DE2924232A1 - Verfahren zur herstellung von nicht-thrombogenen glasoberflaechen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von nicht-thrombogenen glasoberflaechenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE J. RBITSTÖTTER W. KINZEBACH
W. BUNTE (ΐ958-ΐ97β) K. P. HÖLLER
TBLEFONl (OBO) 37ΘΒ83
TELEX: B2I0208 ISAR D
München, 15. Juni 1979 M/20
Paolo Ferruti V.Ie Cassiodoro 24, Mailand/Italien
Rolando Barbucci Via E.De Nicola 5,Torre de! Greco
(Napoli) Italien
Luciano Provenzale P.zza dei Servili 2, Rom/Italien
Filippo Con ti Via A.Govoni 43, Rom/Italien
Giuseppe Delfini Via Magni 30, Rom/Italien
Giorgio Segre Via F.Reina 37, Mailand/Italien
Verfahren zur Herstellung von nicht-thrombogenen
Glasoberflächen
90 9 851/0907 ORIGINAL IN§££§f§8
M/20 176
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von nicht-thrombogenen Glasoberflächen sowie nicht-thrombo·
gene Glasgegenstände, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt worden sind. ;
Eines der größten Hindernisse bei der Verwendung von nicht physiologischen Materialien auf dem biomedizinischen Gebiet
ist die thrombogene Wirkung, die auftritt, wenn derartige Materialien mit Blut in Berührung kommen. Dies trifft insbesondere
auf Glasbehälter zu, die zur Aufbewahrung von Blut oder Plasma für Transfusionen verwendet werden.
In derartigen Fällen werden Antikoagulantien zugesetzt, um
die schnelle Koagulation des Blutes, hervorgerufen durch die Berührung mit der Glasoberfläche, zu verhindern. Dieses Verfahren
weist jedoch Nachteile und Risiken auf, da die im Blut oder Plasma anwesenden Antikoagulantien einen zusätzlichen
Risikofaktor bei wiederholten oder umfangreichen Transfusionen darstellen, und darüber hinaus die Lagerstabilität des Blutes
zu begrenzen scheinen.
Da Glas im Hinblick auf seine mechanischen Eigenschaften, seine Nicht-Toxizität, seine Verarbeitbarkeit, seine geringen
Kosten und seine Transparenz ein mehr oder weniger ideales Material ist, würde ein Verfahren, das seine thrombogene
Natur beseitigt, offensichtlich einen großen Fortschritt
auf dem Gebiete der Biotechnologie sein, da das Glas dann nicht nur zur Herstellung von Blut-oder Plasmabehältern,
sondern auch als Bestandteil von künstlichen Prothesen oder medizinisch-chirurgischen Schutzeinrichtungen geeignet
wäre. Ein derartiges Verfahren ist nun gefunden worden und stellt den Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
9 P '3 351/0907 ORIGINAL INSPECTED .«sof.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen darin,
daß man die Oberfläche des Glases durch chemische Aufpfropfung von Polymerketten, die in der Lage sind, mit Heparin einen
Komplex zu bilden und damit Heparin auf Dauer fixieren können, modifiziert. Auf diese Weise wird auf den Glasoberflächen eine
stabile Heparinschicht ausgebildet, die die Koagulation des Blutes, das mit den behandelten Oberflächen in Berührung kommt,
verhindert, wobei jedoch keine Fremdstoffe in das Blut gelangen, die seine Eigenschaften verändern könnten. Darüber hinaus verändert
die erfindungsgemäße chemische Modifizierung der Glasoberfläche
weder die mechanischen Eigenschaften des Glases noch solche Eigenschaften, die, wie bereits oben angedeutet,
seine Verwendung auf dem medizinischen Gebiet so wünschenswert machen.
Die Glasgegenstände können nach den bekannten Formungsverfahren
hergestellt werden, bevor sie der Heparinisierungsbehandlung unterworfen werden, und sie können daher in jeder gewünschten
Form hergestellt werden.
Darüber hinaus werden für das neue Verfahren keine speziellen Gläser benötigt, sondern es kann jedes beliebige Glas verwendet
werden, sofern es Si enthält.
Es kann insbesondere bei Gegenständen aus reinem Siliciumdioxid,
wie z. B. Quarzglas oder ähnlichem, angewendet werden.
Das neue Verfahren besteht im wesentlichen darin, Polyamid-Amino
Polymere, die mit Heparin stabile Komplexe bilden können, chemisch durch Ausbildung molekularer Brücken an die Glasoberflächen
zu binden.
Die bei dem neuen Verfahren verwendeten Polyamid-Amino-Polymere
sind zum Teil bekannte und zum Teil neue Polymere. Sie werden
909851/0907
ORlGiNAL INSPECTED
alle hergestellt durch Polyaddition von disekundären Diaminen oder primären Monoaminen und bis-Acrylamiden und können durch
die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
A-CH9-CH9-CO-N-R-N-CO-CH9-Ch9-A-
R1 R1
in welcher R und R1 gerade oder verzweigte Alkylreste mit
; 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit den bei- ! den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen hetero-
! cyclischen Ring bilden, der durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
A einen Aminorest der Formel:
a) -N-R1 -N-
R" R"
in der R1 und R" Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
bilden, der durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder
b) - N -
RHI
in welcher R"1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Amino-Carboxyl-,
Alkoxysilan- oder Aminoalkoxysilanreste substituiert sein kann, bedeutet.
Die Polymeren, die aus monomeren Einheiten bestehen, die abgeleitet
sind von primären Monoaminen der Formel H2N-R"1, in
welcher R"1 einen Alkylalkoxysilan- oder einen Aminoalkoxy-
909351/0907
OFMGINAL INSPECTED
M/20 176
silanrest bedeutet, sind neue Polymere.
Die anderen Polymere sind bekannt (siehe F. Danusso, P. Ferruti "Polymer", Band 11, Seite 88 bis 113 (1970)).
Heparin ist ein bekanntes Mucopolysaccharid, das aus äquimolaren Mengen an Glucuronsäure und Glucosamin besteht und eine
hohe Anzahl Sulfonsäure- und Aminosulfonsäuregruppen aufweist:
CH2OSO"
COOH
COOH
— 0
NHSO
Die hohe Anzahl der SuIfonsäurereste verleiht ihm den Charakter
eines Polyanions mit einer hohen negativen Ladung. Dies erklärt auch seine Fähigkeit, stabile Komplexe mit den zuvor genannten
Polyamid-Amino-Polymeren zu bilden (M. Marchisio, P. Ferruti
et al. European Journal of Pharmacology, 12 (1970)236 bis 242).
Die Hauptaufgabe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
darin, chemisch stabile molekulare Brücken zwischen den Glasoberflächen
und den Polyamid-Amino-Polymeren zu schaffen, um die Heparinisierung der Oberfläche der Glasgegenstände zu ermöglichen.
Dies kann durch verschiedene Verfahren, die im Hinblick auf die Ergebnisse alle gleichwertig sind, erreicht
werden. Die einzelnen Verfahren werden nachstehend beschrieben:
1) Die Glasoberfläche wird, vorzugsweise nach einer Behandlung
mit Lösungen von starken Säuren, wie z.B. Königswasser, konzentrierte Salzsäure, konzentrierte Schwefelsäure oder
909851/0907
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
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konzentrierte Salpetersäure, mit einem Chlorierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, PCl5, POCl3, Sulfurylchlorid oder
dergleichen, behandelt.
Auf diese Weise wird die Chlorierung der Glasoberfläche
erreicht, durch Austauschen der an das Silicium gebundenen Hydroxylgruppen durch Chlor. Die Gegenstände werden dann
abermals in der Hitze mit einem Polyalkohol behandelt,
der mit den Oberflächenchloratomen reagiert, und so mono-
oder polyhydroxy!ierte Kohlenwasserstoffketten auf die Oberfläche
aufpfropft. Für diese Stufe des Verfahrens geeignete Polyalkohole sind Glykole mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen,
Glycerin, Pentaerythrit, Mannit oder dergleichen.
Es wird dann schließlich mit einem Überschuß an Säurechloriden, von z.B. Dicarbonsäuren, Polycarbonsäuren, Disulfonsäuren
oder Polysulfonsäuren, behandelt, die mit den polyhydroxy!ierten Ketten unter Ausbildung von Esterbindungen
reagieren und somit Ketten mit endständigen -COCl oder -SO2Cl -Gruppen eingeführt werden, die weiter mit
einem Polyamid-amin mit endständigen Aminogruppen umgesetzt werden können und stabil durch kovalente Amidbindunger
gebunden werden.
Die Temperatur, das Lösungsmittel und die Reaktionszeit,
die in jeder der genannten Verfahrensstufen verwendet werden, hängen offensichtlich von dem speziell ausgewählten
Reagens ab (Chlorierungsmittel, Polyalkohol, Säurechlorid, Polyamid - Amin), und sind für die einzelnen Produkte
charakteristisch. Die Polyamid - Amine werden durch Umsetzung in Lösung von Monomermischungen hergestellt, ausgewählt
aus den folgenden Gruppen:
90!851/0907ORIGlNAUNSpECTED
I) disekundäre Diamine der allgemeinen Formel HN - R1 - NH ,
R" R" ;
ι in welcher R1 und R" Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoff-j
atomen sind oder zusammen mit den Stickstoffatomens j
an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring
bilden, der durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
primäre Monoamine der allgemeinen Formel H2N-R"', in
welcher R"' einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der mit Amino-; Carboxyl-, Alkyl-, Alkoxysilan- oder Aminoalkoxysilanresten
substituiert sein kann;
II) bis-Acrylamide der allgemeinen Formel
CH2 = CH - CO - N - R - N - CO - CH = CH2
R1 R2
in welcher R, R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit den beiden Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind,
einen heterocyclischen Ring bilden, der mit einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert
sein kann.
Da die Polyaddition praktisch quantitativ verläuft, ist es, um Polymere mit endständigen Aminogruppen zu
erhalten, notwendig, Monomerenmischungen herzustellen,
die einen molaren Oberschuß an Amin enthalten. Bevorzugte
Lösungsmittel sind Wasser oder niedrige Alkohole und allgemein protische Lösungsmittel. Entsprechend den zu
polymerisierenden Mischungen und insbesondere entsprechend dem verwendeten Amin liegen die Temperaturen zwi-
9 0 98J1 /09Q.7
ORIGINAL ^W
sehen 15 und 600C und die Reaktionszeiten zwischen einigen
wenigen Stunden und einigen Tagen.
Das dieser Ausführungsform entsprechende Verfahren kann
beispielsweise durch die folgenden Reaktionsstufen dargestellt werden, bei denen der Klarheit wegen spezielle
Reagentien verwendet werden:
Si-OH + SOCl2 —■>
Si-Cl + HOCH2 - CH2 - OH
Glasoberfläche
Si-O CH2-CH2-OH +
Si-OCH9CH9O-CO-CcH.-COCl+HN-CH9CH9-N-CH9-CH9Co-N N-COCH9CH9^..
., CC
O 4 ι
C C ι
C C
\ f
C C ,
CH3 CH3
Si-OCH2CH2O-CO-C6H4-CO-N-CH2CH2-N-CH2CH2CO-N N-COCH2CH2
\ CH3 CH3 ^7
2) Die Glasoberfläche wird vorzugsweise nach einer Behandlung mit Lösungen starker Säuren, bei Raumtemperatur mit einer
Lösung des w-Aminoalkyl-trial koxysilans der allgemeinen Formel
(RO)3Si-(CH2) -NH2 oder der allgemeinen Formel
(ROKSi(CH9) -NH(CH9) -NH9, in welchen R einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und η = 1 bis 3 ist,
behandelt.
3 Oi) 351/0907
M/20 176 - 14 -
Nach einer, von der verwendeten Süanverbindung abhängigen Reaktionszeit von 2 bis 6 Stunden wird das überschüssige
Reagens entfernt und die Glasoberflächen, auf denen die Amino
silanreste aufgepfropft worden sind, werden mit der Lösung eines Säurechlorids behandelt, wobei das Säurechlorid unter
den Gruppen ausgewählt wird, die im vorangegangenen Absatz 1 beschrieben worden sind.
Auf diese Weise halten die auf das Glas aufgepfropften Ketten
endständige Säurechloridgruppen, die während der nachfolgenden heißen Behandlung mit einer Lösung von Polyamid-Aminen
mit endständigen Aminogruppen, wie sie oben beschrieben worden sind, mit den genannten Aminogruppen reagieren und so
die Polymerketten durch Aminbindungen stabil binden.
Das dieser Ausführungsform entsprechende chemische Aufpfropf
verfahren für das Glas kann durch die folgenden Reaktionsschritte dargestellt werden, wobei der Klarheit wegen spezie'
Ie Reagentien verwendet werden:
Si-OH Si-O
ι
\
Si-OH+(C9HcO)QSiCH9CH0CHJW9—>
Si-O — SiCH-CHoCH9NH9+C10C-(CH9)9-C0Cl-
i C O O
CCCC
, • CCCC
CC
Si-OH Si-O
Glasoberfläche
Si-O.
\ X
Si-O — SiCH9CH9CH9NH-OC(CH9)9COCl+HN-CH9-CH9-N-CH9CH9CO(CH9)9COCH9-CH,-,
> s
CaC
CC.
ι CC1CC
CC
CC
Si-O ' CH3 CH3
Si-O
Si-O — SiCH2CH2CH2NH0C(CH2)2-C0-N-CH2-CH2-N-CH2-CH2C0(CH2)2C0-CH2-CH2-
Si-O 3 3
!NSPECTBD
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3) Die Glasoberfläche wird vorzugsweise nach einer Behandlung mit einer Lösung einer starken Säure bei Raumtemperatur mit
der Lösung einer wie in dem vorangegangenen Absatz 2 beschriebenen Aminosilanverbindung behandelt. Nach einer Reaktionszeit
von einigen wenigen Stunden wird das überschüssige Reagens entfernt und die chemisch modifizierte Glasoberf1äch
die endständige Aminogruppen aufweist, wird mit einem Polyam Amin behandelt, das endständige aktivierte Vinylgruppen aufweist.
Ein derartiges Polyamid-Amin wird unter genau denselben
Bedingungenhergestellt, wie es in Absatz 1)beschrieben worden
ist, jedoch wird hier ein molarer Überschuß an bis-Acryl amid verwendet, so daß diese Monomeren die endständigen
Einheiten darstellen und auf diese Weise endständige aktivierte Vinylgruppen erhalten werden.
Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann
durch die folgenden Reaktionsschritte dargestellt werden, wobei der Einfachheit halber spezielle Reagentien angegeben
werden:
Si-OH Si-O
Si-OH + (C9H1-O)0SiCH9CH0CH0NH0 —» Si-O — SiCH0CH0CH0NH9
j COO
CCCC
γ
^y
CCCC.
Si-OH Si-O^
Glasoberfläche *
Si-O
Si-O — SiCH2CH2CH2NH2+CH2=CH-C0N NCO-CH2CH2N-CH2-CH2-N
Si-O^ CH3 CH3
i i
o
—^ Si-O — SiCH2CH2CH2NH-CH2-CH2-CON
90-851/0907
■*?<?■■? ■"" ί ORIGINAL INSPECTED
■*?<?■■? ■"" ί ORIGINAL INSPECTED
M/20 176 - 16 -
4) Es wird ein Polyamid-Amin der eingangs beschriebenen Art
hergestellt, das Heparin dauerhaft fixieren kann und das wenigstens zum Teil aus Ami ηoein hei ten des Typs - N - bell·"
steht, wobei R"1 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist, der mit einem Alkylalkoxysilanrest oder einem Aminoalkylalkoxysilanrest
der oben beschriebenen Art substituiert ist.
Die Polymerisation wird in Lösung, vorzugsweise in proti- j sehen Lösungsmitteln, durchgeführt, unter Verwendung von
Monpmermischungen, die aus 50 Mol-% bis-Acrylamiden und
50 Mol-% Aminen zusammengesetzt sind, wobei die Amine, wie bereits oben angeqeben,teilweise oder ganz aus primären
Aminen, die Alkoxysilangruppen aufweisen, bestehen.
Es wurde gefunden, daß die Aminosilanverbindung in diesen Mischungen als das oben beschriebene andere primäre Amin
agiert und man erhält ein Polyadditionsprodukt mit den bis-Acrylamiden, in dem ein Wasserstoffatom der Vinylgruppe
der bis-Acrylamide ersetzt wird.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 15 und 600C und die
Reaktionszeit beträgt einige Stunden.
Die auf diese Weise erhaltenen neuen Polymere reagieren mit der Glasoberfläche, die vorzugsweise vorher mit starken
Säuren behandelt worden ist, und werden durch Si-0-Brücken stabil auf den Glasoberflächen aufgepfropft.
Diese Ausführungsform des chemischen Modifizierungsverfahrens
der Glasoberfläche kann schematisch durch folgende Reaktion dargestellt werden:
900851/0907 ORIGINAL INSPECTED
M/20 176 -17'-
Si-OH CH2CH2CO-(CH2Jn-CO-CH2CH2-N "*
Si-OH + (C2H5O)2SiCH2CH2CH2 N CH3
Si-OH CH9CH9CO-(CH,Jn-CO-CH9CH9-N —
) ru
Glasoberfläche Lli3
Die Aufpfropfungsreaktion wird unter Verwendung einer Polymerlösung
bei einer Temperatur zwischen 15 und 500C, Vorzugs weise in einem protischen Lösungsmittel, wie Wasser oder
Alkohol, durchgeführt.
Wie eingangs schon erwähnt wurde, betrifft der Oberflächenmodifizierungsprozeß nur die Si-OH-Gruppen und kann mit jeder
Art Glasgegenständen,insbesondere mit Gegenständen aus herkömmlichem
Glas, durchgeführt werden.
Die Glasgegenstände, die einer der oben beschriebenen Oberflächenbehandlungen
unterworfen worden sind, werden dann der Heparinisierungsbehandlung unterzogen, indem man sie einige
Stunden in verdünnte Heparinlösungen eintaucht. Vorzugsweise wird eine Lösung verwendet, die 2 bis 3 % Heparin (Natriumsalz)
in einer 1:1-Mischun-g von Wasser und Äthylalkohol, die 2 bis
Essigsäure enthält. Die optimale Behandlungszeit
beträgt etwa 5 Stunden.
Anschließend ist die Glasoberfläche mit einer Schicht chemisch
fixiertem Heparin überzogen und ist daher dauerhaft nichtthrombogen.
Die erfindungsgemäßen chemischen Glasmodifizierungsstufen
können anhand der ESCA-Spektroskopie verfolgt werden, die ein empfindliches Oberflächenanalysenverfahren darstellt für die
äußersten Schichten von Feststoffen, deren Stärke 20 bis 30 nicht übersteigen.
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ORIGINAL INSPECTED
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Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung und zur leichteren Nacharbeitbarkeit der verschiedenen Ausführungs- ;
formen werden anschließend einige die Erfindung nicht beschränkende Beispiele beschrieben.
20 Teststücke herkömmlichen Glases mit Abmessungen (cm) von
2 χ 1 χ 0,05 werden 15 Minuten lang in Königswasser getaucht, anschließend einige Male mit destilliertem Wasser gewaschen
und schließlich bei 400C und einem Druck von 0,1 mm Hg getrock
net.
Die ESCA-Analyse dieser Teststücke ergab für die Bestandteile
des Glases charakteristische Peaks: Si (1330 und 1382 eV);
0 (952 eV); Ca (^1135 eV); Na (412 und 985 eV).
Die Teststücke werden dann 2 Stunden lang in 50 ml unter Rückfluß gehaltenes Thionylchlorid eingetaucht, anschließend aus
! dem Thionylchlorid entfernt, getrocknet und einige Male mit
Chloroform und wasserfreiem Äther gewaschen.
Die ESCA-Analyse ergab an dieser Stelle durch Auftreten eines klaren Peaks bei 1285 eV, daß Chlor auf die Oberfläche des
Glases eingeführt worden ist. Zusätzlich wurde eine Spur S eingeführt, was einen schwachen Peak bei 1316 eV ergibt.
Nach der Analyse werden die Teststücke in 10 ml wasserfreies
Glycerin, gelöst in 50 ml Chloroform, eingetaucht und 2 Stunden lang erhitzt. Sie werden dann mit Chloroform gewaschen,
im Vakuum getrocknet und anschließend in eine Lösung eingetaucht, die 10 % Isophthaloylchlorid in wasserfreiem Chlorofort
und einige Tropfen Pyridin enthält. Die Lösung wird weitere
905851/090 f
ORIGINAL INSPECTED
2 Stunden auf 700C erhitzt. Anschließend werden die Teststücke
entfernt und ausgiebig mit Chloroform gewaschen.
Getrennt hiervon wurde ein Polyamid-Amin hergestellt durch
Copolymerisierung von 1,4-bis-Acryloylpiperazin und N ,N ' -Dimethyläthylendiamin
in einer wäßrigen Lösung in einem molaren Amin:Amid-Verhältnis von 1:0,985. Nach dem Rühren wurde die
homogene wäßrige Lösung 2 Tage lang unter einer Inertgasatmosphäre bei 18 bis 200C stehengelassen. Die viskose Lösung
wurde dann in Aceton gegossen und der gummiartige Niederschlag getrennt, mit Aceton gewaschen und 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur
unter Aceton stehengelassen.
Das Polymer wird auf diese Weise in ein kristallines Pulver überführt, welches dann durch Filtrieren und Trocknen gewonnen
wird.
Die aus der Reaktion mit Isophthaloylchlorid erhaltenen Teststücke
werden in eine 10 %-ige Lösung des Polyamid-Amins in
wasserfreiem Chloroform untergetaucht und die gesamte Mischung wird 2 Stunden lang auf 700C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden
die Teststücke entfernt, mit Chloroform, Wasser und Äthylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die an dieser Stelle durchgeführte ESCA-Analyse ergibt die
folgenden Oberflächeη Veränderungen:
a) die Intensität der SiI iciumpeaks ist nur noch halb so groß,
was die Anwesenheit einer die Oberfläche bedeckenden Schich anzei gt;
b) es tritt ein deutlicher Stickstoffpeak bei etwa 1085 eV auf
was die Aufpfr'opfung des Polyamid-Amins auf die Oberfläche anzeigt.
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Schließlich werden die Teststücke 6 Stunden lang in eine 2 %-ige Heparinlösung in einer H20:Äthylalkohol:Essigsäure-Mischung
im Verhältnis von 50:50:3 eingetaucht. Die Testsfücke werden dann mit Wasser und Alkohol gewaschen und in einem
Ofen bei 400C unter einem Druck von 0,1 mm Hg getrocknet.
Die ESCA-Analyse führte zu folgenden Ergebnissen:
a) die Intensität des SiIiciumpeaks hat weiter abgenommen,
was eine weitere Schicht auf der Glasoberfläche anzeigt;
b) der Stickstoffpeak ist stärker geworden und seine Form hat
sich geändert, was darauf zurückzuführen ist, daß zu dem
Polyamidamin-Stickstoffpeak der Heparinstickstoffpeak hinzugekommen
ist; bei 1316 eV tritt ein für Heparin charakteristji scher S-Peak auf.
Die Abfolge der ermittelten ESCA-Analysedaten zeigt zweifellos
die chemische Fixierung des Polyamid-Amins auf der Glasoberfläche über zu Beginn der Reaktion ausgebildete molekulare
Brücken und anschließend die Fixierung des Heparins, welches durch die Polyamid-Amin-Ketten eingeschlossen wird.
Das eben beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der folgenden Gruppen von Reagentien genau wiederholt:
SOCl2, Äthylenglykol, Bernsteinsäurechlorid, Polyamid-Amin,
erhalten durch Copolymerisierung einer Mischung von Ν,Ν'-Diiso
propyläthylendiamin und 1,4-bis-Acryloylpiperazin τη einem
molaren Verhältnis von 1:0,985
PCl5, Butylenglykol, Isophthaloylchlorid , Polyamid-Amiη ,
erhalten durch Copolymerisierung einer Mischung von Kthylamin
und 1 ,4-bis-Acryloylmethylpiperazin in einem molaren Verhältni«
von 1:0,985
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OR1GlNAL INSPECTED
, Pentaerythrit, Glutarsäurechlorid, Polyamid-Amin, j
erhalten durch Copolymerisierung einer Mischung von Methyl- , amin und einem bis-Acrylamid der Formel: j
CH2 = Ch-CO-N-CH2-CH2-N-CO-CH = CH2
C2H5 C2H5
in einem molaren Verhältnis von 1:0,950.
20 Teststücke herkömmlichen Glases, die denen des vorangegangenen
Beispiels entsprachen, wurden 20 Minuten in konzentrierte Salzsäure eingetaucht, anschließend mehrmals mit destilliertem
Wasser gewaschen und schließlich bei 400C und einem Druck von
0,1 mm Hg getrocknet. Die Teststücke wurden dann in 50 ml einer 10 %-igen Lösung von f-Aminopropyltriäthoxysilan in
Methanol eingetaucht und 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurden sie mit Methanol gewaschen,
bei 200C und einem Druck von 0,1 mm Hg getrocknet und dann
3 Stunden unter Rückfluß mit 50 ml einer 10 %-igen Lösung von Isophthaloylchlorid in wasserfreiem Chloroform behandelt.
Die Stücke wurden dann entfernt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und 6 Stunden unter Rückfluß mit 50 ml einer 10 %-igen
Lösung eines Polyamid-amins in Chloroform behandelt. Das
verwendete Polyamid-Amin wurde erhalten durch Copolymerisierung von Mischung von 1,4-bis-Acryloylpiperazin (48 Mol-%),
as-N,N-Dimethyläthylendiamin (26 Mol-%) und Glycerin (26 MoI-*
Die Mischung wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und anschließend wurde das Polymer abfiltriert und in Chloroform
gelöst.
90 9 851/090 7
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
Die Glasteststücke, die mit dem Polyamid-Amin reagiert hatten,
wurden entfernt, mit Chloroform, Wasser und Äthylalkohol gewaschen und anschließend der Heparinisierung unterzogen durch
6-stUndige Behandlung mit einer 2 %-igen Heparinlösung in einer H20:Äthylalkohol:Essigsäuremischung in einem Verhältnis
von 50:50:3. Anschließend wurden sie gewaschen und getrocknet.
Die stufenweise Oberflächenmodifizierung des Glases wurde anhand
der ESCA-Analyse verfolgt und man erhielt die folgenden charakteristischen Daten:
1) Reaktion mit "jT-Aminopropyl triäthoxysilan: Es wurden Si-Peak
(1330 und 1382 eV), ein O-Peak (952 eV) und ein N-Peak (1085 eV) erhalten.
2) Reaktion mit Isophthaloylchlorid: Bei 1285 eV trat der
Cl-Peak auf, während der N-Peak schwächer geworden war.
3) Reaktion mit Polyamid-Amin: Der Cl-Peak war erheblich schwächer geworden, während der N-Peak wieder stärker gewor
den war und sich seine Form geändert hatte.
4) Reaktion mit Heparin: Der N-Peak hatte weiter zugenommen und seine Form verändert und bei 1316 eV war ein starker
S-Peak aufgetreten.
Die Analysedaten bestätigen ohne Zweifel, daß eine starke chemische Modifizierung der Glasoberfläche stattgefunden hat,
und daß eine Schicht von chemisch gebundenem Heparin auf dem Glas ausgebildet worden ist.
Das eben beschriebene Verfahren wurde mit den folgenden Gruppen von Reagentien genau wiederholt:
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ORIGINAL
ORIGINAL
- ω-Aminobutyltrimethoxysilan, Isophthaloylchlorid, Polyamid-Amin,
erhalten aus einer Mischung eines bis-Acrylamids der Formel:
CH2=CH-CO-N-CH2-Ch2-N-CO-CH=CH2 (49 Mol-%)
CH(CH3)2 CH(CH3)2
und einem Diamin der Formel:
NH - CH2 - CH2 - NH (52 Mol-%)
CH3 CH3
- Methoxysilan der Formel:
(CH3O)3Si-CH2CH2CH2-NH-CH2CH2NH2
Adipinsäurechlorid,-Polyamid-Amin , erhalten aus einer Mischung
von bis-Acryloylpiperazin (49 Mol-%) und as-N,N-Dimethylethylendiamin
(51 Mol-%).
B e i s ρ i e 1 3
20 Glasteststücke mit gleichen Abmessungen wie in den vorangegangenen
Beispielen wurden nach der in Beispiel 2 angegebenen Weise mit f-Aminopropyltriäthoxysilan behandelt. Nach dem
Waschen wurden die Teststücke, die an der Oberfläche die <f-Aminopropylsilangruppen enthielten, mit 50 ml einer 10 %-igen
Lösung eines Polyamid-Amins, erhalten durch Polyaddition von
Ν,Ν'-Dimethyläthylendiamin und 1,4-bis-Acryloylpiperazin in
einem molaren Verhältnis von 0,98 zu 1, in einer 1:1-Mischung
von Wasser und Äthylalkohol (V:V),behände!t.
Dieses Polyamid-Amin hatte endständige Vinyl gruppen.
9098S 1/0907
Die Teststücke wurden anschließend 5 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, mit Wasser und Äthylalkohol gewaschen und schließlich in der in dem vorangegangenen Beispiel beschriebenen Weise;
heparinisiert. ;
Die ESCA-Analyse des Endproduktes ergab genau dieselben charak-!
teristischen Peaks die bei dem Endprodukt des vorangegangenen Beispiels gefunden wurden und zeigen somit ohne Zweifel die
Aufpfropfung des Polyamid-Amins und die chemische Fixierung des Heparins an.
Das eben, beschriebene Verfahren wurde unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung der folgenden Gruppen von Reagentien wiederholt:
- Y-Aminopropyltrimethoxysilan, Polyamid-Amin, erhalten durch
Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylpiperazin (52 Mol-%). 2,3-trans-Piperazindicarbonsäure (24 Mol-%) und as-N,N-Dimethyläthylendiamin (24 Mol-%).
- cJ-Aminobutyltriäthoxysilan, Polyamid-Amin, erhalten durch
die Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylmethylpiperazin (51 Mol
und Isopropylamin (49 Mol-%).
- ^"Aminopropyltrimethoxysilan, Polyamid-Amin, erhalten durch
die Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylpiperazin (51 Mol-%) und n-Butylamin (49 Mol-%).
- Äthoxysilan der Formel
(C2H5O)3 Si-CH2CH2CH2-NH-CH2CH2-NH2,
Polyamid-Amin, erhalten durch die Polyaddition von 1,4-bis-Acryloylpiperazin (51 Mol-%) und Äthylamin (49 Mol-%).
^ _ 909851/0907
ORlGlMAL INSPECTED '''"
Beispiel 4
Eine Mischung von 0,1 Mol 1,4-bis-Acryloylpiperazin (hergestellt
nach dem Verfahren von Danusso, Ferruti und Ferroni , Chimica e Industrie 49, 271 (1967)), 0,095 Mol N,N1-Dimethylethylendiamin
und 0,005 Mol ^-Aminopropyltriäthoxysilan in
200 ml Methanol wurden 2 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Anschließend wurde die sehr viskose Reaktionsmischung in 2 Liter Äther gegossen, das feste Produkt durch Dekantierung
abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei 200C und einem Druck
von 0,1 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute betrug 96 %. Die Elementaranalyse ergab die theoretisch berechneten Werte.
20 Glasteststücke, die denen der vorangegangenen Beispiele entsprachen, wurden mit konzentrierter HNO3 behandelt, mit
Wasser gewaschen und dann 24 Stunden mit einer 5 %-igen Lösung eines wie oben beschriebenen Polyamid-Amins in Methanol in
Berührung gebracht. Anschließend wurden die Glasteststücke entfernt, mit Methanol und Äthylalkohol gewaschen und in der,
in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Weise, heparinisiert.
Die ESCA-Analyse des Endproduktes ergab ähnliche charakteristischen
Stickstoff- und Schwefelpeaks, die denen des Endproduktes
der vorangegangenen Beispiele entsprachen und somit eine gleiche chemische Modifizierung und Heparinisierung der
Glasoberfläche anzeigten.
Das eben beschriebene Verfahren wurde unter den gleichen Bedingungen
und unter Verwendung der folgenden Amidaminosilanpolymere
wiederholt:
909851/0907
- 1,4-bis-Acryloylpiperazin, 1 Mol; Methylamin, 0,95 Mol;
f-Aminopropyltrimethoxysilan, 0,05 Mol.
- 1,4-bis-Acryloylpiperazin, 1 Mol; as-N,N'-Dimethyläthylendiamin, 0,95 Mol; -f-Aminopropyltriäthoxysilan, 0,05 Mol.
- bis-Acrylamid der Formel:
CH2 = CH CO N - CH2 - CH2 - N CO CH = CH2 ,1 Mol;
C2H5 C2H5
(C2H5O)3 Si-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-NH2, 1 Mol.
- 1,4-bis-Acryloylpiperazin, 1 Mol; n-Propylamin, 0,5 Mol;
qT-Aminopropyltriäthoxysilan, 0,5 Mol.
B e i s ρ i e 1
10 Glasteströhrchen von 1 χ 10 cm wurden wie in Beispiel 1
behände!t.
Nach dem Waschen und Trocknen wurden sie mit Blut gefüllt. Nach 1 Stunde zeigte das Blut keinerlei Spuren von Koagulation
während das Blut in unbehandelten Glasteströhrchen, die zu Vergleichszwecken verwendet wurden, nach etwa 10 Minuten vollständig koaguliert war.
Der gleiche Versuch wurde unter Verwendung von Gruppen von je 10 Glasteströhrchen von 1 χ 10 cm wiederholt und nach dem
Verfanren von Beispiel 2, Beispiel 3 bzw. Beispiel 4 behandelt In keinem Fall zeigte das Blut nach 1 Stunde eine Spur
Koagulation.
909851/0907
ORIGINAL !NS
Beispiel 6
6 Glasröhrchen mit einer Länge von 2 cm, einem äußeren Durchmessen
von 1 cm und einem inneren Durchmesser von 0,8 cm wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt
und dann nach dem Verfahren von V.L. Gott und A. Furuse (Federation Proceedings 30, 1679 (1971)) in die vena cava
inferior von Versuchshunden eingeführt.
Nach 2 Stunden wurden die Tiere getötet.
In den 6 Röhrchen konnte nicht die geringste Spur eines
! Thrombus festgestellt werden. Unbehandelte Glasröhrchen, die j gleichzeitig verwendet worden sind, waren nach etwa 15 Minuten
vollständig verstopft.
Der gleiche Versuch wurde unter Verwendung von Gruppen von
jeweils 6 Hunden wiederholt, um die nach Beispiel 2, Beispiel
bzw. Beispiel 4 behandelten Glasröhrchen zu untersuchen.
Nach 2 Stunden konnte in keinem Fall die Spur eines Thrombus in den Röhrchen festgestellt werden.
710/V.
9098S1/G907 ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
- M/20 176 - / -Patent ansprüche1. Verfahren zur Herstellung von nicht-thrombogenen Glasoberflächen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Glasoberfläche durch chemische Aufpfropfung von Polyamid-Amino-Ketten über molekulare Brücken, wobei die Polyamid-Amino-Ketten in der Lage sind, mit Heparin einen Komplex zu bilden und dieses auf Dauer fixieren, modifiziert und die auf diese Weise chemisch modifizierte Glasoberfläche mit einer Hepari lösung behandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die über molekulare Brücken aufgepfropften Polyamid-Amino-Ketten aus den folgenden, sich wiederholenden Einheiten bestehenA-CH2-CH2-Co-N-R-N-CO-CH2-CH2-A-R1 R1in welchenR und R1 gerade oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder zusammen mit den zwei Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;A einen Aminorest bedeutet aus der Gruppe - N - R1 - N - ,R" R"wobei R' und R" Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom,an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der durch ein oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff-909851 /0907 ORfQtNAL INSPECTEDatomen substituiert sein kann und - N - , wobei R"1 einenR"1geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Amino-, Carboxyl-, Alkoxysilan- oder Aminoalkoxysilan-Reste substituiert sein kann.Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die molekularen Brücken zwischen der Glasoberfläche und den Polyamid-Amino-Ketten durch die folgenden Reaktionsschritte gebildet werden:Behandlung der Glasoberfläche mit einem starken Chlorierungsmittel ;Umsetzung mit einer polyhydroxy!ierten Verbindung; Umsetzung mit dem Chlorid einer mehrwertigen Säure; undUmsetzung mit einem Polyamid-Amin mit endständigen Aminogruppen .Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das starke Chlorierungsmittel ausgewählt ist aus der Grupp SOCl2, PCl5, POCl3 und SO2Cl2; die polyhydroxy!ierte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe der Glykole mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Glycerin, Pentaerythrit und Mannit; und das Chlorid der mehrwertigen Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Chloride von aliphatischen und aromatischen Dicarbonsäuren, Polycarbonsäuren, Disulfonsäuren und Polysulfonsäuren.Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die molekularen Brücken zwischen der Glasoberfläche und den Polyamid-Amino-Ketten durch die folgenden Reaktionsschritte gebildet werden:Umsetzung mit einercj-Aminoal kyl -al koxysilan-Verbindung;909851/0907
ORtGINAL INSPECTEDUmsetzung mit dem Chlorid einer mehrwertigen Säure; undUmsetzung mit einem Polyamid-Amin mit endständigen Aminogruppen .Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die to-Aminoalkylalkoxysilan-Verbindung die allgemeine Formel (RO)3Si-(CH2) -NHR1 hat, in welcher R einen Al kyl rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuteten = 2 bis 4 ist und R. Wasserstoff oder eine Alkylaminokette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; und das Chlorid der mehrwertigen Säure ausgewählt ist aus der Gruppe der Chloride von aliphatischen und aromatischen Dicarbonsäuren, Polycarbonsäuren, Disulfonsäuren und Polysulfonsäuren.Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die molekularen Brücken zwischen der Glasoberfläche und den Polyamid-Amino-Ketten durch Umsetzung mit einer Al koxysilan-Verbindung der Formel (R0)3Si-(CH2)n-NHR.j in welcher R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, η = 2 bis 4 ist und R. Wasserstoff oder eine Alkylaminokette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und anschließende Umsetzung mit einem Polyamid-Amin mit endständigen Vinylqruppen gebildet werden.Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die molekularen Brücken zwischen der Glasoberfläche und den Polyamid-Amino-Ketten durch Umsetzung des Glases mit Polyamid-Aminen gebildet werden, die monomere Einheiten der Formel - -N - enthalten, in welcherR1"R"1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher durch Alkoxysilan- oder Aminoalkylalkoxysilanreste, die in der Lage sind, direkt mit den Hydroxylgruppen der Glasoberfläche zu reagieren, substituiert ist.908851/0907,_ ORIGINAL INSPECTED9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Heparin durch mehrstündiges Eintauchen bei Zimmertemperatur in eine 2 bis 3 %-ige Heparin!ösung in einer 1:1 V/V Wasser/Sthylalkohol-Mischung, die 2 bis 4 % Essigsäure enthält, durchgeführt wird.10. Glasqegenstände mit nicht-thromogener Oberfläche, gekennzeichnet durch eine Heparin-Oberflächenschicht, in der das !Heparin als stabiler Komplex mit auf die Glasoberfläche :chemisch aufgepfropften Polyamid-Amino-Ketten vorliegt.11. Polyamid-Amino-Polymere, die über Seitenketten, welche mole kulare Brücken ausbilden, auf Glasoberflächen chemisch aufgepfropft werden können und mit Heparin stabile Komplex bilden können, der allgemeinen FormelA-CH9-Ch9-CO-N-R-N-CO-CH9-CH -A-2 2 , , 2 2R1 R1in welcher R und R. lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit den beiden Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring ausbilden, der durch Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und A Aminoeinheiten darstellt, die zum Teil oder ganz aus Resten der Formel - N - bestehen, in welcher R"1 einenR1"Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Alkoxysilanreste der Formel (RO)3Si- oder (RO)3Si-(CH2)n-NH wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und η = 1 bis 3 ist, substituiert ist."' i-5 1 /0907
ORIGINAL INSPECTED12. Polyamid-Amino-Polymere nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß - abgesehen von den Aminoalkoxysilan-Einheiten - die Amino-Einheiten A ausgewählt sind aus der Gruppe:der Aminoreste der allgemeinen Formel - N - R1 - N -, inR" R"der R1 und R" Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;und der Aminoreste der allgemeinen Formel - N - , inR"1welcher R"1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Amino- oder Carboxylgruppen substituiert sein kann.90 9 851/0907 ORIGINAL INSPECTED
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