DE2909648A1

DE2909648A1 - Verfahren zur herstellung von radioaktivem technetium-99m

Info

Publication number: DE2909648A1
Application number: DE19792909648
Authority: DE
Inventors: Hampar L Karageozian
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1978-03-14
Filing date: 1979-03-12
Publication date: 1979-10-18
Also published as: GB2016796A; CA1113257A; IT1166691B; FR2420190B3; JPS54133295A; IT7920973A0; FR2420190A1; GB2016796B

Description

"Verfahren zur Herstellung von radioaktivem Technetium- 9 9«i"

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf ein
Verfahren zur Herstellung von radioaktiven Isotopen und insbesondere auf ein verbessertes chromatographisches Extraktionsverfahren, bei dem Technetium-99"i hoher Reinheit mit großer
Ausbeute erhalten wird.

Technetium-99m, das eine Halbwertszeit von sechse Stunden hat, wird durch den spontanen radioaktiven Zerfall von Molybdän- 99 erhalten, dessen Halbwertszeit 6? Stunden beträgt.
Technatium-99m hoher Reinheit wird hauptsächlich.als Radioisotop in der medizinischen Forschung und Diagnostik verwendet.
Da das zu verwendende Isotop eine so kurze Halbwertszeit hat, wird den Verbrauchern von Techrieti\itn-99m gewöhnlich Molybdän-99 zugeschickt. Der Verbraucher trennt dann die benötigte Menge
des Technetium-99m bei Bedarf vom Molybdän-99 ab.

Verschiedene Verfahren sind zur Abtrennung des Technetium-99^m von Moiybdän-99 vorgeschlagen worden. Die bekannten Verfahren unterscheiden sich vollkommen von dem hier beschriebenen Verfahren.

Eines der bekannten Verfahren, das z.B. im US-Patent
3 Ό6 35^!t beschrieben worden ist, basiert auf Flüssig-Flüssig-Extraktion, bei der Molybdän-99 und Technetiutn-99m zwischen
zwei sich nicht vermischenden Flüssigkeiten durch ständiges
Rühren getrennt bzw. verteilt werden. Dieses Verfahren ist
unspezifisch und mehrere wiederholte Extraktionen müssen durchgeführt werden, um Technet ium-99ni hoher Reinheit zu erhalten. Außerdem werden hierbei chemisch labile organische Lösungsmittel starken Mineralsäuren und Alkalien ausgesetzt, wodurch sich die organische Phase verschlechtert und das Technetium-99m verunreinigt wird.

Bei einem zweiten bekannten Verfahren, das z.B. in den

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_ 3 —

US-Patenten 3 519 385 und 3 89O 2.kk beschrieben worden ist, werden Ausfällung und physikalische Abtrennung des ausgefällten Molybdäns-99 vom löslichen Technetium-99m durch Filtern oder Zentrifugieren verwendet.

Ein drittes Verfahren wurde vorgeschlagen im US-Patent 3 382 152, einem Artikel von J.J. Pinajian in der Zeitschrift "International Journal of Applied Radiation Isotopes", 17, 664 (1966) und in einem anderen Artikel von J.F. Allen in der gleichen Zeitschrift, l6, 33'* (1965)» wobei jeweils die Prinzipien der Ionenaustausch-Chromatographie zur Anwendung kommen. Hierbei wird eine Ionenaustausch-Kolonne zuerst mit einer sauren Lösung vorbehandelt. Die Säule wird dann mit einer angesäuerten Lösung von Molybdän-99 beschickt. Die Kolonne wird dann nochmals durch Verwendung eines organischen Lösungsmittels konditioniert, ehe die Eluierung mit einer angesäuerten Salzlösung oder einem angesätierten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden kann. Die Nachteile dieses Verfahrens sind, daß l) verschiedene Vorbehandlungsschritte notwendig sind, 2) brauchbares Technetium-99m am ersten Tage des Betriebe nicht verfügbar ist, da eine Verunreinigung mit i'olybdän-99 und Aluminium— oxyd für chemische Zwecke auftritt, 3) die Qualität des organisches Lösungsmittels möglicherweise durch den Kontakt mit den Säuren leidet und, Ό , was am wichtigsten ist, die Ausbeuten an Technetium-99m verhältnismäßig klein sind, d.h. die Ausbeuten betragen 65-75/» Technetium-99m, das mit radioaktivem Jod verunreinigt sein kann.

In dem vierten, z.B. im US-Patent 3 ^68 808 beschriebenen Verfahren werden chemische Reaktionen zwischen Molybdän-99 und Zirkonoxyd verwendet, sodaß Technetium-99m ^aus der Kolonne mit Ionenlösungen oder einem organischen Lösungsmittel eluiert werden kann.

Ein weiterer Nachteil einiger dieser Verfahren ist es, daß das Technetium-99m in Form einer wässrigen Lösung erhalten wird, wohingegen die Herstellung in lösungfreier Form, d.h. in Form trockener Teilchen, zweckmäßiger wäre, da sich hierbei eine größere Flexibilität bei der Zubereitung diagnostischer Reagentien der gewünschten radioaktiven Konzentration ergibt. Günstig wäre es, ein Verfahren zur Herstellung von Technetium-99m in

Form trockener Teilchen hoher Reinheit bei hohen Ausbeuten zur Verfügung zu haben, d.h. ein Verfahren, bei dem keine Verunreinigung mit Molybdän-99 eintritt.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von Technetium-99m in lösungsfreier Form, d.h. in Form trockener Teilchen hoher Reinheit bei hohen Ausbeuten.

Die im folgenden beschriebene Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Technetium-99m in Form trockener Teilchen dxirch. Eluierung eines adsorbierenden, Molybdän-99 und Technetium-99m enthaltenden chromatographischen Materials mit einem neutralen Lösungsmittelsystem, das ein organisches Lösungsmittel mit etwa 0,1 bis weniger als 10% Wasser oder 1 bis weniger als etwa 7O?o eines Lösungsmittels umfaßt, das aus der Gruppe der aliphatischen Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; das Lösungsmittelsystem wird dann vom Eluat abgetrennt, wobei ein trockener Rückstand in Teilchenform erhalten wird, der Technetium-99^ enthält und praktisch frei von Molybdän-99 ist.

Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren, mit dem mit hoher Ausbeute Technetium-99m hoher Reinheit in Form trockener Teilchen erzeugt wird. Beim Verfahren wird eine Technetium-99ro-Mischung selektiv aus einer chromatographischen, ein Gemisch von Technetitun-99m und Molybdän-99 (die Ausgangssubstanz des Technetiums-99m) enthaltenden chromatographischen Kolonne mit einem neutralen Lösungsmittelsystem eluiert, das ein ein zweites Lösungsmittel enthaltendes organisches Lösungsmittel enthält, wie im.einzelnen weiter unten beschrieben. Das das Technetium-99m enthaltende Lösungsmittelsystem wird dann vom Eluat getrennt, sodaß ein trockener, das Technetiurn-99m in Teilchenform enthaltender Rückstand verbleibt. Das sich ergebende Technetium-99m kann dann für diagnostische Zwecke verwendet werden, wobei es mit geeigneten Trägersubstanzen, z.B. Salzlösungen, in der gewünschten Konzentration eingesetzt wird.

Molybdän-99 wird in der üblichen Weise zum Beispiel durch Bestrahlung einer Molybdän-Verbindung oder als Molybdän aus Spaltungsreaktionen erhalten. Brauchbare Molybdän enthaltende Verbindungen sind Molybdäntrioxyd, Molybdänsäure, Natriummolybdat, Ammoniummolybdat, in einer Säure zwecks Salzbildung aufgelöstes Molybdänsalz und dergleichen.

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Für tue Durchführung der Erfindung wird ein bekannter chroma— tographischer Behälter, z.B. eine Kolonne, verwendet. Der Behälter muß aus einem Material angefertigt sein, das nicht mit dem Lösungsmit telsys tern reagiert, d.h. es muß aus rostfreiem Stahl, Glas, Polypropylen, Teflon oder einem anderen gegen organische Lösungsmittel widerstandsfähigem Material angefertigt sein.

Für die vorliegende Erfindung geeignete chromatographische Füllmaterialien sind Adsorbentien, die die selektive Eluierung von Technetium-99-'n zulassen. Das chroraatographische Material muß Molybdän-99 und andere als Verunreinigungen auftretende Radionuklide selektiv zurückhalten können, dagegen die Entfernung des Technetiu:ns-99m im Lösungsmittelsystem zulassen. FMr die Zwecke der Erfindung geeignete chromatographische Füllrnäterialien sind aktiviertes Aluminiumoxyd in der neutralen, basischen oder sauren Form, d.h. Alumiiiiutnoxyd-Teilchen, die mit einer dünnen Schicht von Alviminiumoxykarbonat überzogen sind; Aluminiumoxyd, d.h. Tonerde, Aluminiurahydroxyd und Magnesium-Aluminiumsilikat. Andere Füllmaterialien für die Kolonne sind Aluminiumsilikat, Bariumhydroxyd, Dentoiiit, Kalziurr.oxyd, Magn^siumhydroxyd und Ferrioxyd. Aktiviertes Aluminiunioxyd wird vorzugsweise als Füllmaterial für die Kolonne verwendet.

Das neutrale Lösungsmittelsyatem wird so gewählt, daß es selektiv und vorzugsweise Technetiu;Ti-99m eluiert und Molybdän— in der chroraatographischen Kolonne beläßt. Das Lösungemittelsystem enthält ein organisches Lösungsmittel und ein zweites Lösungsmittel. Zu den organischen Lösungsmitteln, die für die vorliegende Erfindung verwendet werden können, gehören Azeton, Methylethylketon, Diäthylketon, Äthylazetat und Gemische dieser Lösungsmittel. Vorzugsweise werden Ketone und insbesondere Methylabhylketon als organische Lösungsmittel verwendet.

Das zweite Lösungsmittel kann Wasser in einer Menge von 0,1 bis weniger als ΙΟ'.ί und vorzugsweise 1 bis etwa 75^ sein; auch läßt sich ein aliphatischer Alkohol mit 1—6 Kohlenstoffatomen in einer Menge verwenden, die zwischen l?a und weniger als 70/» und vorzugsweise zwischen 10 und etwa 50% ausmacht. Zu den für die vorliegende Erfindung typi.scherweise geeigneten aliphatischen Alkoholen gehören Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butanol und Hexanol; vorzugsweise wird Äthanol verwendet.

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Es würfle festgestellt, daß das zweite Lösungsmittel von kritischer Bedeutung für die vorliegende Erfindung ist. Wie aus den Beispielen ersichtlich, erhöht die Verwendung des zweiten Lö.sungsmi ttel3 im Lösungsmit-te !system Ausbeute und Reinheit des eluierfcen T<*chnetiums-99^m· Wenn zu große Mengen des zweiten Lösungsmittels verwendet werden, ist die eluierte Substanz mit Molybdän-99 verunreinigt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine abgemessene Mange einer neutralen, Molybdän-99 enthaltenden wässrigen Lösung in einer chromatographischen Säule dispergiert, die ein geeignetes chromatographisches Füllmaterial, z.B. aktiviertes Alumiumoxyd für chroniatographische Zwecke, enthält. Um mit diesem Verfahren den höchsten Wirkungsgrad der Technetium-99-τι Gewinnung zu erzielen, muß das Technetiuni-99m im höchsten Oxydationszustand sein. Es wird deshalb zweckmäßigerweise eine passende Menge eines bekannten chemischen Oxydationsmittels der das Molybdan-99 enthaltenden wässrigen Lösung vor dem Einbringen der Lösung in die Säule zugegeben. Zu den passenden Oxydationsmitteln gehören Natriumhypochlorit, Wnsserstof f superoxyd und dergleichen.

Die cliromatographiache Säule wird dann mit dem oben beschriebenen neutralen Lösungsmittelsystem eluiert. Die Eluierung wird dadurch gefördert, daß ein überdruck auf die Oberseite der Säule zum Beispiel durch ein inertes Druckgas ausgeübt wird; dazu kann auch am unteren Ende der chromatographischen Säule ein Unterdruck erzeugt werden.

Das sich ergebende, das Lüsungsmittelsystem und Technetium-99rn enthaltende Eiuafc wird dann durch ein geeignetes steriles Filter, z. 3. ein O,22-O,-':-5 ,u Filter, filtriert, um alle bakteriellen Verunreinigungen zu entfernen. Das Lösungsmittelsystem wird dann vom Techriet ium-99m durch passende Vorrichtungen und vorzugsweise durch Verdampfen, d.h. durch bekannte Evakuierungs- oder Heizverfahren entfernt. Nach der Entfernung des Lösiingsmittelsystems verbleibt das Technetium-99m als trockener Rückstand in Teilchenform.

Der Rückstand kann in geeigneter Weise aufgenommen werden, z.B. durch Auflösen in der gewünschten Menge einer Flüssigkeit wie beispielsweise einer Salzlösung. Das Technetium-99m wird dann in der gewünschten Form für medizinische, diagnostische

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oder andere Zwecke verwendet.

Aus obigen Ausführungen folgt, daß das vorliegende Verfahren es ermöglicht, Technetium-99"' in gleichbleibenden, gewünschten Konzentrationen zu erhalten. Dies hebt sich von bekannten Verfahren ab, bei denen das Eluat aus einer bestimmten chromatographischen Säule in ständig abnehmenden Konzentrationen beim Zerfall des Molybdäns-99 erhalten wird. Die genaue chemische Form der mit dem hier beschriebenen Verfahren erhaltenen Technetiuni-Verbindung ist nicht ganz bekannt. Die Kenntnis der genauen Verbindung ist jedoch unwichtig, da das erfindungsgemäß erhaltene Technetium-99m in brauchbarer Form vorliegt. Außerdem ist zu beachten, daß die üblichen Vorkehrungen zum Strahlungsschutz bei der Durchführung der Erfindung verwendet werden sollten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Darstellung der Erfindung und sollen nicht ihren Umfang festlegen.

In den folgenden Beispielen wurden die angegebenen Lösungen von radioaktiven Molybdän-Salzen in die angegebenen chromatographischen Säulen eingebracht, die das jeweils angegebene chromatographische Füllmaterial enthielten. In d.B.n angegebenen 7- oder 8-Tag-Zyklen wurde das jeweilige Lösungsmittelsystem zum Eluieren der Säule verwendet. Das dabei erhaltene Eluat -war in allen Fällen klar und farblos. Das in jedem Beispiel erhaltene Eluat wurde anschließend zur Trockne eingedampft. Der das Teclinetium-99m enthaltende Rückstand wurde dann in isotonischer Salzlösung aufgelöst, wobei sich klare, farblose Lösungen ergaben. Ausbeute und Reinheit sind für jede Probe angegeben. Die Reinheit wurde für jeden Fall mit dem USP-Standard XIX (Norm) bestimmt, wodurch eine Reinheit von höchstens 1 Mikrocurie Molybdän-99 pro Millicurie Tech.netium-99m vorgeschrieben ist.

Beispiel I.

Chromatographische Säule - Glas

Füllung der Säule - 6 Gramm aktiviertes Aluminiumoxyd Beschickung der Säule - 0,1 Milliliter wässrige Natriummo-

lybdat-Lösung mit 10 Gewichtsprozent Natriumhypochlorit und einer Aktivität von 50 Millicurie

Lösungsmittelsystem - 20 Milliliter-Portionen von wasserfreiem Methylethylketon (für die

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Eluiertmg jedes Tages)

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1 Tag der Woche Technetium-99"'-Ausbeute (%) genügt U5P XIX Norm

1 96 ja

2 8l ja

5 70 ja

6 68 ja

7 57 ja

Wie aus Beispiel I ersichtlich, ist die Reinheit des Technetiunis-99m gut, doch nimmt die Ausbeute zum Ende der ersten Woche hin um fast die Hälfte ab.

Beispiel II. Beispiel I wurde wiederholt, doch enthielt das Lösungsmittelsystem 1% Wasser. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle 2 Ta^ der Woche Technetium-99m-Ausbeute (%} genügt USP XIX Norm

1 99 ja

2 95 ja

5 93 ja

6 95 ja

7 9^ ja

8 9 k ja

Man ersieht aus Beispiel II, daß in der Gegenwart einer geringen Wassermenge im Lösungsmittelsystem die Ausbeute bei allen Eluierungen mehr als 90% beträgt.

Beispiel III. Beispiel I wurde wiederholt, doch war die chromatographische Säule aus Polypropylen hergestellt und das Lösungsmittelsystem bestand aus 10 Milliliter-Portionen von mit Wasser gesättigtem (etwa 12,5%) Methylethylketon. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3 Ta er der Woche Technetium- 99m- Ausbeute (;ό) genügt USP XIX Norm

1 97 ja

2 99 ja

5 93 ja

6 115 nein

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Das obige Beispiel zeigt, daß bei Verwendung einer zu großen Wassernierige im Lösungsraittelsystem die Ausbeuten zwar hoch sind, sich jedoch Verunreinigungen einstellen«

Beispiel IV. Beispiel XII wurde wiederholt, doch entsprach die Beschickung der Säule einer Aktivität von 80 Millicurie und das Losungsinittelsystem bestand aus 20 Milliliter-Portionen von y/i Wasser enthaltendem Methyläthy!keton. Die Ergebnisse sind in Tabelle h zusammengefaßt.

Tabelle k TaR der Woche Technetium-99m-Ausbeute (7O genügt USP XIX Norm

1 95 ja

2 91 ja

5 90 ja

6 91 ja

7 9^li ja

8 96 ja

Be ispig 1 V. Beispiel IV" wurde wiederholt, doch bestand die B es chickling der Säule aus 0,5 Milliliter einer Natriumtnolybdat-Lösung, die 10 Volumenprozent NatriumhypochlorLt enthielt und eine Aktivität von 3OO Millicurie aufwies; das Lösungsrnittelsystem bestand aus 20 Milliliter-Portionen von 25» Wasser enthaltendem Methyläthy!keton. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefaßt. ·

Tabelle 5 Tap; der Woche Technet ium-9 9m-Aus beute (%*) genügt U5P XIX Norm

1 98 ja

2 97 ja

5 9'i ja

6 95 ja

7 96 ja

8 96 ja

Das obige Beispiel zeigt, daß durch eine Erhöhung,der Aktivität des in die Säule eingebrachten Materials sich die ständig wiederkehrenden, hohen Ausbeuten an Technetiutn-99m nicht verändern.

Beispiel VI. Beispiel V wurde wiederholt, doch wurden 5% Wasser im Löaungsniittelsystem verwendet. Die Ergebnisse sind in

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Tabelle 6 zusammengefaßt.

Tabelle 6

Tag; der Uoehe Technetiuro-99m-Ausbeute (%)

1 96

2 96

5 92

6 93

7 91

3 92

genügt USP XIX Norm ja ja

ja ja ja ja

Beispiel VII. Beispiel II wurde wiederholt, doch enthielt das Lösungsmittelsystem 7% Wasser. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt.

Tabelle 7 Tag der Woche Technetium-99m-Ausbeute (°6) genügt USP XIX Norm

1
2

5
6

92 92 90 93 89

ja ja ja ja ja

Für die folgenden Beispiele wurde eins Molybdän-Technetium-99m-Te3tlösurig hergestellt, wofür zunächst eine MoIyV)dan-Lösung ■lurch Auf lösen von 12,0 Gramm Molybdäntrioxyd in 20 Milliliter einer ON Natriumhydroxyd-Lösung bereitet wurde. Zwei Milliliter von 3?3-igem Wasserstoffsuperoxyd wurden zugegeben und die Lösung wurde durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf 30 Milliliter aufgefüllt. 5,5 Milliliter einer Technetium-99ni-Lösung mit einer Aktivität von 100 Millicurie wurden dann 5 Milliliter der Molybdän-Lösung zugegeben, um die Testlösung herzustellen. Beispiel VIII.

aus Polypropylen
6 Gramm Tonerde

0,5 Milliliter der Testlösung mit einer Aktivität von 4,5 Millicurie 20 Milliliter-Portionen von Methylethylketon mit 10% Äthanol

Durch Eluieren der Lösung wurden mehr als 99% des Technetiums-99ni erhalten; der Nachweis von Molybdän war negativ (d.h.

Chromatographische Säule
Füllmaterial der Säule
Beschickung der Säule

Lösungsmittelsystem

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weniger als 2 Mikrogramm Molybdän).

Beispiel IX. Beispiel VIII wurde wiederholt, doch wurde anstelle des Äthanols Isopropylalkohol verwendet. Durch Eluieren der Säule wurde nine 99/ί übersteigende Wiedergewinnung des Technetiums-99m erzielt; der Nachweis von Molybdän war negativ (d.h. weniger als 2 Kikrogramm).

Beispiel X. Beispiel VIII wurde wiederholt, doch bestand das Lösungsmittelsystem aus Azeton, das etwa 8% Wasser enthielt. Durch Eluieren der Säule wurden mehr als 98?» des Technetiums-99»»> zurückerhalten; der Molybdän-Nachweis war negativ (weniger als 2 Mikrogramm).

Beispiel XI. Beispiel VIII wurde wiederholt, doch wurden Kolonnen (A - E) verwendet; jede Kolonne enthielt 6 Gramm aktivierte Tonerde, basisch, und 0,2 Milliliter der Testlösung. Jede der Säulen wurde mit 25 Milliliter des angegebenen Lösungsmittels eluiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengefaßt.

Tabelle 8

Molybdängehalt im Eluat

Kolonne	Lösungsmi ttel Methylethylketon/ Äthanol (Vol./Vol.)
A	50/50
B	3O/7O
C	20/80
D	10/90
E	0/100

weniger al» 2 ,ug weniger als 2 /ug mehr als 2 ug mehr als 2 _{ug mehr als 2 ug

Dieses Beispiel zeigt, daß Alkohol-Gehalte von weniger als etwa 7O/O nicht zu große Molybdän-Mengen durch die Säule durchlassen .

y s

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Claims

Hampar L. Karageozian 25Ο82 Morro Court Laguria Hills, Kalifornien U. S. A. P at e η t an s ρ rüch. e

1. Verfahren zur Herstellung von Technetium-99m in Form
trockener Teilchen, dadurch gekennzeichnet, daß «in adsorbierendes, Molybdän-99 und Technetium-99m enthaltendes chroniatographisches Material mit einem neutralen Lösungsmittelsystem
eluiert wird, das enthält: ein aus der gruppe bestehend aus
Azeton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Athylazetet und Gemischen davon ausgewähltes organisches Lösungsmittel und a) etwa 0,1 bis weniger als etwa 10/6 Wasser oder b) zwischen etwa 1
und weniger als 7O?o eines aliphatischen Alkohols mit 1-6
Kohlenstoffatomen, und daß das Lösungsmittelsyatem vom Eluat
abgetrennt wird, wodurch ein trockener Rückstand in Teilchenform erhalten wird, der Technetiura-99m enthält Und im wesentlichen frei von Molybdän-99 -ist·

;

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß aktiviertes Aluminiumoxyd als chromatographisches Füllmaterial

verwendet wird.

! 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Methyläthylketon als organisches Lösungsmittel verwendet wird. i h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekeimzeiclmet, daß jAthanol als der aliphatische Alkohol verwendet wird.

5- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

das Löaungsmittelsystem durch Verdampfung abgetrennt wird.

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