DE2920562C2

DE2920562C2 -

Info

Publication number: DE2920562C2
Application number: DE2920562A
Authority: DE
Inventors: Geb. Gyoeri Enikoe Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szebenyi; Geb. Mindler Vera Dipl.-Ing.-Chem. Kovacs; Laszlo Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Redey; Geb. Szoenyi Agnes Budapest Hu Szamos
Original assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Current assignee: CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Priority date: 1978-05-29
Filing date: 1979-05-21
Publication date: 1989-01-19
Also published as: JPS62999B2; ATA371479A; GB2027014B; US4233121A; AT374831B; GR68433B; DE2920562A1; IT1165207B; JPS54163592A; GB2027014A; SU890974A3; IT7968106A0; HU179001B

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Brom- oder -Jod-6,9α-oxydo- prostaglandin-Derivaten.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Brom- oder -Jod-6,9α-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II

worin

R¹Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Aryl, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe, ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxyl schutzgruppe, R²Wasserstoff, Hydroxyl oder eine durch eine übliche Hydroxylschutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe, R³Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R⁴Wasserstoff oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe und R⁵eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeuten, die durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, und XBrom oder Jod bedeutet,

aus Prostaglandin-F_2α-Derivaten der allgemeinen Formel I

worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.

Die unter R¹ und R⁵ angegebenen Alkylgruppen können 1-20 Kohlenstoffatome aufweisen, und gerade oder verzweigt sein. Für R¹ werden insbesondere Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen und solche mit 8-10 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Bei kürzeren Kohlenstoffketten ist die - gegebenenfalls auf die Reaktion folgende - Abtrennung einfacher, während der Vorteil der längeren Kohlenstoffketten in der langsameren Metabolisierung der Prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel III

besteht, die aus den 5-Halogen-6,9α-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II durch Dehydrohalogenieren herstellbar sind. Ist R⁵ eine unsubstituierte Alkylgruppe, sollte die Kette zweckmäßig 5 Kohlenstoffatome enthalten. Die niederen Alkylgruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome (Beispiel: die Methyl-, Äthyl-, n- und Isopropyl-, Butylgruppen).

Unter physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Kationen sind Kationen zu verstehen, die in den bei der Anwendung von Prostacyclinen üblichen Dosen nicht toxisch sind. Bei den anorganischen Kationen sind dies in erster Linie Alkali- oder Erdalkaliionen, R¹ kann aber auch für ein Äquivalent Aluminiumion oder Eisen- bzw. eines sonstigen nicht toxischen Kations stehen. Bei den organischen Kationen sind dies die von den unterschiedlichen primären, sekundären und tertiären Alkylaminen, Arylaminen und Arylalkylaminen sowie heterocyclischen Aminen ableitbaren Kationen. Diese Kationen können substituiert sein, z. B. durch Hydroxyl, um z. B. die Löslichkeit und die Kristallisations neigung zu beeinflussen.

Unter den Hydroxylschutzgruppen sind die in der Prostaglandinchemie üblicherweise angewendeten Schutzgruppen zu verstehen, z. B. die Tetrahydropyranyl-, unterschiedliche Alkylsilyl-, die aromatischen und aliphatischen Acyl- sowie die aromatischen Carbamoylgruppen, jedoch auch α-Arylalkylgruppen. Die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen können nach der elektrochemischen Oxydation gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. hydrolytisch, entfernt werden.

Die 5-Halogen-6,9α-oxydo-prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel II sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der die Blutgerinnung hemmenden Prostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel III, worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben.

Aus der Literatur ist ein Verfahren zur Herstellung von Prostacyclin- Derivaten bekannt, bei dem Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel II, die als Substituenten X Jod enthalten, verwendet werden (Tetrahedron Letters 30, 2627 (1977) und BE-PS 8 51 122). Bei den bekannten Verfahren wird Prostaglandin-F_2α, bzw. eines seiner Derivate, mit entsprechenden elektrophilen Reagentien umgesetzt, wobei die 6,9α-Oxy-prostaglandin-Derivate erhalten werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Prostaglandin-F_2α- Derivate der allgemeinen Formel I in gut beherrschbarer, schneller Reaktion, ohne Verwendung chemischer Oxydationsmittel in - verglichen mit den bekannten Verfahren - einfacherer Weise zu 5-Brom- oder -Jod-6,9α-oxydo-prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II umgesetzt werden können, wenn man sie in einem Bromid- oder Jodid-Ionen und ein protisches Lösungsmittel enthaltenden Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C an einer Anode mit hoher Sauerstoffüberspannung einer elektrochemischen Oxydation unterwirft, einsetzt und gegebenenfalls von den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.

Das elektrochemische Verfahren der Erfindung ist einfacher und schneller als die bekannten chemischen Verfahren, und durch entsprechende Ausgestaltung der Elektrolysezelle kann das Verfahren, den industriellen Ansprüchen entsprechend, leicht kontinuierlich durchgeführt werden. Das Verfahren der Erfindung macht nicht nur die Einführung chemischer Oxydationsmittel in das Reaktionsgemisch, sondern auch die Entfernung von überschüssigem Oxydationsmittel und dessen Zersetzungsprodukten überflüssig. Der Prozeß des Halogenierens ist durch Regelung der Elektrolyseparameter leicht beherrschbar, so können z. B. die Geschwindigkeit der Halogenierung und die Menge des eingebrachten Halogens beeinflußt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß der Ablauf der Reaktion mittels direkt meßbarer elektrischer Größen beeinflußt werden kann.

Die gemäß Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten Prostaglandin-F_2α- Derivate der allgemeinen Formel I sind bekannte Verbindungen, die infolge ihrer günstigen pharmakologischen Wirkungen in der Human- und der Veterinärmedizin, hauptsächlich zur Synchronisierung der Ovulation, zur Beseitigung der Infertilität bei Nutztieren, wie Rindern, Pferden, Schafen, in breitem Umfang angewendet werden.

Die elektrochemische Halogenierung der Erfindung wird in einem Bromid- oder Jodid-Ionen enthaltenden Medium vorgenommen. Die Bromid- oder Jodid-Ionen werden in Form ihrer Salze angewendet, vorzugsweise den in dem Reaktionsgemisch löslichen Halogeniden. Bevorzugte Vertreter dieser Halogenide sind vor allem die Alkali- und die Erdalkalÿodide und -bromide; es können aber auch die Jodid- bzw. Bromidsalze organischer Kationen verwendet werden. Wegen der leichten Zugänglichkeit und guten Handhabbarkeit werden die Alkalÿodide und -bromide, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumjodide und -bromide, besonders bevorzugt. Da sich diese Salze in dem Reaktionsgemisch gut lösen und dort dissoziieren, können sie gleichzeitig die Funktion sogenannter Leitsalze, die die Ladungen transportieren, ausüben.

Das Reaktionsgemisch ist neutral oder schwach sauer. Als Lösungsmittel können die in der Praxis der organischen Chemie üblichen protischen Lösungsmittel, deren Gemische miteinander oder deren Gemische mit aprotischen polaren Lösungsmitteln verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie Wasser, Alkohole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkanole oder Nitrile, sowie organische und anorganische Säuren in Frage. Der Elektrolyt kann außerdem noch weitere Salze enthalten, z. B. Puffersalze.

Die elektrochemische Oxydation wird bei 0-80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unter Verwendung von Anoden mit hoher Sauerstoffüberspannung vorgenommen. Anoden mit hoher Sauerstoffüberspannung sind unter anderem Gold, Platin, Palladium und Titan. In der Elektrolysezelle werden Kathoden- und Anodenraum zweckmäßig durch ein Diaphragma voneinander getrennt, das das Vermischen des Elektrolyts verhindert. Beispiel für ein Diaphragma sind: Glasfilter, Keramikplatten oder Ionenaustauschmembranen. Die anodische Stromdichte beträgt zweckmäßig 0,1-10 A/dm². Ein besonderer Vorteil besteht darin, daß die Halogensubstitution und der Ringschluß gemäß Erfindung innerhalb von 5-10 Minuten eintritt. Bei den aus der Literatur bekannten, auf rein chemischen Umsetzungen beruhenden Verfahren nimmt dagegen die Jodsubstitution und der Ringschluß etwa 2-3 Stunden in Anspruch (BE-PS 8 51 122). Es wurde gefunden, daß für die Jodierung gemäß Erfindung etwa 120% der theoretisch berechneten Ladungsmenge erforderlich sind. Der Verlauf der Halogenierungsreaktion kann durch dünnschichtchromatographische Untersuchung von Proben, die dem Reaktionsgemisch entnommen werden, gut verfolgt werden.

Bei der elektrochemischen Halogenierung wird die Δ-5-cis- Doppelbindung der Verbindungen der allgemeinen Formel I regionsselektiv über ein Zwischenprodukt vom Typ der Onium-Ionen unter Teilnahme der Hydroxylgruppe in 9α-Stellung substituiert.

In dem Verfahren gemäß Erfindung entstehen bei der Halogenierung zwei Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II, die, was die räumliche Stellung des - nach der üblichen Bezifferung der Prostaglandine - in 6-Stellung befindlichen Wasserstoffs anbetrifft, einander epimer sind (Exo-Endo-Isomerie). Das Verhältnis der Epimere zueinander kann durch Variieren der elektrolytischen Parameter (Elektrolytkonzentration, Art der Anode, Stromdichte, Temperatur, Zusammensetzung des Elektrolyten) in den Grenzen von Exo : Endo = 1 : 1 bis 1 : 10 beeinflußt werden. Die entstandenen Epimere können durch Säulenchromatographie an Silicagel voneinander getrennt werden. Bevorzugt werden Esterderivate der allgemeinen Formel II chromatographiert, die als Substituenten R¹ eine Alkylgruppe enthalten. Werden die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Prostacyclin-Derivaten der allgemeinen Formel III verwendet, ist eine Trennung der Epimere nicht erforderlich, da beide Epimere im Verlauf der Dehydrohalogenierung das gleiche Prostacyclin-Derivat ergeben.

Die Erfindung wird durch folgende Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wird die in Fig. 1 gezeigte Elektrolysezelle verwendet. Diese kann in üblicher Weise auch thermostatisiert betrieben werden, wenn bei einer anderen Temperatur als Raumtemperatur gearbeitet werden soll. Der Thermostatmantel ist auf der Zeichnung nicht dargestellt. Die Kathode 1 ragt in den Kathodenraum 4, die Anode 2 in den Anodenraum 5. Die beiden Elektrodenräume sind durch ein Diaphragma 3 voneinander getrennt. Als Kathode wird eine Spirale aus Platindraht mit einer Fläche von 4 cm² verwendet, als Anode ein Platinblech mit einer Oberfläche von 10 cm². Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml destilliertes Wasser, 100 mg (1 mMol) Kaliumacetat, 0,6 ml (1 mMol) 96%ige Essigsäure und 100 mg (0,6 mMol) Kaliumjodid. Die Komponenten bilden eine klare Lösung. Der Anolyt hat die gleiche Zusammensetzung, enthält aber darüber hinaus noch 150 mg (0,4 mMol) Prostaglandin-F_2a.

Nach dem Zusammenstellen und Auffüllen der Zelle wird eine Stromdichte von 6 A/dm² eingestellt und bei 25°C etwa 7 Minuten elektrolysiert. Die Klemmenspannung beträgt 25 V. Das Ende der Reaktion wird durch ein sprunghaftes Ansteigen der Klemmenspannung angezeigt.

Der nach Beendigung der Elektrolyse erhaltene dunkelbraune Anolyt wird mit 20 ml Äther extrahiert. Der so erhaltene Ätherextrakt wird zuerst mit 0,5 ml 10%iger Natriumthiosulfatlösung, dann mit 4 × 5 ml Wasser gewaschen und schließlich vor Licht geschützt über wasserfreiem Magnesiumsulfat bei 0°C getrocknet. Dann wird die Lösung filtriert, eingedampft und der Rückstand bei 1,33 mbar Druck bis zur Gewichtskonstanz von der Essigsäure befreit. Als Rückstand werden 180 mg (88%) 5-Jod-6,9α-oxydo-11α,15α-dihydroxy-13-trans- prostensäure erhalten. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß das Produkt Endo- und Exo-Epimer im Verhältnis von etwa 5 : 1 enthält. Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen werden an Silicagel mit einem Gemisch von Benzol, Dioxan und Essigsäure im Verhältnis von 20 : 10 : 1 durchgeführt. Zur Identifizierung der Flecke wird auf chemischem Wege (Tetrahedron Letters 30, 2627 (1977)) hergestellte, auf unterschiedliche Weise identifizierte, chemisch reine und stereoeinheitliche 6-Endo-6,9a- oxydo-11α,15α-dihydroxy-13-trans-prostensäure und deren entsprechendes 6-Exo-Isomer verwendet. In dem oben angegebenen System liegt der R_f-Wert des 6-Endo-Isomers bei 0,25, der des 6-Exo-Isomers bei 0,30.

Die auf elektrochemischem Wege erhaltene 6-Endo-5α-Jod-6,9α-oxydo- 11α,15α-dihydroxy-13-trans-prostensäure und ihr 6-Exo-Isomer werden in an sich bekannter Weise mit Diazomethan verestert. Die erhaltenen Methylester haben in dem angegebenen System folgende R_f-Werte: 6-Endo-Isomer = 0,40, 6-Exo-Isomer = 0,43.

Beispiel 2

Es wird eine ähnliche Zelle wie in Beispiel 1 verwendet, die Anode wird jedoch von einem Platinblech mit einer Fläche von 0,5 cm² gebildet. Zusammensetzung des Katholyts: 10 ml Acetonitril, 50 mg (0,4 mMol) Kaliumbromid, 0,5 ml Wasser und 0,25 ml Essigsäure. Der Anolyt hat die gleiche Zusammensetzung und Volumen, enthält darüber hinaus noch 50 mg (0,15 mMol) Prostaglin-F_2α gelöst.

Elektrolysiert wird mit einer Stromdichte von 0,6 A/dm² 20 Minuten. Die Klemmenspannung der Zelle liegt bei etwa 2-3 V.

Nach Beendigung der Elektrolyse wird aus dem Anolyt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Als Rückstand werden 75 mg Rohprodukt erhalten, das die 6,9α-Oxydo-5α-brom-11α,15α-dihydroxy- 13-trans-prostensäure mit einem Endo : Exo-Verhältnis von etwa 5 : 1 neben verschwindend geringen Mengen an polaren und weniger polaren Verunreinigungen enthält. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durchgeführt. Das Endo-Isomer hat einen R_f-Wert von 0,22, der des Exo-Isomeren beträgt 0,27.

Aus dem Rohprodukt wird in an sich bekannter Weise mit Diazomethan der Methylester hergestellt. In dem beschriebenen System haben die Methylester folgende R_f-Werte: Endo-Isomer = 0,35, Exo-Isomer = 0,41.

Bei der Dünnschichtchromatographie werden zur Identifizierung der Flecke auf chemischem Wege (Tetrahedron Letters 30, 2627 (1977)) hergestellte, durch unterschiedliche Methoden identifizierte, chemisch reine, stereoeinheitliche Endo- und Exo-Isomere der Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Brom- oder -Jod-6,9α-oxydo prostaglandin-Derivaten der allgemeinen Formel II worinR¹Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Aryl, Amino, Hydroxyl oder Halogen substituierte Alkylgruppe, ein Äquivalent eines physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Kations oder eine übliche Hydroxyl schutzgruppe, R²Wasserstoff, Hydroxyl oder eine durch eine übliche Hydroxylschutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe, R³Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R⁴Wasserstoff oder eine übliche Hydroxylschutzgruppe und R⁵eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylgruppe bedeuten, die durch eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe substituiert sein kann, und XBrom oder Jod bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Bromid- oder Jodid-Ionen und ein protisches Lösungsmittel enthaltenden Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C an einer Anode mit hoher Sauerstoffüberspannung einer elektrochemischen Oxydation unterwirft, und gegebenenfalls von den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Reaktion in einem Wasser, Alkanole, Nitrile, vorzugsweise niedere Alkanole oder Nitrile, organische oder anorganische Säuren oder Gemische der aufgeführten Stoffe als protisches Lösungsmittel enthaltenden Medium vornimmt und dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls Puffersalze zusetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Substituenten X Jod enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Essigsäure, ein Alkaliacetat und ein Alkalÿodid enthaltenden Medium vornimmt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von 5-Jod-6,9α-oxydo-11α,15α-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin-F_2α in einem Jodid-Ionen enthaltenden Medium elektrochemisch oxydiert.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Substituenten X Brom enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einem Wasser, Acetonitril, Essigsäure und ein Alkalibromid enthaltenden Medium vornimmt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2 und 5 zur Herstellung von 5-Brom-6,9α-oxydo-11α,15α-dihydroxy-13-trans-prostensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Prostaglandin-F_2α in einem Bromid-Ionen enthaltenden Medium elektrochemisch oxydiert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation in einer Elektrolysezelle vornimmt, in der Kathoden- und Anodenraum durch ein Diaphragma voneinander getrennt sind.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die elektrochemische Oxydation an einer Gold-, Platin-, Palladium- oder Titanelektrode durchführt.