ein gewünschtes Volumen konzentriertes Protein zu erhalten. Dabei bleiben jedoch 25% des Proteins in der gefrorenen Matrix zurück, die bei dem Maurukas-Verfahren als Abfall verlorengehen.
Der Erfindung liegt daher als Aufgabe die Schaffung eines zur Anwendung in kommerziellem Maßstab geeigneten Herstellungsverfahrens für biologische Zusammensetzungen des Typs gemäß der oben erwähnten US-Patentschrift 38 76 375 zugrunde, das entgegen diesem Maurukas-Verfahren nicht auf menschliches
Blutserum aus klinischen Labor-Pools angewiesen ist und bei dem kein vergleichbar hoher Verlust an Protein wie bei dem bekannten Maurukas-Verfahren auftritt
Diese Aufgabe wird bei einem Verfahren der vorstehend genannten Art gemäß der Erfindung durch die folgenden Verfahrensschritte gelöst:
(a) zu Citratplasma wird Calcium zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung von decitriertem Plasma,
(b) zu dem decitrierten Plasma wird Thrombin zugesetzt und gut vermischt, zur Bildung eines Blutgerinnsels bzw. Blutknotens,
(c) das Gerinnsel bzw. der Klumpen wird wenigstens einer Gefrier-Auftau-Behandlung unterworfen, um eine Kontraktion des Fibrins herbeizuführen,
(d) das Fibrin wird zur Gewinnung von Serum entfernt,
(e) das Serum wird zur Erzeugung von konzentriertem Serum molekular gewaschen und ultrafiltriert.
Durch die vorliegende Erfindung wird damit ein kommerziell brauchbares Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung des Typs gemäß der Maurukas-Patentschrift geschaffen, bei welchem als Rohmaterialquelle Citratplasma dient und bei welchem der Proteinverlust während des Herstellungsverfahrens ,5 kleiner als 0,10% ist.
Aus der US-Patentschrift 36 82 835 (Louderback) ist es an sich bekannt, zur Herstellung eines Blutserum-Bezugsstandards von Citratplasma auszugehen, das durch Calciumzusatz defibriniert wird. Beim erfindungsgemäßen Verfahren dient demgegenüber der Calciumzusatz nur zur Decitrierung, während die Defibrinierung und Serumkonzentration in anschließenden gesonderten Verfahrensschritten und unter weitgehender Erhaltung des Proteingehalts erfolgt. J5
Das Calciumsalz wird dem Citratplasma beim erfindungsgemäßen Verfahren in ausreichender Menge zugegeben, um das in dem Plasma vorliegende Citrat zu beseitigen.
Typischwerweise werden wenigstens 10 mg Calciumsalz auf 100 ml Plasma zugegeben, und vorzugsweise wenigstens 20 mg Calciumsalz pro 100 ml Plasma. Andererseits werden vorzugsweise nicht mehr als etwa 40 mg Calcium pro 100 ml Plasma zugefügt. Bei Zugabe von zu viel Calciumsalz wird die Calciumkonzentration im Endprodukt zu hoch für diagnostische Anwendungszwecke.
Das dem decitrierten Plasma zugesetzte Thrombin kann aus beliebiger tierischer Quelle, wie beispielsweise von Rindern oder Pferden, stammen. Vorzugsweise werden wenigstens 1 und besonders bevorzugt wenigstens 3 NIH-Einheiten Thrombin je ml Serum zugegeben. Zur Vermeidung einer Verschwendung sollten nicht mehr als 10 NIH-Einheiten Thrombin pro ml Serum dem Plasma zugesetzt werden.
Nach der Zugabe des Thrombins soll das Plasma während einer ausreichenden Zeit setzengelassen werden, um die Ausbildung eines festen Gerinnsels oder Klumpens in dem Plasma zu gewährleisten, beispielsweise soll das Plasma etwa 5 Minuten bis etwa 6 Stunden bei Zimmertemperatur belassen werden.
Die Gefrier-Auftau-Behandlung kann nach einem beliebigen herkömmlichen, dem Fachmann geläufigen Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Einfrieren bei einer Temperatur von etwa —5 bis etwa — 200C erfolgen. Die Zeitdauer ist zwar nicht kritisch, jedoch ist es vorzuziehenden Einfrierprozeß über etwa 8 Stunden durchzuführen. Das Auftauen des gefrorenen Materials kann nach einem beliebigen geeigneten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Auftauen bei etwa 15°C bis etwa 35° C in einem Wasserbad erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Auftauung über eine Zeitdauer, wie sie zur vollständigen Verflüssigung der festen Masse erforderlich ist Diese Zeitdauer beträgt gewöhnlich etwa 2 bis etwa 5 Stunden.
Es ist zu beachten, daß zwischen dem Gefrier-Auftau-Prozeß, wie er gemäß der Erfindung verwendet wird, und dem in der Maurukas-Patentschrift 38 76 375 beschriebenen Gefrier-Auftau-Verfahren ein fundamentaler funktioneller Unterschied besteht In dem Maurukas-Patent dient der Gefrier-Auftau-Prozeß zur Entfernung eines Wasservolumens aus dem Serum und damit zur Konzentration des Proteins. Wie oben erwähnt, gehen dabei 25% oder mehr des Proteins in der gefrorenen Matrix bei dem Maurukas-Verfahren als Abfall verloren.
Demgegenüber findet gemäß der vorliegenden Erfindung der Gefrier-Auftau-Prozeß zur Kontraktion des Fibrin-Gerinnsels bzw. -Klumpens bei der Umwandlung des Plasmas in Serum Anwendung. Das kontrahierte Fibrin wird aus dem Serum abgetrennt und ausgeschieden. Der Proteinverlust in dem ausgeschiedenen Fibringerinnsel bzw. -klumpen ist kleiner als 0,10%.
Die Entfernung des Fibrins aus dem Material kann nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann das Material zur Entfernung des Fibrins in ein Filtersystem, wie beispielsweise einen Collander, gegossen werden oder zentrifugiert werden.
Die Molekularwaschung kann ebenfalls nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Typischerweise wird dem Serum destilliertes oder entionisiertes Wasser zugesetzt.
Die Ultrafiltrierung kann ebenfalls nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Vorzugsweise besitzt das Ultrafilter eine nominelle Molekulargewichtsdiskrimination von etwa 10 000. Durch Verwendung eines derartigen Ultrafilters mit einer Molekulargewichtsdiskrimination von etwa 10 000 läßt sich ein schneller Strömungsdurchsatz des Serums durch das Ultrafilter erzielen, bei gleichzeitiger Entfernung niedrigmolekularer Bestandteile (beispielsweise Glucose, Molekulargewicht 180; Salz, Molekulargewicht 58; Calcium, Molekulargewicht 40; Wasser, Molekulargewicht 18). Gleichwohl werden Proteine nicht aus dem Serum entfernt, da diese ein Molekulargewicht von mehr als 50 000 besitzen (beispielsweise besitzt Albumin ein Molekulargewicht von etwa 64 000).
Falls man jegliche endogene Enzymwirkung zu inaktivieren wünscht, kann man das Serum nach dem Verfahrensschritt (d) säurebehandeln, indem man zunächst den pH-Wert des Serums auf einen Wert von etwa 3,0 bis etwa 4,5, vorzugsweise von etwa 4, herabsetzt und sodann den pH-Wert des Serums wiederum auf einen Wert von etwa 6,0 bis etwa 9,0, vorzugsweise von etwa 6,5 bis etwa 8,5, erhöht. Die pH-Wert-Verringerung kann mit einer beliebigen geeigneten Säure, beispielsweise HCl, erfolgen und die Anhebung mit einer beliebigen geeigneten Base, beispielsweise NaOH.
Des weiteren kann nach bevorzugten Ausgestaltungen vorgesehen sein, daß man das konzentrierte Serum nach dem Verfahrensschritt (e) oder das rekonzentrierte Serum nach dem Verfahrensschritt (f) mit in der Dampfphase hergestelltem, feinteiligem Siliciumdioxid in Berührung bringt, mischt und das Siliciumdioxid
wieder von dem Serum abtrennt Hierdurch erhält das Serum ein ästhetisch ansprechenderes Aussehen und gleichzeitig werden hierdurch Lipide und Triglyceride aus dem Serum entfernt.
Die weitgehend proteinschonende Arbeitsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich durch das folgende Versuchsbeispiel veranschaulichen:
Serum mit einer Anfangs-Pro:einkonzentration von 5,6 g/dl wurde durch eine Ultrafiltriereinheit des Typs Millipore Pellicon® Cassette System passiert Die Ultrafiltriereinheit besitzt zwei Auslässe, von welchen der eiiie der Rückstand und der andere das Filtrat ist Das Filtrat enthält das Wasser und die aus dem Serum abgeschiedenen niedrigmolekularen Verbindungen und wird später weggeschüttet Der Rückstandsteil enthält das konzentrierte Serum, das nach Rezyklierung eine Proteinkonzentration von 14 bis 16 mg/dl Gesamtprotein besaß.
Das Filtrat wurde vor dem Wegschütten nach dem Exton-Verfahren auf Protein untersucht, mit negativem Ergebnis, d. h. es war frei von jeglichem Protein.
Das vorstehende Beispiel zeigt klar, daß während des Ultrafiltrationsprozesses kein Protein verloren geht
ίο Der einzige, bei dem ertindungsgemäßen Verfahren auftretende Proteinverlust ist daher der Proteinverlust im Fibrin-Gerinnsel bzw. -Klumpen. Wie ober, erwähnt, ist dieser Protein verlust kleiner als 0,10%.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke, bei dem Serum konzentriert und dem konzentrierten Serum wenigstens ein Alkylenpolyol mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen in solcher Menge zugesetzt wird, daß die nicht-biologische Komponente der Zusammensetzung etwa 40 bis |0 etwa 85Gew.-%, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 80Gew.-%, Wasser und etwa 15 bis etwa 60 Gew.-°/o, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 40 Gew.-% des genannten Alkylenpolyols enthält, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
DE2927841A 1978-07-17 1979-07-10 Verfahren zur Herstellung einer biologischen Zusammensetzung zur Verwendung als Blutserum-Bezugszusammensetzung für diagnostische Analysezwecke Expired DE2927841C2 (de)

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