DE2919919A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionsaeure

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DE2919919A1
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Germany
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naphthyl
methoxy
hydrogenation
bis
acetyl
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DE19792919919
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Stefano Campolmi
Vittorio Carletti
Maria Giuseppina Felicioli
Roberto Santi
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Montedison SpA
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Montedison SpA
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
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Description

-JiT-
Unsere Nr. 22 421 F/to/fe
Montedison S.p.A. Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure der Formel I
COOH
Die Erfindung betrifft insbesondere ein derartiges Verfahren^ welches selektiv zur (+)-Form dieser Säure führt.
Die Verbindung I wird auf pharmazeutischem Gebiet als entzündunghemmendes, analgetisches, antipyretisches und antipruritisches Mittel verwendet.
909348/6871
Ihre Anwendungen und die entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Pillen oder Kapseln, sind in der Literatur eingehend beschrieben.
Es sind auch schon Verfahren zur Herstellung von Naphthylpropionsäuren im allgemeinen und auch der Verbindung I im speziellen bekannt.
Beispielsweise wurde ein Herstellungsverfahren vorgeschlagen, gemäß dem man,ausgehend von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin, das epoxidiert wird, wobei das erhaltene Epoxid in das Aldehyd übergeführt wird, die Säure I durch Oxidation erhält; es ist aber auch möglich, aus dem Aldehyd die Säure I über eine Hydrolyse des Cyanhydrins und anschließende Hydrierung zu erhalten.
Hierbei wird die Säure I in Form des Racemats erhalten^ aus dem die optische Antipode (+) mit herkömmlichen Trennmedien, wie z.B. aktivierten Basen, erhalten werden kann. Derartige Verfahren umfassen eine große Anzahl von Stufen; ferner ist die Selektität hinsichtlich der aktiven Antipode gering.
Vorliegender Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6!-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure I bereitzustellen, welches von den zuvor genannten Nachteilen bislang bekannter Verfahren weitgehend frei ist, und das insbesondere mit möglichst hoher Selektivität zur gewünschten aktiven Verbindung (+) führen soll.
Die Lösung besteht in dem erfindungsgemäßen Verfahren, welches sich dadurch auszeichnet, daß 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin
909848/9673
_ Qf _
Aq
der Formel II
OCH,
COCH.
■ t
in einem organischen Lösungsmittel mit einem System, welches besteht aus
(a) CHCl3 oder CHBr ,
(b) einer wässrigen Lösung von NaOH oder KOH, und
(c) einem Kronenether oder einem quartären Kohlenwasserstoffammonium- oder -phosphoniumsalz bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50°C umgesetzt wird.
wonach man die hierbei erhaltene 2-(6'-Methoxy-21-naphthyl)-acrylsäure der Formel III
(HD
COOH
hydriert.
Vorteilhafterweise kann die asymmetrische Hydrierung von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-aerylsäure III in homogener Phase in Gegenwart spezieller Katalysatoren auf Grundlage von Rhodiumkomplexen durchgeführt werden, wie
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ORIGINAL INSPECTED
AA
._sie weiter unten näher beschrieben-werden.
Die Umsetzung ist durch folgende Gleichungen (1) und (2) schematisch dargestellt:
(2)
OCH
OCH
CHCl -Toluol
MOH-NR.+χ tT"l'~
4 OCH
COOH
:=ch„
/7Rh(-)DI0P ClJ7
COOK ..
H—CH_ ', r^-.··
T-i'v ^
hierin bedeuten MNa oder K, NRJ X~ , wobei ^Cl, Br oder OH ist, das quartäre Ammoniumsalz, welches aber auch durch ein Phosphoniumsalz oder einen Kronenether ersetzt sein kann, wie weiter unten näher erläutert wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht infolgedessen in der Umsetzung von g-Acetyl-ö-methoxynaphthalin II mit dem Zweiphasensystem, welches, wie weiter oben erläutert, aus einer die Verbindung II und Chloroform oder Bromoform enthaltenen organischen Phase und einer wässrigen Phase hergestellt wird, welch* letztere KOH oder NaOH enthält, und zwar in Gegenwart eines quartären Alkyl- und/oder Arylammonium- oder -phosphoniumsalzes oder aber des Kronenethers. Auf diese Weise wird die Säure III, d.h.
909848/0873
ORIGINAL INSPECTED
2-(6'-Methoxy-2'-naphthy1)-acrylsäure, erhalten.
Dieses Verhalten der Verbindung II ist umso überraschender für den Fachmann, als unter den zuvorgenannten Bedingungen die Bildung von 2-Hydroxy-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propion säure der Formel HIB
:ooh · .
C-CH.
CHB)
OCH
zu erwarten war.
Vorliegende Erfindung ist infolgedessen das Ergebnis einer überraschenden Überwindung eines allgemeinen Vorurteiles der Fachwelt. Gemäß dem Stand der Technik sind nämlich (gesättigte) Hydroxy-arylessigsäuren, welche unter die FormelIHSfallen^durch Umsetzung von Aldehyden oder Ketonen mit Alkalihydraten und Bromoform oder Chloroform herstellbar, was den Fachmann davon abbringen mußte, weitere Untersuchungen dieser Umsetzung auf ihr Geeignetsein hinsichtlich eines Erhalts der- ungesättigten Verbindung 2Γ S
anzustellen, welche überraschenderweise beim erfindungsgemäßen Verfahren tatsächlich erhalten wird.
Die Umsetzung der Verfahrensstufe (1), welche unter den zuvor genannten Bedingungen durchgeführt wird, führt selektiv zu einer wesentlichen und überwiegenden Herstellung der Verbindung III mit nur geringeren Mengen an der Verbindung
9098Α8/Θ673
ORIGINAL INSPECTED
2-Acetyl-6-methoxynaphthalin II ist eine bekannte Verbindung, welche beispielsweise aus 6-Methoxynaphthalin erhalten werden kann, welches mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem Medium aus Nitrobenzol acetyliert wird. Die Umsetzung wird in einem organischen Medium,, bei einem Molverhältnis des Lösungsmittels zum Acetylderivat II im Bereich von 10:1 bis 100:1 durchgeführt.
Als xfirksame Lösungsmittel erwiesen sich hierbei aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie die Halogenderivate derselben, die Ether, Alkylether von Polyethylenglycolen, Pyridine, Picoline und Chinoline.
Von CHCl, und CHBr- wird CHCl, bevorzugt, wobei das Molverhältnis zum Acetylderivat II im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:3 liegt.
Von Natronlauge und Kalilauge wird Kalilauge bevorzugt, und zwar eine solche mit einer Konzentration im Bereich von 15 bis 50 Gew.-#; das Molverhältnis zum Acetylderivat II ist höher als 4:1.
Das quartäre Ammonium- und/oder Phosphoniumsalz ist ein solches mit Kohlenwasserstoffresten bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Das quartäre Salz kann auch durch Kronenether ersetzt werden.
Beispiele für geeignete quartäre Ammoniumsalze sind Benzyl-trimethylammoniumchlorid :, Tetrabutylammoniumchlorid und -iodid , Di-hexadecyl-diethylammoniumchlorid, Benzyl triethylammoniumchlorid und Benzyl-trimethylammoniumhydroxid. .
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Die benutzten Kronenether sind zyklische Polyether^ die als Komplexbildungsmittel für Alkalimetalle literaturbekannt (vgl. Jour< Am.Chem.Soc., Bd. - 89, Nr. 26, 20.12.1967, Seite 7017 - 7036) und im Handel erhältlich sind.
Als wirksame Kronenether erwiesen sich Dicyclohexyl-18-Kronen-6-sowie Dibenzo-l8-Kronen-6. Selbstverständlich ist es, wie weiter oben erläutert, bei der Durchführung der Umsetzung möglich, die entsprechenden Salze von "Oniumverbindungen" (Sulphonium- und Phosphoniumverbindungen) zu verwenden, welche bekanntlicherweise hinsichtlich der Zwecke der Umsetzung mit den quartären Ammoniumsalzen eine funktionelle Äquivalenz aufweisen.
Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 500C; Reaktionszeiten von etwa 24 bis 60 Stunden genügen, um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten, je nach den Parameternder Temperatur, Konzentration und dergleichen.
Das quartäre Ammoniumsalz oder der Kronenether wird in . einer katalytischen Menge zugegeben, gemäß den üblichen bei Phasenübergangsreaktionen eingehaltenen Verfahren. Die so erhaltene 2-(6f-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure III wird sodann hydriert, wobei die 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure I erhalten wird.
Die Hydrierung kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, z.B. mit Palladium-auf-Kohle oder Rhodium-auf-Kohle als Katalysatoren. Auf diese Weise wird die Säure I alsJRacemat erhalten, aus dem die ( + )-Porm unter Anwendung bekannter Verfahren abgetrennt werden kann,
909848/0673
beispielsweise mit optisch aktiven Alkaloidbasen, wie z.B. Cinchonidin.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Hydrierung aber auch stereoselektiv zur gewünschten optischen Form (+) durchgeführt werden, indem man asymmetrische Hydrierungskatalysatoren in homogener Phase verwendet.
Auf diese Weise ist die stereoselektive Hydrierung von 2-(6' Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure III mit Wasserstoff in homogenen Systemen möglich, die bestehen aus (a) Katalysatoren aus Komplexen auf Basis von Rhodium und als Komplexbildungsmittel,
(b) einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls (c)^ in Gegenwart einer Stickstoff base der allgemeinen Formel N(R).,, welche im folgenden näher definiert wird.
Die verwendeten Rhodiumkomplexe sind neutrale oder kationische Komplexe, welche literaturbekannt sind; sie besitzen eine der folgenden beiden allgemeinen Formeln IV und V:
^Rh Chel (L-L)J7 X" und /~Rh Chel (L-L) Y_J (IV) (V)
Chel eine chvjrale^2-fach verzahnte (bidented) Phosphinverbindung mit chelierender Wirkung^
L-L 1 Molekül eines Diolefins oder 2 Moleküle eines Monoolefins;
X~ eines der Anionen PFg", BF^", ClO^", B(GgH5)^"; Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die 2-fach verzahnte (bidented) chorale Phosphinverbindung (Chel) mit chelierender Wirkung ist ein Phosphin oder ein Äminophosphin, das bezüglich des Kohlenstoff- oder Phosphor-
-^Phosphinen 909848/0673
atoms asymmetrisch ist, und zwar eines der folgenden allgemeinen Formeln VI, VII und VIII:
RKN - (PPh0) - CH0 - CH0 (PPh5) NR*
- CH2 - CH2 -
ρ It II'
n 'o/ "CHoPPh,
.if (viii)
R" die (+)-<=£ -Methy!benzyl- oder (+)-Menthy!gruppe; R! und R", welche immer voneinander verschieden sind, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; und R"' und R"IT unterschiedslos Alky!gruppen mit bis zu J5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
In den Formel VI, VII und VIII bedeuten die Sterne 3€ das Asymmetriezentrum des Moleküls.
Bevorzugte chijrale Verbindungen sind /2",3jO-Isopropyliden-2,5-dihydroxy-l,4-bis-( dipheny lphosphin) '-butari^/^DIOPj7; M,N'-Bis-((+)alpha-methy!benzyl), N,N'-bis-(diphenylphosphin)· ethylen^diamin^/phenethyl-PNNP/; und l,2-Ethandiylbis-(omethoxypbenyl)-phenylphosphin.
Die zuvor beschriebenen Phosphine und Aminophosphine sind bekannte Verbindungen, welche nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können.
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sr-
Beispielsweise kann ein chelatbildendes Phosphin der Art VIII der folgenden Formel IX verwendet werden:
(IX)
CH2PPh2
Dieses Phosphin, 2,j5,0~Isopropyliden-2,j5-dihydroxy-l ,^-bis-(diphenylphosphin)-butan /im folgenden als (-)DIOP bezeichnet/ kann aus einer leicht zugänglichen chi__ralen Verbindung, nämlich 1(+)-Weinsäure, hergestellt werden.
Das Olefin (L-L), welches zuvor definiert wurde, kann sowohl ein konjugiertes als auch unkonjugiertes, lineares oder zyklisches Diolefin sein oder aber auch ein lineares oder zyklisches Olefin.
Gute Ergebnisse wurden durch Verwendung von 1,3-Cyclooctadien /COO/, Norbornadien, Cycloocten/COT/, 1,5-Hexadien und Ethylen erzielt.
Das organische Lösungsmittel, das das Hydrierungssystem homogen hält, ist ein niederer Allylalkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und einer linearen oder verzweigtkettigen Strukturj vorzugsweise Methanol oder Ethanol.
Wie bereits erwähnt, wird die Hydrierung wahlweise in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie z.B. NH, oder Aminen durchgeführt. Demgemäß ist diese Verbindung Ammoniak oder ein mono-, dl- oder trisubstituiertes aliphatisch.es Amin der allgemeinen Formel TT(R) , worin R ein Wasserstoffatom und/oder Alkylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. Bevorzugte Amine sind Trieth.yla.min, Tributylamin; oder aber auch NH^.
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Die in sonstiger Hinsicht im wesentlichen herkömmliehen Verfahrensbedingungen sehen Temperaturen von etwa 0 bis 700Cj Wasserstoffgasdrucke von 1 bis etwa 50 bar, und Hydrierungszeiten von etwa 1 bis 100 Stunden vor.
Das Molverhältnis von Katalysator· zu Substrat I kann im Bereich von etwa 1:20 bis etwa lOOO schwanken.
Das Molverhältnis von Substrat 1 zu Stickstoffbase liegt im Bereich von 1:1 bis etwa 30:1.
Das Gewichtsverhältnis von Substrat I zum Lösungsmittel kann von etwa 1:100 bis etwa 1:10 schwanken.
Die optische Aktivität wird in Chloroform bei einer Konzentration von etwa 1 g/100 ecm Lösung gemessen und mit dem literaturbekannten Wert fecj2^ von + 65,5 (C = 1, CHCl^) verglichen.
Die Hydrierung kann entweder direkt mit einem gewünschtenfalls dehydratisierten Reaktionsgemisch, welches die ungesättigte Säure Hi enthält, oder nach Abtrennung der Säure III nach herkömmlichen Verfahren, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation, durchgeführt werden.
•Nach, einer vorteilhaften Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchgeführt:
Die wässrige Alkalilauge mit der gewünschten Konzentration und das quartäre Ammoniumsalz werden in ein mit einem Thermostaten "controlliertes Gefäß eingeführt, welches mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Zuführungssystem für die Reagenzien versehen ist; nacheinander werden sodann bei einer Temperatur von.etwa 0 C das Lösungsmittel, das Chloro- oder Bromoform und das Acety!derivat II zugegeben.
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Das Reaktionsgemisch wird sodann, immer unter heftigem Rühren, auf Raumtemperatur gebracht.
Die Umsetzung wird über die gewünschte Zeitspanne hinweg fortschreiten gelassen, wobei das System immer gerührt wird. Am Ende der Umsetzung wird das Gemisch in Wasser mit 1 Obiger HpSO], gegossen, wonach es mit Ether extrahiert wird. Die Etherlösung wird mit wässriger 1Obiger Natriumcarbonatlösung behandelt, angesäuert und auf übliche Weise extrahiert. Die so erhaltene Säure III wird sodann mit Katalysatoren, wie z.B. Paladium-auf-Kohle> nach bekannten herkömmlichen Verfahren oder aber unter Anwendung des neuen stereoselektiven Verfahrens hydriert.
Die Lösung wird in dem ausgewählten, zuvor entgasten Lösungsmittel getrennt hergestellt, welches das zu hydrierende Substrat III, den Katalysator und gegebenenfalls das Amin enthält. Diese Lösung wird sodann in Abwesenheit von Sauerstoff in einen Autoklaven gebracht, welcher mit einem starken Rührer versehen ist, und in dem sie unter einer Wasserstoffatmosphäre bei der gewünschten Temperatur und Zeit soxtfie dem gewünschten Druck gehalten wird.
Nach Abschluß der Hydrierung wird die Säure I nach herkömmlichem Verfahren abgetrennt.
Aufgrund der milden Verfahrensbedingungen und der hohen Selektivität bezüglich des gewünschten Produktes ist das Verfahren besonders vorteilhaft.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun anhand nachfolgender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
4,2 g (0,075 Mol) KOH, 4,2 g H2O und 0,45 g (0,002 Mol) Benzyl-triethylammoniumchlorid wurden in einen mit einem Rührer versehenen 50 ecm Kolben gebracht. Nach Abkühlen auf 00C wurden 2 g (0,01 Mol) 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin, 1,2 g (0,01 Mol) Chloroform in 20 ecm Toluol zugegeben.
Bei dieser Temperatur wurde 6 Stunden, und sodann bei Raumtemperatur 60 Stunden intensiv gerührt. Nach Abschluß der Umsetzung wurde das Gemisch in Wasser und lOJiige: Schwefelsäure gegossen, wonach es mit Ether extrahiert wurde. Der Etherextrakt wurde mit einer 10%-igen wässrigen Natriumcärbonatlösung behandelt. Die Wasserphase wurde angesäuert und mit Ether extrahiert. Es wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und beim Eindampfen wurden 0,65 g rohe Säure erhalten, welche zu 75* aus 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure und zu 25% aus der entsprechenden Hydroxysäure bestand.
Aus der Etherlösung der ersten Extraktion wurden 1,1 g nicht umgesetztes 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin wiedergewonnen. Das erhaltene Säuregemisch wurde zusammen mit 7,6 ecm des Dimethylethers von Triethylenglycol und 0,06 ecm konzentrierter Schwefelsäure in. einen mit «inesl führer versehenen 25 ecm Kolben gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 Min. auf ISO0C erwärmt. Nach Abkühlen durch Verdünnen mit Wasser im überschuh fiel ein -Feststoff aus, welcher abfiltriert und gewaschen,wurde.
-IA
Es wurden 0,5 g (0,0022 Mol) 2-(6' -Methoxy-21-naphthyl)-acrylsäure erhalten, Vielehe durch Umkristallisieren aus Chloroform weiter gereinigt werden kann.
Die so erhaltene ungesättigte Säure wird in ein 100 cnr Gefäß gebracht, welches mit einem Rührer ausgestattet ist, und in das sodann' unter einer Stickstoffatmosphäre eingebracht werden:
0,061 g βΰ& (COD)C-DIOPjT+ ClO]J; 20 enr5 destilliertes und entgastes Isopropanol, und
3OiA destilliertes Triethylamin.
Diese Lösung wird sodann mittels eines Vakuumsystems in einen 50 cnr Autoklaven aus rostfreiem Stahl, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, gebracht, und in den sodann bis zu einem Druck von 3,5 bar V/asser stoff aufgedrückt wird.
Die Temperatur wird 17 Stunden bei 25°C gehalten. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt zur Trockne eingedampft und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Das Produkt wird sodann mit verdünntem (2n) Ammoniak extrahiert. Die wässrige Phase wird sodann mit 20#iger H2SO^ auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird sodann über wasserfreiem Na2SO]. getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und eingedampft, bis 0,49 g der hydrierten Säure I erhalten wurden. . Die Hydrierungsausbeute betrug 95 %· Die optische Reinheit war 33 %,
Beispiel 2
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 und mit den gleichen Mengen Reagenzien, jedoch bei Reaktionszeiten von 6 Std. bei O0C und von 12 Std. bei Raumtemperatur, wurden 0,4 g rohe Säure erhalten, welche zu 80 % aus 2-(6'-Methoxy-2*- naphthyl)-acrylsäure und zu 20 % aus der entsprechenden
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Hydroxysäure bestand.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Chloroform wurden 0,25 g (0,0011 Mol) 2-(6'-Methoxy-^'-naphthyl^acrylsäure erhalten, welche durch Hydrierung nach dem Verfahren des Beispiels 1 0,24 g des gewünschten Produkts mit einer optischen Reinheit von 60 % ergaben.
Beispiel 3
4,2 g KOH, Ί,2 g H3O und 0,45 g Benzyl-triethylammoniumchlorid wurden in einen 50 ecm Kolben gebracht. Es wurde auf O0C abgekühlt, wonach 2 g 6-Mefchoxy-2-acetylnaphthalin und 2,5 g Bromoform in 20 ecm Benzol zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Std. bei O0C und weitere 18 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurde sodann nach der Arbeitsweise des Beispieles 1 behandelt, wobei 0,7 g rohe Säure erhalten wurden, welche 0,25 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure und 0,25 g der entsprechenden Hydroxysäure enthielten. Das erhaltene Säuregemisch wurde in Dimethylether des Triethylenglycols mit konzentrierter Schwefelsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 dehydratisiert.
Die so erhaltene ungesättigte Säure wurde, gelöst in 20 ecm Ethanol, in Gegenwart von 50 mg Paladium-auf-Kohle hydriert. Nach Beendigung der Absorption " ( nach etwa 4 Std,) wurde die Umsetzung abgebrochen; das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Aceton und Hexan wurden 0,3 g 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure als Racemat erhalten.
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Beispiel 4
Unter den gleichen Arbeitsbedingungen wie in Beispiel 3', jedoch unter Verwendung von Chloroform anstelle von Bromoform,wurde bei einer Reaktionszeit von 48 Std. 1 g rohe Säure in einem Gewichtsverhältnis von 2-(6'-Methoxy-2-naphthyl)-acrylsäure zur Hydroxysäure von 3:1 erhalten, welche wie in Beispiel 3 weiter verarbeitet wurde.
Beispiel 5
7,5 S NaOH, 7,5 g HgO und 0,23 g Benzyl-triethylammoniumclorid wurden in einen 50 ecm Kolben gebracht« Es wurde auf 00C gekühlt, wonach i g ß-Methoxy-2-acetylnaphthalin und 1,2 ecm Chloroform in 10 ecm Chlorbenzol zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei 5 - 100C gehalten. Es wurde sodann nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 behandelt, bis 0,42 g rohe Säure erhalten wurden, welche aus 2-(6'-Methöxy-2'-naphthyi)-acrylsäure und der entsprechenden Hydroxyßäure im Verhältnis von 3*1 bestand. Das Gemisch wurde sodann wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
Beispiel 6
Nach dtr Verfahrensweise dee Beispiele 5 und unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle Chlorbencol wurden 1,1 g rohe Sture mit einem Gehalt an den Säuren dee Beispiele in eitlen Verhältnis 2:1 erhalten. .
BAD ORIGINAL Beispiel J
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 und unter Verwendung von Dimethoxyethan anstelle von Chlorbenaol wurden 1,07 g rohe Säure mit einem Verhältnis der Säurekomponenten von 2:1 erhalten. Das Geraisch wurde sodann wie in Beispiel 3 vieiter verarbeitet.
Beispiel 8
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 20 cm CH^QH anstelle von Isopropanol wurde bei einer Reaktionszeit von 22 Stunden das gewünschte Produkt mit einer Hydrierungsausbeute von 100 % in einer optischen Reinheit von 72 % enthalten.
Beispiel 9
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 20 cm absolutem Ethanol anstelle von Isopropanol, wurde nach einer Reaktionszeit von 20 Stunden das gewünschte Produkt mit einer Hydrierungsausbeute von 100 fo und optischen Reinheit von 72 % erhalten.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von 0,072 g /Ka (COT)2C-DIOP)Cl/ als Katalysator, wurde nach einer Reaktionszeit von 19 Stunden das gewünschte Produkt mit einer Hydrierungsausbeute von 71 % und optischen Reinheit von 62,7 £ erhalten.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurde bei einem Wasserstoffdruck von 1 bar nach einer Reaktionszeit von 96 Stunden
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das gewünschte Produkt mit einer Hydrierungsausbeute von 84 i> und optischen Reinheit von-49 fo erhalten«
Beispiel 12 ■
Nach dem Verfahren des Beispiels 8 wurde bei einer Temperatur von 50°C und nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden das gewünschte Produkt mit einer Hydrierungsausbeute von 100 fo und optischen Reinheit von 51 % erhalten.
Beispiel Γ?
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden in einem 100 cnr Reaktor gebracht:
■0,15 g ^i (+)phenethyl-PNNP (CODjT+ClO]Jj. 0,5 g ungesättigte Säure III; .
und 20 cnr entgastes wasserfreies Ethanol. Das System wurde sodann mit einer Masserstoff enthaltenden Bürette verbunden und in dieser Wasserstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 200C 18 Stunden gehalten. Das hydrierte Produkt wurde sodann nachdem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgetrennt; hierbei wurden 0,4 g der gesättigten Säure I erhalten.
Die Hydrierungsausbeute betrug 7I %; die optische Reinheit war 4,2 %„ . ■ ■ '
Beispiel l4
Mach dem Verfahren des Beispiels 8, jedoch in Abwesenheit von Triethylamin, wurde nach einer Reaktionszeit von 5 Stunden mit einer Hydrierungsausbeute von 100 % und optischen Reinheit von 18 % das gewünschte Produkt erhalten.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-propionsäure hat die gleichen pharmazeutischen Anwendungen, wie die nach den bekannten Verfahren
hergestellte Säure. , ■
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (6)

  1. BE«L, WQ?. r? & BSIL
    RECHTw- :;-.V".'. £
    6230 rKrtfMfCFJlif AM MAIN 80
    P a t e η t a nsprüche
    1· ,/Verfahren zur Herstellung von 2-(6l-Methoxy-2'-naphthyl)-""" propionsäure der Formel I
    H-CH
    OOH
    (D
    dadurch gekennzeichnet, daß man JL-Acetyl-6-rcethoxynaphthalin der Formel II
    OCH.
    Cn)
    in einem organischen Lösungsmittel mit einem System, das besteht aus
    (a) CHCl oder CHBr ,
    (b) Natron- oder Kalilauge, und
    (c) einem Kronenether oder einem quartären Kohlenwasserstoff-ammonium-und/oder -phosphoniumsalz,
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    bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 5O°C umsetzt, und daß man die erhaltene 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure der Formel III
    (III) OOH
    hydriert.
  2. 2.'Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der 2-(6' -Methoxy-21-naphthyl)-acrylsäure IH in Gegenwart eines Katalysators durchführt,
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Rhodium-auf-Kohle oder Palladiurn-auf-Kohle als Katalysator verwendet.
  4. 4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogen derivate derselben oder einen Ether, Alkylether von Polyethylenglycolen, ein Pyridin, Picolin oder Chinolin verwendet.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Pyridin verwende^ .
    909848/8873
    j
  6. 6. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das organische Lösungsmittel in einem Molverhältnis zu 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin II im Bereich von 10:1 bis 100:1 verwendet.
    7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man CHBr,, vorzugsweise CHCl,, in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bis 1:3 zu 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin II verwendet.
    8. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine- Natron-, vorzugsweise Kalilauge, einer Konzentration von etwa 15 bis 50 Gew.-% verwendet.
    9. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden.Ansprüche, · dadurch gekennzeichnet, daß man die Natron- bzw. Kalilauge in einem Molverhältnis zu 2-Acetyl-6-methoxynaphthaiin II von mehr als 4:1 verwendet.
    10. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als quartäres Ammoniumbzw. Phosphoniumsalz ein solches von Kohlewasserstoffen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen verwendet.
    11„ Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als quartäres Ammoniumsalz Benzyl-trimethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid oder -iodid, Di-hexadecyl-diethylammoniumchlorid, Benzyl-triethylammoniumchlorid, Benzyl-trimethylammoniumhydroxid, vorzugsweise Benzyl-triethylammoniumchlorid; verwendet»
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    ORIGINAL INSPECTED
    12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kronenether Dicyclohexyll8-Kronen-6 oder Dibenzo-l8-Kronen-6 verwendet.
    13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung direkt mit dem die ungesättigte 2-(6'-Metho:xy-2?-naphthyl)-acrylsäure III enthaltenden Reaktionsgemisch, das aus dem 2-Acetyl~6-methoxynapbthalin II erhalten wurde, durchführt.
    lh. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung von 2-(6f-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure III in einem homogenen System durchführt, das besteht aus:
    (a) einem Rhodium-Phospbin-Komplex als Katalysator,
    (b) einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls
    (c) einer Stickstoffbase,
    15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Rhodium-Phosphin-Komplex ein solcher der allgemeinen Formeln IV und V ist:
    /Rh Chel (L-L-)T+X" und ^Rh Chel (L-L) Y_J7
    (IV) (V)
    worin
    Chel eine chijrale, 2-fach verzahnte Phosphinverbindung mit Chelatwirkung;
    L-L ein Molekül eines Diolefins oder 2 Moleküle eines Monoolefins;
    X" eines der Anionen PPg", BFi1.""* ClO^" oder B(CgH^)^*"j und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
    1β. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die ehi_jrale, 2-fach verzahnte Phosphinverbindung mit Chelierungswirkung eines folgender Phosphine oder Aminophophine der allgemeinen Formel VI, VII und VIII ist:
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    Λ - (PPh2) - CH2 - CH2 (PPh2) Mflx; (Ύΐ )
    - CH2 - CH2 ρ<*
    \RI.
    vxorin
    R35 ein (+)c£-Met hy !benzyl- oder (-f)Menthylrest; R1 und R"j welche immer voneinander verschieden sind, Alkyl-, Cycloalkyl-oder Arylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche auch - ... -substituiert sein können; und R "' und R"" unterschiedslos Alkyle mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die ehi_rale, 2-fach verzahnte Phosphinverbindung des Komplexes vorzugsweise 2f~2j3,0-Isoproplyiden-2,5-dihydroxy-l,4-bis-(diphenylphosphin)-butan/; N,N"! -Bis-(+)-«£ -methylbenzyl, Ν,Ν1 -bis-(diphenylphosphin)-ethylendiamin oder l,2-Ethandiyl-bis-(omethoxyphenyl)-phenylphosphin ist.
    18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen Alkylalkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, verwendet.
    19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche l4 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung wahlweise in Gegenwart einer
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    Stickstoffbase der allgemeinen Formel N(R), durchführt, worin R unterschiedslos ein Wasserstoffatom oder eine
    ist
    Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen vorzugsweise in Gegenwart von Ammoniak, Triethylamin oder Tributylamin, durchführt.
    20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei Temperaturen von etwa 0 bis 700C durchführt.
    21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man es unter einem Wasserstoffgasdruck von 1 bis etvja 50 bar durchführt.
    22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den als Katalysator verwendeten Rhodium-Pbosphin-Komplex in einem Holverhältnis zum Substrat JII von 1 zu 20 bis etwa 1 zu 300 verwendet.
    23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stickstoffbase in einem Molverhältnis zum Substrat von 1:1 bis etwa 30:1 verwendet .
    24. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel in einem Gewichts-Verhältnis zum Substrat III von 100 : 1 bis etwa 10 : 1 verwendet.
    25. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung der 2-(6! -Methoxy-2-näphthyl)-acrylsäure III in einer homogenen Phase in Gegenwart eines Rhodiumlcomplexkatalysators der Formeln /"Rh(COD) (-JDIOP-T+ 01OiJi /"Rh(COT)2(-)DIOP Cl_/ und /~Rh(+)phenethy1-PNNP(COD) J/^C
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    durchführt, worin (-)DIOP 2,j5,0-Isopropyliden-2,3-dihyäroxy-1,4-bis-(diphenylphosphin)-butan; COD- Cyclooctadien, COT Gycloocten, und Phenethyl-PNNP N,N?-Bis-(+)-»G-methylbenzyl), N,N'-bis-(diphenylphosphin)-ethylendiamin bedeuten.
    2β. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,'daß man die Hydrierung von 2-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-acrylsäure III in Gegenwart eines Rhodiumkomplexkatalj'sators in 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin II als Reaktionsmedium durchführt.
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