DE2916577A1 - NEW DERIVATIVES OF ISOCHINOLINE, THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
NEW DERIVATIVES OF ISOCHINOLINE, THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEMInfo
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Description
SC 4645/4666
10/bsSC 4645/4666
10 / bs
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / PrankreichRHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / France
Die Erfindung betrifft neue Derivate des Isochinolins der allgemeinen Pormel IThe invention relates to new derivatives of isoquinoline in general Pormel I
ihre Herstellung, ihre Additionssalze mit Säuren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.their preparation, their addition salts with acids and those containing them pharmaceutical compositions.
In der allgemeinen Pormel I "bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder einen Hydroyyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobe!Ylmidazolin-2-yl-aminogruppe, welche den Rest R1 trägt, in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Isochinolins stehen kann und die Symbole R2 und R,, welche identisch oder voneinander verschieden sein können, stehen an den restlichen Stellungen des Isochinolinkerns und bedeuten jede ein Wasserstoffoder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, AIkoxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Dialkylaminorest mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen iSTEIn the general formula I ″, R 1 denotes a hydrogen atom or a hydroxyalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, with the ylmidazolin-2-yl-amino group bearing the radical R 1 in 4-, 5-, 6-, 7th - or 8-position of the isoquinoline and the symbols R 2 and R ,, which can be identical or different from one another, are in the remaining positions of the isoquinoline nucleus and each denotes a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, alkoxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part or dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms each iSTE
Gemäß der Erfindung können die neuen Terbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden durch Einwirkung eines Äthylendiamins der allgemeinen Pormel IIAccording to the invention, the new compounds of the general Formula I are produced by the action of an ethylene diamine of the general formula II
S - CH2CHp - NH - R1 II S - CH 2 CHp - NH - R 1 II
9098U/9098U /
983983
worin R^ wie oben angegeben definiert ist, auf ein Derivat des Isochinoline der allgemeinen Formel IIIwherein R ^ is defined as given above, to a derivative of Isoquinolines of the general formula III
IIIIII
worin R2 und R5 wie oben angegeben definiert sind und Z, das in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung steht, bedeutet einen 2-Alkylisothioureidorest der allgemeinen Formel IYwhere R 2 and R 5 are defined as indicated above and Z, which is in the 4-, 5-, 6-, 7- or 8-position, denotes a 2-alkylisothioureido radical of the general formula IY
oder einen Alkylthiothiocarbonylaminorest der allgemeinen For mel Yor an alkylthiothiocarbonylamino radical of the general formula Y
- NH -- NH -
oder einen Isothiocyanatorest.or an isothiocyanate radical.
In den allgemeinen Formeln W und Y bedeutet R1 einen Alkylres.t mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.In the general formulas W and Y, R 1 denotes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Wenn in der allgemeinen Formel III Z einen 2-Alkylisothioureidorest der allgemeinen Formel IY bedeutet, so wird die Umsetzung im allgemeinen unter Verwendung eines Überschusses von Äthylendiamin der allgemeinen Formel II, vorzugsweise 3 Mol pro Mol Produkt der allgemeinen Formel III, durchgeführt und indem in einem inerten Lösungsmittel wie einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, bei einer Temperatur zwischen 4O0C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches während einer Zeit zwischen 1 Stunde und 48 Stunden, je nach der Reaktivität der eingesetzten Produkte gearbeitet wird. Vorzugsweise wird das Produkt der allgemeinen Formel III in Form eines SalzesIf in the general formula III Z denotes a 2-alkylisothioureido radical of the general formula IY, the reaction is generally carried out using an excess of ethylenediamine of the general formula II, preferably 3 moles per mole of the product of the general formula III, and in one inert solvent such as a lower alcohol, such as methanol, ethanol or butanol, is carried out at a temperature between 4O 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture for a period of between 1 hour and 48 hours, depending on the reactivity of the products used. The product of general formula III is preferably in the form of a salt
9098U/09839098U / 0983
mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, verwendet.with a mineral acid or organic acid such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate, used.
Die (2-Alkylisothioureido)-isochinoline der allgemeinen Formel HE können in drei Phasen aus den entsprechenden Aminoisochinolinen durch Analogie mit der von B. Rouot und Mitarb., J. Med. Chem.19, 1049 (1976) beschriebenen Methode erhalten werden nach dem folgenden Schema:The (2-alkylisothioureido) isoquinolines of the general formula HE can be made in three phases from the corresponding aminoisoquinolines by analogy with that of B. Rouot et al., J. Med. Chem. 19, 1049 (1976) described method are obtained according to the following scheme:
IIIIII
C ,,H1-CON=C=S ο -> C ,, H 1 -CON = C = S o ->
C,H_ CO NH οC, H_ CO NH ο
R»-HaiR »shark
VIIIVIII
¥enn in der allgemeinen Formel III Z einen Alkylthiothiocarbonylaminorest der allgemeinen Formel V bedeutet, so wird die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und vorteilhaft in Gegenwart eines Mercuriderivats wie Mercurioxid durchgeführt.¥ enn in the general formula III Z an alkylthiothiocarbonylamino radical of the general formula V, the reaction is generally carried out in an organic solvent such as Ethanol at the reflux temperature of the reaction mixture and advantageously in the presence of a mercury derivative such as mercury dioxide carried out.
Das Dithiocarbamat der allgemeinen Formel III kann durch Einwirkung eines Alkylierungsmittels wie eines Alkylhalogenids, z.B. Methyljodid, oder eines Alkylsulfats, z.B. Dimethylsulfat, auf ein Salz der Dithiocarbamicäure der allgemeinen Formel IXThe dithiocarbamate of the general formula III can by action an alkylating agent such as an alkyl halide, e.g. methyl iodide, or an alkyl sulfate, e.g. dimethyl sulfate, to a salt of dithiocarbamic acid of the general formula IX
,HS-CS-NH, HS-CS-NH
IXIX
909844/0963909844/0963
erhalten werden, worin R2 und R- wie oben angegeben definiert sind und R" einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Äthylrest bedeutet.are obtained in which R 2 and R- are as defined above and R "denotes an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably the ethyl radical.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Losungsmittel wie Acetonitril bei einer !Temperatur zwischen 20 und 500C durchgeführt.The reaction is generally carried out in an organic solvent such as acetonitrile at a! Temperature between 20 and 50 0 C.
Das Dithiocarbäminsäuresalz der allgemeinen Formel IX kann erhalten werden durch Einwirkung von Schwefelkohlenstoff auf ein Aminoisochinolin der allgemeinen Formel VI in Gegenwart eines tertiären Amins der allgemeinen Formel N(R"),, worin R" wie oben angegeben definiert ist, wobei in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von etwa 20°C gearbeitet wird.The dithiocarbamic acid salt of the general formula IX can be obtained are caused by the action of carbon disulfide on a Aminoisoquinoline of the general formula VI in the presence of a tertiary amine of the general formula N (R ") ,, wherein R" is as is defined above, where work is carried out in an organic solvent such as acetonitrile at a temperature of about 20.degree will.
¥enn in der allgemeinen Formel III Z einen Isothiocyanatorest bedeutet, so wird die Reaktion durchgeführt, indem in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Äthanol oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, und vorteilhaft in Gegenwart eines Mercuriderivats wie Mercurioxid gearbeitet wird.¥ enn in the general formula III Z an isothiocyanate radical means so the reaction is carried out by adding in an organic Solvents such as tetrahydrofuran or ethanol or a mixture of organic solvents at the boiling point of the reaction mixture, and advantageously in the presence of a mercury derivative how mercury dioxide is worked.
Zur Durchführung dieses Verfahrens ist es möglich, ein Thioureidoisobhinolin der allgemeinen Formel XTo carry out this process, it is possible to use a thioureidoisobhinoline of the general formula X
worin Rj, R2 und R, wie oben angegeben definiert sind.als Zwischenprodukt herzustellen, wobei ein Athylendiamin der allgemeinen Formel II mit einem Isothiocyanatoisochinolin der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Acetonitril oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa 200C zur Reaktion gebracht und das Produkt der allgemeinen Formel X dann cyclisiert wird, indem in einem organischen Lösungs-wherein Rj, R 2 and R are defined as specified above. as an intermediate product, whereby an ethylenediamine of the general formula II with an isothiocyanatoisoquinoline of the general formula III in an organic solvent such as ethanol, acetonitrile or methylene chloride at a temperature of about 20 ° C reacted and the product of the general formula X is then cyclized by in an organic solution
8Q9844/Q9638Q9844 / Q963
mittel wie Äthanol bei einer l'eraperatur zwischen 200C und der Rüekflußtemperatiir des Rsaktionsraediums, vorzugsweise in Gegenwart eines Hercuriderivato wie Mercurioxid gearbeitet wird, um das Produkt der allgemeinen P or rs el I zu erhalten.medium such as to obtain ethanol at a l'eraperatur between 20 0 C and the Rüekflußtemperatiir of Rsaktionsraediums, preferably in the presence of a Hercuriderivato as Mercurioxid is worked to the product of general P or I rs el.
Das Isothiocyanatoisochinolin der allgemeinen I1 or me I III kann durch Einwirkung von ihiocarbonyldiiinidazol auf ein Amlnoisochinolin der allgemeinen Formel YI erhalten -werden, indem in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 0 und 400C gearbeitet wird.The Isothiocyanatoisochinolin the general I 1 I or me III can -Be ihiocarbonyldiiinidazol obtained by the action of a Amlnoisochinolin the general formula YI, by operating in an organic solvent such as methylene chloride or acetonitrile at a temperature between 0 and 40 0 C.
Das Aminoisochinolin der allgemeinen Formel VI kann erhalten werden, indem in Analogie zu der von F.A. French und Mitarb., J. Med. Chem., 13 (6) 117 (1970) oder von E. Brown, J. Org. Chem., 4j2, 3208 (1977) beschriebenen Methode gearbeitet wird.The aminoisoquinoline of the general formula VI can be obtained by analogy to that of F.A. French et al., J. Med. Chem., 13 (6) 117 (1970) or by E. Brown, J. Org. Chem., 4j2, 3208 (1977) is used.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Imidazolin-2-yl-aminogruppe, die den Substituenten R1 trägt, in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Isochinoline ist und wobei eines der Symbole R2 oder R, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und das andere Symbol ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Dialkylaminorest mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil bedeuten, können erhalten werden durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels auf ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R.. wie oben angegeben definiert ist, eines der Symbole Rp oder R^ ein Wasserstoffatom .bedeutet und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Dialkylaminorest mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil bedeuten, wobei - falls die Symbole R0 und R, je ein Wasserstoffatom bedeuten- sich zwei Halogen- 3 909844/0963 .. at<Me The products of the general formula I in which R. is a hydrogen atom or a hydroxyalkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, the imidazolin-2-yl-amino group bearing the substituent R 1 being in 4-, 5-, 6-, 7th - Or 8-position of the isoquinoline and where one of the symbols R 2 or R is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom and the other symbol is a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, alkoxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part or dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part can be obtained by the action of a halogenating agent on a product of the general formula I, in which R .. is defined as indicated above, one of the symbols Rp or R ^ a hydrogen atom and the other a hydrogen or halogen atom m or an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, alkoxyalkyl radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part, alkylthio radical with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part or dialkylamino radical with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl part , where - if the symbols R 0 and R each represent a hydrogen atom - two halogen 3 909844/0963 .. at <Me
ORiQSNAL INSPECTEDORiQSNAL INSPECTED
am Isochinolinrest fixieren können.can fix on the isoquinoline residue.
Als Halogenierungsmittel verwendet man vorzugsweise Chlor oder Brom in einem organischen Lösungsmittel wie Essigsäure/ oder ein Alkalihypochlorit in konzentrierter Säure (beispielsweise Salzsäure) in Gegenwart von ZinkchloridyBea einer Temperatur zwischen 0 und 400C gearbeitet wird.The halogenating agent used is preferably chlorine or bromine in an organic solvent such as acetic acid / or an alkali metal hypochlorite in concentrated acid (for example hydrochloric acid) in the presence of zinc chloride at a temperature between 0 and 40 ° C.
Die Fixierung des oder der Halogenatome erfolgt vorzugweise in den elektrophilen Stellungen des Isochinolinkerns und insbesondere in ortho- oder para-Stellung zur Imidazolin-2-yl-aminogruppe.The fixation of the halogen atom or atoms is preferably carried out in the electrophilic positions of the isoquinoline nucleus and in particular in ortho or para position to the imidazolin-2-yl-amino group.
Wenn die Reaktion zu einem Gemisch von halogenierten ProduktenWhen the reaction results in a mixture of halogenated products
aeraer
führt, so können diese später nach einervfür diesen Typ von Produkten anwendbaren Fraktionierungsmethoden, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.this can be checked later for this type of product applicable fractionation methods, in particular by fractional crystallization or chromatography.
Die neuen erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie oder chemische Methoden wie Salzbildung, Kristallisation derselben und dann Zersetzung in alkalischem Milieu gereinigt werden; bei diesen Arbeitsgängen ist die Natur des Anions des Salzes indifferent, es ist lediglich wichtig, daß das Salz wohl definiert und leicht kristallisierbar ist.The new compounds of the general formula I according to the invention can optionally by physical methods such as crystallization or chromatography or chemical methods such as salt formation, Crystallization of the same and then decomposition are purified in an alkaline medium; in these operations is the Nature of the anion of the salt indifferent, it is only important that the salt is well defined and easily crystallizable.
Die neuen gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können in Additionssalze mit Säuren überführt werden.The new compounds prepared according to the invention can be converted into addition salts with acids.
Die Additionssalze können durch Einwirkung der neuen Verbindungen auf Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden; als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkoho-. Ie, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel; das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus, es wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.The addition salts can be prepared by the action of the new compounds on acids in suitable solvents; the organic solvent used is, for example, alcohol. Ie, ethers, ketones or chlorinated solvents; the educated Salt precipitates out of its solution after possible concentration; it is separated off by filtering or decanting.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie habenThe new compounds according to the invention and their salts have interesting pharmacological properties. They have
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sich, besonders wirksam als Regulatoren des cardiovaskulären Systems erwiesen. In Dosen zwischen 0,01 und 5 mg/kg oral erniedrigen sie den arteriellen Druck: bei der epcntan iryaertens'iertfcE Ratte (S.E.R;),'Stamm Qkamoto-Qaki. Die Verwendung der spontan auf Hochdruck gesetzten Ratte zum Studium der antihypertensiven Verbindungen ist von J.L. Roba, Lab. Anim. Sei., ,26, 305 (1976) beschrieben.themselves, particularly effective as regulators of the cardiovascular Systems proved. Decrease orally in doses between 0.01 and 5 mg / kg they the arterial pressure: with the epcntan iryaertens'iertfcE Rat (S.E.R;), 'Qkamoto-Qaki strain. The use of the spontaneously hypertensioned rat to study antihypertensive compounds is described by J.L. Roba, Lab. Anim. Sci.,, 26, 305 (1976).
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Im übrigen haben die erfindungsgemäßen ProdukteYsedative Wirkung bei Dosierungen, bei denen" sie als Antihypertensionsmittel aktiv sind, insbesondere bei der Technik der Potentialisierung der Barkoae mit Pentobarbital an der Ratte.In addition, the products according to the invention have sedative effects at dosages where "they are used as antihypertensive agents are active, especially in the technique of potentialization the Barkoae with pentobarbital in the rat.
Darüberhinaus weisen die erfindungsgemäßen Produkte eine relativ geringe Toxizität auf. Die letale Dosis 50$ (Ek50) liegt im allgemeinen höher als 150 bis 200 mg/kg oral bei der Maus.In addition, the products according to the invention have a relatively low toxicity. The lethal dose 50 $ (Ek 50 ) is generally higher than 150 to 200 mg / kg orally in the mouse.
Zur medizinischen Verwendung werden die neuen Verbindungen entweder als Basen oder in Form der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, d.h. nicht toxisch bei den Anwendungsdosen, verwendet.For medical use, the new compounds are either as bases or in the form of the pharmaceutically acceptable addition salts, i.e. non-toxic at the application doses, used.
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze können genannt werden die Salze von Mineralsäuren (wie die Hydro- ' chloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischer Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder Substitutionsderivate dieser Säuren.Examples of pharmaceutically acceptable addition salts are the salts of mineral acids (such as the hydro- ' chlorides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, Maleates, tartrates, theophylline acetates, salicylates, phenolphthalinates, Methylene-bis-ß-oxynaphthoate) or substitution derivatives of these acids.
Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, der Imidazolin-2-yl-aminorest in 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Isochinolinkerns steht und die Symbole R2 und R,, welche identisch oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten. Ganz besonders interessant sind die Verbindungen derOf particular interest are the products of the general formula I in which R 1 denotes a hydrogen atom, the imidazolin-2-yl-amino radical is in the 4-, 5-, 6-, 7- or 8-position of the isoquinoline nucleus and the symbols R 2 and R ,, which can be identical or different from one another, represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part. The connections of the
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allgemeinen Formel I, worin der Imidazolin-2-yl-aminorest in 4—» 5- oder 8-Stellung des Isochinolinkerns steht.general formula I, wherein the imidazolin-2-yl-amino radical in 4- »5- or 8-position of the isoquinoline nucleus.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Wenn eine Temperatur nicht angegeben ist, so wird der entsprechende Arbeitsgang bei etwa 200C durchgeführt.The following examples are intended to explain the invention in more detail. If a temperature is not specified, the corresponding operation is carried out at about 20 ° C.
Man erhitzt ein Gemisch von 34»5 g 4—(2-Meühyl- isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 27,0 g Äthylendiamin in 250 ecm Äthanol während 7 Stunden zum Rückfluß. Mäch Einengen der erhaltenen Suspension unter vermindertem Druck (20 mm Hg) nimmtyin 100 ecm N-Hatriumhydroxid und 100 ecm Chloroform auf. Man filtriert die erhaltene Suspension, wäscht den Kuchen mit 100 ecm destilliertem Wasser und trocknet ihn unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg). Man löst den erhaltenen Feststoff in 175 ecm Dimethylformamid in der Siedehitze. Man filtriert die heiße lösung und kühlt dann das Filtrat auf eine Temperatur von etwa 00C ab und hält bei dieser Temperatur während einer Stunde. Man trennt die Kristalle durch !Filtrieren ab. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 200C während 15 Stunden und dann während einer Stunde unter demselben Takuum bei 50*0, erhält man 13,4 g 4-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-isochinolin vom F.= 247 bis 248°C.A mixture of 34.5 g of 4- (2-methyl isothioureido) isoquinoline hydroiodide and 27.0 g of ethylenediamine in 250 ml of ethanol is refluxed for 7 hours. After concentrating the suspension obtained under reduced pressure (20 mm Hg), it takes up in 100 ecm N-sodium hydroxide and 100 ecm chloroform. The suspension obtained is filtered, the cake is washed with 100 ml of distilled water and dried under reduced pressure (0.1 mm Hg). The solid obtained is dissolved in 175 ecm of dimethylformamide at the boiling point. The hot solution is filtered off and the filtrate is then cooled to a temperature of about 0 ° C. and held at this temperature for one hour. The crystals are separated off by filtration. After drying under reduced pressure (0.1 mm Hg) at 20 0 C for 15 hours and then for one hour under the same Takuum at 50 * 0, one obtains 13.4 g of 4- (4,5-dihydro-imidazole 2-yl) -amino-isoquinoline of m.p. = 247 to 248 ° C.
Das 4-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydro;}odid kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 4- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydro;} odid can on can be produced in the following way:
Man erhitzt eine Suspension von 56 :g 4-Thioureido-isochinolin und 41,2 g Methyl^odid in 750 ecm Methanol während 45 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) kristallisiert man den Rückstand aus 250 ecm Aceton, Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Aceton gewaschen und während 15 Stunden unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 76,8 g 4-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid vom F. = 184 bis 1860C.A suspension of 56 : g of 4-thioureido-isoquinoline and 41.2 g of methylodide in 750 ecm of methanol is refluxed for 45 minutes. After the resulting solution has been concentrated under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is crystallized from 250 ecm of acetone. The crystals are separated off by filtration, washed with 50 ecm of acetone and added for 15 hours under reduced pressure (0.2 mm Hg) 20 0 C dried. Are thus obtained 76.8 g of 4- (2-Methyl-isothioureido) -isoquinoline hydroiodide, mp = 184-186 0 C.
Pas 4-Thioureido-isochinolin kann auf folgende Weise erhalten werden:Pas 4-thioureido-isoquinoline can be obtained in the following manner will:
Man erhitzt 93,5 g 4-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin in 700 ecm Äthanol und 91 ecm 10 N-ITatriumhydroxidlösung während 15 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit 300 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein, löst den Rückstand in 500 ecm destilliertem Wasser und säuert die erhaltene lösung durch Zugabe von Essigsäure bis auf pH 5 bis 6 an. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 300 com destilliertem Wasser gewaschen und während 15 Stunden unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200G getrocknet. Man erhält so 53,7 g 4-Thioureido-isochinolin vom F. = 235 bis 236°C.93.5 g of 4- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline are refluxed in 700 ecm of ethanol and 91 ecm of 10 N sodium hydroxide solution for 15 minutes. After cooling, the crystals are separated off by filtration and washed with 300 ecm of ice-cold ethanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is dissolved in 500 ml of distilled water and the resulting solution is acidified to pH 5-6 by adding acetic acid. The crystals are separated by filtration, washed with distilled water and 300 com for 15 hours under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 G dried. 53.7 g of 4-thioureido-isoquinoline with a melting point of 235 ° to 236 ° C. are thus obtained.
Das 4-(3-Benzoyl-thioureido)-isoehinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 4- (3-benzoyl-thioureido) -isoehinolin can in the following way getting produced:
Man gibt innerhalb 10 Minuten 53,6 g Benzoylchlorid zu einer Lösung von 100 ecm Aceton und 29,2 g Ammoniumthiocyanat, die vorher auf 450C erwärmt war, dann bringt man während 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluß. In die beim Rückfluß gehaltene Suspension gibt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 55,2 g 4-Amino-isochinolin in 150 ecm Aceton und dann hält man das Sieden unter Rückfluß während 1 Stunde 30 Minuten aufrecht. Man kühlt die Suspension ab, gibt 750 ecm destilliertes Wasser zu, trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 300 ecm destilliertem Wasser. Nach dem Trocknen während 45 Stunden unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C erhält man 93,6 g 4-(3-Benzoyl-thioureido)4sochinolin vom F.=210-2110C.Priority over 10 minutes 53.6 g of benzoyl chloride to a solution of 100 cc of acetone and 29.2 g of ammonium thiocyanate, which was previously heated to 45 0 C, then is brought to boiling for 10 minutes under reflux. A solution of 55.2 g of 4-amino-isoquinoline in 150 ml of acetone is added to the refluxing suspension over the course of 10 minutes, and the reflux is then maintained for 1 hour 30 minutes. The suspension is cooled, 750 ecm of distilled water are added, the crystals are separated off by filtration and washed with 300 ecm of distilled water. After drying for 45 hours under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C to obtain 93.6 g of 4- (3-benzoyl-thioureido) 4sochinolin mp = 210-211 0 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Aminoisochinolin kann nach der von I.G. Hinton, J. Chem. Soc. 599 (1959) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 4-aminoisoquinoline used as the starting material can be used according to that of I.G. Hinton, J. Chem. Soc. 599 (1959) described method getting produced.
Man erhitzt ein Gemisch von 1Ί,7 g 5-(2-Methyl-ieothioureido)-A mixture of 1Ί, 7 g of 5- (2-methyl-ieothioureido) -
8098U/09638098U / 0963
isochinolin und 6,1 g Äthylendiamin in 85 oom Äthanol während 15 Stunden zum Rückfluß, Nach dem Einengen der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck-(20 mm Hg) nimmt man in 120 ecm N-Na-isoquinoline and 6.1 g of ethylenediamine in 85 oom of ethanol during 15 hours to reflux, after concentrating the resulting solution under reduced pressure (20 mm Hg) is taken in 120 ecm N-Na-
cunsL»
triumhydroxidlösung aufVextrahiert mit 500 com Chloroform. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat engt man die Chloroformlösung
unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein, dann nimmt man den Rückstand
in 1200 ecm siedendem Cyclohexan auf, filtriert in der Hitze und trocknet das unlösliche Produkt unter vermindertem
Druck (0,1 mm Hg). Man löst dieses Produkt in 70 ecm einer wäßrigen
N-Salzsäurelösung und 40 com destilliertem Wasser, entfärbt
die Lösung mit 0,2 g !Tierkohle, filtriert und macht bei
einer Temperatur von etwa 00C durch Zugabe von 70 ecm N-Natronlaugelösung
alkalische Der feste. Stoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 60 ecm destilliertem Wasser gewaschen und
unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) während 22 Stunden bei 200C getrocknet. Man erhält so 5,0 g 5-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-isochinolin
vom F- = 191 — 192°C.cunsL »
trium hydroxide solution extracted with 500 com chloroform. After drying over sodium sulphate, the chloroform solution is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is then taken up in 1200 ecm of boiling cyclohexane, filtered in the heat and the insoluble product is dried under reduced pressure (0.1 mm Hg) . This product is dissolved in 70 cc of an aqueous N-hydrochloric acid solution and 40 com distilled water, the solution decolorized with 0.2 g! Animal charcoal, filtered, and makes at a temperature of about 0 0 C by the addition of 70 cc of N-sodium hydroxide solution alkaline, the fixed. Material is separated by filtration, washed with 60 cc of distilled water and under reduced pressure (0.1 mm Hg) for 22 hours at 20 0 C dried. 5.0 g of 5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-isoquinoline with a melting point of 191-192 ° C. are obtained in this way.
Die Ausgangsstoffe können analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Man erhält so:The starting materials can be prepared analogously to the procedure described in Example 1. This is how you get:
-19g 5-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid vom-19g 5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide vom
F. = 240 - 245°C unter Zersetzung;durch Erhitzen von 18,3 gM.p. = 240 - 245 ° C with decomposition ; by heating 18.3 g
5-Thioureido-^isochinolin und 41,0 g Methyljodid in 180 ecm5-thioureido- ^ isoquinoline and 41.0 g of methyl iodide in 180 ecm
Aceton;
-45,1 g 5-Thioureido-isochinolin vom F. = 262 - 2640C durch
Hydrolyse von 127,5 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolinAcetone;
-45.1 g of 5-thioureido-isoquinoline, mp = 262-264 0 C by hydrolysis of 127.5 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline
in 1245 ecm Äthanol und 124,5 ecm 10 N-Natronlaugelösung; - 128,3 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin vom F.= 233-2340C aus 72,1 g 5-Aminoisoohinolin, 70,3 g Benzoylchlorid und 38,1 g Ammoniumthiocyanat in 475 ecm Aceton.in 1245 ecm ethanol and 124.5 ecm 10 N sodium hydroxide solution; - 128.3 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline, mp = 233-234 0 C of 72.1 g of 5-Aminoisoohinolin, 70.3 g of benzoyl chloride and 38.1 g of ammonium thiocyanate in 475 cc acetone.
Das 5-Aminoisochinolin-Ausgangsprodukt kann nach der von F.Misani, J. Org. ehem. ^0, 347 (1945) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 5-aminoisoquinoline starting product can be prepared according to the method described by F.Misani, J. Org. Formerly ^ 0, 347 (1945) described method will.
Man erhitzt 35,9 g 3-Methyl-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolinhydrojodid und 18,0 g Äthylendiamin in 250 ecm Äthanol während35.9 g of 3-methyl-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline hydroiodide are heated and 18.0 g of ethylenediamine in 250 ecm of ethanol during
Ö098U/09SIÖ098U / 09SI
7 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) nimmt man den Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser auf. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 100 com Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man löst das erhaltene Produkt in 250 ecm Isopropanol unter Rückfluß, klärt mit 1 g !Tierkohle und filtriert in der Hitze. Man kühlt die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von etwa 00G in einem Eisbad während einer Stunde ab, trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 100 ecm Isopropanol. Fach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200G während 15 Stunden und dann bei 45°C während 2 Stunden erhält man 13,2 g 5-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-3-methyl-isochinolin vom F. = 202 bis 2O4°C.7 hours to reflux. After concentration under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is taken up in 100 ecm of distilled water. The crystals are separated by filtration, washed with 100 com of water and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg). The product obtained is dissolved in 250 ecm of isopropanol under reflux, clarified with 1 g of animal charcoal and filtered in the heat. The solution obtained is cooled to a temperature of about 0 0 G in an ice bath for one hour from the crystals is separated off by filtration and washed with 100 cc of isopropanol. Subject to drying under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 G for 15 hours and then at 45 ° C for 2 hours, 13.2 g of 5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) are obtained amino-3-methyl-isoquinoline, mp = 202 to 2O4 ° C.
Die Ausgangsmaterialien können hergestellt' werden, indem analogThe starting materials can be prepared 'by analogously
Beispiel 1 gearbeitet wird. Man erhält so: ιExample 1 is worked. One obtains: ι
-sfchy dr ο in rl i rl j -sfch y dr ο i n rl i rl j
- 60,5 g 3-Methyl-5-(2-methyl-isothioureido)-isoehinolTry das- 60.5 g of 3-methyl-5- (2-methyl-isothioureido) -isoehinolTry das
unter Zersetzung bei 240 bis 2420C schmilzt, durch Erhitzen von 39 g 3-Methyl-5-thioureido-isochinolin und 28,4 g Methyljjodid in 700 ecm Methanol;melts with decomposition at 240-242 0 C, ecm by heating 39 g of 3-methyl-5-thioureido-isoquinoline and 28.4 g in 700 Methyljjodid methanol;
- 39 g 3-Methyl-5-thioureido-isochinolin, das bei etwa 2800C schmilzt, durch Hydrolyse von 65 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-3-methyl-isochinolin mit 60 ecm 10 N-lfatronlaugelÖBung in 650 ecm Äthanol;- 39 g of 3-methyl-5-thioureido-isoquinoline, which melts at about 280 0 C, by hydrolysis of 65 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -3-methyl-isoquinoline with 60 cc of 10 N-in 650 lfatronlaugelÖBung ecm ethanol;
- 65 g 5-(3-Benzoyl-thioureid1o)-3-methyl-isochinolin vom- 65 g of 5- (3-benzoyl-thioureid 1 o) -3-methyl-isoquinoline from
Ϊ1. = 203 bis 2040C aus 35 g S-Amino-S-mettayl-isoohinolin, 31 g Benzoylchlorid und 16,8 g Ammoniumthiocyanat in ^65 ecm Aceton.Ϊ 1 . = 203 to 204 0 C from 35 g S-amino-S-mettayl-isoohinolin, 31 g benzoyl chloride and 16.8 g ammonium thiocyanate in ^ 65 ecm acetone.
Das 5-Amino-3-methyl-isochinolin kann nach der von IT.P. Buu Hol, J. Che^. Soc. 3924 (1964) beschriebenen Methode heegestellt werden. The 5-amino-3-methyl-isoquinoline can be prepared according to the IT.P. Buu Hol, J. Che ^. Soc. 3924 ( 1964 ) described method.
Man erhitzt 20,7 g 5-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 18,8 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-amino-äthylamin in 240 ecm Äthanol während 24 Stunden zum Rückfluß. Man verjagt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg), dann extrahiert man den Rückstand mit 600 ecm Chloroform und 100 ecm K-Natronlauge-20.7 g of 5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide are heated and 18.8 g of 2- (2-hydroxyethyl) -amino-ethylamine in 240 ecm of ethanol for 24 hours under reflux. The solvent is chased away under reduced pressure (20 mm Hg), then the residue is extracted with 600 ecm chloroform and 100 ecm potassium sodium hydroxide solution
9098U/09S39098U / 09S3
lösung. Man wäscht den Ghloroformextrakt mit 600 ecm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 200 ecm Äthanol, klärt die lösung mit 0,2 g Tierkohle und filtriert. Man gibt zu dem Filtrat 40 ecm emsr 3,6-nIösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Äther. Man rührt während 5 Stunden bei 200G, trennt die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 85 ecm Äthanol. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200G während 20 Stunden erhält man 15,2 g 5-/V(2-Hydroxyäthyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl/--aminoisochinolin in Form des Dihydrochloride, das bei 250 bis 255°C unter Zersetzung schmilzt.solution. The chloroform extract is washed with 600 ecm of distilled water, dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue obtained is dissolved in 200 ecm of ethanol, the solution is clarified with 0.2 g of animal charcoal and filtered. 40 ecm emsr 3,6 solution of gaseous hydrogen chloride in ether are added to the filtrate. The mixture is stirred for 5 hours at 20 0 G, the crystals separated by filtration and washed with 85 cc of ethanol. After drying under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 G for 20 hours is obtained 15.2 g of 5- / V (2-hydroxyethyl) -4,5-dihydroimidazole-2-yl / - aminoisoquinolin in the form of Dihydrochloride, which melts at 250 to 255 ° C with decomposition.
Das 2-(2-Hydroxyäthyl)-amino-äthylamin kann nach der Methode von Knorr R., Ber. 35, 4470 (1902) hergestellt werden.The 2- (2-hydroxyethyl) -amino-ethylamine can according to the method by Knorr R., Ber. 35, 4470 (1902).
Man erhitzt 8,6 g 3,4-Dimethyl-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 5,6 g Äthylendiamin in 80 ecm Äthanol während 38 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) nimmt man den Rückstand in 50 ecm destilliertem Wasser auf. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab, wäscht sie mit 60 ecm destilliertem Wasser und trocknet sie unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg). Man löst den erhaltenen Feststoff in 320 ecm Acetonitril unter Rückfluß, klärt mit 1 g Tierkohle und filtriert in der Hitze. Man kühlt die erhaltene Lösung im Eisbad während 1 Stunde, trennt die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 60 ecm Acetonitril. Nach dem Trocknen unter vermindertem Druck (0,2mm Hg) während 15 Stunden bei 200C und dann während 2 Stunden bei 500C erhält man 3,3 g 5-(4,5-Dihydro-imidazol-2~yl)-amino-3,4-dimethyl-isochinolin. vom F. = 220 bis 2210G.8.6 g of 3,4-dimethyl-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide and 5.6 g of ethylenediamine are refluxed in 80 ecm of ethanol for 38 hours. After concentration under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is taken up in 50 ecm of distilled water. The crystals are separated off by filtration, washed with 60 ml of distilled water and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg). The solid obtained is dissolved in 320 ecm of acetonitrile under reflux, clarified with 1 g of animal charcoal and filtered while hot. The resulting solution is cooled in an ice bath for 1 hour, the crystals formed are separated off by filtration and washed with 60 ecm acetonitrile. After drying under reduced pressure (0.2 mm Hg) for 15 hours at 20 ° C. and then for 2 hours at 50 ° C., 3.3 g of 5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) - amino-3,4-dimethylisoquinoline. from F. = 220 to 221 0 G.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem analog Beisp.1 gearbeitet wird. Man erhält so:The starting materials can be obtained by analogously to Example 1 is being worked on. This is how you get:
- 8,6 g 3,4-Dimethyl-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolinhydrojodid vom F.= 174 - 176°C durch Erhitzen von 8,8 g J^-Dimethyl-S-thioureido-isochinolin und 6,6 g Methyljodid in 175 ecm Methanol;- 8.6 g of 3,4-dimethyl-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline hydroiodide from the temperature = 174 - 176 ° C by heating 8.8 g of I ^ -dimethyl-S-thioureido-isoquinoline and 6.6 g of methyl iodide in 175 ecm of methanol;
- 8,8 g 3,4-Dimethyl-5-thioureido-isochinolin vom F.=248-25O°C durch Hydrolyse von 14,4.g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-3,4-dimethyl-isochinolin mit 13,7 ecm 10 IT-Natriumhydroxidlösung in 170 ecm Äthanol;..- 8.8 g of 3,4-dimethyl-5-thioureido-isoquinoline with a melting point of 248-25O ° C by hydrolysis of 14.4 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -3,4-dimethyl-isoquinoline with 13.7 ecm 10 IT sodium hydroxide solution in 170 ecm ethanol; ..
- 14»4 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-3,4-dimethyl-isochinolin vom F. = 203 - 2O4°C aus 8,6 g 5-Amino~3,4-dimethyl-isochinolin, 7,7 g Benzoylchlorid und 4,2g Ammoniumthiocyanat in 130 ecm Aceton.- 14 »4 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -3,4-dimethyl-isoquinoline vom F. = 203 - 2O4 ° C from 8.6 g of 5-amino ~ 3,4-dimethyl-isoquinoline, 7.7 g benzoyl chloride and 4.2 g ammonium thiocyanate in 130 ecm Acetone.
Das 5-Amino-3"i4-diii3ethyl-isochinolin kann in analoger Vie is e wie das 5-Amino-3-p-socoinolin aus dem 3,4-Dimethyl-isochinolin durch Nitrierung und dann Reduktion nach der Methode von N.P. Buu Hoi J. Chem. Soc. 3924 (1964) hergestellt werden.The 5-amino-3 "i4-diii3ethyl-isoquinoline can be produced in a manner analogous to the 5-amino-3-p-socoinoline from the 3,4-dimethyl-isoquinoline by nitration and then reduction according to the method of NP Buu Hoi J. Chem. Soc. 3924 ( 1964 ).
Man erhitzt 38,5 g 7-(2-Methyl-isothioureido)~isochinolin-hydrojodid und 33,1 g Äthylendiamin in 250 ecm Äthanol während 2 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 25 ecm 5 N-Natronlaugelösung zu, kühlt während 30 Minuten im Eisbad, trennt die gebildeten Kfistalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 30 ecm 90^-igem Äthanol. Man löst das erhaltene Produkt in 250 ecm Dimethylformamid bei 1000C, klärt die lösung mit 0,1 g Tierkohle, filtriert in der Hitze und kühlt das Filtrat durch ein Wasserbad auf etwa 200C ab, dann durch ein Eisbad auf eine Temperatur, von etwa 0°C und hält diese Temperatur während einer Stunde. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 ecm Dimethylformamid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C während 15 Stunden und dann unter dem gleichen Vakuum bei 500C während einer Stunde getrocknet. Man erhält so 9,9 g 7-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-aminoisochinolin vom F. = 262 - 2630C. .·;,;**-38.5 g of 7- (2-methyl-isothioureido) ~ isoquinoline-hydroiodide and 33.1 g of ethylenediamine are refluxed in 250 ecm of ethanol for 2 hours. After cooling, 25 ecm 5 N sodium hydroxide solution is added, the mixture is cooled in an ice bath for 30 minutes, the crystals formed are separated off by filtration and washed with 30 ecm 90% ethanol. The product obtained is dissolved in 250 cc of dimethylformamide at 100 0 C, the solution was clarified with 0.1 g charcoal, filtered in the heat and cools the filtrate through a water bath at about 20 0 C., then with an ice bath to a temperature of about 0 ° C and maintains this temperature for one hour. The crystals formed are separated by filtration, washed with 30 cc of dimethylformamide, and under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C for 15 hours and then under the same vacuum at 50 0 C for one hour. Are thus obtained 9.9 g of 7- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -aminoisochinolin mp = 262-263 0 C. ·;; ** -.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem in analoger V/eise wie in Beispiel 1 gearbeitet wird. Man erhält so:The starting materials can be obtained by working in a manner analogous to that in Example 1. This is how you get:
- 38,6 g 7-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid vom F. = 198 - 200°C durch Erhitzen von 44,1 g 7-Thioureido-isochinolin und 34,0 g Methyljodid in 620 ecm Methanol;- 38.6 g of 7- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide vom F. = 198-200 ° C by heating 44.1 g of 7-thioureido-isoquinoline and 34.0 g of methyl iodide in 620 ecm of methanol;
- 44,2 g 7-Thioureido-isochinolin vom F. = 258 -■ 259°C durch Hydrolyse von 68,1 g 7-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin in- 44.2 g of 7-thioureido-isoquinoline with a temperature of 258 - 259 ° C Hydrolysis of 68.1 g of 7- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline in
9098U/0963 .9098U / 0963.
500 ecm Äthanol und 67 ecm 10 N-ETatriumhydroxidlösung;500 ecm ethanol and 67 ecm 10 N-E sodium hydroxide solution;
- 68,2 g 7-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin vom P.= 222-223°0 aus 42,2 g 7-Amino-Isochinolin, 41,2 g Benzoylchlorid und 22,3 g Ammoniumthiocyanat in 200 ecm Aceton und 50 ecm Dimethylformamid. - 68.2 g of 7- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline from P. = 222-223 ° 0 from 42.2 g of 7-amino-isoquinoline, 41.2 g of benzoyl chloride and 22.3 g ammonium thiocyanate in 200 ecm acetone and 50 ecm dimethylformamide.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Amino-isochinolin kann nach der von R. Robinson, J. Am. Chem. Soc, j59, 1939 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 7-amino-isoquinoline used as starting material can after that of R. Robinson, J. Am. Chem. Soc, j59, 1939 (1947) Method.
Man erhitzt ein Gemisch von 34,5 g 8-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 28,8 g Äthylendiamin in 250 ecm Methanol während 16 Stunden zum Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein und extrahiert den Rückstand mit 700 ecm Chloroform und 250 ecm Jtö-Hatronlaugelösung. Man verdampft das Lösungsmittel von neuem unter vermindertem Druck (20 mm Eg), löst den Rückstand in 90 ecm Chloroform in der Siedehitze, klärt mit 0,1 g Tierkohle, filtriert in der Hitze, kühlt das Piltrat auf eine !Temperatur von etwa 00C ab und hält diese Temperatur während 2 Stunden. Die aufgetretenen Kristalle werden durch !Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) getrocknet. Man löst den erhaltenen Feststoff in 200 com Acetonitril in der Siedehitze und kühlt dann auf eine Temperatur von etwa 0eC ab und hält diese Temperatur während 3 Stunden. Man filtriert die erhaltene Suspension, wäscht die Kristalle mit 30 ecm Acetonitril und trocknet sie unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C während 15 Stunden und dann bei 500C während einer Stunde. Man erhält so 4,9 g 8-(4,5-Dihydrorimidazol-2-yl)-amino-isochinolin vom P* = 225 - 226°C.A mixture of 34.5 g of 8- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide and 28.8 g of ethylenediamine in 250 ecm of methanol is refluxed for 16 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm Hg) and the residue is extracted with 700 ecm of chloroform and 250 ecm of hydrochloric acid solution. The solvent is evaporated again under reduced pressure (20 mm Eg), the residue is dissolved in 90 cc of chloroform at the boiling point, clarified with 0.1 g charcoal, filtered while hot, the mixture is cooled to a Piltrat! Temperature of about 0 0 C and maintains this temperature for 2 hours. The crystals which have appeared are separated off by filtration, washed with 50 ml of isopropyl ether and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg). The solid obtained is dissolved in 200 com acetonitrile at the boiling point and then cooled to a temperature of about 0 ° C. and this temperature is maintained for 3 hours. Filter the resulting suspension, the crystals washed with 30 cc of acetonitrile and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C for 15 hours and then at 50 0 C for one hour. 4.9 g of 8- (4,5-dihydrorimidazol-2-yl) -amino-isoquinoline with a P * = 225-226 ° C. are obtained in this way.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem analog Beisp.1 gearbeitet wird. Man erhält sosThe starting materials can be obtained by analogously to Example 1 is being worked on. You get so
- 31,2 g 8-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid vom- 31.2 g of 8- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide vom
P. = 227-228°C durch Erhitzen von 32 g 8-Thioureido-isochinolin und 24,6 g Methyljodid in 350 ecm Methanol;P. = 227-228 ° C by heating 32 g of 8-thioureido-isoquinoline and 24.6 g of methyl iodide in 350 ecm of methanol;
- 32,1 g 8-Thioureido-isochinolin vom F.s 263-265eC durch. Eydro-- 32.1 g of 8-thioureido-isoquinoline from Fs 263-265 e C through. Eydro
Q098U/09B3 ,Q098U / 09B3,
lyse von 54,2 g 8-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin in 400 ecm Äthanol und 53 ecm 10 N-Natronlaugelösung;lysis of 54.2 g of 8- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline in 400 ecm Ethanol and 53 ecm 10 N sodium hydroxide solution;
- 54,3 g 8-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin vom F. = 239-24O°C aus 30 g 8-Aminoisoehinolin, 29,3 g Benzoylchlorid und 15,9 g Ammoniumthiocyanat in 350 ecm Aceton.54.3 g of 8- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline with a melting point of 239-24O ° C from 30 g of 8-aminoisoquinoline, 29.3 g of benzoyl chloride and 15.9 g Ammonium thiocyanate in 350 ecm acetone.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8-Aminoisochinolin kann nach der von Y. Ahmad, J. Chem. Soc. 3882 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 8-aminoisoquinoline used as starting material can be prepared according to the method described by Y. Ahmad, J. Chem. Soc. 3882 ( 1961 ) described method.
Man erhitzt ein Gemisch von 9,0 g 6-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 6,6 g Ithylendiamin in 90 ecm Ithanol während 7 Stunden zum Rückfluß. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg), nimmt den Rückstand in 100 ecm destilliertem Wasser auf und kühlt auf etwa 00C. Man hält diese Temperatur während 2 Stunden. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 75 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) während 15 Stunden getrocknet. Man löst den erhaltenen Feststoff in 100 ecm Isopropanol unter Rückfluß, klärt die lösung mit 0,5 g Tierkohle, filtriert in der Hitze, kühlt die erhaltene lösung auf eine Temperatur von etwa 00C und hält diese Temperatur während einer Stunde. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 15 ecm Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) während 15 Stunden bei 20eC und dann unter demselben Vakuum bei 500C während 2 Stunden getrocknet. Man erhält so 1,85 g 6-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-isochinolin vom F. = 245 - 246°C.A mixture of 9.0 g of 6- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide and 6.6 g of ethylenediamine in 90 ecm of ethanol is refluxed for 7 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure (20 mm Hg), the residue is taken up in 100 cc of distilled water and cooled to about 0 0 C. This temperature is maintained for 2 hours. The crystals which have appeared are separated off by filtration, washed with 75 ecm of distilled water and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg) for 15 hours. The solid obtained is dissolved in 100 ecm of isopropanol under reflux, the solution is clarified with 0.5 g of animal charcoal, filtered in the heat, the solution obtained is cooled to a temperature of about 0 ° C. and this temperature is maintained for one hour. The appeared crystals are separated by filtration, washed with 15 cc of isopropanol, and under reduced pressure (0.2 mm Hg) for 15 hours at 20 e C and then under the same vacuum at 50 0 C for 2 hours. 1.85 g of 6- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-isoquinoline with a melting point of 245 ° -246 ° C. are obtained.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem analog Beisp. 1 gearbeitet wird. Man erhält so:The starting materials can be obtained by working analogously to Example 1. This is how you get:
- 9,1 g 6-(2-Methyl-isothioureido)-isochinolin-hydro;jodid, das bei etwa 2000C schmilzt, durch Erhitzen von 6,0 g 6-Thioureidoisochinolin mit 5 g Methyljodid in 140 com Methanol?- 9.1 g of 6- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydro; iodide, which melts at about 200 0 C, by heating 6.0 g of 6-thioureido-isoquinoline with 5 g of methyl iodide in 140 com methanol?
- 6,1 g 6-Thioureido-isochinolin vom F. = 260-2620C durch Hydrolyse von 14 g 6-(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin in 170 ecm Ithanol und 13,7 ecm 10 Ii-Natronlaugelösung;- 6.1 g of 6-thioureido-isoquinoline, mp = 260-262 0 C by hydrolysis of 14 g of 6- (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline in 170 cc and 13.7 cc Ithanol 10 Ii-sodium hydroxide solution;
909844/0963 .909844/0963.
- 19- 291657?- 1 9 - 291657?
- 18 g 6~(3-Benzoyl-thioureido)-isochinolin vom F.=208-210°C- 18 g of 6 ~ (3-benzoyl-thioureido) -isoquinoline with a melting point of 208-210 ° C
aus 17,3 g 6-Aminoisochinolin - 18,3 g Benzoylchlorid und 9,9 g Ammoniumthiocyanat in 70 ecm Aceton.from 17.3 g of 6-aminoisoquinoline - 18.3 g of benzoyl chloride and 9.9 g Ammonium thiocyanate in 70 ecm acetone.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Aminoisochinolin kann nach der von R. Manske, J. Am. Chem. Soc. 72,, 4997 (1950) beschriebenen Methode erhalten werden.The 6-aminoisoquinoline used as starting material can after that of R. Manske, J. Am. Chem. Soc. 72 ,, 4997 (1950) Method can be obtained.
Man erhitzt ein Gemisch von 22,7 g 6-Chlor-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 15 g Äthylendiamin in 230 ecm Äthanol während 20 Stunden zum Rückfluß, Man verdampft das lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg), dann extrahiert man den Rückstand mit 350 ecm Chloroform und 450 ecm Wasser. Man wäscht die organischen Extrakte mit 300 ecm destilliertem Wasser, klärt mit 1g Tierkohle, troeknet über 30 g Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man löst den Rückstand in 250 ecm Trichloräthylen in. der Siedehitze, klärt mit 1 g !Tierkohle, filtriert die Lösung und kühlt sie 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 00C. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 45 ecm Trichloräthylen gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 20eC während 15 Stunden getrocknet. Man extrahiert den erhaltenen Feststoff mit 25 ecm destilliertem Wasser, 25 ecm einer N-SaIzsäurelösung und 90 ecm Äther. Man gibt zu dem wäßrigen Extrakt 1 g Tierkohle, filtriert, kühlt auf eine Temperatur von etwa 00C und macht die kalte Hydrochloridlösung durch Zugabe von 2,6 ecm 10 H-Natronlaugelösung alkalisch. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C während 15 Stunden und dann unter dem gleichen Vakuum während 3 Stunden bei 500C getrocknet. Man erhält so 2,2 g 6-Chlor-5-(4,5-dihydro-imidazol-2-yl)-aminoisochinolin vom F. = 156 - 158°C.A mixture of 22.7 g of 6-chloro-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline hydroiodide and 15 g of ethylenediamine in 230 ecm of ethanol is refluxed for 20 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure (20 mm Hg), then the residue is extracted with 350 ecm chloroform and 450 ecm water. The organic extracts are washed with 300 ml of distilled water, clarified with 1 g of animal charcoal, dried over 30 g of sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in 250 cc of trichlorethylene in. The boiling point, clarified with 1 g! Animal charcoal, the solution filtered and cooled to 1 hour at a temperature of about 0 0 C. The appeared crystals are separated by filtration, washed with 45 cc of trichlorethylene and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 ° C. for 15 hours. The solid obtained is extracted with 25 ecm of distilled water, 25 ecm of an N hydrochloric acid solution and 90 ecm of ether. Are added to the aqueous extract 1 g of animal charcoal, filtered, cooled to a temperature of about 0 0 C and makes the cold hydrochloride solution by the addition of 2.6 cc of 10 H-sodium hydroxide solution alkaline. The crystals formed are separated by filtration, washed with 50 cc of water and under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C for 15 hours and then under the same vacuum for 3 hours at 50 0 C. 2.2 g of 6-chloro-5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -aminoisoquinoline with a melting point of 156-158 ° C. are obtained in this way.
Die Ausgangsstoffe können erhalten werden, indem analog Beisp.1 gearbeitet wird. Man erhält so:The starting materials can be obtained by analogously to Example 1 is being worked on. This is how you get:
- 44,0 g 6-Chlor-5--(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid, das bei etwa 2200C schmilzt, durch Erhitzen von 41,3 g- 44.0 g of 6-chloro-5 - (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline hydroiodide which melts at about 220 0 C, by heating 41.3 g
909844/0963.909844/0963.
ö-Chlor-S-thioureido-isochinolin mit 27 g Methyljodid in 700 ecm Methanol;ö-chloro-S-thioureido-isoquinoline with 27 g of methyl iodide in 700 ecm of methanol;
- 41,4 g e-Chlor-S-thioureido-isochinolin vom F.= 170-1720C durch Hydrolyse von 55,7 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-6-chlorisochinolin in 650 com Äthanol und 52 ecm 10 N-Natronlaugelösung; - 41.4 g of e-chloro-S-thioureido-isoquinoline of F. = 170-172 0 C by hydrolysis of 55.7 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -6-chloroisoquinoline in 650 com ethanol and 52 ecm 10 N sodium hydroxide solution;
- 55j8 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-6-chlor-isochinolin vom55j8 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -6-chloro-isoquinoline from
F. = 206-2080C aus 30,5 g S-Amino-ö-chlorisochinolin, 26,7 g Benzoylchlorid und 14,5 g Ammoniumthiocyanat in 470 ecm Aceton;Mp = 206-208 0 C of 30.5 g of S-amino-ö-chloroisoquinoline, 26.7 g of benzoyl chloride and 14.5 g of ammonium thiocyanate in 470 cc of acetone;
- 29,0 g 5-AmInO-O-ChIOrISOChInOHn vom F. = 118-1200C durch Reduktion von 42 g 6-Chlor-5-nitroisochinolin mit 48,3 g Eisenpulver in 525 ecm Wasser;- 29.0 g of 5-amino-O-ChIOrISOChInOHn mp = 118-120 0 C by reduction of 42 g of 6-chloro-5-nitroisoquinoline with 48.3 g iron powder in 525 cc of water;
- 42,1 g 6-Chlor-5-nitro-isochinolin vom F. = 135 - 136°C durch Nitrieren von 34 g 6-Chiorisochinolin mit 46,2 g Kaliumnitrat in 140 ecm konzentrierter Schwefelsäure.- 42.1 g of 6-chloro-5-nitro-isoquinoline with a temperature of 135-136 ° C Nitrate 34 g of 6-chloroisoquinoline with 46.2 g of potassium nitrate in 140 ecm concentrated sulfuric acid.
Das 6-Chlorisochinolin kann nach der von G. Favini, Gazz. Chin. Ital. 89, 2222 (1959) beschriebenen Methode erhalten werden.The 6-chloroisoquinoline can be prepared according to that of G. Favini, Gazz. Chin. Ital. 89, 2222 (1959) described method can be obtained.
Man erhitzt 6,9 g 6-Methozy-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid und 4,3 g Äthylendiamin in 70 ecm Äthanol während 17 Stunden zum Rückfluß.6.9 g of 6-methozy-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide are heated and 4.3 g of ethylenediamine in 70 ecm of ethanol for 17 hours to reflux.
Nach dem Abkühlen engt man die Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C ein und nimmt den Rückstand in 80 ecm destilliertem Wasser auf, indem während 2 Stunden bei 00C gerührt wird. Nach dem Filtrieren wird das Unlösliche mit 85 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 200C getrocknet. Der erhaltene Peststoff wird in 110 com Acetonitril in der Siedehitze in Gegenwart von 0,6 g Entfärbungskohle gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat während einer Stunde auf 00C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ecm Acetonitril gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 200C während 20 Stunden getrocknet.After cooling (20 mm Hg) the solution is concentrated under reduced pressure at 20 0 C and the residue is taken up in 80 cc of distilled water by stirring for 2 hours at 0 0 C. After filtering the insolubles with 85 cc of distilled water is washed and then under reduced pressure (0.1 mm Hg) at 20 0 C dried. The pesticide obtained is dissolved in 110 com acetonitrile at the boiling point in the presence of 0.6 g decolorizing charcoal. After filtering in the heat, the filtrate is cooled to 0 ° C. for one hour. The precipitated product is separated by filtration, washed with 25 cc of acetonitrile, and then under reduced pressure (0.1 mm Hg) at 20 0 C for 20 hours.
Der erhaltene Peststoff (1,05 g) wird in 80 ecm Acetonitril inThe pesticide obtained (1.05 g) is dissolved in 80 ecm acetonitrile in
909844/0963 .909844/0963.
der Siedehitze in Gegenwart von 0,2 g Entfärbungskohle gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat während zwei Standen bei 200C gekühlt. Das Produkt, das ausfällt, wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 15 ecm Acetonitril gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 0,85 g 5-(4,5-Dihydro-imidazol—2-yl)-amino-6-methoxy-isochinolin vom F. = 204 - 2050C.the boiling point dissolved in the presence of 0.2 g decolorizing carbon. After filtering in the heat, the filtrate is cooled at 20 ° C. for two periods. The product which precipitates is separated by filtration, washed with 15 cc of acetonitrile, and then under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C dried. Are thus obtained 0.85 g of 5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) amino-6-methoxy-isoquinoline, mp = 204-205 0 C.
Das 6-Methoxy-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydro3odid kann aus 6-Methoxyisochinolin erhalten werden. Zu diesem Zweck stellt man her:6-Methoxy-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydro3odide can be obtained from 6-methoxyisoquinoline. For this purpose one prepares:
-7g 6-Methoxy-5-(2-methyl-isothioureido)-isochinolin-hydrojodid vom F. = 24O°C (unter Zersetzung) durch Erhitzen von 22 g 6-Methoxy-5-thioureido-isochinolin und 15,6 g Methyljodid in 400 ecm Methanol;-7g 6-methoxy-5- (2-methyl-isothioureido) -isoquinoline-hydroiodide of m.p. = 240 ° C (with decomposition) by heating 22 g 6-methoxy-5-thioureido-isoquinoline and 15.6 g of methyl iodide in 400 ecm of methanol;
- 22 g ö-Methoxy-^-thioureido-isochinolin vom F. = 170-1720C durch Erhitzen von 36,8 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-6-methoxyisochinolin in 410 ecm Äthanol und 33 ecm 10 U-lfetronlauge— lösung;- 22 g ö-methoxy - ^ - thioureido-isoquinoline from F. = 170-172 0 C by heating 36.8 g 5- (3-benzoyl-thioureido) -6-methoxyisoquinoline in 410 ecm ethanol and 33 ecm 10 U -lfetron liquor solution;
- 36,8 g 5-(3-Benzoyl-thioureido)-6-methoxy-isochinolin vom P. = 200-2020C durch Erhitzen von 23,5 g 5-Amino-6-methoxyisochinolin, 21,1 g Benzoylchlorid und 11,5 g Ammoniumthiocyanat in 360 ecm Aceton;36.8 g of 5- (3-benzoyl-thioureido) -6-methoxy-isoquinoline from P. = 200-202 0 C by heating 23.5 g of 5-amino-6-methoxyisoquinoline, 21.1 g of benzoyl chloride and 11.5 g of ammonium thiocyanate in 360 ecm of acetone;
- 22,1 g S-Amino-ö-methoxy-isochinolin vom F. = 121-1230C durch Reduktion von 36 g 6-Mpthoxy-5-nitroisochinolin in 450 ecm Wasser mit 42 g Eisenpulver;- 22.1 g of S-amino-ö-methoxy-isoquinoline, mp = 121-123 0 C by the reduction of 36 g of 6-Mpthoxy-5-nitroisoquinoline in 450 cc of water with 42 g of iron powder;
- 38,8 g ö-Methoxy^-nitroisochinolin vom P. - 135-1370C durch Nitrieren von 34,2 g 6-Methoxyisochinolin in 137 ecm konzentrierter Schwefelsäure mit 46,7 g Ealiumnitrat.- 38.8 g ö-methoxy ^ -nitroisochinolin from P. - 135-137 0 C by nitriding of 34.2 g of 6-methoxy-isoquinolin in 137 cc of concentrated sulfuric acid with 46.7 g Ealiumnitrat.
Das 6-Methoxyisochinolin kann nach der von R. Robinson, J. Am. Chem. Soc. j>9, 1939 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 6-methoxyisoquinoline can be prepared according to the method described by R. Robinson, J. Am. Chem. Soc. j> 9, 1939 (1947) described method will.
Zu 10 g Äthylendiamin in Lösung in 250 ecm Äthanol gibt man 28 g 8-Isothiocyanato-i-methyiisochinolin in lösung in 250 ecm Äthanol bei 200C.To 10 g of ethylenediamine in solution in 250 cc of ethanol are added 28 g of 8-isothiocyanato-i-methyiisochinolin in solution in 250 cc of ethanol at 20 0 C.
909844/0 963909844/0 963
Fach einigen Minuten tritt ein fester weißer Niederschlag auf. Das Rühren wird während 18 Stunden bei 200C aufrechterhalten, dann wird der weiße Feststoff durch Filtrieren abgetrennt und mit 40 ecm Äthanol gewaschen.A solid white precipitate appears for a few minutes. Stirring is maintained for 18 hours at 20 0 C, then the white solid is separated by filtration and washed with 40 cc of ethanol.
Zu den vereinigten äthanolischen lösungen gibt man 20 ecm gelbes Mercurioxid und man erhitzt die Suspension während 3 Stunden zum Rückfluß. Das gebildete Quecksilbersulfid wird durch Filtrieren abgetrennt und dann mit 40 ecm Äthanol gewaschen. Man engt die Filtrate auf 20 ecm ein. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 40 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet.20 ecm of yellow mercury dioxide are added to the combined ethanolic solutions and the suspension is refluxed for 3 hours. The mercury sulfide formed is separated off by filtration and then washed with 40 ecm of ethanol. The filtrate is concentrated to 20 ecm. The resulting precipitate is separated by filtration, washed with 40 cc of isopropyl ether and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C.
Das so erhaltene Produkt wird in 180 ecm Acetonitril in der Siedehitze gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird die Lösung auf eine Temperatur von etwa 0eC während 2 Stunden gekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 10 ecm Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 200C während 15 Stunden und dann bei 600C unter demselben Druck während 2 Stunden getrocknet. Man erhält so 7,9 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-1-methyl-isochinolin vom F. = 188°C. Das S-Isothiocyanato— 1-methyl-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The product thus obtained is dissolved in 180 ecm acetonitrile at the boiling point. After filtering on the heat, the solution is cooled to a temperature of about 0 ° C. for 2 hours. The resulting precipitate is separated by filtration, washed with 10 cc of acetonitrile and dried under reduced pressure (0.1 mm Hg) at 20 0 C for 15 hours and then at 60 0 C under the same pressure for 2 hours. 7.9 g of 8- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-1-methyl-isoquinoline with a melting point of 188 ° C. are obtained. The S-isothiocyanato- 1-methyl-isoquinoline can be prepared in the following way:
Zu 45,4 g Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol in Lösung in 500 ecm Methylenchlorid gibt man bei 200C 33,7 g 8-Amino-i-methyl-isochinolin. Man rührt die Lösung während 20 Stunden bei 200C. Nach dem Einengen reinigt man durch chromatographische Filtration an einer Säule (Höhe: 53 cm, Durchmesser: 5,8 cm), welche 700 g Siliciumdioxid enthält, unter Eluieren mit Methylenchlorid. Man engt die Elutionsfraktionen, welche das gereinigte Produkt enthalten, ein und trocknet den erhaltenen Feststoff unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 28 g 8-Isothiocyanato-1-methyl-isochinolin vom F. = 500C.45.4 g Ν, Ν'-thiocarbonyldiimidazole in solution in 500 cc of methylene chloride are added at 20 0 C 33.7 g of 8-amino-i-methyl-isoquinoline. The solution is stirred for 20 hours at 20 ° C. After concentration, it is purified by chromatographic filtration on a column (height: 53 cm, diameter: 5.8 cm) which contains 700 g of silicon dioxide, eluting with methylene chloride. Concentrate the elution fractions containing the purified product, and drying the resulting solid under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 28 g of 8-isothiocyanato-1-methyl-isoquinoline, mp = 50 0 C.
Das 8-Amino-i—methylisochinolin kann nach der von F.A.French und Mitarb., J. Med. Chem. 13 (6), 1117 (1970) beschriebenen Methode erhalten werden.The 8-amino-i-methylisoquinoline can be prepared according to the method of F.A.French and Mitarb., J. Med. Chem. 13 (6), 1117 (1970) can be obtained.
909844/0961909844/0961
Zu einer Lösung von 24,3 g Äthylendiamin in 360 ecm Äthanol gibt man unter Rückfluß 36 g gelbes Mercurioxid und dann gibt man tropfenweise in 30 Minuten 20 g S-Isothiocyanato-T-methyl-isochinolin in Lösung in 50 ecm Tetrahydrofuran zu.To a solution of 24.3 g of ethylenediamine in 360 ecm of ethanol 36 g of yellow mercury dioxide are refluxed and then 20 g of S-isothiocyanato-T-methyl-isoquinoline are added dropwise over 30 minutes in solution in 50 ecm of tetrahydrofuran.
Man hält den Rückfluß während 1 1/2 Stunden aufrecht. Die Quecksilbersalze werden durch Filtrieren in der Hitze abgetrennt. Das Filtrat wird bis zur Erzielung eines gelben pastösen Rückstandes eingeengt, welcher in 200 ecm siedendem Acetonitril gelöst wird. Man gibt 0,5 g Entfärbungkohle zu und filtriert in der Hitze. In dem Eiltrat kristallisiert ein Produkt durch Abkühlen aus. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg bei 200C, dann 0,1 mm Hg bei 600C) getrocknet. Man erhält so H,9 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-7-methyl-isochinolin vom F. = 1680C.The reflux is maintained for 1 1/2 hours. The mercury salts are separated off by filtering in the heat. The filtrate is concentrated until a yellow pasty residue is obtained, which is dissolved in 200 ecm boiling acetonitrile. 0.5 g of decolorizing charcoal is added and the mixture is filtered while hot. A product crystallizes out in the filtrate on cooling. The crystals are separated off by filtration and dried under reduced pressure (20 mm Hg at 20 ° C., then 0.1 mm Hg at 60 ° C.). One obtains H, 9 g of 8- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) amino-7-methyl-isoquinoline, mp = 168 0 C.
Das S-Isothiocyanato-T-methylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The S-isothiocyanato-T-methylisoquinoline can in the following manner getting produced:
Zu 82 g NjlT'-Thiocarbonyldiimidazol in Lösung in 530 ecm Methylenchlorid gibt man 58,8 g S-Amino-T-methylisochinolin. Man rührt während 20 Stunden bei 200C. Man reinigt durch Chromatographie an einer Säule (Höhe: 75 cm, Durchmesser: 5,8 cm), die 1 kg Siliciumdioxid enthält, indem mit Methylenchlorid eluiert wird. Man engt die Fraktionen, welche das gereinigte Produkt enthalten^ unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C ein. Man trocknet den erhaltenen Feststoff unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C.-Man- erhält so 63,2 g S-Isothiocyanato-T-methyl-isochinolin vom F. = 720C.58.8 g of S-amino-T-methylisoquinoline are added to 82 g of NjlT'-thiocarbonyldiimidazole in solution in 530 ecm of methylene chloride. The mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C. It is purified by chromatography on a column (height: 75 cm, diameter: 5.8 cm) which contains 1 kg of silicon dioxide by eluting with methylene chloride. The fractions which contain the purified product are concentrated under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 ° C. Dry the resulting solid under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C.-Man is thus obtained 63.2 g of S-isothiocyanato-T-methyl-isoquinoline, mp = 72 0 C.
Das 8-Amino-7-methylisochinolin kann nach der von E. Brown, J. Org. Chem. 4_2, 3208 (1977) beschriebenen Methode hergestellt werden.The 8-amino-7-methylisoquinoline can be prepared according to the method described by E. Brown, J. Org. Chem. 4_2, 3208 (1977) described method will.
Man rührt bei 200C eine Lösung von 9,5 g 5-Isothiocyanato-i-r methoxy-isochinolin und 13,2 g Äthylendiamin in 200 ecm Methylenchlorid während 11/2 Stunden. Nach dem Einengen unter vermin-At 20 0 C is stirred a solution of 9.5 g of 5-isothiocyanato-ir methoxy-isoquinoline and 13.2 g of ethylenediamine in 200 cc of methylene chloride for 11/2 hours. After narrowing under reduced
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dertem Druck (20 mm Hg) gibt man zu dem Rückstand 200 ecm Äthanol und 8 g Mercurioxid. Man erhitzt die Suspension während 45 Minuten zum Rückfluß. Each dem Filtrieren in der Hitze wird das Unlösliche mit 45 ecm siedendemÄifcamL gewaschen. Nach dem Abkühlen der vereinigten äthanolischen Lösungen bei 200C während 12 Stunden werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 40 ecm Äthanol und dann mit 60 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) beiThis pressure (20 mm Hg) is added to the residue 200 ecm of ethanol and 8 g of mercury dioxide. The suspension is refluxed for 45 minutes. Each filtering in the heat, the insolubles are washed with 45 ecm boiling oil. After cooling, the combined ethanolic solutions at 20 0 C for 12 hours that occurred crystals are separated by filtration, washed with 40 cc of ethanol and then with 60 cc of distilled water and under reduced pressure (0.2 mm Hg)
getrocknet 200C und dann bei 500C während insgesamt 2 Stunden^ Man erhält so 7,1 g 5-(4>5-Dihydroimidazol-2-yl)-amino-1-methoxy-isochinolin vom F. = 214-215*0.dried at 20 ° C. and then at 50 ° C. for a total of 2 hours ^ This gives 7.1 g of 5- (4-5-dihydroimidazol-2-yl) -amino-1-methoxy-isoquinoline with a melting point of 214-215 * 0.
Das 5-Isothiocyanato-i-methoxy-isochinolin kann auf folgende V/eise hergestellt werden:The 5-isothiocyanato-i-methoxy-isoquinoline can have the following V / can be produced:
Man rührt eine Lösung von 14,3 g 5-Amino-i-methoxy-isochinolin und 17,5 g !!!',IT'-Thiocarbonyl-diimidazol in 500 ecm Methylenchlorid während 20 Stunden bei 200C. Man engt die Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein, dann chromatographiert man den Rückstand an einer Säule von 3SO g Siliciumdioxid (Höhe: 40 cm, Durchmesser: 5 cm), indem mit 2000 ecm Kethylenchlorid eluiert wird. Man konzentriert das Eluat unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C getrocknet. Man erhält so 9,5 g S-Isothiocyanato-i-methoxy-isochinolin vom F. = 95 - 1000C.The mixture is stirred a solution of 14.3 g of 5-amino-i-methoxy-isoquinoline and 17.5 g !!! ', IT' thiocarbonyl diimidazole in 500 cc of methylene chloride for 20 hours at 20 0 C. Stir the solution concentrated under reduced pressure (20 mm Hg), then the residue is chromatographed on a column of 30 g of silicon dioxide (height: 40 cm, diameter: 5 cm), eluting with 2000 ecm of ethylene chloride. The eluate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue obtained is dried at 40 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg). Are thus obtained 9.5 g of S-isothiocyanato-i-methoxy-isoquinoline, mp = 95-100 0 C.
Das 5-Amino-i-methoxy-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 5-amino-i-methoxy-isoquinoline can be prepared in the following manner will:
Man reduziert 17,3q 1-Methoxy-5-nitroisochinolin in 300 ecm Essigsäure in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle zu 10$ während 5 Stunden mit Viasserstoff bei 30 bis 450C unter gewöhnlichem Druck. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 100 ecm Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeeingt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 15 g Natriumbicarbonat in 300 ecm destilliertem Wasser während 15 Minuten unter Rühren aufgenommen. Das Unlösliche wird filtriert, mit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und während 20 Stunden an der Luft bei 20°C getrocknet. Man erhält so 14,3 g 5-Amino-i-methoxyisochinolin vom F.=56-6OeC.17.3q 1-methoxy-5-nitroisoquinoline is reduced in 300 ecm acetic acid in the presence of 1 g palladium on carbon to 10 $ for 5 hours with hydrogen at 30 to 45 0 C under normal pressure. The catalyst is separated off by filtration and washed with 100 ecm of ethanol. The filtrate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue obtained is taken up with a solution of 15 g of sodium bicarbonate in 300 ml of distilled water for 15 minutes while stirring. The insolubles are filtered off, washed with 150 ecm of distilled water and dried in air at 20 ° C. for 20 hours. Are thus obtained 14.3 g of 5-amino-i-methoxyisoquinoline, mp = 56-6O e C.
9098^4/09639098 ^ 4/0963
Das 1-Methoxy-5-nitroisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 1-methoxy-5-nitroisoquinoline can be prepared in the following manner will:
Man erhitzt eine Suspension von 20,8 g i-Chlor-5-nitroisochinolin und 12g Natriummethylat in 500 ecm Methanol während 1 1/2 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der Wiederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 50 ecm Methanol und dann mit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann trocknet man während 20 Stunden bei 200C an der Luft. Man erhält so 17,3 g i-Methoxy-S-nitroisochinolin vom F. = 135 - 136°O. "A suspension of 20.8 g of i-chloro-5-nitroisoquinoline and 12 g of sodium methylate in 500 ecm of methanol is refluxed for 1 1/2 hours. After cooling, the re-strike is separated by filtration, washed with 50 cc of methanol and then with 150 cc of distilled water and then is dried for 20 hours at 20 0 C in air. This gives 17.3 g of i-methoxy-S-nitroisoquinoline with a melting point of 135-136 ° O. "
Das i-Ohlor-5-nitroisochinolin kann nach der von B. Elpern, J.Am. Chem. Soc. j>8, 1436 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden.The i-Ohlor-5-nitroisoquinoline can be prepared according to the method described by B. Elpern, J.Am. Chem. Soc. j> 8, 1436 (1946) described method will.
Zu 17,7 g Äthylendiamin, gelöst in 500 ecm Methylenohlorid, gibt man 19,7 g 8—Isothiocyanato-S-niethylisochinolin. Man rührt während 20 Stunden bei 20°0. Mach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene gelbe Öl in 500 ecm Äthanol aufgenou..aen. Kau erhitzt zum Rückfluß und gibt dann 20 g gelbes Kercurioxid zu.To 17.7 g of ethylenediamine, dissolved in 500 ecm of methylene chloride, are added 19.7 g of 8-isothiocyanato-S-diethylisoquinoline are obtained. One stirs during 20 hours at 20 ° 0. After evaporation of the solvent, the yellow oil obtained is aufgenou..aen in 500 ecm of ethanol. Chew heated to reflux and then added 20 g of yellow kercurioxide.
Each einstündigem Erhitzen zum Rückfluß werden die Quecksilbersalze durch Filtrieren abgetrennt und mit 50 ecm siedendem Äthanol gewaschen. Man dampft die vereinigten äthanolisehen lösungen ab. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 100 ecm destilliertem Wasser aufgenommen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit 20 can destilliertem Wasser wird das Unlösliche unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Dieses Produkt wird in 200 ecm Isopropanol, das 5$ Wasser enthält, in der Siedehitze aufgenommen. Fach dem Filtrieren in der Hitze wird das auf dem Filter verbleibende Produkt mit 50 com Isopropanol mit 5% Wasser gewaschen und dann in 20 ecm 1 IT-Salzsäure gelöst. Nach dem Filtrieren auf einer Glasfritte wird die Lösung durch Zugabe von 20 ecm 1-N-Natrcn.-lauge neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 ecm Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg bei 200G und dann 0,1 mm Hg bei 600C) getrocknet.Each hour of refluxing, the mercury salts are separated off by filtration and washed with 50 ecm of boiling ethanol. The combined ethanolic solutions are evaporated. The yellow solid obtained is taken up in 100 ecm of distilled water. After filtering and washing with 20 can of distilled water, the insoluble matter is dried at 20 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg). This product is taken up in 200 ecm isopropanol containing 5 $ water at the boiling point. After filtering in the heat, the product remaining on the filter is washed with 50 com isopropanol with 5% water and then dissolved in 20 ecm 1 IT hydrochloric acid. After filtering on a glass frit, the solution is neutralized by adding 20 ecm of 1N sodium hydroxide solution. The resulting precipitate is separated by filtration, washed with 20 cc water and then under reduced pressure (20 mm Hg at 20 0 G and then 0.1 mm Hg at 60 0 C).
Man erhält so 294 g 8-(4j,5-Dihydro-imidazol-2-jl)-amino-5--methyl-This gives 2 9 4 g of 8- (4j, 5-dihydro-imidazol-2-jl) -amino-5-methyl-
909844/0963909844/0963
- 26- 2316577- 26 - 2316577
isochinolin vom F. = 261eC.isoquinoline from F. = 261 e C.
Das S-Isothiocyanato-S-methyl"— isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The S-isothiocyanato-S-methyl "- isoquinoline can have the following Way to be made:
Zu 32,4 g N^N'-Thiocarbonyldiimidazol, gelöst in 450 ecm Methylenchlorid -gibt man 27 g 8-Amino-5-methylisochinolin bei 200C. Man rührt während 20 Stunden bei 200C. Man engt die Lösung ein und dann reinigt man den Rückstand durch chromatographische filtration an einer Säule (Höhe: 51 cm, Durchmesser: 5 cm), die 500 g Siliciumdioxid enthält, indem mit 1 1 Methylenchlorid eluiert wird. Man engt die Elutionsfraktionen, welche das gereinigte Produkt enthalten, ein und trocknet den erhaltenen Feststoff unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 19,7 g S-Isothiocyanato-S-methylisochinolin vom F. = 58°C.32.4 g N ^ N'-thiocarbonyldiimidazole, dissolved in 450 cc of methylene chloride -Is 27 g of 8-amino-5-methylisoquinoline at 20 0 C. The mixture is stirred for 20 hours at 20 0 C. The mixture is concentrated and the solution is the residue is then purified by chromatographic filtration on a column (height: 51 cm, diameter: 5 cm) containing 500 g of silicon dioxide by eluting with 1 l of methylene chloride. Concentrate the elution fractions containing the purified product, and drying the resulting solid under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 19.7 g of S-isothiocyanato-S-methylisoquinoline, m.p. = 58 ° C.
Das 8-Amino-5-methylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 8-amino-5-methylisoquinoline can be prepared in the following manner will:
Zu 2 g 10^-igem Palladium auf Kohle, suspendiert in 400 ecm Essigsäure, gibt man 33 g 5-Methyl~8-nitroisoehinolin und läßt dann während 5 Stunden einen Wasserstoffstrom passieren. ITach dem Filtrieren auf einer Glasfritte, welche mit einem Filtriermittel ausgestattet ist, und Waschen mit 100 ecm destilliertem Wasser wird die Lösung eingeengt und dann wird der Rückstand in 100 ecm Wasser aufgenommen. Die Lösung wird durch Zugabe von 1 IT-Eatronlauge neutralisiert. Der ausfallende feste Stoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 ecm destilliertem Wasser , gewaschen und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 26,6 g S-Amino-S-methylisochinolin vom F. = 136°C.33 g of 5-methyl-8-nitroisoquinoline are added to 2 g of 10 ^ palladium on carbon, suspended in 400 ecm of acetic acid, and a stream of hydrogen is allowed to pass for 5 hours. After filtering on a glass frit equipped with a filter medium and washing with 100 ecm of distilled water, the solution is concentrated and then the residue is taken up in 100 ecm of water. The solution is neutralized by adding 1 IT sodium hydroxide solution. The precipitated solid is separated by filtration, ECM 20 with distilled water, washed and then under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C dried. 26.6 g of S-amino-S-methylisoquinoline with a melting point of 136 ° C. are thus obtained.
Das S-Methyl-e-nitroisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The S-methyl-e-nitroisoquinoline can be prepared in the following manner will:
Man gibt 24,8 g 5-Methylisochinolin in Anteilen zu 135 ecm Schwefelsäure (d = 1,83), welche auf 0°C gekühlt ist. Zu der erhaltenen Lösung, welche bei 00C gehalten wird, gibt man in Anteilen in 1 1/2 Stunden 19,2 g Kaliumnitrat. Man hält das Rühren während 30 Minuten bei 5 0C aufrecht und dann während 1 1/2 Stunden bei 200C.24.8 g of 5-methylisoquinoline are added in proportions to 135 ecm sulfuric acid (d = 1.83), which is cooled to 0 ° C. To the resulting solution, which is kept at 0 ° C., 19.2 g of potassium nitrate are added in portions over 11/2 hours. The stirring is maintained for 30 minutes at 5 ° C. and then for 1 1/2 hours at 20 ° C.
Man gießt auf 600 g Eis unter Rühren. Man neutralisiert durchIt is poured onto 600 g of ice while stirring. One neutralizes through
9098U/09639098U / 0963
Zugabe von Ammoniak (d = 0,92) unter Kühlung auf 00C. Man erhält einen Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt wird, mit 25O ecm Wasser gewaschen und dann ,unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet wird. Man erhält so 33 g 5-Methyl-8-nitroisochinolin vom F. = 78°C.Addition of ammonia (d = 0.92) with cooling to 0 0 C. This gives a precipitate which is separated by filtration, washed with 25O cc of water and then, under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C is dried . 33 g of 5-methyl-8-nitroisoquinoline with a melting point of 78 ° C. are thus obtained.
Das 5-Methylisoehinolin kann nach der von T.M.Rodionov, Zhur. Obshchei Khim. 27, 734 (1957) /Chem. Abstr. 5±, 16475 g (1957)7 beschriebenen Methode hergestellt werden.The 5-Methylisoehinolin can according to the TMRodionov, Zhur. Obshchei Khim. 27, 734 (1957) / Chem. Abstr. 5 ±, 16475 g (1957) 7 method described.
Man rührt bei 200C eine Lösung von 10 g 5-Isothiocyanato-1-dimethylaminoisochinolin und 7,8 g Äthylendiamin in 200 ecm Methylenchlorid während 20 Stunden. Man engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein, dann erhitzt man den erhaltenen Rückstand in 200 ccjn Äthanol zum Rückfluß in Gegenwart von 10 g gelbem Mercurioxid während 1 1/2 Stunden. Man filtrieriyBuecksilbersulfid in der Hitze und läßt das Filtrat auf 200C abkühlen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 40 ecm Äthanol und dann mit 60 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Man löst diese Kristalle in 50 ecm 2 N-Salzsäure und gibt 0,1 g Entfärbungskohle zu. Nach dem Filtrieren wird die Lösung durch Zugabe von 25 ecm 4 N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nach einstündigem Abkühlen auf 00C wird der Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 60 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C während 20 Stunden getrocknet. Man erhält so 4,9 g 5-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-1-dimethylaminoisochinolin vom F. = 215 - 216°C.At 20 0 C is stirred a solution of 10 g of 5-isothiocyanato-1-dimethylaminoisochinolin and 7.8 g ethylenediamine in 200 cc of methylene chloride for 20 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg), then the residue obtained is refluxed in 200 cc of ethanol in the presence of 10 g of yellow mercury dioxide for 1 1/2 hours. Mercury sulfide is filtered off in the heat and the filtrate is allowed to cool to 20 ° C. The crystals obtained are separated off by filtration and washed with 40 ecm of ethanol and then with 60 ecm of distilled water. These crystals are dissolved in 50 ecm 2 N hydrochloric acid and 0.1 g decolorizing carbon is added. After filtering, the solution is made alkaline by adding 25 ecm 4 N sodium hydroxide solution. After one hour of cooling to 0 0 C, the precipitate is separated by filtration, washed with 60 cc of distilled water and then under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C for 20 hours. This gives 4.9 g of 5- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-1-dimethylaminoisoquinoline with a melting point of 215-216 ° C.
Das S-Isothiocyanato-i-dimethylaminoisochinolin kann aus 1-Chlor-5-nitroisochinolin erhalten werden. Zu diesem Zweck stellt man her:The S-isothiocyanato-i-dimethylaminoisoquinoline can be obtained from 1-chloro-5-nitroisoquinoline can be obtained. For this purpose one prepares:
- 10,2 g 5-Isothiocyanato-i-dimethylaminoisochinolin vom F. =- 10.2 g of 5-isothiocyanato-i-dimethylaminoisoquinoline from F. =
53 - 55°C aus 9,3 g S-Amino-i-dimethylaminoisochinolin und 11g N,Nf-Thiocarbonyl-diimidazol in 200 ecm Methylenchlorid;53-55 ° C. from 9.3 g of S-amino-i-dimethylaminoisoquinoline and 11 g of N, N f -thiocarbonyl-diimidazole in 200 ecm of methylene chloride;
- 9,3 g S-Amino-i-dimethylaminoisochinolin in Form eines Öls durch Reduktion von 12,5 g i-Dimethylamino-5-nitroisochinolin in 250 ecm Essigsäure mittels Wasserstoff in Gegenwart von 1 g- 9.3 g of S-amino-i-dimethylaminoisoquinoline in the form of an oil by reducing 12.5 g of i-dimethylamino-5-nitroisoquinoline in 250 ecm acetic acid using hydrogen in the presence of 1 g
909844/0963909844/0963
-28 - 291657?-28 - 291657?
ίθ^-igeoi Palladium auf Kohle;ίθ ^ -igeoi palladium on carbon;
- 12,5 g 1-Dimethylamino-5~tiitroiöool;iinolin vom ".?« = 12O°C durch Erhitzen von 13 g i-Chlor-S-nitroisochiuolin mit 17g Dimethylamin in 180 ecm Acetonitril.- 12.5 g of 1-dimethylamino-5-thiitroio-ol; iinoline of ".?" = 120 ° C Heating 13 g of i-chloro-S-nitroisochiuolin with 17 g of dimethylamine in 180 ecm acetonitrile.
Das i-Ghlor-5-nitroisochinolin kann nach der von B.Elpern, J.Am. Chem. Soc. (58_, 1436 (1946) beschriebenen Methode hergestellt werden. , „The i-ghlor-5-nitroisoquinoline can be prepared according to the method described by B.Elpern, J.Am. Chem. Soc. (58_, 1436 (1946) described method will. , "
Man rührt eine Lösung von 7,2 g S-Isothiocyanato-i-methoxyoiethylisochinolin und.5,6 g Ethylendiamin in 150 ecm Methylenchlorid während 15 Stunden bei 200C. Fach dem Einenget) gibt man zu dem Rückstand 100 ecm Äthanol und 7,5 g Mercurioxid . Man rührt während 2 Stunden bei 200C und erhitzt dann bis zum Rückfluß, filtriert in der Hitze und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Man nimmt den Rückstand in 50 ecm destilliertem ¥asser auf, filtriert und konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bis auf ein Volumen von 5 ecm. Man trennt den gebildeten Peststoff durch Filtrieren ab und wäscht Kuchen mit 4 ecm Wasser. Der Kuchen wird in 40 ecm 1 N-Salzsäurelösung aufgelöst. Man filtriert die trübe Lösung und macht das Filtrat mit 40 ecm 1 N-Natriumaydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert mit 80 ecm Chloroform. Nach dem Trocknen über 10 g Magnesiumsulfat und Filtrieren wird der Chloroformextrakt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C eingeengt. Der Rückstand wird in 160 ecm siedendem Acetonitril aufgenommen. Man filtriert in der Hitze. Nach dem Abkühlen auf 200C trennt man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren ab, wäscht die mit 20 ecm Acetonitril und trocknet sie unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 400C während 2 Stunden. Man erhält so 2,45 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-1-methoxymethylisoGhinolin vom Έ, = 188 - 1900C (unter Zersetzung).The mixture is stirred a solution of 7.2 g of S-isothiocyanato-i-methoxyoiethylisochinolin und.5,6 g of ethylenediamine in 150 cc of methylene chloride for 15 hours at 20 0 C. compartment the Einenget) are added to the residue 100 cc of ethanol and 7, 5 g of mercury dioxide. The mixture is stirred for 2 hours at 20 0 C and then heated to reflux, filtered while hot and the filtrate concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue is taken up in 50 ecm of distilled water, filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg) to a volume of 5 ecm. The pesticide formed is separated off by filtration and the cake is washed with 4 ecm of water. The cake is dissolved in 40 ecm 1N hydrochloric acid solution. The cloudy solution is filtered and the filtrate is made alkaline with 40 ecm 1 N sodium hydroxide solution. Extraction is carried out with 80 ecm of chloroform. After drying over 10 g of magnesium sulfate and filtering, the chloroform extract is concentrated at 20 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg). The residue is taken up in 160 ecm boiling acetonitrile. Filter in the heat. After cooling to 20 0 C the formed crystals are separated by filtration, washed with 20 cc of the acetonitrile and dried under reduced pressure (0.1 mm Hg) at 40 0 C for 2 hours. Are thus obtained 2.45 g of 8- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) amino-1-methoxymethylisoGhinolin from Έ = 188-190 0 C (with decomposition).
Das S-Isothiocyanato-i-methoxymethyl-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The S-isothiocyanato-i-methoxymethyl-isoquinoline can have the following Way to be made:
Man rührt eine Lösung von 13 g 8-Amino-i-methoxymethyl-isochinolin und 15 g Ν,Ν'-Thiocarbonyldiimidazol in 130 ecm Methylen-Chlorid während 20 Stunden bei 200C. Die Lösung wird an einerThe mixture is stirred a solution of 13 g of 8-amino-i-methoxymethyl-isoquinoline and 15 g Ν, Ν'-thiocarbonyldiimidazole in 130 cc of methylene chloride for 20 hours at 20 0 C. The solution is at a
Säule von 250 g Siliciumdioxid (Höho: 27 cm, Durchmesser: 5 cm) chromatographiert, wobei mit 3000 ecm Methylenchlorid eluiert wird. Man konzentriert dasEluat unter vermindertem Druck (20. min Hg). Man erhält so 7,2 g S-Iöothiocyanato-i-methoxymethyl-isochinolin vom Έ. = 900C.Column of 250 g of silicon dioxide (height: 27 cm, diameter: 5 cm) chromatographed, eluting with 3000 ecm of methylene chloride. The eluate is concentrated under reduced pressure (20 min Hg). This gives 7.2 g of S-Iöothiocyanato-i-methoxymethyl-isoquinoline from Έ. = 90 0 C.
Das 8-Amino~1-methoxynieth.yl-isocb.inol in kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 8-amino ~ 1-methoxynieth.yl-isocb.inol in can in the following way getting produced:
Zu einer Lösung von 28,6 g 5-Brom-1-methoxymethyl-8-nitroisochinolin in 570 ecm Äthanol unter Rückfluß, die mit 6 g Afo-igem Palladium auf Kohle versetzt ist, gibt man innerhalb von 30 Minuten 58,7 g Hydrazinhydrat. Man hält nach Beendigung der Zugabe während 2 Stunden unter Rückfluß. Uach dem Filtrieren des Katalysators wird die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 50 ecm Wasser und 100 ecm Äther extrahiert. Die organische Phase, welche in Gegenwart von 15g Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert wird, wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Man erhält so 17 g 8-Amino-i-methoxymethyl-isochinolin vom P. =72 - 750C.58.7 g of hydrazine hydrate are added over a period of 30 minutes to a solution of 28.6 g of 5-bromo-1-methoxymethyl-8-nitroisoquinoline in 570 ecm of refluxing ethanol to which 6 g of Afo-strength palladium on carbon has been added . After the addition is complete, the mixture is refluxed for 2 hours. After filtering the catalyst, the alcoholic solution is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue is extracted with a mixture of 50 ecm water and 100 ecm ether. The organic phase, which is dried in the presence of 15 g of magnesium sulfate and then filtered, is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). Are thus obtained 17 g of 8-amino-i-methoxymethyl-isoquinoline from P. = 72-75 0 C.
Das S-Brom-i-methoxymethyl-S-nitroisochinolin kann in folgender Weise hergestellt werden:The S-bromo-i-methoxymethyl-S-nitroisoquinoline can be used in the following Way to be made:
Zu einer auf 00C gekühlten Lösung von 26 g 5-Brom-i—methoxymethylisochinolin in 120 ecm konzentrierter Schwefelsäure gibt man in Anteilen 11,4 g Kaliumnitrat. Hach Beendigung der Zugabe hält man die Temperatur während 30 Minuten bei 00C und dann während 11/2 Stunden bei 200C. Man gießt dann auf 600 g zerkleinertes Eis und neutralisiert mit 400 ecm einer 11 U-ammoniakalischen Lösung. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht den Kuchen mit 400 ecm destilliertem Wasser und trocknet während 20 Stunden an der Luft. Man erhält so 28,6 g 5-Brom-1-methoxymethyl-8-nitroisochinolin vom P. = 136-137°CTo a cooled to 0 0 C solution of 26 g of 5-bromo-i-methoxymethylisochinolin in 120 cc of concentrated sulfuric acid are added 11.4 g of potassium nitrate in portions. Hach completion of the addition the temperature is maintained for 30 minutes at 0 0 C and then for 11.2 hours at 20 0 C. It is then poured onto 600 g of crushed ice and neutralized with 400 cc of a 11 U-ammoniacal solution. The precipitate obtained is filtered off, the cake is washed with 400 ecm of distilled water and air-dried for 20 hours. 28.6 g of 5-bromo-1-methoxymethyl-8-nitroisoquinoline with a P. = 136-137 ° C. are obtained in this way
Das 5-Brom-1-methoxymethyl-isoohinolin kann auf folgende Weise erhalten werden:The 5-bromo-1-methoxymethyl-isoohinolin can in the following way will be obtained:
Man erhitzt ein Gemisch aus 40 g 5-Brom-i-brommethyl-isoehinolin und 12 g Natriummethylat in 400 ecm Methanol während 30 Minuten zum Rückfluß. Man engt die erhaltene Lösung ein und nimmt denA mixture of 40 g of 5-bromo-i-bromomethyl-isoehinolin is heated and 12 g of sodium methylate in 400 ecm of methanol for 30 minutes to reflux. The solution obtained is concentrated and the
909844/0963909844/0963
-30 - 291657?-30 - 291657?
erhaltenen Rückstand in 100 com destilliertem Wasser auf. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht den Kuchen mit 100 ecm destilliertem V/asser und trocknet unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 26,2 g 5-Brom-1-methoxymethyl-isochinolin vom F. = 720C.residue obtained in 100 com of distilled water. The precipitate obtained is filtered, washed the cake with 100 cc of distilled v / ater and dried under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 26.2 g of 5-bromo-1-methoxymethyl-isoquinoline from F. = 72 0 C.
Das 5-Broin-i-brommethyl-isoehinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 5-broin-i-bromomethyl-isoehinolin can in the following way getting produced:
Man erhitzt ein Gemisch aus 89 g 5-Brom-1-methylisochinolin, 125 g N-Bromsuccinimid und 4>5 g Benzoylperoxid in 2200 ecm Tetrachlorkohlenstoff während 16 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert die erhaltene Suspension und wäscht den Kuchen mit 400 ecm Tetrachlorkohlenstoff. Das Filtrat wird in eine Säule von 1000 g Siliciumdioxid (Durchmesser: 9,5 cm, Höhe: 32 cm) gegossen. Man eluiert mit 1600 ecm Methylenchlorid. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 55 g 5-Brom-i-brommethylisochinolin vom P. = 116-1170CA mixture of 89 g of 5-bromo-1-methylisoquinoline, 125 g of N-bromosuccinimide and 4> 5 g of benzoyl peroxide in 2200 ecm of carbon tetrachloride is refluxed for 16 hours. The suspension obtained is filtered and the cake is washed with 400 ecm carbon tetrachloride. The filtrate is poured into a column of 1000 g of silicon dioxide (diameter: 9.5 cm, height: 32 cm). It is eluted with 1600 ecm of methylene chloride. The eluate is concentrated under reduced pressure. Are thus obtained 55 g of 5-bromo-i-brommethylisochinolin from P. = 116-117 0 C.
Das 5-Brom-i-methylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 5-bromo-i-methylisoquinoline can be prepared in the following manner will:
Zu 117 g 1-Methylisochinolin gibt man in kleinen Anteilen innerhalb von 30 Minuten 226 g wasserfreies Aluminiumchlorid, wobei die Temperatur des Reaktionsmilieus von 30 bis 1200C variiert. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 800C gibt man innerhalb von 2 1/2 Stunden 28,7 ecm Brom zu und hält dann noch während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 200C wird das Reaktionsmilieu auf 2,5 kg zerkleinertes Eis gegossen. Man gibt dann 900 ecm einer 10 N-Natronlaugelösung zu. Das Produkt, das teilweise ausfällt, wird mit 1,5 1 und dann zweimal mit 500 ecm Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen zur Trockne wird der Rückstand auf dem Filter mit 500 ecm und dann fünfmal mit 100 ecm Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält so 86,5 g 5-Brom-i-methylisochinolin vom F.=98°C.To 117 g of 1-methylisoquinoline is added in small portions over 30 minutes 226 g of anhydrous aluminum chloride, the temperature of the reaction medium from 30 to 120 0 C varied. After cooling to a temperature of about 80 0 C are added over 2 1/2 hours, 28.7 cc of bromine and then keeps still for 2 hours at this temperature. After cooling to a temperature of about 20 ° C., the reaction medium is poured onto 2.5 kg of crushed ice. 900 ecm of a 10 N sodium hydroxide solution are then added. The product, which partially precipitates, is extracted with 1.5 liters and then twice with 500 ecm of ethyl ether. The combined organic layers are dried over magnesium sulfate. After filtering and concentrating to dryness, the residue on the filter is washed with 500 ecm and then five times with 100 ecm hexane and dried under reduced pressure. This gives 86.5 g of 5-bromo-i-methylisoquinoline with a melting point of 98 ° C.
Die Wasohwässer werden zur Trockne eingeengt und der Rückstand wird in 100 ecm Hexan aufgenommen. Das Unlösliche wird durchThe wasohwaters are concentrated to dryness and the residue is taken up in 100 ecm hexane. The insoluble becomes through
S098U/0983S098U / 0983
_ 31 _ 291657?_ 31 _ 291657?
Filtrieren abgetrennt, dreimal mit 50 com Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 21g 5~Brom~1-niethylisoehinolin vom P. = 94 0C.Separated by filtration, washed three times with 50 com petroleum ether and dried. Are thus obtained 21g 5 ~ bromo ~ 1-niethylisoehinolin from P. = 94 0 C.
Zu 10 g Äthylendi-amin in 350 ecm wasserfreiem Äthanol gibt man 20,7 g gelbes Mercurioxid Man erhitzt zum Rückfluß und gibt tropfenweise 6,2 g 8-Isothiocyanato~1,5~dimethylisoehinolin in lösung in 60 ecm [Tetrahydrofuran zu. Man hält während 11/2 Stunden beim Rückfluß. Man filtriert in der Hitze, um die Queeksilbersalze abzutrennen und wäscht sie mit 50 ecm siedendem Äthanol. Man engt die äthanolischsiLösungen ein und der Rückstand wird in 200 ecm destilliertem V/asser aufgenommen.To 10 g of ethylenedi-amine in 350 ecm of anhydrous ethanol is added 20.7 g of yellow mercury dioxide. The mixture is heated to reflux and added 6.2 g of 8-isothiocyanato ~ 1,5 ~ dimethylisoehinoline in solution in 60 ecm [tetrahydrofuran to. It is held for 11/2 hours at reflux. Filter in the heat to remove the queek silver salts separate and wash them with 50 ecm boiling ethanol. The ethanolic solutions are concentrated and the residue is taken up in 200 ecm distilled water.
Man trennt das unlösliche Produkt durch "Filtrieren ab und wäscht es mit 50 ecm Wasser. Das Filtrat wird bis auf pH 3 mit 11 N-SaIzsäure angesäuert und dann mit Entfärbungskohle behandelt. Das Piltrat wird durch Zugabe einer 10 N~Natronlaugelösung auf etwa pH 9 gebracht, Man extrahiert mit 500 ecm Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt.The insoluble product is separated off by filtration and washed it with 50 ecm of water. The filtrate is reduced to pH 3 with 11 N hydrochloric acid acidified and then treated with decolorizing charcoal. That By adding a 10N sodium hydroxide solution, Piltrat is brought to about pH 9, extracted with 500 ecm of methylene chloride. The methylene chloride extract is dried over sodium sulfate and then narrowed.
Der erhaltene gelbe Feststoff wird an einer Säule (Höhe: 13 cm, Durchmesser 1,5 cm), die 20 g Aluminiumoxid enthält, chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Man konzentriert die Elutionsfraktionen, welche das Produkt enthalten, zur Trockne. Man nimmt mit einer minimalen Menge siedendem Isopropanol auf. Man erhält eine Lösung, welche mit Entfärbungskohle behandelt wird. Nach dem Filtrieren läßt man das Filtrat abkühlen und leitet die Kristallisation durch Kratzen ein. Nach einigen Stunden Stehen bei 00C werden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit 5 ecm Äthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die Kristalle werden in 20 ecm siedendem Acetonitril aufgenommen und die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und dann in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird auf etwa 200C abgekühlt und man leitet die Kristallisation ein. Nach mehrstündigem Stehen bei 200C werden die Kristalle durch FiItrieren abgetrennt und dann mit 2 ecm Acetonitril gewaschen. DasThe yellow solid obtained is chromatographed on a column (height: 13 cm, diameter 1.5 cm) containing 20 g of aluminum oxide and eluted with methylene chloride. The elution fractions containing the product are concentrated to dryness. It is taken up with a minimal amount of boiling isopropanol. A solution is obtained which is treated with decolorizing charcoal. After filtering, the filtrate is allowed to cool and crystallization is initiated by scratching. After several hours of standing at 0 0 C, the crystals are separated by filtration, washed with 5 cc of ethyl ether and dried under reduced pressure. The crystals are taken up in 20 ecm boiling acetonitrile and the solution is treated with decolorizing charcoal and then filtered while hot. The FiItrat is cooled to about 20 0 C and it initiates the crystallization. After standing for several hours at 20 0 C, the crystals are separated by FiItrieren and then washed with 2 cc of acetonitrile. That
4 4/09634 4/0963
erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck (20 nun Hg "bei 200C, dann 0,5 mm Hg bei 600C) getrocknet. Man erhält so 0,7 g 8-(4,5-Dihydroimidazol-2-yl)-amino-1,5-dimethylisochinolin vom F. = 182°C.The product obtained is dried under reduced pressure (20 "Hg" at 20 ° C., then 0.5 mm Hg at 60 ° C.). This gives 0.7 g of 8- (4,5-dihydroimidazol-2-yl) - amino-1,5-dimethylisoquinoline, mp = 182 ° C.
Das 8-Isothiocyanato-i,5-dimethylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 8-isothiocyanato-i, 5-dimethylisoquinoline can have the following Way to be made:
Zu 6,4 g 8~Amino-1,5-dimethylisochinolin in 100 ecm Methylenchlorid gibt man 8 g U,1T'-Thiocarbonyldiimidazol. Man rührt während 20 Stunden bei 200C. Man engt das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule (Höhe: 24,5 cm, Durchmesser 2,7 cm), die 70 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Man engt die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Man trocknet den erhaltenen Feststoff unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 6,2 g 8-Isothiocyanato-1,5-dimethylisochinolin vom F. = 124°C.8 g of U, 1T'-thiocarbonyldiimidazole are added to 6.4 g of 8-amino-1,5-dimethylisoquinoline in 100 ecm of methylene chloride. The mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is chromatographed on a column (height: 24.5 cm, diameter 2.7 cm) containing 70 g of silicon dioxide, with is eluted with methylene chloride. The fractions containing the purified product are concentrated. Dry the resulting solid under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 6.2 g of 8-isothiocyanato-1,5-dimethylisoquinoline, mp = 124 ° C.
Das 8-Amino-1,5-dimethylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 8-amino-1,5-dimethylisoquinoline can be obtained in the following manner getting produced:
Zu 8,2 g 1,S-Dimethyl-e-nitroisochinolin, gelöst in 70 ecm Essigsäure gibt man 2 g 10$-iges Palladium auf Kohle. Fach Durchspülen der Apparatur mit Stickstoff läßt man in die Suspension einen Wasserstoffstrom, einströmen. Man rührt unter diesen Bedingungen während 3 Stunden. Man spült die Apparatur mit Stickstoff. Man filtriert und engt das Ifiltrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 500 ecm Eiswasser auf und bringt durch Zugabe von 10 N-Ammoniak den pH-Wert auf etwa 8. Man läßt während -2 Stunden bei 00C stehen und trennt dann die Kristalle durch Filtrieren ab und wäscht sie mit 45 ecm Wasser. Nach Trocknen an der Luft und dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20°C erhält man 6,4 g 8-Amino-1,5-dimethylisochinolin vom F. = 158°C.2 g of 10 $ palladium on carbon are added to 8.2 g of 1,5-dimethyl-e-nitroisoquinoline, dissolved in 70 ecm acetic acid. After flushing the apparatus with nitrogen, a stream of hydrogen is allowed to flow into the suspension. The mixture is stirred under these conditions for 3 hours. The apparatus is flushed with nitrogen. It is filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is taken in 500 cc of ice water and brings by addition of 10 N-ammonia are the pH to about 8. The mixture is allowed during -2 hours at 0 0 C, and then separating the crystals by filtration, and washed with 45 ecm of water. After drying in air and then under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 ° C., 6.4 g of 8-amino-1,5-dimethylisoquinoline with a melting point of 158 ° C. are obtained.
Das 1,S-Dimethyl-e-nitroisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The 1, S-dimethyl-e-nitroisoquinoline can in the following way getting produced:
Zu 28,8 g 1,5-Dimethyl-isochinolin, gelöst in 140 ecm konzentrierter Schwefelsäure, gibt man in kleinen Mengen innerhalb von 3 Stunden 20,8 g Kaliumnitrat. Man rührt während 2 Stunden beiTo 28.8 g of 1,5-dimethyl-isoquinoline, dissolved in 140 ecm more concentrated Sulfuric acid, 20.8 g of potassium nitrate are added in small quantities within 3 hours. The mixture is stirred for 2 hours
909844/0963909844/0963
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20°G. Man gießt die Lösung auf 2 kg zerkleinertes Eis und neutralisiert durch Zugabe von 10 N-Amnioniak. Es fällt ein braunes Produkt aus, das durch Filtrieren abgetrennt, mit 400 ecm destilliertem Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und dann mit 2 1 Äthyläther aufgenommen wird. Das Unlösliche wird abfiltriert und das Filtrat zur Irockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ecm Diisopropyläther lebhaft gerührt. Man trennt das Unlösliche durch Filtrieren ab und dann trocknet man es unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 18,4 g 1,S-Dimethyl-e-nitroisochinolin vom F. = 1200C.20 ° G. The solution is poured onto 2 kg of crushed ice and neutralized by adding 10 N amnionia. A brown product precipitates, which is separated off by filtration, washed with 400 ecm of distilled water, air-dried and then taken up with 2 liters of ethyl ether. The insolubles are filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is stirred vigorously with 30 ecm diisopropyl ether. The insolubles are separated by filtration and then drying it under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 18.4 g of 1, S-dimethyl-e-nitroisoquinoline, mp = 120 0 C.
Das 1, 5-Diniethyl-isochinolin kann nach der Methode von Ernst Späth und Mitarb., Ber. 63 B, 134 - 141 (1930) erhalten werden.The 1,5-diniethyl-isoquinoline can according to the method of Ernst Späth et al., Ber. 63 B , 134-141 (1930).
Zu 6,7 g S-Isothiocyanato-S-methylthioisochinolin, gelöst in 100 ecm Methylenchlorid gibt man 6 ecm Äthylendiamin und man rührt während 20 Stunden bei 200C. Fach dem Einengen wird der Rückstand in 100 ecm Äthanol aufgenommen. Man erhitzt zum Rückfluß, gibt 7 g gelbes Hercurioxid zu und setzt das Rückflußsieden während 3 Minuten fort. Man rührt noch während 30 Minuten, wobei man die Temperatur auf etwa 200C zurückkommen läßt. Man erhitzt von neuem zum Rückfluß und filtriert die Quecksilbersalze in der Hitze, welche mit 20 ecm Äthanol gewaschen werden. Die äthanolischen Lösungen werden eingeeingt. Der Rückstand wird kräftig mit 50 ecm Wasser verrührt. Das Unlösliche wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 ecm Wasser gewaschen und dann in 250 ecm siedendem Acetonitril aufgenommen. Fach dem Filtrieren in der Hitze und Abkühlen des Filtrats kristallisiert ein gelbes Produkt. Man trennt die Kristalle durch Filtrieren ab, wäscht sie mit 30 ecm Acetonitril und trocknet sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg bei 20°C, dann 0,1 mm Hg bei 400C). Man erhält so 3,4 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-5-methylthioisochinolin vom F. = 212 - 214 0C.G to 6.7 S-isothiocyanato-S-methylthioisoquinolin dissolved in 100 cc of methylene chloride is added 6 cc of ethylenediamine and the mixture is stirred for 20 hours at 20 0 C. skilled concentration, the residue is taken up in 100 cc of ethanol. The mixture is heated to reflux, 7 g of yellow Hercurioxid are added and the reflux is continued for 3 minutes. The mixture is stirred for a further 30 minutes, the temperature being allowed to come back to about 20 ° C. It is heated again to reflux and the mercury salts are filtered off in the heat, which are washed with 20 ecm of ethanol. The ethanol solutions are concentrated. The residue is vigorously stirred with 50 ecm of water. The insolubles are separated off by filtration, washed with 30 ecm of water and then taken up in 250 ecm of boiling acetonitrile. After filtering in the heat and cooling the filtrate, a yellow product crystallizes. The crystals are separated by filtration off, washed with 30 cc of acetonitrile and dried under reduced pressure (20 mm Hg at 20 ° C, then 0.1 mm Hg at 40 0 C). Are thus obtained 3.4 g of 8- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) amino-5-methylthioisoquinolin mp = 212-214 0 C.
Das e-Isothiocyanato-^-methylisochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The e-Isothiocyanato - ^ - methylisoquinoline can in the following way getting produced:
Zu 6,5 g 8-Amino-5-methylthio-isochinolin in Lösung in 100 ecm Methylenchlorid gibt man 8,2 g ETjIT'-Thiocarbonyldiimidazol undTo 6.5 g of 8-amino-5-methylthio-isoquinoline in solution in 100 ecm of methylene chloride are added 8.2 g of ETJIT'-thiocarbonyldiimidazole and
909844/0963909844/0963
_3*_ 291657?_3 * _ 291657?
man rührt während 20 Stunden bei 20°0. Mach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer Säule (Höhe: 32 cm, Durchmesser: 3,5 cm), die 110 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid. Die das gereinigte Produkt enthaltende»Fraktionen werden vereinigt und zur iDrockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 20°C getrocknet. Man erhält so 6,7 g 8-Isothiocyanato-5-methylthioisochinolin vom P. = 124°C.the mixture is stirred at 20 ° 0 for 20 hours. Do the evaporation of the Solvent the residue on a column (height: 32 cm, Diameter: 3.5 cm) containing 110 g of silicon dioxide, chromatographed. Elute with methylene chloride. The fractions containing the purified product are combined and dried to dry constricted. The product obtained is dried under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 ° C. 6.7 g of 8-isothiocyanato-5-methylthioisoquinoline are obtained in this way from P. = 124 ° C.
Zu 1 g e-Isothiocyanato-S^-dimethylthio-isochinolin, gelöst in 50 ecm Methylenchlorid, gibt man 0,8 ecm Äthylendiamin. Man rührt während 20 Stunden bei 200C. Fach dem Einengen wird der Rückstand in 50 ecm Äthanol aufgenommen.. Man erhitzt zum Rückfluß, dann gibt man 1 g gelbes Hercurioxid zu. Man hält während 3 Minuten unter Rückfluß und rührt dann noch 30 Minuten, wobei man die [Temperatur auf etwa 20°0 zurückkommen läßt. Man erhitzt von neuem zum Rückfluß und filtriert die Quecksilbersalze in der Hitze, welche mit 10 ecm Äthanol gewaschen werden. Die äthanolischen Lösungen werden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ecm Wasser aufgenommen. Man trennt das Unlösliche durch Filtrieren ab, wäscht es mit 30 ecm Wasser, dann trocknet man es unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C. Man erhält so 0,85 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-5,7-dimethylthio-isochinolin vom F. = 2060C.To 1 g of e-isothiocyanato-S ^ -dimethylthio-isoquinoline, dissolved in 50 ecm of methylene chloride, 0.8 ecm of ethylenediamine is added. The mixture is stirred for 20 hours at 20 0 C. skilled concentration, the residue in 50 cc of ethanol is added .. The mixture is heated to reflux, then gives 1 g of yellow Hercurioxid to. The mixture is refluxed for 3 minutes and then stirred for a further 30 minutes, the temperature being allowed to return to about 20.degree. It is heated again to reflux and the mercury salts are filtered off in the heat, which are washed with 10 ecm of ethanol. The ethanol solutions are concentrated to dryness. The residue is taken up in 20 ecm of water. The insolubles are separated by filtration from, it is washed with 30 cc of water, then drying it under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. are thus obtained 0.85 g of 8- (4,5-dihydro-imidazole 2-yl) -amino-5,7-dimethylthio-isoquinoline of F. = 206 0 C.
Das e-Isothiocyanato-S^-dimethylthio-isochinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:The e-isothiocyanato-S ^ -dimethylthio-isoquinoline can have the following Way to be made:
Zu 2 g e-Amino-S^-dimethylthio-isochinolin, gelöst in 30 ecm Methylenehlorid/ gibt man 1,95 g N,M"!-Thiocarbonyldiimidazol. Man rührt während 20 Stunden bei 200C. Nach dem Verdampfen, des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer Säule (Höhe: 20 cm, Durchmesser: 3 cm), die 50 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die das gereinigte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 1 g 8-Isothiocyanato-5,7-dimethylthio-isochinolin vom F. =G to 2 e-amino-S ^ -dimethylthio-isoquinoline, dissolved in 30 cc Methylenehlorid / are one 1.95 g of N, M "! -Thiocarbonyldiimidazol. The mixture is stirred for 20 hours at 20 0 C. After evaporation of the solvent the residue is chromatographed on a column (height: 20 cm, diameter: 3 cm) containing 50 g of silica, eluting with methylene chloride, the fractions containing the purified product are combined and concentrated. The product obtained is under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C. is thus obtained 1 g of 8-isothiocyanato-5,7-dimethylthio-isoquinoline, mp =
909844^9 63909844 ^ 9 63
-35 - 29Ί657?-35 - 29,657?
Das 8-Amino~5-nieth.ylthio-isoch.inolin und das 8-AmiTio-5,7-äimetta.ylthio-isochinolin können auf folgende Weise hergestellt werden: Man leitet bei O0C in 125 ecm Äthanol,das 12,7 g üTatriummethylat enthält, "bis zur Sättigung Methylmercaptan ein. Man gibt 24,1 g 5-Brom-8-nitroisochinolin zu. Man rührt während 16 Stunden bei 200C, dann erhitzt man während 20 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand gleichzeitig unter lebhaftem Rühren in 200 ecm Methylenchlorid und 200 ecm destilliertem Wasser aufgenommen. Man dekantiert die organische Phase und extrahiert die wäßrige Phase mit 200 ecm Methylenchlorid. The 8-amino ~ 5-nieth.ylthio-isochinoline and the 8-AmiTio-5,7-äimetta.ylthio-isoquinoline can be prepared in the following way: One passes at O 0 C in 125 ecm of ethanol, the 12, contains 7 g üTatriummethylat, "a methyl mercaptan until saturation. one gives 24.1 g of 5-bromo-8-nitroisoquinoline to. the mixture is stirred for 16 hours at 20 0 C., then heated to reflux for 20 minutes. After evaporation of the Using a solvent, the residue is simultaneously taken up in 200 ml of methylene chloride and 200 ml of distilled water with vigorous stirring, the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 200 ml of methylene chloride.
Die vereinigten .organischen Schichten werden mit 200 ecm Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen des Lösungsmittels wird der Rückstand an einer Säule (Höhe: 25 cm, Durchmesser: 5 cm)( die 250 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert, wobei in Fraktionen von 250 ecm zuerst mit 5 1 Methylenchlorid und dann mit 1 1 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol mit 2% Methanol eluiert wird. Diese Fraktionen werden zur Trockne eingeengt und das Produkt wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 7,1 g 8-Amino-5,7~dimethylthio-isochinolin vom F. = 120°u.The combined organic layers are washed with 200 ecm of water and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been concentrated, the residue is chromatographed on a column (height: 25 cm, diameter: 5 cm) ( containing 250 g of silicon dioxide), first with 5 1 of methylene chloride and then with 1 1 of a mixture in fractions of 250 ecm Methylene chloride and methanol are eluted with 2% methanol, these fractions are concentrated to dryness and the product is dried under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 ° C. This gives 7.1 g of 8-amino-5,7-dimethylthio -isoquinoline from the temperature = 120 ° u.
Wenn man das Eluieren mit 1,5 1 eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol mit 4f° Methanol fortsetzt, so erhält man nach dem Einengen zur Trockne und Trocknen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 200C 6,5 g 8-Amino-5-methylthio-isochinolin vom F. = 126°C.If one with 1.5 1 continues the elution of a mixture of methylene chloride and methanol with methanol 4f °, is obtained after the concentration to dryness and drying under reduced pressure (20 mm Hg) at 20 0 C 6.5 g of 8-amino -5-methylthio-isoquinoline with a melting point of 126 ° C.
Man erhitzt ein Gemisch aus 4,68 g Meth.yl-5-isochinolyl-dithiocarbamat und 3,6 g Äthylendiamin in 100 ecm Äthanol während 1 1/2 Stunden zum Rückfluß. Man gibt dann 5 g Mercurioxid zu und erhitzt von neuem zum Rückfluß während 3 1/2 Stunden. Mach dem Filtrieren in der Hitze wird das FiItrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt. Man nimmt den erhaltenen Rückstand unter Rühren während 1 Stunde in 30 ecm destilliertem Wasser auf. Das Unlösliche wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 30 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C getrocknet. Man erhält so 2,6 g 5-(4,5-Di-A mixture of 4.68 g of meth.yl-5-isoquinolyl-dithiocarbamate and 3.6 g of ethylenediamine in 100 ecm of ethanol is refluxed for 1 1/2 hours. 5 g of mercury dioxide are then added and the mixture is heated again to reflux for 3 1/2 hours. After filtering on the heat, the filtrate is concentrated under reduced pressure (20 mm Hg). The residue obtained is taken up with stirring in 30 ecm of distilled water for 1 hour. The insoluble matter is separated by filtration, washed with 30 cc of distilled water and then under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 0 C dried. 2.6 g of 5- (4,5-di-
909844/0963909844/0963
.36 . 291657?.36. 291657?
hydro-imidazol~2-yl)-amino-isochinolin vom F.=191-192°C.hydro-imidazol ~ 2-yl) -amino-isoquinoline with a temperature of 191-192 ° C.
Der 5-Inochinolyl~dithiocarbaminsäure--methylester kann folgendermaßen hergestellt werden:The 5-inoquinolyl dithiocarbamic acid methyl ester can be as follows getting produced:
Zu einer Suspension von 32,1 g Triäthylammonium-5-isochinolyldithiocarbamat in 100 ecm Acetonitril gibt man tropfenweise eine Iiösung von 15,6 g Methyl j odid in 25 ecm Acetonitril, wobei eine Temperatur von 30*bis 35°C aufrechterhalten wird. Man setzt das Erhitzen 1 1/2 Stunden nach Beendigung der Zugabe fort. Man gibt zu dem Reaktionsmilieu 200 ecm Wasser und 200 ecm Methylenchlorid. Der Peststoff, der ausfällt, wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 60 ecm Methylenchlorid und dann mit 60 ecm Wasser gewaschen. Man trocknet unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg) bei 200C während 20 Stunden. Man erhält so 12,2 g Isochinolyl-5-dithiocarbaminsäure-methylester vom F. = 1880C.A solution of 15.6 g of methyl iodide in 25 ml of acetonitrile is added dropwise to a suspension of 32.1 g of triethylammonium 5-isoquinolyldithiocarbamate in 100 ecm of acetonitrile, a temperature of 30.degree. To 35.degree. C. being maintained. Heating is continued for 11/2 hours after the addition is complete. 200 ecm of water and 200 ecm of methylene chloride are added to the reaction medium. The pesticide which precipitates is separated off by filtration, washed with 60 ecm of methylene chloride and then with 60 ecm of water. It is dried under reduced pressure (0.2 mm Hg) at 20 ° C. for 20 hours. Are thus obtained 12.2 g isoquinolyl-5-dithiocarbamic acid-methylester, m.p. = 188 0 C.
Das !Driäthylammonium-isoohinolyl-S-dithiocarbamat kann auf folgende Weise hergestellt werden:The! Driäthylammonium-isoohinolyl-S-dithiocarbamat can on can be produced in the following way:
Zu einer Suspension von 72 g 5-Aminoisochinolin in 90 ecm Acetonitril und 50,5 g !Driäthylamin gibt man tropfenweise 56,7 g Schwefelkohlenstoff, wobei auf 300C erwärmt wird. Uach dem Abkühlen auf 00C trennt man durch Filtrieren den kristallisierten Feststoff ab, wäscht den Kuchen mit 200 ecm Äther und trocknet bei 200C unter vermindertem Druck (0,2 mm Hg). Man erhält so 132 g Triäthylammonium-isochinolyl-5-dithiocarbamat vom F. β 142°C.G To a suspension of 72 g of 5-aminoisoquinoline in 90 cc of acetonitrile and 50.5! Driäthylamin is added dropwise 56.7 g of carbon disulfide, which is heated to 30 0 C. Uach cooling to 0 0 C the crystallized solid is separated by filtration, washed the cake with 200 cc of ether and dried at 20 0 C under reduced pressure (0.2 mm Hg). 132 g of triethylammonium isoquinolyl-5-dithiocarbamate with a melting point of 142 ° C. are thus obtained.
Zu 4,08 g 8-(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-5-methylisochinolin in 25 ecm Essigsäure gibt man tropfenweise bei 200C 2,88 g Brom in Lösung in 10 ecm Essigsäure. Es fällt ein gelber Feststoff aus; er wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 10 ecm Essigsäure gewaschen. Dieser Feststoff wird in 100 ecm Wasser gelöst. Ein Unlösliches wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Zugabe einer 1 IMJatriumhydroxidlösung bis auf pH 7 bis 8 neutralisiert Der erhaltene Miederschlag wird während 1 Stunde "bei 00C gerührt und dann durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 ecm Wasser gewaschen und schließlich unter vermindertet». Druck (20 mm Hg) bei 200C getrocknet.To 4.08 g of 8- (4,5-dihydro-imidazol-2-yl) amino-5-methylisoquinoline in 25 cc of acetic acid is added dropwise at 20 0 C. 2.88 g of bromine in solution in 10 cc of acetic acid. A yellow solid precipitates out; it is separated off by filtration and washed with 10 ecm acetic acid. This solid is dissolved in 100 ecm of water. An insoluble matter is removed by filtration. The filtrate to 8 neutralized by adding a 1 IMJatriumhydroxidlösung to pH 7 The bodice precipitate obtained is stirred for 1 hour 'at 0 0 C, and then separated by filtration, washed with 20 cc of water and finally vermindertet under. "Pressure (20 mm Hg ) dried at 20 ° C.
909844/0 9 63909844/0 9 63
Man löst das erhaltene Produkt (3,8 g) in 150 ecm Isopropanöl" mit 5$ Wasser in der Siedehitze. Die Iiösung wird in der Hitze filtriert und dann auf 50C abgekühlt. Das kristallisierte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 10 ecm Isopropanöl gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg bei 200C, dann 0,1 mm"Hg bei 60°C) getrocknet. Man erhält so 2,4 g 7-Brom-8~ (4>5-dihydro-imidazol-2—yl)-amino-5~methyl--isochinoliri vom P. = 282 - 283°C.The product obtained is dissolved (3.8 g) in 150 cc Isopropanöl "with 5 $ water in boiling heat. The Iiösung is filtered in the heat and then cooled to 5 0 C. The crystallized product is separated by filtration, washed with 10 cc Isopropanöl and dried under reduced pressure (20 mm Hg at 20 0 C, then 0.1 mm "Hg at 60 ° C). 2.4 g of 7-bromo-8- (4> 5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-5-methyl-isoquinoliri with a P. = 282-283 ° C. are obtained in this way.
'ÖO9ÄU/096'ÖO9ÄU / 096
Die Arzneimittel, bestehend aus einem ,produkt der allgemeinen · Formel I als Base oder als Salz oder aus diese? enthaltende arzneiliche Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln, stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Arzneimittel könnel oral oder parenteral angewandt werden.The medicinal product, consisting of a, product of the general Formula I as a base or as a salt or from these? containing medicinal products Compositions together with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or Aids represent a further subject of the invention. These medicaments can be used orally or parenterally will.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verbreichung können !Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das aktive erfindungsgemäße Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat enthalten.As solid compositions for oral administration,! Tablets, Pills, powders or granules can be used. In these compositions is the active product of the invention mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. These compositions may also contain substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man die pharmazeutisch annehmbaren Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere nennen, welche inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.As liquid compositions for oral administration, one can use the pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, Name syrups and elixirs that contain inert diluents such as water or paraffin oil. These compositions can also contain other substances besides diluents, for example wetting agents, sweeteners or flavorings.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen , Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, besonders !Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.The compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As a solvent or carrier one can propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, especially olive oil, and injectable organic esters, for example Ethyl oleate. These compositions can also contain auxiliaries, especially wetting agents, emulsifiers and dispersants contain. The sterilization can take place in various ways, for example by means of a bacteriological one Filters by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. she can also be prepared in the form of sterile solid compositions, which at the moment of use in sterile Water or any other injectable sterile medium.
909844/0963909844/0963
In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen. Produkte besonders anwendbar bei der Behandlung der Hypertension; die Dosierungen hängen von dem gevmnschten Effekt und der Dauer der Be"-handlung ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 4 und 200 mg/Tag bei oraler Verabreichung beim Erwachsenen, in einer oder mehreren Gaben.In human therapy are those according to the invention. Products especially applicable in the treatment of hypertension; the dosages depend on the desired effect and the duration of the treatment away; they are generally between 4 and 200 mg / day when administered orally in adults, in one or more Gifts.
In allgemeiner ¥eise wird der behandelnde Arzt die Posologie, welche er im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und die anderen .dem behandelnden Patienten eigenen Faktoren am geeignetsten hält, bestimmen. Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen näher erläutern.In general, the attending physician will determine the posology which he or she has with regard to age, weight and others . thinks the treating patient's own factors are most appropriate. The following examples are intended to illustrate the invention Explain compositions in more detail.
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her mit 25 mg aktiver Verbindung und folgender Zusammensetzung: 5-/(4j5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino7-6-methoxy-isochinolin 0,025 gTablets containing 25 mg of the active compound and the following composition are made according to the usual technique: 5 - / (4j5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino7-6-methoxy-isoquinoline 0.025 g
Stärke 0,200 gStarch 0.200 g
gefälltes Siliciumdioxid 0,020 gprecipitated silica 0.020 g
Magnesiumstearat 0,005 gMagnesium stearate 0.005 g
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg aktiver Verbindung und folgender Zusammensetzung her: 8-/(4,5-Dihydro-imidazol-2-yl)-aminq/-1-methylisochinolin 0,025 gTablets containing 25 mg of the active compound and the following composition are prepared using the usual technique: 8 - / (4,5-Dihydro-imidazol-2-yl) -aminq / -1-methylisoquinoline 0.025 g
Stärke 0,200 gStarch 0.200 g
gefälltes Siliciumdioxid 0,020 gprecipitated silica 0.020 g
Magnesiumstearat 0,005 gMagnesium stearate 0.005 g
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit 25 mg aktiver Verbindung und folgender Zusammensetzung her: 4-(4»5-Dihydro-imidazol-2-yl)-amino-Tablets containing 25 mg of the active compound and the following composition are prepared using the usual technique: 4- (4 »5-dihydro-imidazol-2-yl) -amino-
isochinolin 0,025 gisoquinoline 0.025 g
Stärke 0,200 gStarch 0.200 g
gefälltes Siliciumdioxid ^ 0,020 gprecipitated silica ^ 0.020 g
Magnesiumstearat y' 0,005 gMagnesium stearate y '0.005 g
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |