DE2900061A1 - Prostaglandin-derivate - Google Patents
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Description
KRH-16
1A-2693
1A-2693
KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA,
Tokyo , Japan
Prostaglandin-Derivate
Prostaglandin-Derivate
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Derivate mit außerordentlich geringen Nebenwirkungen und erheblicher
physiologischer Wirksamkeit sowie Verfahren zur Herstellung derselben, Mittel mit einem Gehalt derselben bzw. eine Verwendung
derselben.
Prostaglandine kommen bekanntlich im menschlichen Körper vor. Sie sind wichtige physiologisch wirksame Verbindungen,
welche den Blutdruck senken, die Magensaftsekretion inhibieren, die Blutblättchen-Agglutination inhibieren oder
fördern und einenbronchiektatischen Effekt aufweisen.
Die Prostaglandine werden im folgenden mit den Buchstaben "PG" abgekürzt. PGE und PGF haben bekanntlich spezielle
physiologische Wirkungen. Sie führen zu Hysterotrismus und zu Gelbkörperabbau. Sie sind daher brauchbar als Mittel
zur Geburtsauslösung sowie zur Schwangerschaftsunterbrechung im anfänglichen oder mittleren Stadium der Schwangerschaft,
zur Placenta-Lösung nach der Geburt und zur Behandlung von . Menstrual-Störungen [Brit. Med. J., £, 618 (1968), Brit. Med. J.,
4, 621 (1968), Airu.r. N.Y. Acad. Sei., JJO,456 (1970)]. Ferner
bietet sich die Möglichkeit der Beeinflussung des Geschlechtszyklus
bei weiblichen Säugetieren und insbesondere der Herbeiführung einer Schwangerschaftsunterbrechung oder der Empfängnisverhütung.
Die brauchbaren Prostaglandine führen jedoch bei Verabreichung als Medikamente zu Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe sowie zu
plötzlichen Änderungen des Blutdrucks, des Pulses und der Atmung. Wegen dieser schwerwiegenden Nebeneffekte ist die
Verwendbarkeit der Prostaglandine eingeschränkt. Sie wurden bisher nur für spezielle therapeutische Zwecke verwendet.
Es wurden daher erhebliche Anstrengungen unternommen, um neue Prostaglandin-Derivate zu entwickeln, welche erhebliche herabgesetzte
Nebenwirkungen zeigen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Prostaglandin-Derivate
zu schaffen, welche auf dem GEbiet der Prostaglandin-Anwendungen einsetzbar sind und im Vergleich zu Prostaglandinen
stark herabgesetzte Nebenwirkungen zeigen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandinen
zu schaffen.
Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandin-Derivate sind Konjugate von Prostaglandinen und Steroidhormonen mit
Hydroxyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Oxo-Gruppen in 3-Position. Das Konjugat Prostaglandin-Steroidhormon
kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Prostaglandins oder eines acetylierten Prostaglandins mit der
Hydroxyl-Gruppe in 17-Position oder in 21-Position eines
Steroidhormons, welches in 3-Position eine Hydroxyl-Grupj. a,
eine Acetoxy-Gruppe, eine Propionyloxy-Gruppe, eine Benzoyloxy-Gruppe
oder eine Oxo-Gruppe trägt, und zwar entweder durch direkte Reaktion oder unter Vermittlung durch eine der folgenden
Brücken-Verbindungen:
X(CH2JnCOOH,
X
X
HOOC(CH0) COOH und
2. η
2. η
XOC(CH0) COX,
wobei η für 1 oder 2 und X für Halogen steht, und zwar mit
oder ohne Acetylierung.
Die neuen Prostaglai.din-Derivate haben die Formel (I) oder (I1):
(I)
OR
In den Formeln (I) oder (I1) bedeutet R ein Wasserstoffatom
oder eine Acetyl-Gruppe; Z eine der Gruppen -OR oder =0; η 1 oder 2 und m O, 1 oder 2. In der Formel (I) bedeutet
St eine Gruppe der folgenden Formeln (II) bis (IX) :
(II)
(IV)
H3C
OR'
(III)
HO
OR'
909131/6585
(VI)
(VII)
OH
(VIII)
(IX)
wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-Gruppe, eine
Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe bedeutet.
Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Derivate
näher klassifiziert. Die dabei auftretenden wichtigsten Prostaglandin-Reste und Steroid-Reste werden folgendermaßen abgekürzt:
909131/0881
OH OH
OCOCH3
OCOC H3
Einheit A1, OCOCH3 1
ExnheitA2
OH
OCOCH^ EinheitA'2
Einheit A3
OH OH
OCOCH3
OCOCH3
Einheit^
809S31/0585
-U-
Einheit;
OH
Einheit B
Einheit B",
OCOCH2CH3
Einheit
CO-/
909131/0 5
ORfGlNALiJMSPECTEO
Einheit^
A1- | Ai" | A2" | A2- | B1 | A3-B1 | A- |
A1 ■ | A'i ■ | A2" | f | Bi | A3-B1! | A1 |
A1" | A'i ■ | A2- | A2'" | B"l | A3-E11I | Α |
A1 ■ | Al· | A2- | A2" | Β? | A3-B"i | Λ |
A1- | Al" | A2- | A2- | B2 | A3-B2 | Α' |
"Bi | ■Bi | "Bl | II | |||
- Bi | Rr | "B'l | ||||
- B1J | ■B'i | "B'l | ||||
-B" | ■B"i | • β'ϊ | ||||
"B2 | ■B2 | ■ B2 | ||||
Bevorzugte Verbindungen der | Gruppe |
OfCH2^nC-O
o o
Ii Il
A1J-OfCH2^C-B1 A2-OfCH2 ^- B1
O O
ii i
i-CXCH2^C-B'i A2-OfCH2^C-Bi'
Ag-CHCH^C-B™
OfCEi2^C-B2 Ai-OfCH2)^-B2 A2-OfCH2-)HC-B2
O O
B1 A'3-O-fCH^C-Bi
Q O
O-fCH2^C-B'1 A's^'
A3-O-(CH2-)nC-B2
O C-
3-ΒΊ
-B2
A'3-O-fCH2)H-C-B2 (n= 1 or 2)
900131/0585
Die Einheit B ersetzt sein:
kann durch eine der folgenden Einheiten
(IV)
HO
(V)
OR1
(VI)
Il
OCH9-C
Δ HO-C
(VII)
OH
(VIII)
- OCH2-
(IX)
H3C
Dabei steht R1 für ein Wasserstoffatorn oder eine Acetyl-Gruppe,
Propionyl-Gruppe oder Benzoyl-Gruppe.
SOSÜH/OBSS
Die Verbindungen der Gruppe II sind besonders wichtig.
Typische Prostaglandin-Derivate der Formel (I) sind Östra-1,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylmethyl-9a,11a, 15atrihydroxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat
(PGF2aE) oder
(PGFE), Östra-1,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonyläthyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat,
Östra-1,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylmethyl-9a,11a,15atriacetoxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat
(PGFE-3AC); Östra-1,3,5(10)-trien-3-hydroxy-l7-oxycarbonyläthyl-9a,11a,15a-triacetoxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat;
östra-1,3,5(10)-trien-3-acetoxy-i7-oxycarbonylmethyl-9a,11a,15a-triacetoxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat
(PGFE-4AC); und Östra-1,3,5(10)-trien-3-acetoxy-l7-oxycärbonyläthyl-9a,11a,15a-triacetoxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat.
Die Prostaglandin-Derivate (I) können hergestellt werden unter Verwendung von 9a,11a,15a-Trihydroxy-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
(im folgenden als PGF„a bezeichnet) und östradiol als Haupt-Ausgangsmaterialien.
Wenn man diese Prostaglandin-Derivate (I( verabreicht, so
treten die charakteristischen Nebenwirkungen von PGF~a nicht auf. Andererseits erzielt man die gewünschten pharmakologi—
sehen Effekt in ausgezeichnetem Maße, insbesondere die Stimulierung des Hysterotrimus, der Schwangerschaftsunterbrechung,
des Gelbkörperabbaus und der Inhibierung der Nidation. Demgemäß sind die neuen Prostaglandin-Derivate (I)
in hervorragendem Maße zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Parturitio-Aüslösung, zur Verbesserung der Fruchtbarkeit,
zur Östrus-Steuerung, zur Empfängsnisverhütung und zur
Menstruations-Beeinflussung geeignet.
Im folgenden sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen,
die Verfahren zur Herstellung derselben, die pharmakologischen Wirkungen derselben sowie pharmazeutische Mittel mit einem
Gehalt derselben, deren Verabreichung und Dosis näher erläutert werden.
909»31/05
Die Prostaglandin-Derivate (I) können folgendermaßen hergestellt werden. Erfindungsgemäß kann man PGE , PGE2, PGE3,
PGF1a, PGF2Ct und PGF-a als Prostaglandine einsetzen (Kagaku
To Seibutsu, Band 15, Nr. 2, Seite 80 bis 88, 1977).
Konjugate von Prostaglandin und Steroidhormon können mit
der Prostaglandin-Verbindung und der Steroidhormon-Verbindung
gebildet werden, und zwar durch direkte Umsetzung oder unter Verwendung einer die Bindung vermitteltenden Brückenverbindung.
Als Brückenverbindung kann man eine Verbindung der Formel
2n
verwenden, wobei η für 1 oder 2 und X für ein Halogenatom steht; z. B. a-Monochloressigsäure, a-Monobromessigsäure und
ß-Monobrompropionsäure; sowie eine Verbindung der Formel
wie a-Monochloracetylchlorid und a-Monobromacetylbromid;
sowie eine Verbindung der Formeln
HOOC (CH.,) COOH
oder
XOC(CH2JnCOX
wie Malonsäure oder Bernsteinsäure oder deren Säurechloride. Diese Brücken-Verbindungen können nach üblichen chemischen
Verfahren umgesetzt werden.
Die Prostaglandin-Derivate (I) können erhalten werden durch
Umsetzung eines Steroidhormons, wie Östron, Östradiol,
östriol oder Progesteron oder eines Steroidhormon-Derivats,-welches
eine Konjugationsgruppe aufweist, mit 9a,11a,15a-Trihydroxy-5(eis)-13(trans)-prostadiensäure
oder einem Salz derselben. Die Steroidhormon-Derivate mit einer Brücken-Gruppe
können leicht erhalten werden durch Umsetzung eines Steroidhormons, wie Östradiol mit der oben erwähnten Brücken-Verbindung.
Die Brückenverbindung sollte mit der OH-Gruppe in 17-Position oder in 21-Position des jeweiligen
Steroidhormons reagieren. Die Reaktion des Steroidhormons, z. B. des östradiols, mit der Brücken-Verbindung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, ζ. B. in wasserfreiem Tetrahydro-
909131/0585
furan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich
nicht sonderlich hoch. Sie liegt in vielen Fällen bei Zimmertemperatur oder darunter. Das Prostaglandin wird gewöhnlich
in Form eines Salzes und insbesondere in Form des Silbersalzes
eingesetzt. Es ist möglich, das Prostaglandin vor der Umsetzung mit dem Steroidhormon oder mit dessen Derivat zu acetylieren.
Die Reaktion eines Metallsalzes eines Prostaglandins mit einem Steroidhormon-Derivat kann durchgeführt werden, indem
man diese in einem Lösungsmittel, wie DMSO, im Dunkeln vermischt. Bei der Acetylierung setzt man Essigsäureanhydrid
in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, zu. Die Reaktionstemperatur kann bei Zimmertemperatur liegen; sie kann jedoch
variieren. Das erhaltene Produkt kann durch Säulenchromatographie an Silicagel und unter Elutionierung mit einem organischen
Lösungsmittel gereinigt werden.
Im folgenden seien typische Prostaglandine genannt:
§00131/0585
PGF1Ct
OH
PGF2Ct OH
OH
COOH
OH
PGE1
PGEr PGEi
OH OH
COOH
COOH
COOH
OH OH
1/058S
Im folgenden soll die Herstellung von Prostaglandin-Derivaten (I) an ausgewählten Beispielen näher erläutert werden.
(1) PGFE kann in Form einer öligen Substanz erhalten
werden durch Umsetzung von BrCH2COBr mit der OH-Gruppe in
17-Position von östradiol unter Bildung von östra-1,3,5,(10) -trien-3-ol-17-bromacetat
(erste Reaktionsstufe), welches sodann mit einem Metallsalz (Silbersalz) in der zweiten Reaktionsstufe der Carboxyl-Gruppe von PGF-,α in einem Lösungsmittel
wie DMSO im Dunkeln umgesetzt wird.
(2) PGFE-4AC wird erhalten als ölige Substanz durch Umsetzung von BrCH2COBr mit der OH-Gruppe in 17-Position
von Östradiol unter Bildung von östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat
in erster Reaktionsstufe, gefolgt von der
Umsetzung des erhaltenen Produkts mit einem Metallsalz (Silbersalz)
der Carboxylgruppe von PGF2a in einem Lösungsmittel, wie
DMSO im Dunkeln in der zweiten Reaktionsstufe, gefolgt von einer Umsetzung des abgetrennten Reaktionsprodukts der ^.weiten
Reaktionsstufe mit Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel
wie Pyridin.
(3) PGFE-3AC kann erhalten werden als ölige Substanz durch Acetylierung von PGF2O. mit Essigsäureanhydrid in einem
inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, und Umwandlung des Säureteils des acetylierten PGF2O. in ein Metallsalz (Silbersalz)
des acetylierten PGF2O gefolgt von einer Umsetzung des erhaltenen
Metallsalzes des acetylierten PGF3O mit Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat.
(4) Wenn man Östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-brompropionat
anstelle von östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat
verwendet, so erhält man die entsprechenden Produkte.
(5) Das Konjugat von PGF2a mit östradiol kann ferner
erhalten werden durch Bromierung der OH-Gruppe in 17-Position von östradiol mit PBr5 in einem inerten Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, und Umsetzung des erhaltenen Produkts mit
einem Metallsalz (Silbersalz) des Prostaglandins in einem inerten Lösungsmittel, wie DMSO.
Andere Derivate können in gleicher Weise erhalten werden.
Die Strukturen der verschiedenen gebildeten Produkte wurden durch das IR-Spektrum, die Elementaranalyse und das NMR-Spektrum
bestätigt.
Im folgenden sollen die Nebenwirkungen der Produkte erläutert werden. Die akuten Toxizitäten (LD5 ) von PGFE, PGFE-4AC
und PGFE-3AC werden durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 400 mg/kg ermittelt. Zur Durchführung des Tests
werden 10 weibliche Mäuse (ICR-JCL) mit einem Alter von
4 Wochen herangezogen. Alle TO Mäuse überlebten. Wenn man berücksichtigt, daß der LD5Q-Wert von PGF2<x 56 mg/kg beträgt,
so erkennt man, daß PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC äußerst
sichere Mittel sind.
Zur Aufnahme der Tachycardie, des Respirogramms und des Elektrocardiogramms von trächtigen Mäusen nach der Verabreichung
von PGF2O., PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC wird der
Biophysiograph 18Ο-4(4ch) von San-ei Sokuki K.K. verwendet.
Es werden keine unnormalen Effekte bei der Verarbreichung vpn PGFE, PGFE-4AC oder PGFE-3AC beobachtet. Demgegenüber
treten unnormale Zustände deutlich bei Verarbreichung von PGF 2a auf. Man erkennt somit, daß PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC
äußerst geringe Toxizitäten und äußerst geringe Nebenwirkungen zeigen.
Ferner wurde die Wirksamkeit von PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC
zur Schwangerschaftsunterbrechung untersucht. Hierzu werden trächtige Mäuse vom Stamm ICR-JCL herangezogen und die Testverbindungen
wurden in zweckentsprechenden Dosen in zweckentsprechender Weise \Terabreicht. Es wurde festgestellt, daß
PGFE, PGFE-4AC und PGFE-3AC hinsichtlich dieser Wirkung dem X wesentlich überlegen sind. Im Falle einer kontinuierlichen
Verabreichung von PGF2O. mit einer Dosis von 15 γ (4,24 χ 10
Mol)/Maus während 4 Tagen ist die Schwangerschaftsunterbrechung unvollständig. Befriedigende Ergebnisse werden
jedoch im Falle von PGFE, PGFE-4AC oder PGFE-3AC bei der
gleichen Dosis oder sogar einer geringeren Dosis festgestellt.
Bei den Hydroxyl-Gruppen in 9-Position, 11-Position und 15-Position
des PGF„α handelt es sich um aktive Stellen. Gewöhnlich
geht man davon aus, daß die Verbindung durch Acetylierung dieser Hydroxylgruppen inaktiv wird. Im Falle von PGFE-4AC
und PGFE-3AC sind die Hydroxyl-Gruppen acetyliert und dennoch beobachtet man einen überraschenderweise erhöhten pharmakologischen
Effekt.
Die Prostaglandin-Derivate (I) gemäß vorliegender Erfindung können in Mitteln zweckentsprechender Verabreichungsform
enthalten sein, und zwar für Injektion, orale Verabreichung, intravaginale Verabreichung oder zur Auftragung. Es können
z. B. feste Mittel hergestellt werden, und zwar Tabletten,
Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, sowie flüssige Verabreichungsformen, wie Sirup für die orale Verabreichung. Im
Falle von festen Mitteln kann man Stärke, Calciumcarbonat und Lactose als Trägerstoff verwenden. Ferner kann man
Gleitmittel zusammen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff verwenden. Im Falle einer flüssigen Verabreichungsform
für die orale Verabreichung kann das erfindungsgemäße Produkt mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff
vermischt werden, z. B. einem Emulgator, einem Suspendiermittel und einem Zusatzstoff für Sirup, Wasser,
Alkohol, flüssiges Paraffin, Olivenöl oder dgl-, sowie mit einem Süßstoff und einem Geschmacksstoff. Es ist ferner
möglich, eine Kapsel unter Verwendung von Gelatine herzustellen. Im Falle fester Verabreichungsformen für die
intravaginale Verabreichung kann der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem Wachs einer höheren Fettsäure und
eines höheren Alkohols vermischt werden, welches einen geeigneten Schmelzpunkt hat, so daß es in der Vagina schmilzt.
Falls erforderlich, kann ein Desintegrator mit geeigneter Viskosität enthalten sein. Im Falle eines injizierbaren
Mittels kann der erfindungsgemäße Wirkstoff in Wasser aufgelöst werden. Falls erforderlich, können Zusatzstoffe,
wie Äthanol, oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren, pH-Regler, Nährstoffe und Salzstabilisatoren beigegeben werden.
Die Konzentration des erfindungsgemäßen Produktes liegt
vorzugsweise über 0,0025 Gew.-% im Falle von injizierbaren Mitteln und über 0,1 Gew.-% im Falle von oral verabreichbaren
Mitteln.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Mittels beträgt 0,1 μg bis
500 μg/Tag/Schwangere und vorzugsweise 0,001 bis 50 mg/Tag/
Schwangere. Die jeweils günstigste Dosis kann je nach der Verabreichungsmethode und je nach dem Schwangerschaftszustand
gewählt werden.
10H91/G6IS
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Herstellungsbeispielen näher erläutert.
Herstellung von östra-1,3,5(10)-trien-3-hydroxy-17-oxycarbonylmethyl-9a,11a,15a-trihydroxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat
(PGFE) und des Kalium- oder Silbersalzes von 9a, 11a, 15a-Trihydroxy-5 (eis)-13 (trans) -prostadiensäure
(a) Herstellung des Kaliumsalzes von
1 ml Wasser wird zu 0,1053 g (2,97 χ 10~ Mol) PGF2a gegeben
und das Gemisch wird bei +1 bis -2 °C gerührt und 1 ml einer wässrigen Lösung von 0,0205 g KOH wird langsam zu dem
Gemisch gegeben. Die Aufschlämmung wird beim Rühren während 1 h zu einer klaren Lösung mit einem pH im Bereich von 7,5 bis
8,5.
(b) Herstellung des Silbersalzes von PGF2a
0,05301 g AgNO3 werden in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst
und die Lösung wird zu einer wässrigen Lösung des Kaliumsalzes von PGF2a gegeben, und zwar im Dunkeln. Die Lösung
wird während etwa 15 min gerührt, wobei das weiße Silbersalz von PGF„a ausfällt. Nach dem Abfiltrieren des weißen Niederschlages
wird dieser mit Wasser gewaschen und schließlich mit Äther gewaschen. Man erhält 0,1085 g eines weißen Sxlbersalzes
welches bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wird (Ausbeute 79,14 %) .
10 g östradiol werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
(THF) aufgelöst und mit 8,8 g wasserfreiem Pyridin versetzt. Eine Lösung von 22,5 g a-Bromacetylbromid in 74 g Tetrachlorkohlenstoff
wird tropfenweise zu einer Lösung von Östradiol
§0915170581
bei -5 bis -7 °C gegeben. Das Gemisch wird über Nacht
stehengelassen, wobei die Umsetzung zu Ende geführt wird. Nach der Reaktion wird der Niederschlag abfiltriert und
das Lösungsmittel wird vom Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und umkristallisiert. Man erhält
östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-dibromacetat. Sodann werden
2 g des Produkts in 900 ml Methanol aufgelöst und auf -5 0C abgekühlt und mit 20 ml einer wässrigen Lösung von
0,2 g K-CO3 tropfenweise versetzt. Nach 30 min gibt man
1000 ml Wasser zu der Lösung und der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Die Elementaranalyse und
das IR-Spektrum bestätigen, daß es sich bei dem Produkt um Östra-1,3,5(10)-trien-3ß-ol-17ß-bromacetat handelt.
Reaktion des Silbersalzes von PGF^g mit Östra-1,3,5(10)-trien-3 ß-ol-17 ß-broittacetat:
0,1085 g (2,35 χ 10~4 Mol) des Silbersalzes von PGF„a werden
in 2 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) im Dunkeln aufgelöst und dann gibt man 0,1000 g östra-1,3,5(10)-3ß-ol-17ß-Bromacetat hinzu
und das Gemisch wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur
gerührt. Das ausgefällte Silberbromid wird entfernt und die verbleibende Lösung wird im abgekühlten Zustand zu einer
Emulsion wenn man 20 ml Wasser zugibt. Man erhält ein blaßgelbes öliges Produkt aus dieser Emulsion durch Zentrifugenabtrennung.
Das Reaktionsprodukt wird an 42 g Silicagel chromatographiert, wobei man ein Lösungsmittelgemisch von
Cyclohexan, Äthylacetat und Äthanol im Volumen-Verhältnis 45 : 45 : 10 verwendet. Man erhält dabei die gereinigte
Substanz in einer Ausbeute von 68,95 %. Bei dem Produkt handelt es sich um ein Konjugat von PGF-cx und östradiol
gemäß folgender Formel
OH OH
PGF
Konjugat von PGF„a und Östradiol.
Elementar-Analyse:
C H
berechnet (%): 72,07 8,71
gefunden (%): 71,60 8,00
IR-Spektrum: (cm )
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1495, 1440, 1378, 1350, 1280, 1215, 1140, 1075, 1040, 1020, 1000, 960, 920,
915, 865, 810 780, 720
Herstellung des Konjugatsvon PGF^a und Östradiol:
1 g Östradiol werden in 65 ml Tetrahydrofuran enthaltend 5 g
CaCO3 aufgelöst und 5,0 g PBr5 werden im Verlauf von 30 min
unter Rühren bei -4 C hinzugegeben und das Gemisch wird noch während 30 min -4 C gerührt und dann noch während 2O min
bei O °C und während 3,5 h bei 20 °C. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässrige Lösung von NaHCO-, gegeben (bei 0 C)
Das Produkt wird mit Äther extrahiert und mit Aceton gereinigt. Man erhält 0,7 g des gereinigten Produkts. Dieses gereinigte
Produkt (Bromid) wird mit PGF„a-Ag gemäß Beispiel 1 umgesetzt.
Man erhält dabei das folgende Konjugat.
OH
OH
PGF
(direkte Bindung)
IR-Spektrum: (cm )
3400, 2920, 2850, 1735, 160O1 1570, 1500, 1440, 1378,
1350, 1280, 1215, 1140, 1080, 1040, 1020, 1000, 955, 918,
910, 870, 810, 780, 712
Die physiologische Wirksamkeit dieses Konjugats wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 gemessen. Es wird festgestellt,
daß das Konjugat mit dem gebundenen östrogenrezeptor Histerotrimus
hervorruft.
Beispiel 3
Konjugat von
und Progesteron
3,3 g 11-Desoxycorticosteron (Progesteron-Derivat) wurden in
einem gemischten Lösungsmittel von 200 ml wasserfreiem THF und 10 ml wasserfreiem Pyridin aufgelöst und die Lösung wurde
bei -5 bis -7 C stehengelassen. Eine Lösung von 0,3 g a-Bromacetylbroitiid in 80 g CCl. wurde tropfenweise zu der
Lösung von 11-Desoxycorticosteron gegeben. Das Gemisch wurde
über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel wird
vom Filtrat abdestilliert und der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Im IR-Spektrum wird die Absorptionsbande
der OH-Gruppe in 21-Position nicht festgestellt. Es wird jedoch die Äbsorptionsbande der Esterbindung bei 1735 cm
festgestellt. Anhand des IR-Spektrums und der Elementar-Analyse
wird ermittelt, daß die a-Bromacetyl-Gruppe mit der OH-Gruppe in 21-Position des 11-Desoxycorticosterons reagiert
hat.
Die erhaltene Verbindung wird mit PGE3-Ag umgesetzt, welches
gemäß Beispiel 1 erhalten wurde. Dabei erhält man das Konjugat von PGE2 und Progesteron (PGE3P). Das UV-Absorptionsspektrum
zeigt die charakteristischen Absorptionsbanden der konjugierten Carbonyl-Gruppe bei 241 nm. Die physiologische
Wirksamkeit wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 gemessen, wobei das erhaltene Konjugat eingesetzt wird. Es wird festgestellt,
daß das Konjugat mit dem östrogenrezeptor verbunden ist und Hysterotrimus hervorruft.
C-O-CH^-C-O-CH2-C
2 H3C
OH OH
PGE2P
H3C
Herstellung von östrar1,3,5(10)-trien-3-acetoxy-i7-oxycarbonylmethyl-9a,11a,15a-triacetoxy-5(eis)-13(trans)-prostadienoat
Das Kaliumsalz und Silbersalz von PGF3CX und östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-bromacetat
wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt und die Umsetzung des Silbersalzes von
PGF2a mit östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-l7-bromacetat wird
nach dem Verfahren des Beispiels 1 durchgeführt.
909131/0585
Acetylierang des Konjugats von PGFq(X und östradiol:
In einen 10 ml-Kolben konischer Gestalt gibt man 0,0290 g
des Konjugats von PGF„a und östradiol (PGFE). Danach gibt
man zur Auflösung 0,5 ml wasserfreies Pyridin hinzu. Sodann werden 0,15 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt und das Gemisch
wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel bei 45 0C unter vermindertem Druck entfernt,
wobei man 0,0351 g des acetylierten Konjugats von PGF2O. und Östradiol (PGFE-4AC) als öliges Produkt erhält.
Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, daß dieses
Produkt die folgende Struktur hat:
OCOCH3
C-O-CH9-C-O
OCOCH3
OCOCH3
PGFE- 4AC
OCOCHo
Elementar-Analyse:
C H
berechnet (%): 69,06 7,91
gefunden (%): 68,8 8,0
IR-Spektrum: (cm )
2920, 2850, 1735, 1610* 1593, 1580, 1490. 1430, 1375, 1230,
1150, 1010, 960, 890, 865, 820, 793, 780, 750, 705, 676.
Herstellung von östra-1,3,5(10)-trien-S-hydroxy-IT-oxycarbonylmethyl-ga,11a,15a-triacetoxy-5(eis)-T3(trans)-prostadienoat
In 1,0 ml wasserfreiem Pyridin werden 0,1008 g PGF2O aufge-
löst und dann gibt man 0,3 ml Essigsäurearxhydrid hinzu und das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung
wird das Pyridin und das Essigsäureanhydrid bei 40 C unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit
Wasser gewaschen und das ölige Produkt wird abgetrennt. Sodann gibt man 2 ml Wasser und 3 ml Äthanol hinzu. Danach werden
0,0186 g Kaliumhydroxid hinzugesetzt und unter Kühlung mit
Wasser während 1 h umgesetzt. Eine Lösung von 0,0515 g AgNO3
in 2 ml Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und mit diesem während 1 h umgesetzt, und zwar im Dunkeln. Man erhält
0,1140 g des Silbersalzes des acetylierten
In 2 ml DMSO werden 0,11 g des Silbersalzes des acetylierten PGF2CX aufgelöst und dann gibt man 0,10 g östra-1,3,5 (10) 3-0I-I7-bromacetat
hinzu, worauf die Umsetzung während 48 h im Dunkeln stattfindet. Nach der Reaktion wird das AgBr über
ein G-4-Filter abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml kaltem Wasser vermischt und das erhaltene ölige Produkt wird mit
einer Zentrifuge abgetrennt. Das Produkt wird an 42 g Silicagel chromatographiert, wobei man ein gemischtes Lösungsmittel von
Cyclohexan, Äthylacetat und Äthanol im Volumenverhältnis 45:45:10 verwendet. Man erhält ein gereinigtes öliges Produkt. Die
Elementaranalyse und das IR-Spektrum bestätigen, daß dieses Produkt die folgende Strukturformel hat:
OCOCH3
C-O-CH0-C — O
OCOCH3
OCOC H3
PGF E-3AC
OH
Elementar-Analyse:
berechnet (%) gefunden (%)
C | 70 | H | 08 |
69, | 90 | 8, | 0 |
68, | 8, | ||
90983170595
IR-Spektrum:(cm )
3400, 2920, 2850, 1735, 1610, 1580, 1500, 1440, 1370,
1230, 1145, 1080, 1020, 960, 915* 865, 812, 790, 780, 725
-4
0,1 g (2,17 χ 10 Mol) PGF2CX-Ag-SaIz werden in 1 ml wasserfreiem
DMSO aufgelöst und 0,13 g (2,60 χ 10~4 Mol) 3-Benzoyloxy-1,
3,5 (10) -trien-iy-ß-itionobromacetat werden im Dunkeln
hinzugeben und bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das AgBr abgetrennt und das Filtrat wird abgekühlt
und mit Wasser vermischt und das Produkt wird als öliges Material mit Hilfe einer Zentrifuge abgetrennt. Dieses ölige
Produkt wird im Vakuum getrocknet, wobei ein Exciccator verwendet wird. Dann wird das Produkt in einem gemischten
Lösungsmittel von Äthylacetat, Cyclohexan und in Äthanol in einem Volumenverhältnis von 45:45:10 aufgelöst und die
Lösung wird an einer Siligagelsäule gereinigt. Man erhält 0,12 g PGFE-BA mit einer Ausbeute von 71,8 %.
OH
OH
ο ο
Il H
-O - CHo-C ■
OH
PGFE-BA
OCO
■o
C47H62°9
Molekulargewicht 770
Molekulargewicht 770
Elementar-Analyse:
CH
berechnet (%) 73,25 8,05
gefunden (%) 73,01 7,98
IR-Spektrum: (cm" J340O, 2920, 2840, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1418,
1380, 1350, 1260, 1208, 1170, 1145, 1078, 1060, 1020, 1000, 960, 910, 890, 874, 812, 796, 780, 698, 680,
21,0 mg (2,73 χ 10~ Mol) PGFE-BA werden in 0,5 ml wasserfreiem
Pyridin aufgelöst und 0,15 ml Essigsäureanhydrid werden hinzugegeben und das Gemisch wird mit Eis abgekühlt und umgesetzt
und das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 C
abdestilliert und der Rückstand wird mit Äthylacetat und Cyclohexan (Volumenverhältnis 50:30) versetzt und die Lösung
wird an Silicagel gereinigt, wobei man 23,5 mg PGFE-3AC-BA in einer Ausbeute von 96,31 % erhält.
OCOCH3
O °
Il
C-O-CH2-C-O
2
V
00CCH3
OCOCH3
PGFE-3AC-BA
OCO.
Elementar-Analyse:
C H
berechnet (%) 71,0 7,59
gefunden (%) 71,2 7,62
IR-Spektrum: (cm )
2920, 2850, 1735, 1600, 1580, 1490, 1450, 1425, 1370, 1240, 1170, 1145, 1078, 1060, 965, 915,
890, 705, 680
0,1 g (2,17 χ 10 Mol) PGF-a-Ag-Salz werden in 1 ml wasser-
freiem DMSO aufgelöst und 0,114 g (2,6 χ TO Mol) 3-Propionyloxy-1,3,5(10)-trien-17-ß-monoacetat
werden im Dunkeln hinzugegeben, wobei die Umsetzung während 3 Tagen bei Zimmertemperatur
stattfindet. Nach der Reaktion wird das AgBr abgetrennt und das Filtrat wird mit Wasser vermischt und das Produkt wird
9Q9S3V/0585
als öliges Material bei Zimmertemperatur durch Zentrifugentrennung
abgetrennt. Das ölige Produkt wird in einem gemischten Lösungsmittel von Äthylacetat, Cyclohexan und Äthanol
(Volumenverhältnis 45 : 45 : 10) aufgelöst und die Lösung wird an einer Silicagelsäule gereinigt, wobei man 0,12 g
eines öligen Produkts erhält. Dabei handelt es sich um das angestrebte Produkt, nämlich PGFE-PR, vas durch Elementar-Analyse
und IR-Spektrum bestätigt wird.
OH
Q V ΓΑ
PGFE-PR
OH
OCOC2H5
Molekulargewicht 722
Eleraentar-Analyse
Eleraentar-Analyse
C H
berechnet (%) 71,47 8,59
gefunden (%) 71,30 8,5.5
IR-Spektrum:(cm )
3400, 2920, 2840, 1735, 1600, 1590, 1580, 1490,
1430, 1373, 1230, 1150, 1010, 960. 890, 820,
793, 780, 750
Beispiel 9
Beispiel 9
—4
0,145 g (2,60 χ IO Mol) 11-Desoxycorticosteron-21-bromacetat und 0,1 g (2,17 χ 10 Mol) PGF-a-Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO im Dunkeln während 3 Tagen umgesetzt, wobei man 1,3 g eines öligen Produkts erhält. Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum, bestätigen, daß es sich dabei um PGF-P hapdelt.
0,145 g (2,60 χ IO Mol) 11-Desoxycorticosteron-21-bromacetat und 0,1 g (2,17 χ 10 Mol) PGF-a-Ag-Salz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO im Dunkeln während 3 Tagen umgesetzt, wobei man 1,3 g eines öligen Produkts erhält. Die Elementar-Analyse und das IR-Spektrum, bestätigen, daß es sich dabei um PGF-P hapdelt.
OH
Il
C-O-CH2-C-O-CH2-C
2 H3C
OH
PGFP
C43H64°9
Molekulargewicht 724
Molekulargewicht 724
Elementar-Analyse:
C H
berechnet (%) 71,27 8,84
gefunden (%) 71,50 8,62
IR-Spektrum: (cm )
3420, 2950, 2920, 2850, 1750, 1725, 1665, 1612,
1450, 1420, 1385, 1320, 1270, 1230, 1190, 1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720,
680
Man arbeitet nach, dem Verfahren des Beispiels 7, wobei man
PGF-P als Ausgangsmaterial einsetzt. Dabei findet eine partielle Acetylierung statt. Man erhält ein öliges Produkt.
Dabei handelt es sich um PGF-P-3AC, was durch Erementar-Analyse und IR-Spektrum bestätigt wird.
OCOCH3
OO O
Il H "
C-O-CH2-C-O- CH2- C
H3C
OCOC1%
OCOCH3
PGF P-3AC
H3C
C | ,77 | H | 77 |
68 | ,00 | 8, | 52 |
69 | 8, | ||
Elementar-Analyse:
berechnet (%) gefunden (%)
IR-Spektrum:(cm" )
3000, 2950, 2920, 1750, 1735, 1705, 1610, 1580, 1430, 1405, 1385, 1368, 1320, 1270, 1230, 1190,
1145, 1080, 1050, 965, 940, 910, 860, 780, 760, 720, 680
—4
0,1 g (2,17 χ 10 Mol) PGE3Ag-SaIz werden in 1 ml wasserfreiem
DMSO aufgelöst und dann gibt man 0,13 g 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-trien-l7-ß-monobromacetat
im Dunkeln hinzu und der Ansatz wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur umgesetzt.
Nach der Reaktion wird das Produkt gereinigt und man erhält 0,12 g eines farblosen öligen Produkts. Die Elementar-Analyse
und das IR-Spektrum bestätigen, daß es sich dabei
um PGE2E-BA handelt.
PGE2E-BA
OCO
C47H61°9
Molekulargewicht 768 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
Molekulargewicht 768 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
C | ,43 | H | 81 |
73 | ,12 | 7, | 89 |
73 | 7, | ||
-1
IR-Spektrum: (cm )
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585,
1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145, 1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680
Nach, dem Verfahren des Beispiels 7 wird eine partielle
Acetylierung herbeigeführt, wobei man PGE3E-BA als Ausgangsmaterial einsetzt. Es wird bei Zimmertemperatur
gearbeitet. Man erhält ein öliges Produkt. Das IR-Spektrum und die Elementar-Analyse bestätigen, daß es sich dabei um
PGE2E-2AC-BA handelt.
PGE2 E-2AC-BA
C-O- CHo- C-O
OCOCH
OCO
C51H64°11
Molekulargewicht 852 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
Molekulargewicht 852 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
C | ,83 | H | 51 |
71 | ,03 | 7, | 59 |
72 | 7, | ||
IR-Spektrum: (cm )
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490, 1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143,
1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680
909I317058S
Beispiel Π
0,1 g PGE.Ag-SaIz werden in 1 ml wasserfreiem DMSO aufgelöst
und dann gibt man 0,13 g 3-Benzoyl-oxy-l,3,5(10)-trien-17-ßmonobromacetat
im Dunkeln hinzu und die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen durchgeführt. Nach der Reaktion
wird das Produkt gereinigt und man erhält 0,12 g eines farblosen
Produkts. Dabei handelt es sich um PGE1E-BA, was durch
Elementar-Analyse und IR-Spektrum bestätigt wird.
Il
Il
C-O-CHj-C-O
OH
o-co-
PGE1E-BA
C | 24 | H | 05 |
73, | 12 | a. | 89 |
73, | " 7, | ||
C47H62°9
Molekulargewicht 770 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
Molekulargewicht 770 Elementar-Analyse: berechnet (%) gefunden (%)
IR-Spektrum: {cm )
3420, 3000, 2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1585,
1490, 1450, 1418, 1380, 1368, 1350, 1235, 1145,
1090, 1018, 965, 890, 780, 720, 700, 680
Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 7, wobei man PGE-E-BA als Ausgangsmaterial einsetzt. Die Umsetzung wird
bei Zimmertempratur durchgeführt. Es tritt partielle
Acetylierung ein, wobei man ein öli.^ges Produkt erhält. Die
Elementar-Analyse und das IR-Spektrum bestätigen, daß es sich dabei um PGE1E-2AC-BA handelt.
90913170585
Il C-O-CH2-C-O
HoC
OCOCH3
PGE1E-^AC-BA
o-oc
C | ,66 | H | 73 |
71 | ,03 | 7, | 59 |
72 | 7, | ||
C51H66°11
Molekulargewicht 854
Molekulargewicht 854
Elementar-Analyse:
berechnet (%)
gefunden (%)
berechnet (%)
gefunden (%)
IR-Spektrum: (cm" )
2950, 2920, 2850, 1735, 1705, 1583, 1490,
1448, 1415, 1381, 1368, 1350, 1235, 1143, 1090, 1020, 970, 890, 780, 720, 698, 680
Die Bxndungsfunktion von Östradiol und PGFE an den Uterus von
Kaninchen wird gemessen und zwar durch ein konkurrierendes Rezeptor-Assay. östradiol wird mit Tritium ( H) markiert.
Dieses östradiol wird mit Kaninchen—Uterus inkubiert, um
Bindung herbeizuführen. Sodann gibt man östradiol oder PGFE
zu dem System. Um die Menge des freien H-östradiols festzustellen,
welches durch Zusatz von östradiol oder PGFE ersetzt wird. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 zusammengestellt.
Man erkennt aus Fig. 1, daß PGFE die gleiche Bindungsfunktion
in Bezug auf den Östrogen-Rezeptor aufweist, wie das östradiol
selbst.
Das gleiche Verfahren wird auf Oxytocin angewandt. Es wird
90913170585
untersucht, ob die Mittel Hysterotrimus hervorrufen.
5 γ PGF9O. oder 5 bis 50 γ PGFE ergeben bei der intravenösen
Verabreichung an Ratten Hysterotrimus. Im ersteren Fall kommt es zu einem Herzstillstand,während in letzterem Falle die Herztätigkeit
normal ist, und zwar selbst bei Verabreichung von 50 γ des Konjugats. Es werden keine Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle von PGFE beginnt der Hysterotrimus im Vergleich zu PGF„<x verzögert. Diese Tatsache zeigt, daß das selektiv im
Uterus absorbierte PGFE zu freiem PGF2Ct. hydrolysiert wird.
Ferner wurde die Schwangerschaftsunterbrechung bei trächtigen Mäusen vom Stamm ICR-JCL untersucht, und zwar bei kontinuierlicher
Verabreichung des Mittels während 4 Tagen. Die Nebenwirkungen wurden ebenfalls untersucht. Es wird eine 50%-ige
Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend PGFE verabreicht, und zwar in einer Dosis von 10 γ und 30 γ/Maus oder enthaltend
PGF 2<χ in einer Dosis von 15 γ/Maus, und zwar jeweils in einer
Menge von 0,2 ml durch intravenöse Injektion, und zwar einmal täglich während 4 Tagen. Einer Vergleichsgruppe wird lediglich
Äthanol—Salz-Lösung verabreicht. Die Mäuse werden gehalten bis bei der Vergleichsgruppe die Geburtsvorgänge eintreten.
Das Ausbleiben der Geburtsvorgänge bei der mit dem Mittel
behandelten Gruppe bestätigt die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Mittels zur Schwangerschaftsunterbrechung.
Es wurden im einzelnen die folgenden Ergebnisse beobachtet.
Probe Dosis (γ/Maus) Parturitio Schwanger-
(5 Mäuse in schaftsjeder Gruppe) unterbrechung
Vergleich
50 % Äthanol-Salzlösung 0 5 0
50 % Äthanol-Salzlösung 0 5 0
Vergleich PGF2a-Lösung 15
Erfindung PGFE-Lösung 10 0 100
30 0 100
909831/0585
Effinzienz
der Schwangerschaf tsunterbre-
der Schwangerschaf tsunterbre-
Zahl d. Mäuse - Zahl der Geburten x TOO
chung Zahl der schwangeren Mäuse
Die akute Toxizität (LD ,..J wurde ermittelt. Ferner wurde die
abnormale Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm
mit Hilfe eines Biophysiographen ermittelt. Zur Messung der LD- verwendet man weibliche Mäuse vom STamm
1OICR-JCL mit einem Alter von 4 Wochen als eine Gruppe. 0,2 ml
einer 50 % Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend den erfindungsgemäßen Wirkstoff, werden den Mäusen intravenös verabreicht,
und zwar in mehreren Dosen während 7 Tagen. Man ermittelt auf diese Weise den LD1. -Wert mit Hilfe der graphischen Methode
vonJLitchfield-Wilcoxon. Es wird festgestellt, daß alle Mäuse
überleben. Ferner werden keine Abnormalitäten beobachtet, und zwar selbst bei Verabreichung von 400 mg/kg PGFE-3AC oder
PGFE-4AC. Dies ist etwa das 7-fache der LD5 von PGF2Cc (56 mg/
kg) . Somit ist der LD^0 des erfindungsgemäßen Wirkstoffs
äußerst hoch und in der Tat zu hoch, um direkt gemessen werden zu können. Dieses Tatsache zeigt, daß PGFE-3AC und
PGFE-4AC eine äußerst geringe Toxizität haben.
Das Elektrocardiogramm wird mit Hilfe eines Biophysiographen (180-4(4ch) von San-ei Sokuki K.K.) aufgenommen, und zwar
bei trächtigen Mäusen vom Stamm ICR-JCL (6. Tag), und zwar
3 min nach Verabreichung der jeweiligen Probe. Bei dem Test werden 0,2 ml einer 50%-igen Äthanol-Salz-Lösung des Wirkstoffs
verabreicht, und zwar durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 30 γ pro Maus. Zum Vergleich verwendet man PGF„a
in einer Dosis von 15 γ pro Maus. Die Ergebnisse sind in
den Figuren 2 bis 5 dargestellt. Auf der Ordinate ist die Spannung in W aufgetragen und auf der Abszisse ist die
Zeit (s) aufgetragen. Die Papiergeschwindigkeit beträgt 250 mm/s. Fig. 2 zeigt die Tachycardie, das Respirogramm
und das Elektrocardiogramm im Falle der intravenösen Verab-
reichung von 0,2 ml einer Lösung von PGFE-3AC in 50 % Äthanol-Salz-Lösung
in einer Dosis von 30 γ/Maus. Man erkennt, daß die Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogranun
nach der Ver-abreichung von PGF„a (Fig. 3) sich erheblich vom Fall des Vergleichsversuchs (Fig. 2) unterscheiden.
Bei Verabreichung von PGFE-3AC oder PGFE-4AC (Fig. 4 und 5) sind jedoch die Tachycardie, das Respirogramm und das Elektrocardiogramm
im wesentlichen dem des Blindversuchs gleich. Demgemäß eignen sich PGFE-3AC und PGFE-4AC hervorragend
als Medikamente, da sie nicht zu unnormalen Symptomen führen. Auch die anderen Prostaglandin-Derivate der vorliegenden
Erfindung zeigen derartige Wirkungen.
Prüfung der Schwangerschaftsunterbrechung mit Hilfe von PGFE-3AC und PGFE-4AC
Zu diesem Versuch werden Mäuse des Stammes ICR-JCL herangezogen,
und zwar im 6. Tag der Schwangerschaft (5 Mäuse pro Gruppe). Die Testverbindung wird kontinuierlich verabreicht.
Die Effizienz der Schwangerschaftsunterbrechung aufgrund der erfindungsgemäßen Wirkstoffe und des zum Vergleich
herangezogenen PGF2Ci wird ermittelt. Es werden jeweils
0,2 ml einer 5% Äthanol-Salz-Lösung, enthaltend PGFE-3AC, PGFE-4AC und PGF2Ct verabreicht, und zwar einmal, pro Tag
während 4 Tagen durch intravenöse Injektion und durch subkutane Injektion in der gleichen Dosis. Eine Vergleichs-Gruppe
wird lediglich mit einer Salzlösung behandelt. Beide Gruppen werden beobachtet, bis bei der Vergleichs-Gruppe
Parturitio eintritt. Hierdurch wird festgestellt, daß bei der Gruppe der behandelten Maust Schwangerschaftsunterbrechung
erfolgte. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt. Man erkennt aus den Testergebnissen,
daß PGFE-4AC und PGFE-3AC hervorragend zur Schwangerschaftsunterbrechung geeignet sind, und zwar wesentlich besser als
die bekannte Verbindung PGF2Ci.
Tabelle 2
Schwangerschaftsunterbrechung durch subkutane Injektion
Dosis | (Y/Maus) | Parturitio (5 Mäuse/ Gruppe) |
Effizienz d. Schwangersch.- unterbrechung( |
|
Probe | Äthanol- | O | 5 | O |
Blindprobe (5 % Salz-Lösung) |
15 30 |
5 4 |
O 20 |
|
Vergleich PGF^a Il |
||||
Erfindung PGFE-4AC
Il
PGFE-3AC
15 30 15
100 100 100
Dosis (γ/Maus) | 2,5 5,0 15,0 |
Parturitio (5 Mäuse/ Gruppe) |
Effizienz d. Schwangersch.- unterbrechung(! |
|
Tabelle 3 | Blindprobe (5 % Äthanol- Salz-Lösung) 0 |
5 | 0 | |
Vergleich PGF_a Il Il |
5 5 4 |
0 0 20 |
||
Schwangerschaftsunterbrechung durch intravenöse Injektion | ||||
Probe | ||||
Erfxndung PGFE-4AC | 2,5 | 3 | 40 |
Il | 5,0 | 0 | 100 |
PGFE-3AC | 1,0 | 4 | 20 |
Il | 2,5 | 2 | 60 |
Il | 5,0 | 0 | 100 |
Ferner wird die Wirksamkeit anderer Prostaglandin-Derivate gemäß vorliegender Erfindung zur Schwangerschaftsunterbrechung
untersucht. Diese erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden mit verschiedenen Konzentrationen in Olivenöl aufgelöst, um
die effektive Dosis zur Herbeiführung der Schwangerschaftsunterbrechung
(100 % Effizienz) zu ermitteln. 0,2 ml der
909931/0S8S
Lösung werden subkutan an trächtige Mäuse (ICR-JCL) verabreicht (5 Mäuse pro Gruppe). Nach einer einzigen subkutanen
Injektion von 0,2 ml einer Lösung des Wirkstoffs am 4. Tag der Schwangerschaft werden die Mäuse fortlaufend beobachtet,
und zwar im Vergleich zu einer Vergleichs-Gruppe, bei der lediglich das öl verabreicht warde,-.bis bei der Vergleichs-Gruppe
Parturitio eintritt. Hierdurch wird bestätigt, daß die Mittel im Sinne einer Schwangerschaftsunterbrechung wirken.
Injektion
Probe
Dosis Parturitio Schwan-Mol/Maus gersch.
Unterbr.(%)
Blindprobe | - Oliven öl |
0 | 5 | 0 |
Vergleich | PGE2 | 8.5xlO"8mol | 5 | 0 |
Erfindung | PGF2ot | 8.5xlO~ömol | 5 | 0 |
PGFE-BA | 5.6xl0"8mol | 1 | 80 | |
PGFE-3AC- BA |
5.6xl0"8inol | 0 | 100 | |
PGFE-Pr | 5. 6x10"8mol | 1 | 80 | |
PGFP | 8.5xlO~8mol | 1 | 80 | |
PGF P-3AC | 8.5xlO-Smol | 0 | 100 | |
PGE2E-BA | 5.6xlO~8mol | 1 | 80 | |
PGE2E-2AC -BA |
5.6xlO"8mol | 0 | 100 | |
PGE1E-BA | 5.6xlO"8mol | 1 | 80 | |
PGE1E-2AC -BA |
5,6xlO"8mol | 0 | 100 | |
909031/058$
Im folgenden seien die Zusammensetzungen einiger Mittel mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff angegeben:
Mittel 1
PGFE-4AC 0,05 Gew.-Teile
nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel 2,0 "
Äthanol 30
physiologische Kochsalzlösung 95 "
Die Komponenten werden vermischt und durch Erhitzen sterilisiert, wobei eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.
Mittel 2 | PGFE-3AC | 35 | 0,5 Gew.-Teile |
Mannit | 5 | Il | |
Carboxymethylcellulose | 5 | Il | |
Magnesiumstearat | 25 | Il | |
Sorbit | 30 | Il | |
Talkum | Il | ||
Die Komponenten werden vermischt und pulverisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepreßt.
Mittel 3
PGFE-3AC 0,02 g
Natriumphosphat 6 g
Benzylalkohol 0,9 ml
Wasser 100 ml.
Die Komponenten werden vermischt und sterilisiert, wobei eine Injektionsflüssigkeit erhalten wird.
909131/05*5
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE\ 1. J Verfahren zur Herstellung eines neuen Prostaglandin-Derivats in Form eines Konjugats eines Prostaglandins und eines Steroidhormons mit einer Hydroxyl-Gruppe, Acetoxy-Gruppe, Propionyloxy-Gruppe, Benzoyloxy-Gruppe oder Oxo-Gruppe in 3-Position, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandin oder ein acetyliertes Prostaglandin mit der Hydroxyl-Gruppe in 17-Position oder in 21-Position eines Steroidhormons mit einer Hydroxyl-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Oxo-Gruppe in 3-Position umsetzt, und zwar entweder durch direkte Reaktion oder über eine Brücke, welche durch eine der folgenden Verbindungen gebildet wird:X(CH2) COX,HOOC(CH2JnCOOH, undXOC(CH9) COX,wobei η 1 oder 2 und X ein Halogenatom bedeutet, und zwar mit oder ohne Acetylierung.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Brückenverbindung zunächst mit einem Steroidhormon umgesetzt wird, worauf das modifizierte Steroidhormon mit eine Prostaglandin oder einem acetylierten Prostaglandin umgesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Brückenverbindung zunächst mit einem Prostaglandin oder einem acetylierten Prostaglandin umgesetzt wird, worauf das modifizierte Prostaglandin mit einem Steroidhormon umgesetzt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Prostaglandin aus der Gruppe der Prostaglandine PGE1, PGE3, PGE3, PGF.α, PGF2Ot und PGF-,α auswählt und daß man ein Steroidhormon aus derGruppe östradiol, Östriol, Testosteron, Pregn-4-en-21-ol-3,20-dion, Cortison, Androsteron und Progesteron auswählt.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroidhormon mit der Brückenverbindung in einem Lösungsmittel unter Bildung eines modifizierten Steroidhormons umsetzt, worauf man ein Salz des Prostaglandins mit dem modifizierten Steroidhormon in einem Lösungsmittel umsetzt,6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Silbersalz des Prostaglandins mit dem modifizierten Steroidhormon umsetzt.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die 3-Hydroxyl-Gruppe des Steroidhormons mit Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, einem Anhydrid derselben oder einem Halogenid derselben umsetzt und in die Äcetyloxy-, Pr opionyloxy- oder Benzoyloxy-Gruppe umwandelt.8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxyl-Gruppen des Prostaglandins mit Essigsäure, einem Anhydrid oder einem Halogenid derselben umsetzt und in die Acetyloxy-Gruppen umwandelt.9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Brückenverbindung der Formel X(CH9) COX, wobei X ein Halogenatom bedeutet,i* Xlmit der Hydroxyl-Gruppe des Steroidhormons in 17-Position oder 21-Position in einem Lösungsmittel unter Bildung eines modifizierten Steroidhormons umsetzt, worauf man das modifizierte Steroidhormon mit einem Salz des Prostaglandins umsetzt.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Produkt mit Essigsäure, einem-S-Anhydrid derselben oder einem Halogenid derselben acetyliert.Prostaglandin-Derivate der Formeln (I) oder (J!')OROROR(D(I1)wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe bedeutet; wobei Z eine der Gruppen -OR oder =0 bedeutet und wobei η für 1 oder 2 und m für O, 1 oder 2 steht und wobei St für eine Gruppe der folgenden Formeln (II) bis (IX) steht;(II)(IV)(III)HOOR1(VI)■ί-(VII)OH— OCH2-- C(VIII)ΟΗ'ίOH(IX)wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe ist.Prostaglandin-Derivate der Formelwobei η für 1 oder 2 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder der Formel800151/0518OCOCHOCOCHOR1wobei R1 für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe und η für 1 oder 2 steht;
oder der FormelOH? 9CfHCH^Cj51O-ClI2-O11·OH(XII)H3C-wobei η für 1 oder 2 und m für 0, 1 oder 2 steht; oder der FormelOCOCH3OCOCIl3OCOCH3(XIII)wobei η für 1 oder 2 steht; oder der Formelwobei η für 1 oder 2 und m für O, 1 oder 2 steht; oder der FormelO OC 1CHC H2-)n GOCOCH3
OCOCH3 (XV)OR1wobei R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-Gruppe, eine Propionyl-Gruppe oder eine Benzoyl-Gruppe und η für 1 oder 2 und m für 0, 1 oder 2 steht.13. Pharmazeutisches Mittel zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Parturitio- Auslösung oder zur Empfängnisverhütung,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Prostaglandin-Derivat nach einem der Ansprüche 11 oder I2.14. Verwendung eines Prostaglandin-Derivats nach einem der Ansprüche 11 oder 12 zur Schwangerschaftsunterbrechung, zur Parturitio-Auslösung oder zur Empfängnisverhütung.
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