DE2926895C2 - Selen- oder Tellurderivate von Gallensäuren und deren Salzen - Google Patents
Selen- oder Tellurderivate von Gallensäuren und deren SalzenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Selen- und Tcllurderivate.
insbesondere y-Strahlcn emittierende radioaktive Derivate von Gallensäuren und Gallensäurcsalzen. Solche
Verbindungen sind wertvoll für die Prüfung von Körperfunktionen, insbesondere der Funktion des Dünndarms.
Gallensalze werden in der Leber aus Cholesterin aufgebaut,
gelangen über Leber- und Gallengänge in den Intestinaltrakt. werden im Ilcum absorbiert und kehren
über das Pfortadersystem zur Leber zurück. Während des enterohepatischen Kreislaufs in einem normalen Menschen
werden mehr als 95% der Gallensalze, die in den Dünndarm gelangen, wieder absorbiert, der Rest gelangt
in den Dickdarm und erscheint gegebenenfalls in den Faeces. Eine gestörte Funktion des Ileum, die durch eine
Reihe pathologischer Zustände ausgelöst werden kann,
kann zu mangelhafter Absorption von Gallensalzen führen. Eine Messung der Gallensalzabsorption durch den
Darm würde daher eine nützliche Information liefern, die es möglich machen würde, den distalcn Dünndarm
als Quelle Tür gastrointestinal Störungen zu erkennen
oder auszuschließen.
Gallensäuren können durch die folgende Formel dargesicllt werden:
COOH
worin R1, R2. R3 und R4 unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine i- oder //-Hydroxylgruppe
sind und H5 entweder in 2- oder in /y-Slellung stellt.
Gnllensalze sind Komplexverbindungen der obigen
Gallensäuren mit Aminosäuren, insbesondere Glycin und Taurin.
CaIbOXyI-14C-ChOlSaUrC (I. R2 = H. R, = R, = R4 =
ι—OH. H5 ist /i-ständig) und ihr Taurin-Komplex wurden
zur Untersuchung der Absorption von Gallensalzen im Darm sowohl von Tieren als auch von Menschen unter
einer Reihe pathologischer Zustände, z.B. örtlicher Ileitis. IJeum-Resektion und induzierter Diarrhöe, verwendet.
Die Untersuchungen erforderten die Messung der 14C-Radioakti\ität in Faeces, Urin und Galle. Beim
Atmungstest, wie in Fromm und Hofmann angegeben, wird Glycin-l-[l4C]glycocholat zum Nachweis verstärkter
bakterieller Aufspaltung der Gallensalze verwendet.
Nach der Spaltung oder Entkomplexierung im Dünndarm als Ergebnis überstarken Bakterien Wachstums oder
im Grimmdarm nach gestörter Gallensalzabsorpixon wird
das freigesetzte Glycin in den Stoffwechsel einbezogen, absorbiert und teilweise als 14CO2 ausgeatmet. Im Falle
gestörter Gallensalzabsorption erscheint ein Teil der l4C-Radioaktivität in den Faeces. Eine l4C-Fäkalmessung
ist wesentlich Tür die vollständige Auswertung des diagnostischen Bereichs des Atmungstests. Bei der Diagnose
gestörter Gallensäureadsorption ist der Schilling-Test unter Anwendung markierten Cyano-cobalamins
mit Intrinsic-Faktor häufig hilfreich, er selbst kann aber nicht zwischen übermäßigem Bakterien wachstum und gestörter
Ileum-Funktion unterscheiden.
Die DE-OS 2800781 und die DE-OS 2800780 beziehen sich auf Selen- und Tellurderivate von Gallensäuren
und Gallensalzen und auf ihre Verwendung bei der Untersuchung von Körperfunktionen, insbesondere
der Funktion des Dünndarms.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Selen- und Tellurdcrivate von Homocholsäure. die, wie
sich herausgestellt hat. hervorragende und unerwartet gute Eigenschaften füi diesen Zweck haben und den Verbindungen
der DE-OS 2800 781 überlegen sind. Die Erfindung führt zu Verbindungen der Formel (II)
OH -.
Mc
Mc
MeI
X--
Il
O.
COR
HO
II
OH
worin X. Sc oder Tc.
z, O oder 1 und
z, O oder 1 und
R. OH oder ein Rest ist, der aus der Entfernung
eines Wasserstoffatoms aus der Aminogruppe von Taurin oder Glycin stammender Rest ist.
Bevorzugt ist X = Se und r = O.
Die Erfindung umfaßt die nicht-radioaktiven Verbindungen und auch die mit radioaktiven Isotopen von Selen
und Tellur, z.B. Sclen-75 und TeHur-l23m. markierten
Verbindungen. Die nicht-radioaktiven Verbindungen sind brauchbare Hilfsmittel /.ur Bestimmung der Eigenschäften
der radioaktiven Verbindungen.
Die Herstellung der Verbindungen ist in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Tellurderivate können nach
bereits in den DE-OS 2800 781 und 2800 780 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Verwendungen für die erfindungsgeinäüen
radioaktiven Derivate kommen in Betracht:
1. Zum Nachweis gestörter Funktion des enterohepatischen Kreislauf oder eines Teils dpvon, z.B. des Gedärms, der Leber oder Gallenblase, en ι weder b5 durch Messung der Körper- oder Geweberadioaktivität oder durch Sichtbarmachung eines bestimmten Organs nach entweder oraler oder intravenöser Verabreichung der markierten Seleno- oder
1. Zum Nachweis gestörter Funktion des enterohepatischen Kreislauf oder eines Teils dpvon, z.B. des Gedärms, der Leber oder Gallenblase, en ι weder b5 durch Messung der Körper- oder Geweberadioaktivität oder durch Sichtbarmachung eines bestimmten Organs nach entweder oraler oder intravenöser Verabreichung der markierten Seleno- oder
Telluro-Gallensaure. Diese Verwendung umfaßt die Untersuchung der Dünridarmabsorption und der
Leberfunktion.
2. Zur Erkennung und quantitativen Erfassung des Gallenrückflusses vom Zwölffingerdarm in den
Magen bei der Untersuchung von Gastritis.
3. Zur Messung der insgesamt umlaufenden Gallensäuremenge
nach einer Isotopjn-Verdünnungsmethode unter Anwendung einer markierten Selenogallensäure.
Diese Information kann beim Zumessen der Dosis, beim Auflösen von Cholesteringallensteinen
mit Chenodesoxycholsäure von Wen sein.
Die erfindungsgemäßen radioaktiven Derivate können bequem für orale Verabreichung als Lösung oder in Form
von Kapsein, Tür intravenöse Verabreichung als Sterillösung
in Wasser oder isotonischer Salzlösung oder in Wasser/Alkohoi-Gemisch zusammengestellt werden.
Herstellung von 3a, 7a, 12a-Trihydroxy-22-(carboxymclhyl-[75Se]-seleno)-23,
24-bis-nor-5ß-cholan (23-Selena-25-homocholsäure-75Se)
1. 3a,7a.l2o(-Triacctoxy-22-jod-23.24-bis-nor-5P-cholan
3a. 7a, 12a-Triacetoxy-24-nor-5ß-cholansäure (4,1 g,
hergestellt aus Melhylcholat durch Barbier-Wieland-Abbau, vgl. z.B. Organic Synthesis, Band 24, 38—43;
T. Shimizu und T. Kazuno, Z. physical. Chem, 244. 167 (1936)) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurde
mit trockenem, pulverförmigem Blcitetraacetat (4,1 g) behandelt und in einer trockenen Stickstoffatmosphäre
auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde mit einer 275 W-IR-Atlaslampe bestrahlt, und eine Lösung von
Jod (2,25 g) in trockenem Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde portionsweise über 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bestrahlt und eine weitere Stunde gerührt und dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde
filtriert, das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des
Lösungsmittels hinterließ ein Öl, das in Äthylacetat/ Hexan (1/3) gelöst wurde. Die Lösung wurde auf eine
mit Kiesellauge 60 (150 g, entsprechend einer lichten Maschenweile von 62 bis 210μηι bzw. 230 bis 70 mesh)
hergestellte Säule gebracht und das Produkt durch EIuicren
mit Äthylacetat/Hexan (1/3) isoliert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem
Druck eingeengt, um 3a. li. 12a-Triacetoxy-22-jod-23.24-bis-nor-5
ß-cholan (1.9 g) als festem Schaum zu ergeben, der nicht kristallisiert werden konnte.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60
F254: Chloroform): einzige Komponente Rf 0.80.
IR-Spektrum:
IR-Spektrum:
ν max: 2940. 2870. 1737. 1450. 1380. 1368. 1245.
1023 cm-'.
NMR-Spektrum C20 MHz. CDCl1)
T4.93(1H.S.C12-Proton):r5.07(l H.S.C--Proton):
T5.40(lH.m.C^-PiOton):T6,73(2H.in.C2,-Protonen): T7.87-r7.94(9H.3S.3-.7-ono 12-acetut-Protonen):
r9.07 (611.S(mit geringer Aufspaltung). C^-Protonen ^,,-Protonen): τ9.22 (3 H,S.C1 „-Protonen).
T4.93(1H.S.C12-Proton):r5.07(l H.S.C--Proton):
T5.40(lH.m.C^-PiOton):T6,73(2H.in.C2,-Protonen): T7.87-r7.94(9H.3S.3-.7-ono 12-acetut-Protonen):
r9.07 (611.S(mit geringer Aufspaltung). C^-Protonen ^,,-Protonen): τ9.22 (3 H,S.C1 „-Protonen).
2. 23-Sclena-25-homocholsä'ure- 5Sc
Rotes "5Sc wurde durch Einleiten von Schwefeldioxid
in eine Lösung \on Natriumselenil (17 mg) in Wasser
(ImI) und konzentrierter Salzsäure (4ml) mit Natriumselenit-75Se
(10,4mCi, 1,0mg Selen) ausgefällt. Die Fällung wurde abzentrifugiert, gründlich mit entionisiertem
Wasser gewaschen und über Phosphorpc-ntoxid unter Vakuum getrocknet. Rotes 75Se (7,4 mg, 0,094 mA.
8,8 mCi) wurde in Äthanol (2 ml) suspendiert, und Kaliumcyanid (6,2mg. 0,095mMol) wurde zugegeben; das
Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann war vollständige Lösung eingetreten. Äthylbromacetat
(Ι0,5μ1) wurde der Lösung bei 00C zugesetzt, und es
ίο wurde 1,5h gerührt.
3a, 7a, 12a-Triacetoxy-22-jod-23,24-bis-nor-5 ß-cholan
(57 mg, 0,095 mMol) in Äthanol (1 ml) wurde zu Natriumborhydrid (9 mg) in Äthanol (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde in Eis gekühlt, und die äthanolische
Lösung von Äthylselenocyanatoacetat-75Se wurde über
10min zugegeben. Es wurde weitere 2 h gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur stieg. Aceton (1 ml)
wurde zugesetzt, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Chloroform (2 ml) wurde zum
Rückstand gegeben, unlösliches Material wurde abfiltriert und die Lösung auf eine kleine Menge eingeengt.
Das Produkt wurde präparativ-chrornatographisch isoliert (Anachem Kieselgel GF, 1 mm; Äthylacetat, Hexan
1 : 2). Die radioaktive Hauptkomponente, Rf 0,36, wurde autoradiographisch lokalisiert, von der Platte entfernt
und in Äthylacetat extrahiert (3 χ 4 ml). Ausbeute an Äthyl-3a, 7a, na-triacetoxy-^S-selena-lS-homo-Sß-cholanat-75Se5,i
mCi.
IR-Spektrum:
ν max: 2935, 2860, 1736, 1460. 1440. 1374, 1362. 1245.
1103. 1023 cm"1.
Die Lösung wurde verdampft, und Natriumhydroxid (200 mg) in Äthanol (5 ml) und Wasser (2 ml) wurde zugesetzt.
Die Lösung wurde gerührt, 2,5 h auf Rückfluß erwärmt und 16h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und
die Lösung durch Zusatz konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abgezogen, der Rückstand in etwas Methanol gelöst und das Produkt präparativ-chomatographisch
(Anachem Kicselgc! GF, lmm; Chloroform/Methanol
3:1) isoliert.
Die verlangte Bande. Rf 0,33, wurde autoradiographisch lokalisiert; sie wurde von der Platte entfernt und
das Produkt durch Extraktion in Methanol isoliert. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 23-Selena-25-homocholsäure-75Sc
(3.OmCi. 31%).
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgcl 60
F254)
a) Chloroform Methanol 3:1: Hauptkomponente (93%) Rf 0.42.
b) Mcthylenchlorid,Aceton,Essigsäure 7:2:1.5:
Hauptkomponente (97 %) Rf 0.76.
Hauptkomponente (97 %) Rf 0.76.
IR-Spektrum:
ν max: 3400. 2920. 2860. 1708. 1380. 1263. 1104.
1025 cm '.
. Äthyl-3a. 7α. 12a-Triacetoxy-2?-selena-25-homo-5ß-cholanat
und 23-Selcna-25-homocholsäure
Nicht-radioaktives Äthyl-?·?. ?-/. 12i-tnaceto\v-23-selena-25-hnmo-5ß-cholanat
und 23-Selena-25-honiocholsaure
wurden nach dem unter 2. beschriebenen Verfahbi ren beigesellt. Die Meiu η der verwendeten Reagentien
waren wie folgt: Atlnlseienocyanatoaceiat (105mg) in
1.5 ml Ail'.iiiol: Nainumborhydrid (36mg): 3?. 7-j.. 12?.-Tnacet^x;
22-|od-23. 24-bis-nor-5ß-cholan (305mg):
Äthanol (10ml). Ausbeute an Äthyl-3tx, 7a, 12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5
ß-cholanat 215 mg.
Rohes Äthyl-3a,7a, 12a-triacetoxy-23-selena-25-honK>5
ß-cholanat (ca. 1,4 g) wurde säulenohromatographisch
an Merck Kieselgel 60 (62 Hs 210 μπι bzw. 70 bis t>
"230 mesh) mit Äthylacetat/Hexan 2: 5 als Elutionsmittel
gereinigt. Ein Teil des gereinigten Produkts wurde zweimal aus Hexan, das einige wenige Tropfen Benzol enthielt,
umkristallisiert und lieferte ein feinkristallines Produkt, Schmp. 118 -119°C.
Elementaranalyse:
ber. fürC32H50O8Se: 59,89%C; 7,85%H; 19,95%O;
gef.: 59,90 % C; 7,72 % H; 19,85 % O.
gef.: 59,90 % C; 7,72 % H; 19,85 % O.
IR-Spektru;n:
vmax: 2940, 2865,1738,1470. 1445,1380, 1368,1250,
1025cm"1.
NMR (220 MHz, CDCl3):
τ4,90 (IH; S,C12-Proton); τ5,Ο6 (1 H,S,C7-Proton):
τ 5,39 (1 H,m,C3-Proton); τ5,81 (2H,q,Äthyl-CH2);
ro,87 (2H,.S,C24-Protonen): r7,O4 und r7,38 (2H. χ
2 q, C22-Protonen), τ 7,83, τ 7,88. τ 7,94 (9 H, 3S. 3-, 7-
und 12-Acetat-Protoiien): τ8,72 (3H,t,Äthyl-CH3);
τ9,02 (3H.d.C21-Protonen); τ9,Ο8 (3H,S,C1 ,-Protonen);
τ 9.24 (3 H, S, Clg-Protonen).
Äthyl-3a, 7α. 12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ßcholanat (215 mg) wurde wie unter 2. beschrieben hydrolysiert. Das Produkt wurde präparativ-chromatographisch (2 Anachem Kieselgelplatten. 1 mm; Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:1,5) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde von der Platte entfernt und das Produkt in Methanol extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 23-Selena-25-homocholsäure (105 mg).
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
Äthyl-3a, 7α. 12a-triacetoxy-23-selena-25-homo-5ßcholanat (215 mg) wurde wie unter 2. beschrieben hydrolysiert. Das Produkt wurde präparativ-chromatographisch (2 Anachem Kieselgelplatten. 1 mm; Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:1,5) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde von der Platte entfernt und das Produkt in Methanol extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels lieferte 23-Selena-25-homocholsäure (105 mg).
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
a) Chloroform/Methanol 4:1; einzige Komponente Rf 0,31. entspricht 23-Selena-25-homochorsäure-
b) Äthylacetat/Hexan/Essigsäure 10:5:4; einzige
Komponente RfO.3. entspricht 23-Selena-25-homocholsäure-75Se.
IR-Spektrum:
vmax: 3430, 2925, 2855. 1700. 1374. 1255, 1072. 1038,
910.852 cm '.
NMR-Spektrum (220 MHz, C5D5N):
τ 1.26, τ 2,40. τ 2.77 (Lösungsmittel-Peaks); τ 5,76 (1 H. S.C12-Proton); τ5,90 (1 H,S,C7-Proton); τ6,23 (IH, m,C3-Proton); τ6,49 (2H,S,C24-Protonen); τ8.58 (3H.'d,C21-Protonen); τ9,00 (3H.S,C1,-Protonen); τ 9.19(3H,S,C18-Protonen).
4. Tauro-23-selena-25-homocholsäure-75Se
Eine Lösung von 23-Selena-25-homocholsäure-75Se (0.97 mCi. 9,2μΜοΙ) in Methanol wurde zur Trockne eingedampft. Trockenes Dimethylformamid (200 μΐ) und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin (3,6 mg) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Taurin (1,3 mg) wurde mit Dimethylformamid (90 μΐ) behandelt, das trockenes Triäthylamin (1.8μ1) enthielt, und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung der selenierten Gallensäure wurde zu dem Taurin gegeben, zweimal 100 μΐ trockenes Dimethylformamid wurden verwendet, um die Zugabe zu vervollständigen, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 90 bis 950C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Methanol wurde dem Rückstand zugesetzt, die Lösung wurde Filtriert, durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure angesäuert und eingeengt. Diis Produkt wurde präparativchromatographisch (Anachem Kieselgel GF. 1 mm. Chloroform/-Methanol 2:1) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde autoradiographisch lokalisiert (Rf 0,3), von der Platte entfernt, und das Produkt wurde in Methanol extrahiert. Ausbeute an Tauro-23-selena-25-homocholsäure 0,64 mCi.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
τ 1.26, τ 2,40. τ 2.77 (Lösungsmittel-Peaks); τ 5,76 (1 H. S.C12-Proton); τ5,90 (1 H,S,C7-Proton); τ6,23 (IH, m,C3-Proton); τ6,49 (2H,S,C24-Protonen); τ8.58 (3H.'d,C21-Protonen); τ9,00 (3H.S,C1,-Protonen); τ 9.19(3H,S,C18-Protonen).
4. Tauro-23-selena-25-homocholsäure-75Se
Eine Lösung von 23-Selena-25-homocholsäure-75Se (0.97 mCi. 9,2μΜοΙ) in Methanol wurde zur Trockne eingedampft. Trockenes Dimethylformamid (200 μΐ) und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin (3,6 mg) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Taurin (1,3 mg) wurde mit Dimethylformamid (90 μΐ) behandelt, das trockenes Triäthylamin (1.8μ1) enthielt, und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung der selenierten Gallensäure wurde zu dem Taurin gegeben, zweimal 100 μΐ trockenes Dimethylformamid wurden verwendet, um die Zugabe zu vervollständigen, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 90 bis 950C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Methanol wurde dem Rückstand zugesetzt, die Lösung wurde Filtriert, durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure angesäuert und eingeengt. Diis Produkt wurde präparativchromatographisch (Anachem Kieselgel GF. 1 mm. Chloroform/-Methanol 2:1) gereinigt. Die gewünschte Bande wurde autoradiographisch lokalisiert (Rf 0,3), von der Platte entfernt, und das Produkt wurde in Methanol extrahiert. Ausbeute an Tauro-23-selena-25-homocholsäure 0,64 mCi.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
a) n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60:25:15; Hauptkomponente
(96%) Rf0,53 (vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf0,88).
b) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:2:2; Hauptkomponente
Rf 0,05 (vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf 0,93).
IR-Spektrum:
vmax: 3430, 2940, 2870, 1638, 1545, 1450, 1387,
vmax: 3430, 2940, 2870, 1638, 1545, 1450, 1387,
1210, 1045cm"1.
5. Tauro-23-selena-25-homocholsäure
5. Tauro-23-selena-25-homocholsäure
Taurin (28,4 mg) wurde in der Mindestmenge an entionisiertem
Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert. Trockenes Dimethylformamid (49OuI), das (37 μΐ) Triäthylamin
enthielt, wurde zum Taurin gegeben und die Aufschlämmung 20 min gerühr!. 23-Selena-25-homocholsäure
(100 mg) wurde in trockenem Dimethylformamid (1.1ml) gelöst. N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin
(71,1 mg) wurde zugesetzt, und nach 15 min Stehen
bei Raumtemperatur wurde die Lösung in den das Taurin enthaltenden Kolben überführt. Eine weitere Dimethylformamidmenge
(200μ1) wurde zum Waschen des Kolbens und zur vollständigen Überführung verwendet. Das
Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 90 — 95 CC und weitere
20 min teim Abkühlen gerührt. Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in
Methanol (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde durch tropfenweise Zugabe konzentrierter Salzsäure angesäuert und
über Nacht stehen gelassen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Mindestvolumen
Methanol gelöst, und die Lösung auf eine präparative Dünnschichtchromatographie-Kieselgelplatte
(Anachem 1 mm) gebracht, die in Chloroform/Methanol 2:1 entwickelt wurde. Die gewünschte Bande wurde
unter UV-Licht lokalisiert, von der Platte entfernt und das Produkt in Methanol extrahiert. Die methanolische
Lösung wurde zur Trockne eingeengt, Chloroform (12 ml)
und Methanol (3 ml) wurden zugesetzt, die Lösung wurde zum Entfernen von Kieselgelteilchen filtriert und zur
Trockne eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung durch ein 0,45μΐη-ΡίΙΙεΓ
(Millipore Millex) filtriert und lyophilisiert. um Tauro-23-selena-25-homocholsäure
(78 mg) als weißes Pulver zu ergeben.
IR-Spektrum:
IR-Spektrum:
vmax: 3410,2910,2845, 1645, 1535, 1450, 1372, 1190,
1072, 1044, 976, 909 cm"1. NMR-Spektrum (220 MHz. D2O):
τ 5,97 (1 H, S. 12ß-H), τ 6,09 (1 H, S, 7ß-H), τ 6.38 (2 H.
t,—CH2SO3H), τ 6,49 (1 H, breit S, 3ß-H), τ6,74 (2Η,
S, C24H), τ 6,87 (2H, t, -CH2CH2SO3H); τ 7,06 und
7,38 (2H, d +1, C22H), τ 8,87 (3 H, d, C21 H), r 9,09 (3 H,
S, C19H), τ9,29(3Η, S, C18H).
Herstellung von Glyco-23-selena-25-homocholsäure 1. Äthyl-23-selena-25-homocholylglycinat
Äthylglycinat-Hydrochlorid (19,5 mg,0.14 mMol) wurde
in trockenem Äthylacetat (1 ml) suspendieri, und Triäthylamin
(19.8 μΐ) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde 30 min gerührt. 23-S':!ena-25-homocholsäure (48,2 mg.
0,1OmMoI) wurde in trockenem Äthylacetat (3ml) gelöst, und N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxydihydrochinolin
(34,2mg, 0,HmMoI) wurde zugesetzt. Nach 10min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in einen
Kolben überführt, der Äthylglycinat enthielt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt und unter Rückfluß auf
einem Wasserbad 6,5 h erwärmt. Nach Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter
überführt, Äthylacetal (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden
zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Äthylacetat (5 ml) extrahiert,
und die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden nacheinander mit 0.5 m Natriumhydroxidlösung (10 ml). Wasser
(10 ml), 0,5m Salzsäurelösung (2 χ 10 ml) und schließlich
mit Wasser (2 χ 10ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des
Lösungsmittels hinterließ einen Rückstand von Äthyl-23-selena-25-homocholylglycinat
(40 mg). Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254;
Chloroform/Methanol 10/1):
Produkt Rf 0,53, vgl. 23-Selena-25-homocholsäure Rf 0,03.
IR-Spektrum:
ν max: 3380, 2935, 2865, 1740, 1655, 1530, 1470, 1380.
1206, 1080,1030 cm"1.
2. GIyco-23-selena-25-homocholsäure
Äthyl-23-selena-25-homocholylglycinat (40mg) in Äthanol (2 ml) wurde auf einem Warmwasserbad auf
Rückfluß erwärmt, und 10 %ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung (2 ml) wurde zugesetzt. Nach 15 min wurde die
Lösung gekühlt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in
Wasser (3 ml) gelöst, und dij Lösung wurde durch Zusatz von 0,5 m Salzsäurelösung angesäuert. Der Niederschlag
wurde abzentrifugiert, einmal mit 0,5 m Salzsäurelösung gewaschen und im Vakuum getrocknet, um Glyco-23-selena-25-homocholsäure
(25,4 mg) zu liefern.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
a) n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60:25:15: Glyco-23-selena-25-homocholsäure,
Rf 0,76; vgl. 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,88, und Glycocholsäure,
Rf 0,69.
b) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5: Glyco-23-selena-25-homocholsäure~
Rf 0,70, vgl. 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,89, und Glycocholsäure,
Rf 0.46.
NMR-Spektrum (220 MHz, D2O mit NaOD):
τ 5,97 (1 H, S, 12ß H). τ 6,09 (1 H, S, 7ß H), τ 6,22 (2 H,
S, NH, CH2CO2H), τ6,51 (1 H, breit, S, 3ß H). τ6.83
(IH, S, C24H), t7,04 und τ7.34 (2H, m. C22H). τ8,86
(3 H. S, C21H), τ9,09 (3H. S. C19H). τ 9.28 (3 H, S,
C18H).
Herstellung von GIyco-23-selena-25-homocholsäure-75Se
Die Synthese erfolgte, wie für das nicht-radioaktive Material beschrieben, unter Verwendung von Äthylglycinat-Hydrochlorid
(1,3 mg, 9,3μΜο1), Äthylacetat (70 μΐ), Triäthyiamin (1,35 μΐ), 23-[75Se]seIena-25-homocholsäure
(1,06 mCi, 6,6μΜο1) ÄÄDQ (2,3 mg) und Äthylacetat (200 μΐ). Nach 6stündigem Erwärmen unter
Rückfluß konnte das Reaktionsgemisch 88 h bei Raumtemperatur stehen. Es wurde wie zuvor beschrieben behandelt
und ergab eine Lösung von Äthyl-23-selena-25-homochoIylglycinat-75Se
(4,26 μθ) in Äthylacetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt mit
10%iger Kaliumcarbonatiösung (2 ml) in Äthanol (2 ml) hydrolysiert. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt
und der Rückstand in Wasser gelöst; die wäßrige Lösung wurde mit 0,5 m Salzsäurelösung angesäuert und lyophilisiert.
Der Rückstand wurde mit Aceton (4 ml) extrahiert, die Lösung wurde von unlöslichen organischen Salzen
abfiltriert und auf eine kleine Menge eingeengt. Sie wurde auf eine Kieselgelplatte (Merck Kieselgel 60 F254. 2 mm)
gebracht, die mit Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5 entwickelt wurde. Die radioaktive Hauptbande
wurde autoradiographisch lokalisiert, und das Produkt wurde durch Auswaschen des Kieselgels mit Aceton-Essigsäure
2: 1 isoliert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Aceton (5 ml) gelöst
und die Lösung filtriert. Ausbeute an Glyco-23-selena-25-homocholsäure-75Se
\20μα.
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel 60 F254)
a) Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5 zeigte eine einzige Komponente, Rf 0.74, entsprechend
dem nicht-radioaktiven Standard; vgl. Glycocholsäure, Rf 0,47, und 23-Selena-25-homocholsäure.
Rf 0,89, im selben System.
b) n-Butanol/Essigsäure/Wasser60: 15 : 25 zeigte eine
einzige Komponente, Rf 0,78, entsprechend dem nicht-radioaktiven Standard; vgl. Glycocholsäure.
Rf 0.70. und 23-Selena-25-homocholsäure, Rf 0,88 im selben System.
Herstellung von Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäureselenoxid
Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure (480 μθ.
8 μΜοΙ) in Methanol (1.5 ml) wurde mit einer Teilmenge
(40 μΐ) einer Lösung behandelt, die aus 29 gew./vol.-%iger
Wasserstoffperoxid lösung (100 μΐ) und entionisiertem
Wasser (900 μΐ) hergestellt war, und das Reaktionsgemisch
konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Analytische Dünnschichtchromatographie (Merck Kieselgel
60 F254) zeigte die Produktbildung.
n-Butanol/Wasser/Essigsäure 60 : 25 : 15 — Selenoxid. Rf 0.74, Selenid, Rf 0,55
Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser 65:20:10:5 - Selenoxid, Rf 0,88, Selenid, Rf 0.41
Chloroform/Methanol 2:1- Selenoxid, Rf 0,28, Selenid, Rf 0,40
Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 7:5:5 — Selenoxid, Rf 0,21, Selenid. Rf 0,08.
Die Lösung wurde zu einer kleinen Menge konzentriert und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie
isoliert (Anachem 1 mm Kieselgel — Methylenchlorid/Aceton/Essigsäure 1:1:1). Die gewünschte Bande
wurde autoradiographisch lokalisiert: sie wurde von der Platte entfernt und das Produkt (160μΟ) durch Waschen
des Kieselgels mit Methanol isoliert.
Biologische Auswertung
A Untersuchungen zur Verteilung im Gewebe
A Untersuchungen zur Verteilung im Gewebe
Untersuchungen zur Verteilung im Gewebe von Ratten
10 Tage nach oraler Verabreichung von 23-[75Se]Selena-25-homocholsäure
und ihrem Taurinkomplex zeigen, daß diese beiden Verbindungen in den Faeces zu mehr als 95 % ausgeschieden werden und die Retention
im Körper 2,5 % oder weniger ist.
B Ganzkörper-Exkretionsuntersuchungen
B Ganzkörper-Exkretionsuntersuchungen
Jeweils etwa 10-15μα 23-[75Se]Selena-25-homocholsäure
und ihres Taurinkomplexes wurden Ratten über ein in den Verdauungstrakt gestecktes Rohr verabreicht.
Ganzkörperzählungen wurden sofort mit Hilfe eines kleinen Ganzkörperzählers ermittelt, und die Messungen
wurden in Zeitabständen über die nächsten 10
Tage wiederholt. Ein Ganzkörper-Standard ermöglichte
Korrekturen zum radioaktiven Zerfall und zu Schwankungen der Zählerleistung. Halblogarithmische Diagramme
der Retention der Aktivität gegen die Zeil wurden erstellt.
Im Falle von 23-[75Se]Selena-25-homocholsäure zeigte
das Diagramm eine Hauptkomponentc mit über 98% an. für die die Ausscheidungszeit der Hälfte der Aktivität
1.2 Tage betrug. Für Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure
wurde ein lineares Diagramm erhalten, was eine einzige Komponente anzeigt, deren halbe Aktivität
in 1.8 Tagen ausgeschieden wurde, ein Ergebnis, das gut mit den in der Literatur für 14C-markierte Gallensäuren
berichteten Ergebnissen übereinstimmt. Von den Selenogallensäuren ähnelt Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure
am meisten den natürlichen Gallensäuren in deren Ausscheidungsmuster bei Ratten.
C Gallenausscheidung
C Gallenausscheidung
Ein Gemisch aus ['4C]-Cholsäure entweder mit 23-[75Se]Selena-25-homocholsäure
oder ihrem Taurinkomplcx wurde Gallenfistel-Ratten oral verabreicht, und
Galle wurde 24 h quantitativ aufgefangen. Die 14C- und
75Se-Radioaktivität wurde sowohl in den verabreichten
markierten Gallensäuren als auch in der gesammelten Gallenprobe gemessen, so daß das Verhältnis
'4C75Se aufgefangen
ix^""7f'ö r—: ,~ berechnet werden konnte. Fur
14C 5Se verabreicht
23-[75Se]Selena-25-homocholsäure betrug dieses Verhältnis
0.85 und für ihren Taurinkomplex 1,23. Diese Zahlen zeigen, daß die Darm-Absorptionsleistung für
diese beiden Seienogallensäuren sehr ähnlich der für Cholsäure und besser ist als bei den in den vorerwähnten
deutschen Offenlegungsschriften 2800781 und 2800 780 offenbarten Verbindungen.
Die Gallenabsonderung in Ratten nach intravenöser Verabreichung von 23-[75Se]Selena-25-homocholsäure
und ihrem Taurinkomplex wurde ebenfalls untersucht. Beide Verbindungen wurden rasch und nahezu vollständig
in der Galle ausgeschieden, wobei die Ausscheidungseigenschaften für Tauro-23-[75Se]selena-25-homochol- *°
säure andeutet, daß sie ein ausgezeichnetes Leberfunktionsmittel ist; die maximale Konzentration in der Galle,
ausgedrückt in % Dosis/g, war höher als für 99Tc-E-HIDA
(1500% gegenüber 600%). und 99.3% der Dosis wurden innerhalb 2 h in die Galle ausgeschieden.
D Stabilität gegenüber Darmbakterien
Der Transport von Gallensäuren durch den Darm kann sowohl durch passive Diffusion als auch durch aktiven
Transport erfolgen. Der passive Diffusionsprozeß findet über die ganze Länge des Darms statt, während der aktive
Transport, der Hauptprozeß, auf das Ueum und noch
mehr auf das distale Ileum beschränkt ist. Der auf die
passive, nicht-ionische Diffusion zurückgehende Anteil kann erheblich sein und hängt von den pK„-Werten der
Gallensäuren ab. die für Taurin-Komplexe etwa 2 und für freie Gallensäuren etwa 6 sind. Bei dem in der Darmröhre
herrschenden pH-Wert werden freie Gallensäuren rasch durch diesen passiven Prozeß absorbiert. Taurinkomplexe
aber vernachlässigbar. Zur Aufrechterhaltung der Spezifität der Taurinkomplexe Tür den aktiven Trans- *>o
port durch das Ileum ist Stabilität gegen Entkomplexierung durch Darmbakterien offenbar ein wichtiger Faktor.
Die Hydrolysegeschwindigkeiten sowohl von [14C]-TaU-
20
25
30
35 rocholsäure und Tauro-23-[75Sc]selena-25-homocholsäure
durch Cholylglycinhydrolase (aus Clostridium perfringens stammend) wurden miteinander verglichen,
indem beide Verbindungen mit dem Enzym unter identischen Reaktionsbedingungen inkubiert wurden. Während
[l4C]Taurocholsäure mehr als 50% Entkomplexierung
innerhalb 2 h erfuhr, waren dies für Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure
innerhalb 24h nur 8%. wobei bis zu 43 h keine weitere Umwandlung mehr in Erscheinung trat. Diese spezielle Selenogallensäure ist
damit sehr viel beständiger gegenüber enzymatischer Entkomplexierung
als der natürliche Gallensäurekomplex.
E Klinische Auswertung
E Klinische Auswertung
Ein Gemisch von [14C]Cholsäure und Tauro-23-[75Se]
selena-25-homocholsäure wurde zwei Patienten oral verabreicht, die mil T-Röhren nach
Cholecystektomie versehen waren, so daß direkte Gallenprobennahme und die Messung des Verhält-
14C/75Se in Galle gesammelt
nisses ,4^775^ r—^r möglich war.
C/ Se verabreicht
Die für dieses Verhältnis erhaltenen Werte 1,2 und 1,07 sind dem für dieses Verhältnis in Ratten erhaltenen
sehr ähnlich und zeigen an, daß beim Menschen diese Selenogallensäure aus dem Darm
absorbiert, zur Leber transportiert und in die Galle mit gleicher Gesamtleistung wie die natürliche
Gallensäure ausgeschieden wird.
Die Absonderung von Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure wurde in 10 normalen Personen nach oraler Verabreichung von etwa lOpCi durch Messen der Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler unmittelbar nach Verabreichung und anschließend in Zeitintervallen über 50 Tage untersucht. Der Bereich der Werte für die Zeiten der Ausscheidung von 50% dieser Selenogallensäure (2.6 bis 7,2 Tage) ist ähnlich dem. wie er für [14C]-Taurocholsäure und [14C]Cholsäuren in der Literatur berichtet wird. Offenbar wird beim Menschen wie bei Ratten Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure aus dem Dünndarm absorbiert und in den enterohepatischen Kreislauf in sehr ähnlicher Weise wie bei natürlichen Gallensalzen eingeführt. Ein Patient, der eine totale Ileum-Resektion erlitten hatte, erhielt oral etwa 10 μθ Tauro-23-[75Se]-selena-25-homocholsäure (dieser Patient war der Patient, der als Patient (3) in der DE-OS 2800 780 bezeichnet worden war). Danti wurde unmittelbar nach Verabreichung der Selenogallensäure und nochmal 8 Tage später die Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler gemessen. Ganzkörper-Retention von 75Se-Radioaktivität nach 8 Tagen war nur 0.15% der ursprünglich verabreichten Dosis, verglichen mit mindestens 13% für die K) Personen nach ähnlichem Zeitablauf. Daher bietet Tauro-23-[75Se] selena-25-homocholsäure einen hohen Grad an Unterscheidung zwischen normalen und Patienten mit Ileum-Resektion.
Unter Verwendung von 23[75Se]-Selena-25-homodesoxycholsäure erhaltene Vergleichsergcbnisse waren 31 und 27% für normale Patienten und 7.5% für den Patienten mit Ileum-Resektion. ein geringerer Unterscheidungsgrad.
Die Absonderung von Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure wurde in 10 normalen Personen nach oraler Verabreichung von etwa lOpCi durch Messen der Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler unmittelbar nach Verabreichung und anschließend in Zeitintervallen über 50 Tage untersucht. Der Bereich der Werte für die Zeiten der Ausscheidung von 50% dieser Selenogallensäure (2.6 bis 7,2 Tage) ist ähnlich dem. wie er für [14C]-Taurocholsäure und [14C]Cholsäuren in der Literatur berichtet wird. Offenbar wird beim Menschen wie bei Ratten Tauro-23-[75Se]selena-25-homocholsäure aus dem Dünndarm absorbiert und in den enterohepatischen Kreislauf in sehr ähnlicher Weise wie bei natürlichen Gallensalzen eingeführt. Ein Patient, der eine totale Ileum-Resektion erlitten hatte, erhielt oral etwa 10 μθ Tauro-23-[75Se]-selena-25-homocholsäure (dieser Patient war der Patient, der als Patient (3) in der DE-OS 2800 780 bezeichnet worden war). Danti wurde unmittelbar nach Verabreichung der Selenogallensäure und nochmal 8 Tage später die Körper-Radioaktivität in einem Ganzkörperzähler gemessen. Ganzkörper-Retention von 75Se-Radioaktivität nach 8 Tagen war nur 0.15% der ursprünglich verabreichten Dosis, verglichen mit mindestens 13% für die K) Personen nach ähnlichem Zeitablauf. Daher bietet Tauro-23-[75Se] selena-25-homocholsäure einen hohen Grad an Unterscheidung zwischen normalen und Patienten mit Ileum-Resektion.
Unter Verwendung von 23[75Se]-Selena-25-homodesoxycholsäure erhaltene Vergleichsergcbnisse waren 31 und 27% für normale Patienten und 7.5% für den Patienten mit Ileum-Resektion. ein geringerer Unterscheidungsgrad.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Verbindung de- Formel IICOROHworin X, Se oder Te.
ζ, O oder 1 undR, OH oder ein aus der Entfernung eines Wasserstoffatoms aus der Aminogruppe von Taurin oder Glycin stammender JRest ist. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X 75Se isi.
- 3. Tauro-23-[75Se].<e!ena-25-homocholsäure.
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GB7828569 | 1978-07-03 |
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DE2926895C2 true DE2926895C2 (de) | 1983-11-24 |
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Family Applications (1)
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JP (1) | JPS559091A (de) |
DE (1) | DE2926895C2 (de) |
FR (1) | FR2430426A1 (de) |
GB (1) | GB2028333B (de) |
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GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
FR2607815B1 (fr) * | 1986-12-05 | 1988-12-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits steroides comportant, en position 23, un radical cetonique, leur procede de preparation, leur application a la preparation de produits de la serie des 20-cetopregnanes et des intermediaires de cette association |
US5079240A (en) * | 1990-03-15 | 1992-01-07 | The Regents Of The University Of California | Synthetic conjugated bile acid and method of use thereof |
US5233010A (en) * | 1992-10-15 | 1993-08-03 | Monsanto Company | Process for preparing isocyanate and carbamate ester products |
US20150017093A1 (en) * | 2012-02-03 | 2015-01-15 | Aarhus Universitet | Radiolabeled bile acids and bile acid derivatives |
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GB1592791A (en) * | 1977-01-07 | 1981-07-08 | Radiochemical Centre Ltd | Selenium- or tellurium-containing bile acids and derivatives thereof |
US4104285A (en) * | 1977-04-22 | 1978-08-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Taurine and glycine derivatives |
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- 1979-07-03 FR FR7917195A patent/FR2430426A1/fr active Granted
- 1979-07-03 DE DE2926895A patent/DE2926895C2/de not_active Expired
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- 1981-01-14 US US06/224,922 patent/US4388241A/en not_active Expired - Fee Related
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GB2028333A (en) | 1980-03-05 |
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GB2028333B (en) | 1982-10-27 |
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US4388241A (en) | 1983-06-14 |
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