DE2842243A1 - Hypolipaemic 5-substd. furan- and thiophene-2-carboxylic acid derivs. - prepd. e.g. by reacting phenol or thiophenol cpds. with 5-halomethyl-furan- or -thiophene-2-carboxylic acid cpds. - Google Patents

Hypolipaemic 5-substd. furan- and thiophene-2-carboxylic acid derivs. - prepd. e.g. by reacting phenol or thiophenol cpds. with 5-halomethyl-furan- or -thiophene-2-carboxylic acid cpds.

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DE2842243A1 DE19782842243 DE2842243A DE2842243A1 DE 2842243 A1 DE2842243 A1 DE 2842243A1 DE 19782842243 DE19782842243 DE 19782842243 DE 2842243 A DE2842243 A DE 2842243A DE 2842243 A1 DE2842243 A1 DE 2842243A1
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Abstract

New furan- and thiophene-2-carboxylic acid derivs. are of formula (I): (where R' is halogen, CF3, alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulphinyl, arylsulphinyl alkylsulphonyl, arylsulphonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl or alkyloxycarbonyl, the alkyl groups being 1-6C, and the aryl residues opt. being substd. in the 2-,3- or 4-position by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or halogen; R2 and R3 are H or R'; or R' + R2 is methylenedioxy; R4 and R5 are H or lower alkyl; R6 is H, lower alkyl or halogen; R7 is H, lower alkyl or alkali metal; and X and Z are O or S). (I) are hypolipaemic agents which reduce blood levels of low density lipoproteins (LPL) and very low density lipoproteins (VLPL) but only slightly lower (or even increase) blood levels of high density lipoproteins (HDL). They can thus be used in the treatment and propylaxis of atherosclerosis. Relative liever weight changes after administration of (I) are absent or only slight.

Description

Furan- und Thiophen-carbonsäure-Derivate und Verfahren zuFuran and thiophene carboxylic acid derivatives and methods too

ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft Furan- bzw. Thiophencarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I welche als frei Carbonsäure oder in Form ihrer Ester oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.Their Production The present invention relates to furan or thiophenecarboxylic acid derivatives of the general formula I which as free carboxylic acid or in the form of their esters or their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties.

In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Alkylthio, rylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylreste geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Arylreste jeweils in 2-, 3- oder 4-Position mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio oder Halogen substituiert sein können, ferner Halogen und Trifluormethyl, R2 und R3 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder besitzen die Bedeutung von R1, oder R1 und R2 stellen gemeinsam eine Methylendioxygruppe dar, und R5 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder niedriges Alkyl, R6 ist Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Halogen, R7 stellt Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Alkalimetall dar und X und Z sind gleich oder verschieden und bedeuten Sauerstoff oder Schwefel. In the general formula I, R1 denotes alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, Aralkoxy, aryloxy, alkylthio, rylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, where the alkyl radicals are straight or branched and contain 1 to 6 carbon atoms and wherein the aryl radicals in each case in the 2-, 3- or 4-position with lower alkyl, lower Alkoxy, lower alkylthio or halogen can be substituted, and also halogen and trifluoromethyl, R2 and R3 are identical or different and denote hydrogen or have the meaning of R1, or R1 and R2 together represent a methylenedioxy group and R5 are the same or different and represent hydrogen or lower Alkyl, R6 is hydrogen, lower alkyl or halogen, R7 is hydrogen, is lower alkyl or alkali metal and X and Z are the same or different and mean oxygen or sulfur.

In den vorstehenden und folgenden Ausführungen steht "niedriges' Alkyl, Alkoxy, Alkylthio stets für ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Bevorzugt sind Methyl, Methoxy und Methylthio.In the preceding and following statements is "lower 'alkyl, Alkoxy, alkylthio always for those with 1 to 3 carbon atoms in a straight line or branched chain. Methyl, methoxy and methylthio are preferred.

Unter Aryl wird vorzugsweise Phenyl verstanden. Als Aralkyl-und Aralkyloxyreste kommen vorzugsweise Phenylalkyl bzw.Aryl is preferably understood to mean phenyl. As aralkyl and aralkyloxy radicals preferably phenylalkyl or

Phenylalkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei die Phenylreste auch substituiert sein können.Phenylalkoxy with 1 to 2 carbon atoms into consideration, where the Phenyl radicals can also be substituted.

Bevorzugt sind Verbindungen in welchen R1 Alkyl, Alkylthio, mit jeweils 1 - 4 C-Atomen im Alkylteil, Alkylcarbonyl mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylteil, Fluor, Chlor, Brom und Trifluormethyl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff, und X und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.Preferred are compounds in which R1 is alkyl, alkylthio, each with 1 - 4 carbon atoms in the alkyl part, alkylcarbonyl with 1 to 5 carbon atoms in the alkyl part, fluorine, Chlorine, bromine and trifluoromethyl, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 hydrogen, and X and Z mean oxygen or sulfur.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen in welchen R1 tert.-Butyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Alkylcarbonyl mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylteil, Chlor und Trifluormethyl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff, X Sauerstoff und Z Schwefel, oder X Schwefel und Z Sauerstoff bedeuten.Particularly preferred are compounds in which R1 is tert-butyl, methylthio, Methylsulfinyl, alkylcarbonyl with 1 - 4 carbon atoms in the alkyl part, chlorine and trifluoromethyl, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 hydrogen, X oxygen and Z sulfur, or X is sulfur and Z is oxygen.

Von den Salzen sind die Natriumsalze und von den Estern die Methyl- und Äthylester bevorzugt.Of the salts are the sodium salts and of the esters the methyl and ethyl ester preferred.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie die Verwendung der Verbindungen bei der Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, insbesondere bei der Behandlung der Hyperlipidämie.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula I, pharmaceutical preparations based on these compounds and the Use of the compounds in the prophylaxis and treatment of diseases, in particular in the treatment of hyperlipidemia.

Das Verfahren zur Herstellung der Furan- und Thiophen-carbonsäure-Derivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenole oder Thiophenole der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Furan- oder Thiophencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III worin R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, und Y Halogen, Alkylsulfonyloxy, (subst.) Arylsulfonyloxy oder den Rest eines aktiven Esters bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls, wenn R7 Alkyl bedeutet, die erhaltenen Carbonsäureester zur Säure verseift, oder wenn R7 Wasserstoff bedeutet die Carbonsäuren verestert oder in ein Alkalisalz überführt.The process for the preparation of the furan and thiophene carboxylic acid derivatives of the formula I is characterized in that phenols or thiophenols of the general formula II in which R1, R2, R3 and X have the meaning given above, with furan or thiophenecarboxylic acid derivatives of the general formula III wherein R4, R5, R6 and R7 have the meanings given above, and Y means halogen, alkylsulphonyloxy, (subst.) Arylsulphonyloxy or the radical of an active ester, reacts and optionally, when R7 is alkyl, saponifies the carboxylic acid ester obtained to the acid, or when R7 is hydrogen, the carboxylic acids are esterified or converted into an alkali salt.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage: Phenole bzw. Thiophenole die in 2-, 3- oder 4-Stellung substituiert sind mit: Methyl, Athyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Benzyl, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Benzyl, wobei die -CH2-Gruppe des Benzylrestes ferner mit 1 bis 2 Methylgruppen substituiert sein kann, Phenyl, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Phenyl, Methoxy,.Äthoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, n-Butyloxy, iso-Butyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-B utyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Benzyloxy, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Benzyloxy, Phenoxy, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Phenoxy, -Methylthio, Äthylthio, Phenylthio, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Phenylthio, Methylsulfinyl, Äthylsulfinyl, Phenylsulfinyl, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Phenylsulfinyl, Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl, Phenylsulfonyl, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Phenylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Capryl, Benzoyl, in 2-, 3- oder 4-Stellung mit Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methylthio substituiertes Benzoyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl.The compounds of the formula II are known. Come as starting materials for example in question: phenols or thiophenols in the 2-, 3- or 4-position are substituted with: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, benzyl, in the 2-, 3- or 4-position with methyl, fluorine, Benzyl substituted with chlorine, bromine, methoxy or methylthio, with the -CH2 group of the benzyl radical can also be substituted with 1 to 2 methyl groups, phenyl, in the 2-, 3- or 4-position with methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio substituted phenyl, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, benzyloxy, in 2-, 3- or 4-position substituted with methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio Benzyloxy, phenoxy, in the 2-, 3- or 4-position with methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio substituted phenoxy, methylthio, ethylthio, phenylthio, in 2-, 3- or 4-position substituted by methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio Phenylthio, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, phenylsulfinyl, in the 2-, 3- or 4-position phenylsulfinyl substituted with methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio, Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, in 2-, 3- or 4-position with methyl, Fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio substituted phenylsulfonyl, acetyl, Propionyl, butyryl, valeryl, capryl, benzoyl, in 2-, 3- or 4-position with methyl, Fluorine, chlorine, bromine, methoxy or methylthio substituted benzoyl, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl.

Als weitere geeignete Ausgangsverbindungen der Formel II kommen in Betracht: 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Di-Fluor-, -Chlor-, -Brom-phenol bzw. -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Di-Methyl-, -Äthyl-, -n-Propyl-, -iso-Propyl-, -n-Butyl-, -iso-Butyl-, -tert.- Butyl-phencl bzw. -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Di-Methyl-, -Äthyl-, -n-Propyl-, -iso-Propyl-, -n-Butyl-, -iso-Butyl-, -tert.-Butyl-phenol bzw. -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Di-Methoxy-, -Äthoxyphenol bzw. -thiophenol, 3,5-Bis-trifluormethyl-phenol bzw. -thiophenol, 3,4-Methylendioxy-phenol bzw. -thiophenol, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-6-methyl-, 3-Chlor-4-methyl,4-Chlor-2-methyl-, 4-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-isopropyl-, 2-Chlor-4-tert.-butyl-, 4-Chlor-2-isopropyl-, 4-Chlor-2-tert.-butyl-, 2-Chlor-5-methoxy-, 3-Chlor-5-methoxy-, 2-tert.-Butyl-4-methyl-, 2-tert.-Butyl-6-methyl-, 3-Methyl-4-methylthio-phenol bzw. -thiophenol.Other suitable starting compounds of the formula II include Consideration: 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-di-fluorine, chlorine, -Bromo-phenol or -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-di-methyl-, -ethyl-, -n-propyl-, -iso-propyl-, -n-butyl-, -iso-butyl-, -tert-butyl-phencl or -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-di-methyl-, -ethyl-, -n-propyl-, -iso-propyl-, -n-butyl- , -iso-butyl-, -tert-butyl-phenol or -thiophenol, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-di-methoxy-, -ethoxyphenol or -thiophenol, 3,5-bis-trifluoromethyl-phenol or -thiophenol, 3,4-methylenedioxy-phenol or -thiophenol, 2-chloro-4-methyl-, 2-chloro-6-methyl-, 3-chloro-4-methyl, 4-chloro-2-methyl-, 4-chloro-3-methyl-, 2-chloro-4-isopropyl-, 2-chloro-4-tert-butyl-, 4-chloro-2-isopropyl-, 4-chloro-2-tert-butyl-, 2-chloro-5-methoxy-, 3-chloro-5-methoxy-, 2-tert-butyl-4-methyl-, 2-tert-butyl-6-methyl-, 3-methyl-4-methylthiophenol or -thiophenol.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt bzw. können nach allgemein bekannten Verfahren erhalten werden z.B. durch Hydroxyalkylierung (Hydroxymethylierung) entsprechender Furan-2- bzw. Thiophen-2-carbonsäureester und anschließender Umwandlung ii die Halogenalkyl-Verbindungen, bzw. die Aktivester, wie z.B. 4-Toluolsulfonyloxymethyl-Verbindung, oder durch direkte Halogenalkylierung (Chlormethylierung) (vergl. Z.B.A.L. Mndzhoian, Synthesis of heterocyclic compounds, Band I, S. 29, Consultants bure.au, New York 1959-60).The starting compounds of the formula III are also known or can be obtained by well known methods, for example, hydroxyalkylation (Hydroxymethylation) corresponding furan-2- or thiophene-2-carboxylic acid ester and subsequent conversion ii the haloalkyl compounds or the active esters, such as 4-toluenesulfonyloxymethyl compound, or by direct haloalkylation (Chloromethylation) (see e.g. A.L. Mndzhoian, Synthesis of heterocyclic compounds, Volume I, p. 29, Consultants bure.au, New York 1959-60).

Falls Y einen Arylsulfonyloxyrest bedeutet, so kann die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein. Stellt Y den Rest eines aktiven Esters dar, so bedeutet Y, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes hrylcarbonyloxy oder niederes Alkoxycarbonyl.If Y is an arylsulfonyloxy radical, the aryl group can be unsubstituted or substituted. If Y represents the remainder of an active ester, so Y is preferably substituted or unsubstituted hrylcarbonyloxy or lower alkoxycarbonyl.

Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen beispielsweise in Frage: 5-(Chlor-, Brom-, Benzolsulfonyloxy-, 4-Touolsulfonyloxy-, Äthoxycarbonyloxy-, 4-Nitrobenzoyloxy-)methyl-furan-2-bzw. -thiophen-2-carbonsäure-methyl- oder -äthyl-ester, bzw. die entsprechenden Ester in denen einer der Reste R4 und R5 Wasserstoff und der andere Methyl oder in denen R4 und R5 beide Methyl bedeuten. Ferner sind Ester geeignet, die als Substituenten R6 in 3- oder 4-Stellung einen Methylrest oder ein Chloratom tragen.Possible starting materials of the formula III are, for example: 5- (chlorine, bromine, benzenesulfonyloxy, 4-touolsulfonyloxy, Ethoxycarbonyloxy, 4-nitrobenzoyloxy-) methyl-furan-2- or. -thiophene-2-carboxylic acid methyl or ethyl ester, or the corresponding esters in which one of the radicals R4 and R5 is hydrogen and the other is methyl or in which R4 and R5 are both methyl. Also are esters suitable, which is a methyl radical or a substituent R6 in the 3- or 4-position Carry chlorine atom.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 2 wird vorteilhafterweise in folgender Weise durchgeführt.The process for the preparation of the compounds of the general formula I according to claim 2 is advantageously carried out in the following manner.

Die Reaktionspartner der Formeln II und III werden zweckmäßig in äquimolaren Mengen umgesetzt. Dabei empfiehlt sich die Verwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels.The reactants of the formulas II and III are expediently in equimolar amounts Quantities implemented. The use of a solvent or distribution agent is recommended.

Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise in Frage: Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, 2-Methoxy-, 2-Äthoxy-äthanol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Methylisobutylketon, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäure-triamid, heterocyclische Basen wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin, ferner Dimethylsulfoxid, Acetonitril.Preferred solvents are: alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxy-, 2-ethoxy-ethanol, ketones such as Acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isobutyl ketone, amides such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric acid triamide, heterocyclic bases such as pyridine, picoline, lutidine, quinoline, also dimethyl sulfoxide, Acetonitrile.

Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 - 1000C, vorteilhaft bei 60 - 800C.The reaction temperatures are between 0 and 1000C, advantageously at 60-800C.

Die Reaktionszeiten betragen wenige Minuten bis einige Stunden. Bei Verwendung der freien Phenole bzw. Thiophenole der Formel II empfiehlt sich die Anwendung eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen beispielsweise in Frage: Basen wie Triäthylamin, N-Äthylmorpholin oder Pyridin, sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, -hydroxide, -alkoxide, z.B. -methoxid, -äthoxid, -butoxid.The reaction times are a few minutes to a few hours. at The use of the free phenols or thiophenols of the formula II is recommended Use of an acid-binding agent. Acid-binding agents come, for example in question: bases such as triethylamine, N-ethylmorpholine or pyridine, as well as alkali and Alkaline earth carbonates and bicarbonates, hydroxides, alkoxides, e.g. methoxide, ethoxide, -butoxide.

Anstelle der freien Phenole bzw. Thiophenole können auch ihre Alkalimetall- oder Ammonium-salze eingesetzt werden.Instead of the free phenols or thiophenols, their alkali metal or ammonium salts can be used.

Die bei der Umsetzung der Reaktionspartner der Formeln II und III erhaltenen Furan-2- bzw. Thiophen-2-carbonsäureester können auf übliche Weise durch Einwirkung von wäßri- gem und/oder alkoholischem Alkalihydroxid zur Furan-2- bzw.The in the implementation of the reactants of the formulas II and III obtained furan-2-carboxylic acid esters or thiophene-2-carboxylic acid esters can be carried out in a customary manner Exposure to water gem and / or alcoholic alkali hydroxide for furan-2 resp.

Thiophen-2-carbonsäure verseift werden. Die Uberführung der Säuren in die Ester oder Salze erfolgt nach allgemein bekannten Methoden.Thiophene-2-carboxylic acid are saponified. Conversion of acids into the esters or salts takes place according to generally known methods.

Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt nach üblichen Methoden durch Abdestillieren der verwendeten Lösungsmittel oder Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser, bzw. Ansäurn der alkalischen Lösung mit verdünnten Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei der Verseifung daher Carbonsäureester.The products of the process are isolated using customary methods by distilling off the solvents used or diluting the reaction solution with water or acidification of the alkaline solution with dilute acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid in the saponification, therefore carboxylic acid esters.

Gegebenenfalls kann eine Reinigung der Endprodukte durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.If necessary, the end products can be purified by recrystallization take place from a suitable solvent or solvent mixture.

Es ist allgemein anerkannt, daß für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der coronaren Herzkrankheit, Hyperlipoproteinämien einen wesentlichen Risikof-aktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum-Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Hierbei kommt es aber auf ganz bestimmte Klassen von Serum-Lipoproteinen an, da die low density (LDL) und very low density-Lipoproteine (VLDL) einen atherogenen Risikofaktor darstellen, während die high density-Lipoproteine (HDL) eine Schutzfunktion gegenüber der coronaren Herzkrankheit darstellen. Hypolipidämika sollen demnach VLDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin im Serum erniedrigen, dabei aber die HDL-Cholesterin-Konzentration nach Möglichkeit unbeeinflußt lassen oder sogar erhöhen. Die hier angeführten erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften, so erniedrigen sie vor allem die Konzentration von LDL und VLDL, während die HDL-Fraktion entweder in wesentlich geringem Maße erniedrigt, oder sogar erhöht wird. Sie stellen daher einen wesentlichen Fortschritt gegenüber der Vergleichsverbindung Clofiltrat dar, wie aus dem nachfolgend beschriebenen Versuch ersichtlich ist. Sie können daher zur Prophylaxe und Regression von atherosklerotichen Veränderungen herange- zogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Hierzu zählen nicht nur die primären Hyperlipoproteinämien, sondern auch gewisse sekundäre Hyperlipidamien wie sie z.B. beim Diabetes vorkommen. Die relative Lebergewichtsveränderung nach Verabreichung von erfindungsgemäßen Verbindungen ist, falls überhaupt vorhanden, sehr gering.It is generally accepted that for the development of arteriosclerotic Vascular changes, especially coronary heart disease, hyperlipoproteinemia represent a significant risk factor. For prophylaxis and regression from atherosclerotic changes comes the lowering of elevated serum lipoproteins an extraordinary importance. Here, however, there are very specific classes of serum lipoproteins, as the low density (LDL) and very low density lipoproteins (VLDL) represent an atherogenic risk factor, while the high density lipoproteins (HDL) represent a protective function against coronary heart disease. Hypolipidemics should therefore lower VLDL cholesterol and LDL cholesterol in the serum, at the same time but leave the HDL cholesterol concentration unaffected if possible or even increase. The compounds according to the invention listed here have valuable ones therapeutic properties, they mainly lower the concentration of LDL and VLDL, while the HDL fraction either lowers it to a much lesser extent, or even increased. They therefore oppose a substantial advance the comparison compound clofiltrate, as from the experiment described below can be seen. They can therefore be used for prophylaxis and regression of atherosclerotic Changes be attracted by having a causal risk factor switch off. These include not only the primary hyperlipoproteinemias, but also certain secondary hyperlipidemias such as those that occur in diabetes. the relative change in liver weight after administration of compounds according to the invention is very small, if any.

Die Wirkung der angeführten Verbindungen auf die Serum-Lipoproteine wurden an männlichen Wistar-Ratten untersucht, die 8 Tage per Schlundsonde mit den angeführten in Polyäthylenglykol 400 suspendierten Verbindungen behandelt wurden. Außerdem wurde eine Kontrollgruppe, die nur das Lösungsmittel Polyäthylenglykol 400 erhielt, mitgeführt, sowie bei den meisten Versuchen eine Ratten-Gruppe mit dem Standardhypolipidämikum Clofibrat. Pro Gruppe wurden in der Regel 10 Tiere eingesetzt, denen am Ende der Behandlung das Blut nach leichter Äthernarkose aus dem Orbitalplexus entnommen wurde und das daraus gewonnene Serum zur Trennung der Lipoproteinklassen in der präparativen Ultrazentrifuge nach gängigen Methoden gepoolt wurde. Die Serum-Lipoproteine wurden in der Ultrazentrifuge in folgende Dichteklassen getrennt: VLDL <1,006; LDL 1,006 bis 1,063 bzw. 1,006 bis 1,04; HDL 1,063 bis 1,21.The effect of the listed compounds on serum lipoproteins were examined in male Wistar rats which had been gavaged with the for 8 days listed compounds suspended in polyethylene glycol 400 were treated. There was also a control group that only used the solvent polyethylene glycol 400 received, carried along, as well as a group of rats in most of the experiments the standard hypolipidemic clofibrate. Usually 10 animals were used per group, which at the end of the treatment the blood from the orbital plexus after light ether anesthesia was taken and the serum obtained therefrom for the separation of the lipoprotein classes was pooled in the preparative ultracentrifuge according to common methods. The serum lipoproteins were separated into the following density classes in the ultracentrifuge: VLDL <1.006; LDL 1.006 to 1.063 or 1.006 to 1.04; HDL 1.063 to 1.21.

Aus den in der Ultrazentrifuge isolierten Lipoprotein-Fraktionen wurde das darin enthaltende Cholesterin vollenzymatisch nach der CHOD-PAP-Methode mittels der Testkombination von Boehringer Mannheim, bestimmt und die Werte in /ug/ml Serum umgerechnet. In der angeführten Tabelle ist die Veränderung des Lipoprotein-Cholesterins in der behandelten Gruppe gegenüber einer unter gleichen Bedingungen mitgeführten Kontrollgruppe angegeben. Wie aus der Tabelle ersichtlich, bewirkt Clofibrat eine etwa gleichstarke Senkung der LDL-Fraktion und eine stärkere Senkung der HDL-Fraktion, während die neuen Verbindungen eine selektive Wirkung auf die atherogenen Lipoproteinfraktionen (VLDL und LDL) ausüben und die schützende HDL-Fraktion im wesentlichen unbeeinflußt lasen oder sogar vermehren. In der Rubrik "LDL" stellt die in der ersten Zeile angeführte Zahl die prozentuale Veränderung der LDL-Fraktion 1,006 -1,063 dar, während in der ( ) Klammer die prozentuale Veränderung der LDL-Fraktion der Dichteklasse 1,006 bis 1,04 angegeben ist.From the lipoprotein fractions isolated in the ultracentrifuge the cholesterol contained therein fully enzymatically by means of the CHOD-PAP method the test combination from Boehringer Mannheim, and the values in / ug / ml serum converted. The table below shows the change in lipoprotein cholesterol in the treated group versus one carried under the same conditions Control group indicated. As can be seen from the table, clofibrate causes one approximately the same reduction in the LDL fraction and a greater reduction in the HDL fraction, while the new compounds have a selective effect on the atherogenic lipoprotein fractions (VLDL and LDL) and left the protective HDL fraction essentially unaffected or even multiply. In the "LDL" section, the one listed in the first line Figure represents the percentage change in the LDL fraction 1.006-1.063, while in the () Brackets the percentage change in the LDL fraction of density class 1.006 to 1.04 is given.

In der Tabelle ist ferner die prozentuale Veränderung von Serum-Cholesterine und -Triglyceriden angegeben. Tabelle Beispiel Dosis % Veränderung des Cholesterins % Veränderung von Nr. (mg/kg/Tag) in den Lipoproteinfraktionen Serum-VLDL LDL HDL Cholesterin Triglyceride 1 100 - 81 - 40 + 1 - 18 - 32 (- 66) 10 - 15 - 10 + 7 - 1 + 1 (- 31) 93 30 - 43 - 9 + 5 - 3 + 9 (- 35) 128 100 0 - 20 + 14 + 4 (- 33) 131 100 - 7 - 18 + 14 + 1 (- 31) 135 100 - 43 - 32 + 5 - 8 - 6 (- 41) 144 30 - 63 - 39 - 15 - 28 - 26 (- 50) 148 30 + 7 - 36 - 4 - 12 (- 41) 150 100 + 7 - 65 - 22 - 39 (- 81) 10 - 15 - 2 - 6 - 8 - 12 (- 17) Tabelle Beispiel Dosis % Veränderung des Cholesterins % Veränderung von Nr. (mg/kg/Tag) in den Lipoproteinfraktionen Serum-VLDL LDL HDL Cholesterin Triglyceride 154 30 - 10 - 15 - 4 - 3 + 12 (- 32) 166 100 - 53 - 8 - 1 - 14 - 23 (- 39) 168 100 - 14 - 41 - 9 - 26 + 12 (- 64) Clofribrate 100 + 39 - 36 - 34 - 37 + 26 (- 35) Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt.The table also shows the percentage change in serum cholesterol and triglycerides. Table example dose% change of cholesterol% change of No. (mg / kg / day) in the lipoprotein fractions Serum VLDL LDL HDL Cholesterol Triglycerides 1 100 - 81 - 40 + 1 - 18 - 32 (- 66) 10 - 15 - 10 + 7 - 1 + 1 (- 31) 93 30 - 43 - 9 + 5 - 3 + 9 (- 35) 128 100 0 - 20 + 14 + 4 (- 33) 131 100 - 7 - 18 + 14 + 1 (- 31) 135 100 - 43 - 32 + 5 - 8 - 6 (- 41) 144 30 - 63 - 39 - 15 - 28 - 26 (- 50) 148 30 + 7 - 36 - 4 - 12 (- 41) 150 100 + 7 - 65 - 22 - 39 (- 81) 10 - 15 - 2 - 6 - 8 - 12 (- 17) Tabel Example dose% change in cholesterol% change in no. (Mg / kg / day) in the lipoprotein fractions Serum VLDL LDL HDL Cholesterol Triglycerides 154 30 - 10 - 15 - 4 - 3 + 12 (- 32) 166 100 - 53 - 8 - 1 - 14 - 23 (- 39) 168 100 - 14 - 41 - 9 - 26 + 12 (- 64) Clofribrate 100 + 39 - 36 - 34 - 37 + 26 (- 35) the new compounds can either be used alone or with pharmacologically acceptable carriers mixed, applied. Oral use is preferred.

Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen vorzugsweise mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen.For this purpose, the active compounds are preferably also included known substances are mixed and converted into suitable ones by methods known per se Brought dosage forms, such as tablets, hard capsules, aqueous or oily suspensions or aqueous or oily solutions.

Als inerte Träger können z.B. Magnesiumkarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Dosis kommen etwa 10 - 200 mg/kg/Tag in Betracht. Eine Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 250 bis 500 mg.As inert carriers, e.g. magnesium carbonate, lactose or Corn starch can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. The preparation can take place either as dry or moist granules. as Oily carriers or solvents are particularly vegetable and animal Oils into consideration such as sunflower oil or cod liver oil. The dose is about 10 - 200 mg / kg / day into consideration. A dosage unit preferably contains 250 to 500 mg.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem: Geriatrika, Antidiabetika wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid oder Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin,3L-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker, Psychopharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine und andere Antiarteriosklerotika.A special application of the new compounds lies in the combination with other active ingredients. In addition to other suitable substances, these include above all: Geriatrics, antidiabetics such as glycodiazine, tolbutamide, glibenclamide or circulatory drugs in the broadest sense, but especially coronary dilators such as Chromonar or Prenylamine and antihypertensive substances such as reserpine, 3L-methyl-dopa or clonidines, others Lipid-lowering drugs, psychotropic drugs such as chlordiazepoxide, diazepam or meprobamate as well Vitamins and other anti-arteriosclerotics.

Herstellungsbeispiel: Beispiel : 5-(4-Chlorphenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure 14,45 g (0,1 Mol) 4-Chlorthiophenol werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst, 13,8 g (0,1 Mol = 100 % ueberschuß) Kaliumcarbonat, fein gepulvert, zugegeben und 17,45 g (0,1 Mol) 5-Chlormethyl-furan-2-carbonsäuremethylester (Fp. 34 - 360C, Kp 1 mm 830C) unter Rühren ohne Kühlung zugetropft. Ist die leicht exotherme Reaktion beendet, wird noch 30 Minuten bei 800C nachgerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, das abgeschiedene Öl mehrfach mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridextrakte mittels Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.Preparation example: Example: 5- (4-chlorophenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid 14.45 g (0.1 mol) of 4-chlorothiophenol are dissolved in 75 ml of dimethylformamide, 13.8 g (0.1 mol = 100% excess) potassium carbonate, finely powdered, added and 17.45 g (0.1 mol) of 5-chloromethyl-furan-2-carboxylic acid methyl ester (Fp. 34 - 360 ° C, bp 1 mm 830 ° C) was added dropwise with stirring without cooling. Is the slightly exothermic The reaction has ended and the mixture is stirred at 80 ° C. for a further 30 minutes. Thereafter, the reaction mixture poured onto ice water, the separated oil extracted several times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts dried using sodium sulfate and dried through Freed from solvent by evaporation.

Man erhält so 24 g (90 % der Theorie) 5-(4-Chlorphenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäuremethylester in Form eines hellgelben Öls. Dieses Rohprodukt wird direkt weiterverarbeitet.This gives 24 g (90% of theory) of methyl 5- (4-chlorophenylthiomethyl) furan-2-carboxylate in the form of a light yellow oil. This raw product is processed further directly.

Der so erhaltene 5-(4-Chlorphenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäuremethylester wird auf übliche Weise durch Einwirkung von wäßrig-alkoholischer Natronlauge (1/2 Stunde erwärmen unter Rückfluß) verseift. Der Alkohol wird abdestilliert, die alkalische Lösung mit der gleichen Menge Wasser verdünnt und das Endprodukt durch Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure ausgefällt. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Exsikkator getrocknet und aus Toluol unter Kohlezusatz umkristallisiert.The methyl 5- (4-chlorophenylthiomethyl) furan-2-carboxylate obtained in this way is made in the usual way by the action of aqueous-alcoholic sodium hydroxide solution (1/2 Heat under reflux) saponified. The alcohol is distilled off, the alkaline one Solution diluted with the same amount of water and acidify the final product precipitated with 2N sulfuric acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water, dried in a desiccator and recrystallized from toluene with the addition of charcoal.

Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute 5-(4-Chlorphenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt Fp. 1560C.In this way, 5- (4-chlorophenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid is obtained in almost quantitative yield in the form of white crystals with a melting point of 1560C.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können die in den folgenden Beispielen aufgeführten Verbindungen mit guten Ausbeuten dargestellt werden: Aus 5-Chlormethyl- furan -2-carbonsäuremethylester und den entsprechenden Phenolen: 2. 5-( 2-Isopropyl-phenoxyme thyl) - furan -2-carbonsäure, 3. 5-(3-Isopropyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 4. 5-(4-Isopropyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 5. 5-(2-tert ,-Butyl-phenoxymethy1)- furan -2-carbonsäure, 6. 5-(3-tert.-Butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 7. 5-(4-te.-Butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 2070C) 8. 5-(4-Benzyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 9. 5-(4-α,α'Diemthylbenzyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 10. 5-(Li-(rl-Chlorbenzy1) -phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 11. 5-(4-Phenyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 12. 5-(4-(4-Chlorphenyl)-phoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 13. 5-(2-Methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 14. 5-( 3-Methoxy-phenoxymethyl) - furan -2-carbonsäure, 15. 5-(4-Methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 16. 5-( 3-n-Butoxy-phenoxymethyl )- furan -2-carbonsäure, 17. 5-(4-n-Butoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 18. 5-(4-tert.-Butoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 19. 5-(4-Benzyloxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 20. 5-(4-(4-Chlorbenzyloxy)-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 21. 5-(14-Phenoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 22. 5-(4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 23. 5- ( 2-Methylthio-phenoxyme thyl) - furan -2-carbonsäure, 24. 5- ( 3-Methylthio-phen oxyme thyl) - furan -2-carbonsäure, 25. 5-(4-Methylthio-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1790C) 26. 5-(2-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 27. 5-(3-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 28. 5-(4-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 29. 5-(2-Methylsuifonyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 30. 5-(3-Methylsulfonyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 31. 5-(4-Methylsulfonyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 32. 5-(4-Acetyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 33. 5-(4-Benzoyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 34. 5-(4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 35. 5-(4-Methoxycarbonyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 36. 5-(4-Äthoxycarbonyl-phenoxymethyl)- furan -2-c arbonsäure, 37. 5-( 2-Fluor-phenoxymethyl) - furan -2-carbonsäure, 38. 5-( 3- Fluor-phenoxymethyl) - furan -2-carbonsäure, 39. 5-(4-Fluor-phenoxymsethyl)- furan -2-carbonsäure, 40. 5-(2-Chlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 141. 5-(3-Chlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1300C) 42. 5-(4-Chlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1910C) 143. 5-(2-Brom-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 44. 5-(3-Brom-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 45. 5-(4-Brom-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1750C) 46. 5-(2-Trifluormethyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 47. 5-(3-Trifluormethyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 134°C) 48. 5-(4-Trifluormethyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 149. 5-(2,4-Dichlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1760C) 50. 5-( 2 ,5-Dichlor-phenoxymethyl) - furan -2-carbonsäure, 51. 5-(2,6-Dichlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 52. 5-(3,4-Dichlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 53. 5-(3,5-Diehlor-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 514. 5-(2,6-Di-isopropyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 55. 5-(2,6-Di-sek.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 56. 5-(2,4-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 57. 5-(2,5-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 58. 5-(2,6-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 59. 5-(3,5-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 60. 5-(2 , 4-Di-methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 61. 5-(2,5-Di-methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 62. 5-(3,4-Di-methoxy-phenoxymethyl)- furan - 2-carbonsäure, 63. 5-(3,5-Di-methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 64. 5(3, 5-Bis-t rifluormethyl-phenoxymethyl ) - furan 2-carbonsäure, 65. 5-(3,4-Methylendioxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 66. 5-(2-Chlor-4-methyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 67. 5-(2-Chlor-bmethyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 68. 5-(3-Chlor-4-methyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 69. 5-(ll-Chlor-2-me thyl-phenoxymethyl) - furan -2-carbonsäure, 70. 5-(4-Chlor-3-methyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 71. 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 72. 5-(3-Chlor-5-methoxy-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 73. 5-(2-Chlor-4-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 74. 5-(4-Chlor-2-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 75. 5-(4-Methyl-2-tert.-butyl-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure, 76. 5-(3-Methyl-4-methylthio-phenoxymethyl)- furan -2-carbonsäure.Following the procedure described in Example 1, the following can be used Examples listed compounds are shown with good yields: From 5-chloromethyl furan -2-carboxylic acid methyl ester and the corresponding phenols: 2. 5- (2-isopropyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 3. 5- (3-isopropyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 4. 5- (4-isopropyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 5. 5- (2-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 6. 5- (3-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 7. 5- (4-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (mp. 2070C) 8. 5- (4-Benzyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 9. 5- (4-α, α'Diemthylbenzyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 10. 5- (Li- (rl-chlorobenzy1) -phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 11. 5- (4-phenyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 12. 5- (4- (4-chlorophenyl) -phoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 13. 5- (2-methoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 14. 5- (3-methoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 15. 5- (4-methoxyphenoxymethyl) furan -2-carboxylic acid, 16. 5- (3-n-butoxyphenoxymethyl ) - furan -2-carboxylic acid, 17. 5- (4-n-butoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 18. 5- (4-tert-butoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 19. 5- (4-benzyloxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 20. 5- (4- (4-chlorobenzyloxy) -phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 21. 5- (14-Phenoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 22. 5- (4- (4-Chlorophenoxy) -phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 23. 5- (2-methylthio-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 24. 5- (3-Methylthio-phen oxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 25. 5- (4-Methylthio-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (m.p. 1790C) 26. 5- (2-methylsulfinyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 27. 5- (3-Methylsulfinyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 28. 5- (4-methylsulfinyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 29. 5- (2-methylsulfonyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 30. 5- (3-methylsulfonyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 31. 5- (4-methylsulfonyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 32.5- (4-acetyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 33. 5- (4-Benzoyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 34. 5- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 35. 5- (4-methoxycarbonyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 36.5- (4-ethoxycarbonyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 37.5- (2-fluorophenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 38.5- (3-fluorophenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 39. 5- (4-fluorophenoxymsethyl) - furan -2-carboxylic acid, 40. 5- (2-chloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 141. 5- (3-chloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (melting point 1300C) 42.5- (4-chloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (M.p. 1910C) 143.5- (2-bromophenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 44.5- (3-bromophenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 45.5- (4-bromo-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (melting point 1750C) 46. 5- (2-trifluoromethyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 47. 5- (3-trifluoromethyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (melting point 134 ° C.) 48. 5- (4-trifluoromethylphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 149. 5- (2,4-dichlorophenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, (melting point 1760C) 50.5- (2,5-dichloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 51.5- (2,6-dichloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 52. 5- (3,4-dichloro-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 53. 5- (3,5-Diehlor-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 514. 5- (2,6-Di-isopropyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 55.5- (2,6-di-sec-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 56.5- (2,4-di-tert-butyl-phenoxymethyl) -furan -2-carboxylic acid, 57.5- (2,5-di-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 58.5- (2,6-di-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 59. 5- (3,5-Di-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 60. 5- (2, 4-Di-methoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 61.5- (2,5-dimethoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 62.5- (3,4-dimethoxyphenoxymethyl) - furan - 2-carboxylic acid, 63.5- (3,5-dimethoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 64.5 (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenoxymethyl) - furan 2-carboxylic acid, 65.5- (3,4-methylenedioxy-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 66.5- (2-chloro-4-methyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 67.5- (2-chloro-methyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 68. 5- (3-chloro-4-methyl-phenoxymethyl) -furan -2-carboxylic acid, 69. 5- (II-chloro-2-me ethyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 70. 5- (4-chloro-3-methyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 71.5- (2-chloro-5-methoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 72.5- (3-chloro-5-methoxyphenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 73.5- (2-chloro-4-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 74.5- (4-chloro-2-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 75.5- (4-methyl-2-tert-butyl-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid, 76.5- (3-methyl-4-methylthio-phenoxymethyl) - furan -2-carboxylic acid.

Aus 5-Chlormethyl-furan-2-carbonsäuremethylester und den entsprechenden Thiophenolen: 77. 5-(4-Isopropyl-phenylthionlethyl)- furan -2-carbonsäure, 78. 5-(4-tert.-Butyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, (Fp. 1500C) 79. 5-(4-Benzyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 80. 5-(4-Phenyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 81. 5-(4-(4-Chlorphenyl)-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 82. 5-( 4-Methoxy-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 83. 5-(4-n-Butoxy-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 84. 5-(4-Benzyloxy-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 85. 5-(4-Phenoxy-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 86. 5-(4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 87. 5-(4-Methylthio-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, (Fp. 11470C) 88. 5-(4-Acetyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 89. 5-(4-Benzoyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 90. 5-(4-Fluor-phenylthiomethyl) - furan -2-carbonsäure, 91. 5-(3-Chlor-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1000C) 92. 5-(14-Brom-phenylthiomethyl) furan -2-carbonsäure, (Fp. 145°C) 93. 5-(3-Trifluormethyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, (Fp. 1030C) 94. 5-(2,5-Dichlor-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 95. 5-(3,4-Dichlor-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 96. 5-(3,4-Di-methoxy-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 97. 5-(3,4-Bis-Trifluormethyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 98. 5-(3,4-Methylendioxy-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 99. 5-(2-Chlor-4-methyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 100. 5-(2-Chlor-6-methyl-phenylthiomethyl)-furan-2-carbonsäure, 101. 5-(3-Chlor-4-methyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 102. 5-(4-Chlor-2-methyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 103. 5-(4-Chlor-3-methyl-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, 1014. 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenylthiomethyl)- furan -2-carbonsäure, Aus 5-Chlormethyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester und den entsprechenden Phenolen: 105. 5-(2-Isopropyl-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, 106. 5-( 3-Isopropyl-phenoxyme thyl) - thiophen -2-carbonsäure, 107. 5-(4-Isopropyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 11400C) 108. 5-(2-tert.-Butyl-phenoxmmethyl) thiophen -2-carbonsäure, 109. 5-(3-tert.-Butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1180C) 110. 5-(4-tert.-Butyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-carbonsäure, (Fp. 1630C) 111. 5-(4-Benzyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 112. 5-(4-α,α'Dimethylbenzyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1330C) 113. 5-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 114. 5-(4-Phenyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 2080C) 115. 5-(4-(4-Chlorphenyl)-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 116. 5-(2-Methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 117. 5-(3-Methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 118. 5-(4-Methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 155°C) 119. 5-( 3-n-Butoxy-phenoxymethyl )- thiophen -2-carbonsäure, 120. 5-(4-n-Butoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1560C) 121. 5-(4-tert.-Butoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 122. 5-(4-Benzyloxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 123. 5-(4-(4-Chlorbenzyloxy)-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 124. 5-(4-Phenoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 125. 5-(LI-( -Chiorphenoxy) -phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1990C) 126. 5-(2-Methylthio-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 127. 5- ( 3-Methylthio-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, 128. 5-( 11-Methylthio-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1630C) 129. 5-(2-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 130. 5-(3-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- thiophen-2-carbonsäure, (Fp. 1670C) 131. 5-(4-Methylsulfinyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 132. 5-(2-Methylsulfonyl-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, 133. 5-(3-Methylsulfonyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 134. 5-(4-Methylsulfonyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 2080C) 135. 5-(4-Acetyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1920C) 136. 5-(ll-Benzoyl-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1890C) 137. 5-(4-(4-Chlorbenzoyl)-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 138. 5-(4-Methoxycarbonyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 139. 5-(4-Äthoxycarbonyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 140. 5-(2-Fluor-phenoxymethyl) -thiophen -2-carbonsäure, 141. 5-(3-Fluor-phenoxmmethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 142. 5-(4-Fluor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 143°C) 143. 5-(2-Chlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 144. 5-(3-CrLIor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1150C) 145. 5-(4-Chlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1620G';.From 5-chloromethyl-furan-2-carboxylic acid methyl ester and the corresponding Thiophenols: 77.5- (4-isopropyl-phenylthionlethyl) - furan -2-carboxylic acid, 78. 5- (4-tert-butyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, (melting point 1500C) 79. 5- (4-benzyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 80. 5- (4-phenyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 81. 5- (4- (4-chlorophenyl) -phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 82.5- (4-methoxyphenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 83. 5- (4-n-Butoxyphenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 84. 5- (4-Benzyloxyphenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 85.5- (4-phenoxyphenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 86.5- (4- (4-chlorophenoxy) phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 87.5- (4-methylthio-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, (M.p. 11470C) 88. 5- (4-Acetyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 89. 5- (4-Benzoyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 90.5- (4-fluoro-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 91.5- (3-chloro-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, (melting point 1000C) 92. 5- (14-Bromo-phenylthiomethyl) furan -2-carboxylic acid, (Mp. 145 ° C.) 93. 5- (3-Trifluoromethyl-phenylthiomethyl) -furan -2-carboxylic acid, (mp. 1030C) 94.5- (2,5-dichloro-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 95.5- (3,4-dichloro-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 96. 5- (3,4-Di-methoxyphenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 97. 5- (3,4-Bis-trifluoromethyl-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 98.5- (3,4-methylenedioxy-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 99.5- (2-chloro-4-methyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 100.5- (2-chloro-6-methyl-phenylthiomethyl) -furan-2-carboxylic acid, 101. 5- (3-chloro-4-methyl-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 102.5 (4-chloro-2-methyl-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 103.5- (4-chloro-3-methyl-phenylthiomethyl) - furan -2-carboxylic acid, 1014. 5- (2-Chloro-5-methoxyphenylthiomethyl) -furan -2-carboxylic acid, From 5-chloromethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester and the corresponding phenols: 105.5- (2-isopropyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 106. 5- (3-Isopropyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 107. 5- (4-Isopropyl-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 11400C) 108. 5- (2-tert-butyl-phenoxmmethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 109. 5- (3-tert-butyl-phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, (melting point 1180C) 110. 5- (4-tert-butyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (M.p. 1630C) 111.5- (4-benzyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 112.5- (4-α, α'-dimethylbenzyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, (m.p. 1330C) 113. 5- (4- (4-chlorobenzyl) phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 114. 5- (4-phenyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 2080C) 115. 5- (4- (4-chlorophenyl) -phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 116. 5- (2-methoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 117.5- (3-methoxyphenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 118. 5- (4-Methoxyphenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, (melting point 155 ° C) 119. 5- ( 3-n-butoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 120.5- (4-n-butoxyphenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 1560C) 121. 5- (4-tert-butoxyphenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, 122. 5- (4-Benzyloxy-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 123. 5- (4- (4-chlorobenzyloxy) -phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 124. 5- (4-phenoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 125.5- (LI- (-Chiorphenoxy) -phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, (M.p. 1990C) 126. 5- (2-methylthio-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 127. 5- (3-methylthiophenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 128.5- (11-methylthiophenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 1630C) 129. 5- (2-methylsulfinyl-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 130.5- (3-methylsulfinyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (M.p. 1670C) 131. 5- (4-methylsulfinyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 132. 5- (2-methylsulfonyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 133. 5- (3-methylsulfonyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 134.5- (4-methylsulfonyl-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, (M.p. 2080C) 135. 5- (4-Acetyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (M.p. 1920C) 136. 5- (II-benzoyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 1890C) 137. 5- (4- (4-chlorobenzoyl) -phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 138.5- (4-methoxycarbonyl-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, 139. 5- (4-ethoxycarbonyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 140 5- (2-fluoro-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, 141.5- (3-fluoro-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 142.5- (4-fluorophenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, (Mp. 143 ° C) 143.5- (2-chloro-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 144.5- (3-chloro-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, (melting point 1150C) 145. 5- (4-chloro-phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, (M.p. 1620G ';.

146. 5-(2-Brom-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 147. 5-83-Brom-phenoxymethyl)-thiophen-2-carbonsäure, 148. 5-(4-Brom-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1600C) 149. 5-(2-Trifluormethyl-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, 150. 5-(3-Trifluormethyl-phenoxymethyl) - thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 118°C) 151. 5-(4-Trifluormethyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 152. 5-(2,4-Dichlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 16700) 153. 5-(2 ,5-Dichlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 154. 5-(2,6-Dichlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1940C) 155. 5-(3,4-Dichlor-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 156. 5-(3,5-Dichlor-phenoxymethyl)- thiophen-2-carbonsäure, 157. 5-(2,6-Di.isopropyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 158. 5-(2,6-Di-sek.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 159. 5-(2,4-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 160. 5-(2,5-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 161. 5-(2,6-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1050C) 162. 5-(3,5-Di-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 152°C) 163. 5-(2,4-Di-methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 164. 5-(2,5-Di-methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 165. 5-(3,4-Di-methoxy-phenoxymethyl)- thiophen "2-carbonsäure, 166. 5-(3,5-Di-methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 1170C) 167. 5-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 168. 5-(3,4-Methylendioxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsaure, (Fp. 174°C) 169. 5-(2-Chlor-4-methyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 170. 5-(2-Chlor-6-methyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 171. 5-(3-Chlor-4-methyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 172. 5-(4-Chlor-2-methyl-phenoxymethyl)-thiophen-2-carbonsäure, (Fp. 156°C) 173. 5-(4-Chlor-3-methyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 174. 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenoxymethyl)thiophen-2-carbonsäure, 175. 5-(3-Chlor-5-methoxy-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 176. 5-(2-Chlor-4-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 177. 5-(4-Chlor-2-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 178. 5-(4-Methyl-2-tert.-butyl-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, 179. 5-(3-Methyl-4-methylthio-phenoxymethyl)- thiophen -2-carbonsäure, (Fp. 136°C).146.5- (2-bromo-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 147.5-83-bromo-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 148. 5- (4-Bromo-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 1600C) 149. 5- (2-Trifluoromethyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 150.5- (3-trifluoromethyl-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, (M.p. 118 ° C) 151. 5- (4-Trifluoromethyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 152. 5- (2,4-dichloro-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 16700) 153. 5- (2, 5-dichloro-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 154.5- (2,6-dichloro-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (M.p. 1940C) 155. 5- (3,4-dichloro-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 156. 5- (3,5-dichloro-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 157.5- (2,6-di.isopropyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 158.5- (2,6-di-sec-butyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 159.5- (2,4-di-tert-butyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 160.5- (2,5-di-tert-butyl-phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 161. 5- (2,6-Di-tert-butyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 1050C) 162. 5- (3,5-Di-tert-butyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 152 ° C) 163. 5- (2,4-Dimethoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 164. 5- (2,5-Dimethoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 165.5- (3,4-dimethoxyphenoxymethyl) thiophene "2-carboxylic acid, 166. 5- (3,5-Di-methoxyphenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 1170C) 167. 5- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 168. 5- (3,4-methylenedioxy-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 174 ° C) 169. 5- (2-chloro-4-methyl-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, 170. 5- (2-chloro-6-methyl-phenoxymethyl) -thiophene -2-carboxylic acid, 171. 5- (3-chloro-4-methyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 172. 5- (4-chloro-2-methyl-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 156 ° C.) 173. 5- (4-chloro-3-methyl-phenoxymethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 174.5- (2-chloro-5-methoxyphenoxymethyl) thiophene-2-carboxylic acid, 175. 5- (3-chloro-5-methoxyphenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 176. 5- (2-chloro-4-tert.-butyl-phenoxymethyl) - thiophene -2-carboxylic acid, 177. 5- (4-chloro-2-tert-butyl-phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 178. 5- (4-methyl-2-tert.-butyl-phenoxymethyl) thiophene -2-carboxylic acid, 179. 5- (3-Methyl-4-methylthio-phenoxymethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (M.p. 136 ° C).

Aus 5-Chlonnethyl-thiophen-2-carbons äuremethylester und den entsprechenden Thiophenolen: 180. 5-(il-Isopropyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 181. 5-(4-tert.-Butyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, (Fp. 122°C) 182. 5-( il-Benzyl-phenylthiomethyl )- thiophen- 2-carbonsäure, 183. 5-(4-Phenyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 184. 5-(4-(4-Chlorphenyl)-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 185. 5-(4-Methoxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 186. 5-(4-n-Butoxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 187. 5-(4-Benzyloxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 188. 5-(4-Phenoxy-phenylthiomethyl)- thiophen 2-carbonsäure, 189. 5-(4-(4-Chlorphenoxy)-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 190. 5-(4-Methylthio-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, (Fp. 1180C) 191. 5-(4-Acetyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 192. 5-(4-Benzoyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 193. 5-(4-Fluor-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 194. 5-(3-Chlor-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 195. 5-(4-Chlor-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, (Fp. 123°C) 196. 5-(4-Brom-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 197. 5-( 3-Trifluormethyl-phenylthj.omethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 198. 5-(2,5-Dichlor-phenylthiomethyl)-thiophen-2-carbonsäure, 199. 5-(3,4-Dichlor-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 200. 5-(3,4-Di-methoxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 201. 5-(3,4-Bis-trifluormethyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 202. 5-(3,4-Methylendioxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 203. 5-(2-Chlor-4-methyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 204. 5-(2-Chlor-6-methyl-phenylthiomethyl)- thiophen 2-carbonsäure, 205. 5-(3-Chlor-4-methyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 206. 5-(4-Chlor-2-methyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 207. 5-(4-Chlor-3-methyl-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure, 208. 5-(2-Chlor-5-methoxy-phenylthiomethyl)- thiophen- 2-carbonsäure. From 5-Chlonnethyl-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester and the corresponding Thiophenols: 180. 5- (il-Isopropyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 181. 5- (4-tert-butyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (melting point 122 ° C.) 182. 5- ( il-Benzyl-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 183. 5- (4-Phenyl-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 184. 5- (4- (4-chlorophenyl) -phenylthiomethyl) -thiophene- 2-carboxylic acid, 185. 5- (4-methoxyphenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 186. 5- (4-n-Butoxyphenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 187. 5- (4-Benzyloxyphenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 188. 5- (4-phenoxyphenylthiomethyl) thiophene-2-carboxylic acid, 189. 5- (4- (4-chlorophenoxy) -phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 190. 5- (4-methylthio-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, (m.p. 1180C) 191. 5- (4-acetyl-phenylthiomethyl) -thiophene- 2-carboxylic acid, 192. 5- (4-Benzoyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 193. 5- (4-fluoro-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 194. 5- (3-chloro-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 195. 5- (4-chloro-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, (Mp. 123 ° C) 196. 5- (4-Bromo-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 197. 5- ( 3-trifluoromethyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 198. 5- (2,5-dichloro-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 199. 5- (3,4-dichloro-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 200. 5- (3,4-dimethoxyphenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 201. 5- (3,4-bis-trifluoromethyl-phenylthiomethyl) -thiophene- 2-carboxylic acid, 202. 5- (3,4-Methylenedioxy-phenylthiomethyl) -thiophene- 2-carboxylic acid, 203. 5- (2-chloro-4-methyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 204. 5- (2-chloro-6-methyl-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 205. 5- (3-chloro-4-methyl-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 206. 5- (4-chloro-2-methyl-phenylthiomethyl) -thiophene-2-carboxylic acid, 207. 5- (4-chloro-3-methyl-phenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid, 208.5 (2-chloro-5-methoxyphenylthiomethyl) - thiophene-2-carboxylic acid.

Claims (5)

Patentansprüche: Furan- und Thiophen-carbonsäure-Derivate der Formel I in welcher R1 Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, wobei die Alkylreste geradkettig oder verzweigt sind und jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Arylreste jeweils in 2-, 3- oder 4-Position mit niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio oder Halogen substituiert sein können, ferner Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder die Bedeutung von R1 besitzen, oder R1 zusammen mit R2 eine Methylendioxygruppe ist, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff -oder niedrig Alkyl bedeuten, R6 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Halogen bedeutet, R7 Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Alkalimetall bedeutet und X und Zugleich oder verschieden sind und Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.Claims: furan and thiophene carboxylic acid derivatives of the formula I. in which R1 is alkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, aryl, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkyloxycarbonyl, the alkyl radicals being straight-chain or branched and each containing 1 to 6 carbon atoms Aryl radicals in each case in the 2-, 3- or 4-position can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio or halogen, furthermore halogen or trifluoromethyl, R2 and R3 are identical or different and are hydrogen or have the meaning of R1, or R1 together with R2 is a methylenedioxy group, R4 and R5 are identical or different and are hydrogen or lower alkyl, R6 is hydrogen, lower alkyl or halogen, R7 is hydrogen, lower alkyl or alkali metal and X and are the same or different and are oxygen or sulfur. 2. Verfahren zur Herstellung von Furan- und Thiopen-carbonsäuren entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenole oder Thiophenole der allgemeinen Formel II worin R 1, R2, R3 und X die Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, mit Furan- oder Thiophencarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel III worin R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Y Halogen, Alkylsulfonyloxy, (subst.) Arylsulfonyloxy oder den Rest eines aktiven Esters bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls, wenn R7 Alkyl bedeutet, die erhaltenen Carbonsäureester zur Säure verseift, oder wenn R7 Wasserstoff bedeutet die Carbonsäuren verestert oder in ein Alkalisalz überführt.2. Process for the preparation of furan and thiophene carboxylic acids according to claim 1, characterized in that phenols or thiophenols of the general formula II wherein R 1, R2, R3 and X have the meaning given in claim 1, with furan or thiophenecarboxylic acid derivatives of the general formula III in which R4, R5, R6 and R7 have the meaning given in claim 1, and Y is halogen, alkylsulfonyloxy, (substituted) arylsulfonyloxy or the radical of an active ester, and optionally, if R7 is alkyl, the resulting carboxylic acid ester is saponified to the acid , or when R7 is hydrogen, the carboxylic acids are esterified or converted into an alkali salt. 3. Arzneimittel bestehend aus einem bzw. enthaltend ein Furan- oder Thiophen-carbonsäure-Derivat entsprechend Anspruch 1.3. Medicines consisting of or containing a furan or Thiophene carboxylic acid derivative according to claim 1. 4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels entsprechend Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Furan- oder Thiophencarbonsäure Derivat der im Anspruch 1 angegebenen Formel 1 in eine Darreichungsform bringt.4. A method for producing a medicament according to claim 3, characterized in that one is a furan or thiophenecarboxylic acid derivative of Brings formula 1 specified in claim 1 into a dosage form. 5. Verwendung von Furan- oder Thiophencarbonsäure-Derivaten bei der Behandlung von Hyperlipidämien und Atherqsklerose.5. Use of furan or thiophenecarboxylic acid derivatives in the Treatment of hyperlipidemia and atherosclerosis.
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