DE2852809B2

DE2852809B2 - Grundlage für Salben und Cremes

Info

Publication number: DE2852809B2
Application number: DE2852809A
Authority: DE
Inventors: Vincenzo Mailand Foti; Pierluigi San Donato Milanese Vanoni
Original assignee: ANIC SpA PALERMO (ITALIEN)
Current assignee: ANIC SpA PALERMO (ITALIEN)
Priority date: 1977-12-06
Filing date: 1978-12-06
Publication date: 1980-04-10
Also published as: CA1113005A; DE2852809C3; DK549078A; FR2411005B1; NO148731C; FR2411005A1; JPS5486610A; NO148731B; NL7811876A; SE433173B; DE2852809A1; NO784086L; GB2008947B; SE7812512L; BE872562A; GB2008947A

Description

Die Erfindts-ig betrifft eine neuartige Grundlage für Cremes bzw. Salben, die für dermatologische Zwecke angewendet werden und die Haut nicht austrocknen, sondern im Gegenteil eine hydratisierende Wirkung ausüben; die erfindungsgemäße Salben- bzw. Cremegrundlage enthält Mikrofasern aus Kunststoff.

Bei Hautcremes für kosmetische oder medizinische Zwecke ist bekanntlich die Grundlage eine Masse, in welche die aktiven und anderen Bestandteile der Creme eingearbeitet werden und die der Creme oder Salbe den notwendigen »Körper« verleihen soll.

Die Aufgabe dar Grundlage beschränkt sich jedoch nicht hierauf, sondern sie soll, je nachdem, die Wirkung der aktiven AMeile verstärken, verlangsamen oder auch ganz verändern und kann außerdem auch selbst eine Wirkung entwickeln. Jedenfalls ist oei Hautcremes die Grundlage derjenige Bestandteil, der wesentlich zur Hydratisierung und Glättung der Haut beiträgt.

Für die Glättungs- und Erweichungswirkung sind außerdem die Fettbestandteile verantwortlich, da sie sich über die Haut ausbreiten und mehr oder weniger tief in die einzelnen Hautschichten eindringen, wobei sie sich mit den normalen talgartigen Sekretionen der Hain vermischen bzw. mit diesen emulgiert werden, so daß eine Straffung der Hautgewebe erzielt wird.

Eine praktisch nur aus Fetten bestehende Creme kann von der Haut völlig absorbiert werden, hinterläßt jedoch trotzdem in gewissen Fällen eine trockene Haut: diese Haut benötigt nämlich Wasser im absolutem Sinn um ihre Elastizität nicht zu verliegen.

Die hornige Oberflächenschicht der Haut besteht aus schuppenartigen Zellen, die ihren Kern verloren haben und dadurch verhornt sind. Solange eine solche Schicht aus toten Zellen weich und flexibel bleibt, schützt sie die darunterliegende Haut vor dem Austrocknen. Wird ihr dagegen die Feuchtigkeit völlig entzogen, so können in der Deckschicht Risse auttreten, so daß der tieferliegende und lebendigere Anteil der Haut der Luft ausgesetzt ist.

Um das Austrocknen zu verhindern, enthalten die Cremegrundlagen außer Fetten auch destilliertes Wasser oder Hydrolate und Netzmittel, wie Glycerin oder andere Alkohole mit mehreren Hydroxylgruppen.

Die den Cremes zugefügten Netzmittel haben hauptsächlich die Aufgabe, den Feuchtigkeitsverlust zu verlangsamen und das raschen Austrocknen des Produktes selbst in der gegebenenfalls offengelassenen Dose sowie nach dem Aufbringen auf die Haut zu verhindern.

Da es jedoch mit solchen Zusätzen nicht gelingt, ein reversibles Gleichgewicht zwischen der relativen Luftfeuchtigkeit und der Feuchtigkeit der Creme aufrechtzuerhalten, können diese das Austrocknen der Produkte nicht völlig verhindern, sondern verzögern es nur.

Demgegenüber bietet die Erfindung eine Möglichkeit, die Cremes weitgehend vor dem Austrocknen zu schützen ohne ihre anderen wichtigen Funktionen zu

ίο beeinträchtigen. Es wurde gefunden, daß diese Aufgabe erfüllt wird, wenn man einer Creme bzw. Salbengrundlage üblicher Art (bestehend aus Wasser, Fett, Netzmitteln etc.) 0,6 bis 15, vorzugsweise 1 bis 10 oder 12%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme, Mikrofa-Lern aus thermoplastischem Kunststoff zusetzt, wie sie in den italienischen Patentschriften 9 95 549, 9 63 620 und 9 63 102 beschrieben sind und auf die dort erwähnte Art erhalten werden können; solche Fasern haben eine eigenartige, besondere Morphologie und eine sehr hohe spezifische Oberfläche.

Ai;s den untenstehenden Aufstellungen 1 und 2 sind verschiedene Ansätze für Creme- bzw. Salbengrundlagen für dermatologische Zwecke ersichtlich.

Das Verhalten dieser mit A bis / bezeichneten Grundlagen mit fortschreitender Zeit ist der Tabelle I zu entnehmen, wo der Gewichtsverlust nach einer bestimmten Zeit ungegeben ist, den die jeweilige Schicht aus Grundlagenmassen erleidet, wenn sie in der in der Tabelle angegebenen Gewichtsmenge je

jo Flächeneinheit (d. h. Schichtdicke) aufgebracht wird.

Aus der Tabelle geht klar hervor, daß Ansätze mit einem Gehalt an Mikrofasern auf längere Zeit gesehen einen beträchtlich geringeren Wasserverlust erleiden als solche ohne diesen Zusatz, obgleich bei ihnen der

η Netzmittelanteil geringer ist.

Es ließ sich feststellen — und dies ist ein weiterer Aspakt der Erfindung —, daß beim Einarbeiten von aktiven Stoffen, die z. B. eine medizinische Wirkung haben, in die nach den obig'.'n Patentschriften erhaltenen Mikrofasern durch Ablagern oder Absorption oder einfach durch Vermischen die so erhältlichen, mikrofaserhaltigen Cremes und Salben eine medizinische oder schützende Wirkung aufweisen, die sowohl länger dauert als während dieser Zeit auch konstanter

4^r> ist als bei Cremes ohne diesen Zusatz.

Dies beruht, genauer gesagt, darauf, daß die in die Mikrofasern occludierten Wirkstoffe von der Creme bzw. Salbe auf eine Weise freigegeben werden, die sowohl einstellbar wie regelmäßig ist, so daß eine

■in Einwirkung der Creme auf die Haut erreichbar ist, die in der Zeit konstant ist. Diese Vorteile gelten in jeder Hinsicht sowohl für Salben zur medizinischen Anwendung wie für kosmetische Cremes und stellen in Kombination mit der konstanten Hydratisierungswir-

r, kung beträchtliche Vorteile dar.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung wurde eine Versuchsserie durchgeführt, bei der Cremes verwendet wurden, bei denen die Grundlage die erfindungsgemäß zu verwendenden Mikrofasern enthielt, in welch

ho letztere Hydrocortison occludiert worden war; zum Vergleich dienten Cremes, die zwar auch Mikrofasern enthielten, bei denen jedoch das Hydrocortison weggelassen worden war.

In den folgenden Aufstellungen I und 2 sind die

h-, Ansätze A bis / einschließlich D' erfindungsgemäße Formulierungen, die Ansätze A 'bis D" und E' bis /' Vcrgleichsansätze ohne Mikrofasern.

Aufstellung i

Aufstellung 2

Ansatz A Ansatz A'

Carboxymethylcellulose g 85

Glyzerin g 50

Dest. Wasser g 765

Mikrofasern g

Ansatz E

Carboxymethylcellulose g 48

Glyzerin g 19ü

Dest. Wasser g 712

Mikrofasern g 50

in

Ansatz F

Ansatz E'

52 200 748

Carboxymethylcellulose Polyvinylalkohol Vaseline Dest. Wasser Mikrofasern

Carboxymethylcellulose Polyvinylalkohol Glyzerin Dest. Wasser Mikrofasern

Ansatz B Ansatz B'

g	20	22
g	40	44
g	300	334
g	540	600
ε	100	_

Ansatz C Ansatz C

g	10	12
g	40	42
g	450	473
g	450	473
g	50	-

Ansatz D Ansatz D' Ansatz D"

Carboxy methylcellulose	g 76	79
Glyzerin	g 194	200
Dest. Wasser	g 710	721
Mikrofasern	g 20	"
	Ansatz G	Ansatz G'
Polyacrylsäure	g 9,9	10
Äthanol	g 149,0	150
Glyzerin	g 198.0	200
Triäthanolamin	g 19,8	20
Dest. Wasser	g 617.3	620
Mikrofasern	g 60	-

Ansatz H

Ansatz 1

Carboxymethyl	g	23	22	25	Fettalkohole
cellulose					Glyzerin
Glyzerin	g	184	180	200	Dest. Wasser
Dest. Wasser	g	713	698	775	ι-, Mikrofasern
Mikrofasern	g	80	100	-

Ansatz H'

Polypropylenglycolstearat	g	178	180
Paraffinöl	g	78	80
Natriummethyl-p. benzoat	g	I	1
Dest. Wasser	g	733	739
Mikrofasern	g	10	-

Ansatz Γ

g	148	150
g	198	200
g	644	650
g	10

Tabelle I

30min
lh

1 h 30 min 2h

2 h 30 min

3 h 30 min

4 h 30 min

Ansatz

Λ A' B B' C C I) I)' 1)" Ii E' I- I' G G' Il II' I Γ

Gewichts-, d.h. leuchligkopls.crlusl in Gew.-"/»

24 27 43 48 SH 55 61 39 40 52 60 25 33 24 26

46 48 5<> 62 52 54 61 62 34 35

Il 31 59 (,2

61 63

52 63 45 47

69 82 65 68

Gew. je Flächeneinheit

2.6 2.7 1.9 1.8 1.8 l.X 0,9 1.0 0.8 1.2 1.3 1.4 1.4 0,6 0.5 0.9 0.8 0.9 1.0

Die Versuche zur Bestimmung der Abgabe an medizinischen Wirkstoffen aus den Cremes bzw. Salben wurden auf zweierlei Art durchgeführt, nämlich in vivo, durch Bewertung der gefäßverengenden Wirkung von Hydrocortison, die mit einem auffallenden Absinken der Hauttemperatur verbunden ist, und in vitro durch Messen der Diffusion des Wirkstoffs aus dem in ein Lösungsmittel eingetauchten Gemisch, wobei in regelmäßigen Zwischenräumen der in das Lösungsmittel übergegangene Wirkstoff bestimmt wurde.

Die zur Bereitung der Cremes verwendeten Mikrofasern waren erhalten worden aus Polyäthylen von hoher Dichte (PA 1/1) oder aus einem modilmerten Polyäthylen hoher Dichte, das eine Hydroxylgruppe enthielt (PA 1/2) oder aus Polyäthylen von niedriger Dichte (PA 1/4).

Die für die Versuche verwendeten Cremes waren Gele oder es handelte sich um Salben. Bei Gelen war die

Polyacrylsäure
(Carbopol 934 für pharmazeutische Zwecke)
Äthanol
Glycerin
Wasser
Triethanolamin

10g
150 g
200 g
620 g

in zur Einstellung
des gewünschten
pH-Wertes ausreichender Menge

Das Gel war auf übliche Weise hergestellt worden indem man die Polyacrylsäure in einer Mischung aus dem Alkohol und dem Glyzerin unter Führen dispergierte. Wenn das Gemisch homogen war. wurde schließlich das Wasser eingearbeitet, wobei vorsichtig gerührt wurde um die Aufnahme von allzuviel Feuchtigkeit zu verhindern.

Man ließ das Gel dann etwa 48 Stunden stehen, worauf der Wirkstoff, entweder allein oder in den Mikrofasern okkludiert, eingearbeitet wurde, wozu ein Mörser oder ein langsam betriebener Planetenmischer verwendet wurde.

Für Salben wurde die folgende Grundmasse verwendet:

A	- Polypropylenglycolstearat	18g
	Flüssiges Paraffinöl	0.1 g
	Wasser	100 ml
B	— Gemisch aus Fettalkohol
	und Polyhydroxyäthylen-
	alkohol	15g
	Glyzerin	20 g
	Wasser	100 g

Nach Einschmelzen der fetten Salbengrundlage zu einem homogenen Gemisch wurde portionsweise Wasser zugegeben bis dieses völlig eingearbeitet war, worauf man das Gemisch auf 20^cC abkühlen und 12 Stunden stehen ließ. Nach erneuter Homogenisierung wurde der Wirkstoff als solcher oder in dem Mikrofasern okkludiert oder in einem langsam laufenden Planetenmischer eingearbeitet. Zur Vereinigung des Hydrocortisons mit den Mikrofasern war eine Hydrocortisonlösung hergestellt worden, in der die Mikrofasern durch Rühren in einer Turbodispergiereinrichtung (LJltra-Turrax) dispcrgäert worden waren. Nach Filtrieren unter Normaldruck war das Gemisch getrocknet worden, so daß man eine Masse aus mit dem Wirkstoff beladenen Mikrofasern erhielt. Die Absorption des Hydrocortisons aus seiner Lösung war praktisch vollständig. Bei den Versuchsansätzen wurden je 0.4 g Mikrofasern 0,6 g Hydrocortison verwendet und den Cremes bzw. Salben wurden soviel mit Wirkstoff beladene Mikrofasern zugegeben, daß sie zum Schluß 1% Hydrocortison enthielten.

Die in vivo-Versuche wurden durchgeführt an Meerschweinchen als Versuchstiere und Menschen. Die Salbe bzw. das Gel wurde mit Hilfe einer Bandage auf die Haut aufgebracht und der Rückgang der llauttemperatur durch Messung verfolgt. Da die Bandage nicht für längere Zeit an den Versuchstieren befestigt werden konnte, betrug die Versuchsdauer bei Meerschweinchen nicht, wie beim Menschen, Tage, sondern nur Stunden.

Die in vitro-Versuche wurden in Paulsonzellen gemäß F i g. 1 durchgeführt, nach welcher ein Rührer mit 30 Umdrehungen/min in dem gleichmäßig auf 37 C npholtpnpn RaH umlief· Ί ict Alt* I /SciinacfliiccioL· *»il /in o~·· — ----.—.. — «*- — —., — .... «·.— —_vu_.._o_.._ — . _e.._.. \···

diesem Fall etwa 200 ml Isopropylmyristat) und 4 ist eine Petrischale, die 20 g des Präparates in Gelform enthielt und in das Lösungsmittel eintauchte. Nach Ingangsetzung des Rührwerkes wurde in Zwischenräumen von jeweils 1 Stunde 7 Stunden lang je 1 ml Lösungsmittel zugefügt. An den Probeportionen wurde das diffundierte Hydrocortison colorimetrisch mit Tetrazolblau iiti Methanolmedium ermittelt. Die jeweilige or'ische Dichte wurde in einem Spektrophotometer mit 325 Manometern abgelesen und die Menge an diffundiertem Produkt durch Vergleich mit einer Calibrierungskurve bestimmt.

Die Resultate der Versuchsreihen sind in den Tabellen II, III, IV und V aufgeführt und in die F i g. 2. 3 und 4 eingetragen.

Tabelle II

Verlauf der Änderung der Hauttempenitur nach Aufbringen von hydrocortisonhaltigen Salben (mit Mikrofasern und ohne solche)

	Nach Aufbringen strichene Zeit in ί	4	ver- itunden	C	C
	2	6	0 + 1 + 1	-I + 1 + 1
	Verlauf der Temperatur änderung	-3 -2	-3 _■)
	C	-2 -1.5 -0,5	-1 -2.5
Zum Vergleich: Meerschweinchen !völlig unbehandelt)	0 + 1 + 1	0,5	-1
Mikrofaserfreies Gel	1 — ι -i I	-1 -1,5	-1.5 -0,5
Mit Mikrofasern beladenes Gel	1 -9,5 -1.5 -1	-2 -2	-1.5 -3
Salbe A ohne Mikrofasern	-1	-1 -2	-2 -3
Salbe A mit Mikrofasern	0 -0,5
Salbe B ohne Mikrofasern	-2 — 2
Salbe B mit Mikrofasern	0,5 1 1

Die 1 abcllcnu eile sind /»ar mehl ganz einheitlich, wahrscheinlich aufgrund von Schwierigkeiten beim Befestigen der Bandage an den Versuchstieren, jedoch

Libelle III

zeigt die Tabelle, das die Salben mil einem (iehalt an Mikrol'asem eine etwas geringere Aktivität aufweisen als diejenigen, denen Mikrofasern zugefügt wurden.

Diirclischniltliclie Änderungen der I latilteniperutur bei Patienten nach Behandlung mit llulrocortisongel mil uiul ohne Mikrofiisern: pll d.S

Mittlerer Rückgang dor llaultemperatiir
nach > h ii.aIi ? ' h nach -IX Ii

ii.ilh 72 h

Ohne Miknil.isergeliall

1.7

1.3

0.75

Mit Mikrol.	isergehalt	i.5	1.25	1.25	(I
PA l/l		0,5	i.75	i.25	i .5
i'A i/2			I	1	1.25
I¹A 1/2
Libelle IY

Durchschnittliche Änderungen der Hauttemperatur bei Patienten nach Behandlung mit llulmcortisongel mit und ohne Mikrol'asem; pH - 4.2

	Mikrolasergehalt	Mittlerer	Rückgang der	Il	.ml te in per;:', u r	nach 72 Ii
	A l/l	nach 5 h	nach 24	h	nach 4Sh	1.3
	A 1/2	1.25	- 1		-1.5
	A 1/4					-0
Ohne Mikmrasergclialt	-2	-1.75		-1.5	-1
Mil	-0.5	-0.5		-1.75	-1.5
P	-1	-1.5		-1.5
P
P

Tabelle V

Durchschnittliche Änderungen der llauttemperatur bei Patienten nach Behandlung mit llydrocortisongel mit und ohne Mikrolasem: pH = 7.8

Mittlerer Rückgang der llauttemperatur
nach 5 h nach 24 h nach 48 h nach 72 h

( ( I C

Ohne Mikrcrasergehalt

Mit Mikrutasergerudt
PA l/l
PA 1/2
PA 1/4

-1.25 -1.7

-2

-1.5

-2

-1.75

-1.35

-1.5
-1

Aus den in den Tabellen III. IV und V aufgeführten Resultaten der in vivo-Versuche am menschlichen Organismus geht ein regelmäßiger Verzögerungseffekt hervor, d. h. eine zeitliche Verschiebung der gefäßverengenden Wirkung von Hydrocortison bei Salben, die Mikrofasern auf der Basis von Polyäthylen geringer Dichte (PA 1/4) aufweisen, was für sämtliche erprobten pH-Wert gut. Auch in den Fällen, in denen das Hydrocortison an anderen Mikrofasern absorbiert worden war ist der Verzögerungseffekt ebenso deutlich. In den Fig. 2. 3 und 4 der Zeichnung sind die

_b0 Versuchsresultate zu Kurven verbunden, die gestatten. die Diffusion des Hydrocortisons in ein Lösungsmittel zu verfolgen, wobei von Präparaten ausgegangen ist, die das Hydrocortison im freien Zustand und okkludiert in den Fasern der oben erwähnten Art enthalten, wobei

_b5 der pH-Wert variiert ist. Wie ersichtlich, erfolgt bei denjenigen Salzen, bei denen der Wirkstoff in den Mikrofasern okkludiert ist, eine wesentlich verzögerte Hydrocortisonabgabe.

Die in den K i g. 2, 3 und 4 aufgetragenen Diffusionswerte beziehen sich auf Gele mit pH-Werten von 4.2; 6.8 bzw. 7,8. Die in der Zeichnung mit^ markierten Werte beziehen sich auf Gele mit 1% Hydrocortison ohne Mikrofaserzusatz, während die mit X markierten Werte für Gele gelten, die ebenfalls 1% Hydrocortison, jedoch auch Mikrofasern des Typs PA 1/4 enthalten; die durch --ο-- markierten Versuchsrestiltate wurden erhalten bei Gelen mit 1% Hydrocortison und Fasern der Sorte ΡΛ

\/2 und die mit --O-- markierten Werte gelten für Gele mit 1% Hydrocortison und Fasern der Sorte PA l/l. wie "hen deffiniert.

Bei allen drei Figuren zeigt sich ein anfänglich flacherer Verlauf der Kurven, die erhalten wurden bei der Diffusion von Hydrocortison aus Gelen mit einem Gehalt an Mikrofasern, was deutlich eine Verzögerung in der Abgabe des Wirkstoffes erkennen IaBt.

icizu 4 Mlatl

Claims

Patentansprüche:

1. Salbengrundlage für dermatologische Zwecke mit hoher Hydratisierungskraft, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,6 bis 15Gew.-% Mikrofasern aus thermoplastischen Kunststoffen mit extrem hoher spezifischer Oberfläche enthält.

2. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 10% des Gesamtgewichtes an Mikrofasern enthalten.

3. Salben- und Cremegrundlage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrofasern enthalten, in denen hautwirksame Stoffe enthalten sind.