DE2840910A1 - 7-DIALKYLAMINO-6-HALOGEN-4-OXO-1,4-DIHYDRO-3-QUINOLINECARBONIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß die l-Alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäuren antibakterielle Mittel darstellen. Verbindungen dieses Typs, die als Dialkylaminogruppe einen Piperazinylrest oder einen substituierten 4-Piperazinylrest aufweisen, sind in der französischen Patentschrift 2 210 413 beschrieben. Die entsprechenden Verbindungen, die als Substituent in der 1-Stellung einen Vinylrest aufweisen, haben die gleichen Eigenschaften und sie sind Gegenstand insbesondere der französischen Patentschrift 2 257 292.It is known that the 1-alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acids represent antibacterial agents. Compounds of this type which have a piperazinyl radical as a dialkylamino group or a substituted 4-piperazinyl radical are described in French patent 2,210,413. The corresponding Compounds which have a vinyl radical as a substituent in the 1-position have the same properties and they are the subject of French patent 2 257 292 in particular.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß durch Einführung eines Halogenatoms (insbesondere eines Chlor- oder Fluoratoms) in die 6-Stellung in die oben genannten Verbindungen neue Derivate erhalten werden können, die aktiver sind und ein breiteres antibakterielles Aktivitätsspektrum aufweisen. Diese Produkte wirken in geringen Konzentrationen gleichzeitig auf grampositive und gramnegative Keime und stellen daher wertvolle Mittel für die Behandlung von menschlichen und tierischen Infektionserkrankungen dar. Sie können außerdem als Wachstumsfaktoren bei Tieren durch Zugabe dieser Verbindungen zu dem Futter verwendet werden.It has now surprisingly been found that by introducing a halogen atom (especially a chlorine or fluorine atom) into the 6-position in the abovementioned compounds obtained new derivatives that are more active and have a broader spectrum of antibacterial activity. These products work in low concentrations at the same time on gram-positive and gram-negative germs and are therefore valuable resources for the Treatment of human and animal infectious diseases. They can also act as growth factors in animals Adding these compounds to the feed can be used.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden, in 1-Stellung substituierten 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1^-dihydro-S-chinolin-Those substituted in the 1-position, forming an object of the invention 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1 ^ -dihydro-S-quinoline-

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28A091Q28A091Q

carbonsäuren sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formelcarboxylic acids are characterized by the general formula

0OH0OH

(D(D

worin bedeuten:where mean:

R, einen niederen Alkylrest, einen niederen Aralkylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen niederen Halogenalkylrest,R, a lower alkyl radical, a lower aralkyl radical, a vinyl radical, an allyl radical, a lower hydroxyalkyl radical or a lower haloalkyl radical,

R„ und R_ einzeln jeweils niedere Alkylreste oder worin R« und R^ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden können, der ein zweites Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten und gegebenenfalls substituiert sein kann, undR "and R_ individually each lower alkyl radicals or in which R" and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or 6-membered, nitrogen-containing heterocycle can form, which contain a second nitrogen or oxygen atom and can optionally be substituted, and

X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Fluoratom.X is a halogen atom, preferably a chlorine or fluorine atom.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "niederer Alkylrest" ist ein Alkylrest mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise bedeuten:.As used herein, the term "lower alkyl" means an alkyl group having 1 to 5, preferably 1 to 2, carbon atoms to understand. Preferably mean :.

R₁ einen Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Chloräthylrest undR _{1 is} a methyl, ethyl, benzyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl or 2-chloroethyl radical and

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R- und R„ getrennt jeweils Methylreste.R- and R "each separate methyl radicals.

Wenn R« und R- in einem heterocyclischen Ring enthalten sind, bilden sie vorzugsweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hydroxypiperidino-, Morpholino- oder Piperazinyl-Rest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Eine bevorzugte Klasse von heterocyclischen Resten ist diejenige der unsubstituierten oder substituierten 4-Piperazinyl-Reste der allgemeinen FormelIf R «and R- are contained in a heterocyclic ring, they preferably form a pyrrolidino, piperidino, hydroxypiperidino, morpholino or piperazinyl radical, the can be unsubstituted or substituted. A preferred class of heterocyclic radicals is that of the unsubstituted or substituted 4-piperazinyl radicals of the general formula

worin η die Zahl 0, 1, 2 oder 3, R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe (n bedeutet dann 2 oder 3), einen unsubstituierten oder substituierten Phenylkern, einen Benzylrest, einen Vinylrest (n bedeutet dann die Zahl 1, 2 oder 3), oder eine niedere Acylgruppe, wie z.B. Formyl oder Acetyl, bedeuten. Bei den Substituenten R, (CH„) - handelt es sich vorzugsweise um Methyl, ß-Hydroxyäthyl, Allyl, Formyl, Phenyl und Benzyl.wherein η is the number 0, 1, 2 or 3, R, a hydrogen atom, a Hydroxyl group (n then means 2 or 3), an unsubstituted or substituted phenyl nucleus, a benzyl radical, a vinyl radical (n then means the number 1, 2 or 3), or a lower acyl group, such as formyl or acetyl. The substituents R, (CH ") - are preferably methyl, ß-hydroxyethyl, allyl, formyl, phenyl and benzyl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze, vorzugsweise die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Säuren, wie z.B. die Hydrochloride, Maleate, Methansulfonate und analoge Verbindungen.The present invention also encompasses the acid addition salts, preferably the non-toxic, pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts of these acids, such as the hydrochlorides, maleates, methanesulfonates and analogous compounds.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere - 6-Chlor-Derivate der allgemeinen FormelThe present invention relates in particular to - 6-chloro derivatives of the general formula

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COOHCOOH

(Ia)(Ia)

worin R,, R„ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formelwherein R ,, R "and R" have the meanings given above, - 6-fluoro derivatives of the general formula

COOHCOOH

(Ib)(Ib)

worin R,, R~ und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, - 1 -Vinyl-Derivate der allgemeinen Formelwherein R ,, R ~ and R- have the meanings given above, - 1 -Vinyl derivatives of the general formula

COOHCOOH

(Ic)(Ic)

worin X, R~ und R_ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und 7-MorphoIino-Derivate der allgemeinen Formelwherein X, R ~ and R_ have the meanings given above, and 7-MorphoIino derivatives of the general formula

-COOH-COOH

N'N '

ι R,ι R,

Θ0Θ814/060ΙΘ0Θ814 / 060Ι

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worin X und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben.wherein X and R have the meanings given above.

Zu den interessantesten bzw. vorteilhaftesten Verbindungen gehören die folgenden:Some of the most interesting or beneficial compounds include the following:

- 6-Chlor-Derivate der allgemeinen Formel- 6-chloro derivatives of the general formula

ClCl

COOHCOOH

worin R₁ einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Alkylrest bedeutet,where R ₁ denotes a methyl, ethyl, vinyl or alkyl radical,

- 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formel- 6-fluoro derivatives of the general formula

COOHCOOH

worin R. einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet, undwherein R. is a methyl, ethyl, vinyl or allyl radical, and

- 6-Fluor-Derivate der allgemeinen Formel- 6-fluoro derivatives of the general formula

0 F . A^ ./"Χ /COOH0 F. A ^ ./"Χ / COOH

R,R,

»09814/0809»09814/0809

worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.wherein R, denotes a methyl, ethyl, vinyl or allyl radical.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen FormelThe invention also relates to a process for the preparation of the above-mentioned compounds, which is characterized in that that you have a secondary amine of the general formula

(ID R₃ (ID R ₃

worin R„ und R,, die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer 7-Chlor-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure der allgemeinen Formel kondensiertwherein R "and R" have the meanings given above, with a 7-chloro-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid condensed according to the general formula

COOHCOOH

(III)(III)

⁴L
worin R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. ⁴ L
wherein R, and X have the meanings given above.

Die Substitutionsreaktion ist selektiv und greift vorzugsweise an dem Chloratom in der 7-Stellung an. Wenn nämlich X = Cl, führen die Säuren (i), die in alkalischem Milieu einer katalytischen Hydrierung unterworfen werden, in Gegenwart von Palladium auf Kohle ausschließlich zu den entsprechenden l-Alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-S-chinolin-carbonsäuren. The substitution reaction is selective and preferentially attacks the chlorine atom in the 7-position. Namely, if X = Cl, the acids (i) lead to a catalytic effect in an alkaline medium Subjected to hydrogenation in the presence of palladium on carbon exclusively to the corresponding 1-alkyl-7-dialkylamino-4-oxo-1,4-dihydro-S-quinoline-carboxylic acids.

Die Reaktion zwischen der dihalogenierten Säure (Hl) und den Aminen (il) wird vorzugsweise durchgeführt unter Erwärmen der beiden Reagentien, die in mindestens molekularen Mengenanteilen verwendet werden, in Gegenwart eines Akzeptors für die bei derThe reaction between the dihalogenated acid (Hl) and the Amines (il) is preferably carried out with heating of the two reagents, which are in at least molecular proportions be used in the presence of an acceptor for the

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Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure.Hydrogen halide acid formed in the reaction.

Als Akzeptoren kann man entweder mineralische Akzeptoren, wie Alkalimetallcarbonate, oder, vorzugsweise, organische Akzeptoren, wie tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin oder Tributylamin, verwenden. In diesem Falle verwendet man auf ein Molekül der dihalogenierten Säure (Hl) einen leichten Überschuß (1,1 bis 1,5 Molekül) an sekundärem Amin und einen beträchtlichen Überschuß an tertiärem Amin (2 bis 10 Moleküle).The acceptors can either be mineral acceptors, such as Alkali metal carbonates, or, preferably, organic acceptors, such as tertiary alkylamines, such as triethylamine or tributylamine, use. In this case, a slight excess (1.1 to 1.5 molecule) of secondary amine and a considerable excess of tertiary amine (2 to 10 molecules).

Der Halogenwasserstoff-Akzeptor kann auch ein Überschuß der in der Reaktion eingesetzten sekundären Base sein, beispielsweise verwendet man pro Molekül der dihalogenierten Säure (ill) 2 bis 10 Moleküle des sekundären Amins RgRgNH.The hydrogen halide acceptor can also be an excess of be used in the reaction secondary base, for example one uses per molecule of the dihalogenated acid (III) 2 bis 10 molecules of the secondary amine RgRgNH.

Da das Chloratom in der 7-Stellung der dihalogenierten Säure verhältnismäßig wenig mobil ist, ist es erwünscht, bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise zwischen 110 und 150 C, zu arbeiten, um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen. Zur Fortführung der Reaktion ist es erwünscht, in einem solchen Lösungsmittel zu arbeiten, daß nach dem Auflösen der dihalogenierten Säure das Milieu homogen bleibt. Die Entnahme von Proben erlaubt die Dosierung der Menge an gebildetem ionisiertem Chlor und damit die Bestimmung des Fortschritts des Verfahrens. Zu diesem Zweck verwendet man Lösungsmittel, deren Siedepunkt mindestens 100 C beträgt. Zu solchen Lösungsmitteln, die dieser Bedingung entsprechen, gehören z.B. die Fettalkohole, Glykol, die Glykolätheroxide (wie Methylcellosolve), Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid.Since the chlorine atom in the 7-position of the dihalogenated acid is relatively is not very mobile, it is desirable at temperatures between 100 and 200 C, preferably between 110 and 150 C, to work in order to achieve a sufficient reaction speed. To continue the reaction, it is desirable in one to work such a solvent that after the dissolution of the dihalogenated acid, the medium remains homogeneous. The removal of samples allows the dosage of the amount of ionized chlorine formed and thus the determination of the progress of the Procedure. Solvents with a boiling point of at least 100 ° C. are used for this purpose. To such solvents which meet this condition include, for example, the fatty alcohols, glycol, the glycol ether oxides (such as methylcellosolve), dimethylformamide, Dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide.

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Wenn die Reaktion mit Piperazin durchgeführt wird, um ein Monosubstitutionsprodukt des letzteren herzustellen (R. = H, η = θ), ist es erforderlich, daß man bei Verwendung der oben genannten Lösungsmittel einen beträchtlichen Überschuß an Piperazin (6 bis 10 Mol pro Mol dihalogenierter Säure) verwendet . Trotz dieser Vorsichtsmaßnahme bilden sich immer mehr oder minder große Mengen an Ν,Ν'-disubstituiertem Derivat von Piperazin, wodurch die Ausbeute an dem gewünschten monosubstituierten Derivat vermindert und seine Isolierung und seine Reinigung erschwert werden.When the reaction is carried out with piperazine, it becomes a monosubstitution product to prepare the latter (R. = H, η = θ), it is necessary that when using the above Solvent a considerable excess of piperazine (6 to 10 moles per mole of dihalogenated acid) is used. Despite this precaution, more or less large amounts of Ν, Ν'-disubstituted derivative of piperazine are formed, thereby reducing the yield of the desired monosubstituted derivative diminished and its isolation and its purification are made more difficult.

Es wurde nun gefunden, daß die Selektivität der Reaktion erheblich verbessert werden kann, wenn man als Lösungsmittel Pyridin oder seine Methylderivate (Picolin, Lutidin, Kolüdin) verwendet. Die Verwendung vorzugsweise von Pyridin erlaubt nicht nur die sehr beträchtliche Herabsetzung der Bildung des Ν,Ν'-disubstituierten Derivats von Piperazin, sondern auch die Vermeidung der Verwendung eines zu großen Überschusses an Piperazin. In diesem Lösungsmittel ermöglichen 2 bis 5 Mol Piperazin pro Mol 1-Alkyl-6-halogen-7-chlor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure eine vollständige Umsetzung innerhalb von 4 bis 10 Stunden unter den oben genannten Temperaturbedingungen. Wenn man mit anderen sekundären Aminen, insbesondere den N-substituierten Piperazinen, arbeitet, stellt das Pyridin ebenfalls das Lösungsmittel der Wahl dar, welches die Vermeidung der Verwendung eines großen Überschusses an basischem Reagens erlaubt und die Umsetzung begünstigt, die bei einer gleichen Temperatur und gleichen Konzentrationen an Reagentien schneller abläuft als in den oben genannten Lösungsmitteln.It has now been found that the selectivity of the reaction is considerable can be improved if the solvent used is pyridine or its methyl derivatives (picoline, lutidine, coludine). The use of pyridine, preferably not only allows the very considerable reduction in the formation of the Ν, Ν'-disubstituted Derivative of piperazine, but also avoiding the use of too large an excess of piperazine. In this Solvents allow 2 to 5 moles of piperazine per mole of 1-alkyl-6-halogen-7-chloro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid complete conversion within 4 to 10 hours under the above temperature conditions. If you work with other secondary amines, especially the N-substituted piperazines, works, the pyridine is also the solvent of choice, which avoids the use of a large one An excess of basic reagent allows and favors the reaction, carried out at the same temperature and at the same concentrations of reagents runs faster than in the solvents mentioned above.

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Darüber hinaus ist das Pyridin wegen seines verhältnismäßig tiefen Siedepunktes gegebenenfalls leichter aus dem Reaktiohsmilieu zu isolieren, wodurch die Isolierung des Reaktionsproduktes erleichtert wird, das meistens in einer guten Ausbeute erhalten wird. Man kann auch Mischungen der oben genannten Lösungsmittel verwenden.In addition, the pyridine is because of its relatively deep Boiling point possibly easier from the Reaktiohsmilieu isolate, whereby the isolation of the reaction product is facilitated, which is mostly obtained in a good yield. One can also use mixtures of the above solvents.

Wenn das eingesetzte Amin einen Siedepunkt unterhalb der für die Umsetzung erforderlichen Temperatur hat, führt man die Umsetzung in einem Autoklaven durch.If the amine used has a boiling point below that for the Reaction has the required temperature, the reaction is carried out in an autoclave.

Die Mengen der Lösungsmittel (oder der Mischung dieser Lösungsmittel), die verwendet werden, sind derart, daß die Konzentration der darin enthaltenen Substanzen zwischen 10 und 30 % liegt.The amounts of the solvents (or the mixture of these solvents) that are used are such that the concentration of the substances contained therein is between 10 and 30 % .

Bei Reaktionstemperaturen, die zwischen 110 und 150 C liegen, hängt die Dauer der Reaktion bzw. Umsetzung von der Reaktivität der Base ab. Je nach Fall werden bei einer Erwärmungsdauer, die zwischen 2 und 20 Stunden variiert, mindestens 90 % Halogen in ionisierter Form eliminiert.At reaction temperatures between 110 and 150 ° C., the duration of the reaction or conversion depends on the reactivity of the base. Depending on the case, at least 90% halogen is eliminated in ionized form with a heating time that varies between 2 and 20 hours.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes hängt von seinen geeigneten physikalisch-chemischen Eigenschaften und denjenigen des (oder der) verwendeten Lösungsmittels (Lösungsmittel) ab. In Abhängigkeit von diesen Faktoren kann man die folgenden Fälle unterscheiden:The isolation of the reaction product depends on its suitable physicochemical properties and those of the (or the) used solvent (solvent). Depending on these factors, the following cases can be distinguished:

a) Das Reaktionsprodukt fällt nach der Auflösung der Reaktanten im Verlaufe der Erwärmung aus,a) After the reactants have dissolved, the reaction product precipitates in the course of heating,

b) es kristallisiert in dem Milieu nach der Rückkehr zurUmgebungstemperatur. In diesen beiden Fällen wird die Mischung abgekühlt,b) it crystallizes in the medium upon return to ambient temperature. In these two cases the mixture is cooled down,

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gegebenenfalls mit Wasser oder einem niederen Alkohol verdünnt und der Feststoff wird abgesaugt;optionally diluted with water or a lower alcohol and the solid is filtered off with suction;

c) das Produkt bleibt nach der Abkühlung in Lösung. In diesem Falle wird die Mischung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser wieder aufgenommen, was meistens zu einer partiellen Ausfällung des Produktes führt. Die stark alkalische Mischung wird durch Zugabe einer Mineralsäure oder einer organischen Säure auf pH 7 bis 7,5 gebracht und der Niederschlag wird abgesaugt.c) the product remains in solution after cooling. In this case the mixture is concentrated to dryness. The residue is taken up again in water, which usually leads to a partial precipitation of the product. The strongly alkaline mixture is brought to pH 7 to 7.5 by adding a mineral acid or an organic acid and the precipitate is filtered off with suction.

Gemäß einer Variante dieses Verfahrens wird das Reaktionsprodukt nach der oben genannten Einengung und Wiederaufnahme mit Wasser vollständig gelöst durch Zugabe einer Alkalihydroxidlösung. Die dabei erhaltene Lösung kann manchmal eine leichte Trübung aufweisen, die durch die Anwesenheit von Nicht-Säure-Substanzen hervorgerufen wird, die durch Filtrieren, gegebenenfalls in Gegenwart von Tierkohle, oder auch durch Extrahieren mit einem geeigneten Losungsmittel entfernt werden. Die alkalische Lösung wird auf pH 7 bis 7,5 gebracht und das Reaktionsprodukt wird wie oben angegeben isoliert. Nach der Neutralisation kann der Feststoff gegebenenfalls mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden. Nach dem Einengen des Extrakts erhält man dann das Rohprodukt, das wie in den vorstehenden Fällen durch UmkristaHisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt wird.According to a variant of this process, the reaction product after the above-mentioned concentration and resorption with water, completely dissolved by adding an alkali hydroxide solution. the The resulting solution may sometimes be slightly cloudy due to the presence of non-acidic substances by filtering, optionally in the presence of animal charcoal, or by extraction with a suitable solvent removed. The alkaline solution is brought to pH 7 to 7.5 and the reaction product is as indicated above isolated. After neutralization, the solid can optionally extracted with a suitable solvent. After concentrating the extract, the crude product is obtained, which as in the above cases by recrystallization from a suitable Solvent is cleaned.

Wenn in der allgemeinen Formel (i) R₁ einen Vinylrest bedeutet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach zwei Verfahren hergestellt werden, je nachdem, ob der Vinyl-Substituent in der 1-Stellung zu Beginn der Synthesekette erzeugt wird (Verfahren A) oder am Ende dieser gleichen Kette erzeugt wird (Verfahren B). _{If R 1} in the general formula (i) denotes a vinyl radical, the compounds according to the invention can be prepared by two processes, depending on whether the vinyl substituent in the 1-position is generated at the beginning of the synthesis chain (process A) or at the end this same chain is generated (method B).

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Die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemata zeigen in schematischer Form die Verschiedenen Stufen dieser beiden Verfahren für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (i) X ein Fluoratom bedeutet. In diesen beiden Verfahren wird 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-1-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin (V) als Zwischenprodukt verwendet.The reaction schemes given below show in schematic form Form the various steps of these two processes in the case where in the general formula (i) X is a fluorine atom means. In both of these processes, 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline is used (V) used as an intermediate.

Das Zwischenprodukt (V) wird erhalten durch Alkylierung von 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin (IV) mit einem 2-Halogen-äthanol der Formel XQ-L-ChLOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Agens, z.B. eines neutralen Carbonate eines Alkalimetalls. Die Reaktion wird vorzugsweise in Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur zwischen 100 und 120°C durchgeführt. Auf 1 Mol des Esters (IV), gelöst in dem 5- bis 10-fachen seines Gewichtes DMF, verwendet man vorzugsweise einen Überschuß an Alkalicarbonat (2 bis 3 Mol) und einen Überschuß an Halogenäthanol (4 Mol). Die Reaktion ist beendet, wenn der pH-Wert des Milieus neutral geworden ist, was bei Verwendung von Bromäthanol nach 4-stündigem Erwärmen erzielt wird. Wenn man Chloräthanol als Alkylierungsmittel verwendet, tritt der Vorteil der Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit auf, wenn man in Gegenwart eines Alkalibromids, z.B. in Gegenwart von Kaliumbromid, arbeitet, das in einer Menge von 0,1 bis 1 Mol pro Mol 2-Chloräthanol verwendet wird. Nach dem Einengen unter Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser fällt der Ester (V) (F. 202 C) aus; er wird abgesaugt und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.The intermediate (V) is obtained by alkylating 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline (IV) with a 2-haloethanol of the formula XQ-L-ChLOH (where X is a Halogen atom means) in the presence of a basic agent such as a neutral carbonate of an alkali metal. The reaction will preferably carried out in dimethylformamide (DMF) at a temperature between 100 and 120 ° C. On 1 mole of the ester (IV), dissolved in 5 to 10 times its weight DMF is used preferably an excess of alkali metal carbonate (2 to 3 moles) and an excess of haloethanol (4 moles). The reaction is over, when the pH value of the environment has become neutral, which is achieved when using bromoethanol after heating for 4 hours. If chloroethanol is used as the alkylating agent, the advantage of increasing the reaction rate occurs when one in the presence of an alkali bromide, e.g. in the presence of Potassium bromide, which is used in an amount of 0.1 to 1 mole per mole of 2-chloroethanol. After narrowing under In vacuo and after dilution with water, the ester (V) (mp 202 ° C.) precipitates; he is sucked off and from a suitable Recrystallized solvent.

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I (IV) HI (IV) H.

^XCH2^CH2^{0H XCH} 2 ^CH 2 ^0H

(V)(V)

Verfahren A/Method A /

-COOC₂H-COOC ₂ H

CH.-CH₀Cl (VI) ² CH.-CH ₀ Cl (VI) ²

OHOH

OHOH

(IX)(IX)

VerfahrepTraversing [[ BB. 00 [
I
I
J [
I.
I.
J IlIl -CH-CH 00K00K ₂0H ₂ 0H

ΌΟΗΌΟΗ

HNR₂R₃ OOHHNR ₂ R ₃ OOH

D SOCl 2) C₂HOHD SOCl 2) C ₂ HOH

9098U/08099098U / 0809

COOHCOOH

OHOH

CH=CHCH = CH

R₃R₂NR ₃ R ₂ N

(VIII)(VIII)

(K)(K)

In dem Verfahren A führt der nach einem an sich bekannten Verfahren mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, behandelte Ester (V) zu 7-Chlor-1-(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin (Vl), F. 222 C. Letzteres ergibt beim Erwärmen mit einem Überschuß eines Alkalihydroxids, gelöst in einem wäßrigen Alkohol, nach dem Ansäuern die 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-i-vinyl-1,4-dihydro-3-chinolin--carbonsäure (VIl), F. 210 C. Durch Erwärmen unter den oben angegebenen Bedingungen mit einem sekundären Amin der Formel R»R«NH liefert diese Säure die erfindungsgemäßen Verbindungen (VIII) mit dem Substituenten R. = Vinyl, die unter Anwendung der oben genannten Verfahren isoliert und gereinigt werden.In process A , the ester (V) treated by a process known per se with a halogenating agent, preferably thionyl chloride, leads to 7-chloro-1- (β-chloroethyl) -3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-oxo-1 , 4-dihydro-quinoline (VI), F. 222 C. The latter gives the 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-i-vinyl after acidification when heated with an excess of an alkali metal hydroxide dissolved in an aqueous alcohol -1,4-dihydro-3-quinoline - carboxylic acid (VIl), m.p. 210 C. By heating under the conditions given above with a secondary amine of the formula R "R" NH, this acid also provides the compounds (VIII) according to the invention the substituent R. = vinyl, which are isolated and purified using the methods mentioned above.

Im Gegensatz zu den vorstehenden Angaben ist bei den Derivaten der allgemeinen Formel (l), worin R, einen niederen AlkylrestIn contrast to the information given above, in the case of the derivatives of the general formula (I) in which R is a lower alkyl radical

bedeutet, der Übergang (VIl) > (VIII) hier komplizierter.means the transition (VIl)> (VIII) more complicated here.

Die gebildete Menge an ionisiertem Chlor übersteigt unabhängig von den Bedingungen selten 60 % der Theorie und die Reaktionsprodukte (VIII) werden nur in verhältnismäßig geringen Ausbeuten erhalten.The amount of ionized chlorine formed seldom exceeds 60 % of theory, regardless of the conditions, and the reaction products (VIII) are only obtained in relatively low yields.

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Bei dem Verfahren B liefert der Ester (V) nach der Verseifung mit einem Alkalihydroxid und dem anschließenden Ansäuern die 7-Chlor-6-fluor-l-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (IX), F. 266 C. Letztere führt bei der Behandlung mit einem Überschuß eines sekundären Amins der Formel HNR J? « unter den oben genannten Bedingungen zu einer 7-Dialkylamino-6-fluor-1-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure (X). Eine Säure dieses Typs ergibt bei der Behandlung mit Thionylchlorid unter Rückfluß innerhalb eines Zeitraums von 2 bis 4 Stunden und nach dem Eindampfen des überschüssigen Reagens und der Wiederaufnahme des Rückstandes mit Äthanol 7-Dialkylamino-S-äthoxycarbonyl-l-ß-chloräthyl-o-fluor^-oxo-l^-dihydro-chinolin (Xl). Die Verseifung der Ester (XI) mit einer wäßrigen alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxide ergibt nach der Neutralisation die erfindungsgemäßen Verbindungen (VIII), die in !-Stellung durch einen Vinylrest substituiert sind.In process B , the ester (V), after saponification with an alkali metal hydroxide and subsequent acidification, gives the 7-chloro-6-fluoro-1- (β-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid (IX), F. 266 C. The latter results in treatment with an excess of a secondary amine of the formula HNR J? «Under the above conditions to a 7-dialkylamino-6-fluoro-1- (ß-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid (X). An acid of this type on treatment with thionyl chloride under reflux gives 7-dialkylamino-S-ethoxycarbonyl-1-ß-chloroethyl-o- fluoro ^ -oxo-l ^ -dihydro-quinoline (Xl). The saponification of the esters (XI) with an aqueous alcoholic solution of an alkali metal hydroxide gives, after neutralization, the compounds (VIII) according to the invention, which are substituted in the! -Position by a vinyl radical.

Das Verfahren A ist den Fällen vorbehalten, in denen der Rest RJ^oN- Träger von Funktionen ist, die für das ThionylchloridMethod A is reserved for those cases in which the remainder is RJ ^ oN- carriers of functions which are necessary for the thionyl chloride

empfindlich sind, das in der Stufe (X) ^ (XI) des Verfahrensare sensitive to that in step (X) ^ (XI) of the process

B verwendet wird.B is used.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin angegebenen Schmelzpunkte wurden bei Temperaturen < 260 C mit der Kofier-Bank und bei Temperaturen> 260 C mit dem Maquenne-Block bestimmt. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden die genannten Analysen mit den bei 150 C unter Vakuum (5 mm Hg) getrockneten Produkten durchgeführt.The invention is illustrated in more detail by the following examples, without, however, being restricted thereto. The ones specified therein Melting points were at temperatures <260 C with the Kofier bench and at temperatures> 260 C determined with the Maquenne block. Unless otherwise stated, the analyzes mentioned were with the products dried at 150 C under vacuum (5 mm Hg) carried out.

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Beispiel 1example 1

6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-c arbons äure6-chloro-l-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quino1ine-carboxylic acid

4,3 S ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure und 9 g 1-Methylpiperazin, gelöst in 45 cnr Dimethylsulfoxid, werden gerüh^rtund auf ilO°C erwärmt. Die Anzahl der Cl~-Ionen in dem Milieu zeigt, daß nach vierstündigem Erwärmen 8o# der theoretischen Halogenmenge (für die Eliminierung eines Cl-Atoms) in ionisierter Form vorliegen. Das Erwärmen und das Rühren werden noch weitere 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Abkühlen kristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aus 40 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,7 g 6-Chlor-läthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 260°C.4.3 ö ^ S-dichloro-l-ethyl ^ -oxo-l ^ -dihydro ^ quinoline-carboxylic acid and 9 g of 1-methylpiperazine dissolved in 45 cnr dimethylsulfoxide, gerüh ^rt and heated to ilO ° C. The number of Cl ~ ions in the medium shows that, after four hours of heating, 80 # of the theoretical amount of halogen (for the elimination of a Cl atom) is in ionized form. Heating and stirring are continued for an additional 3 hours. The reaction product is crystallized by cooling. It is filtered off with suction, washed with ethanol and recrystallized from 40 cnr methylcellosolve. This gives 2.7 g of 6-chloro-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, mp 260.degree.

Analyse für C₁₇H₂₀ClN₃O₃ (Molekulargewicht (MG) 349,8):Analysis for C ₁₇ H ₂₀ ClN ₃ O ₃ (molecular weight (MW) 349.8):

ber.: C 58,36 H 5,76 N 12,01 Cl 10,13 gef.: C 58,12 H 5,70 N 12,00 Cl 10,Calc .: C 58.36 H 5.76 N 12.01 Cl 10.13 found: C 58.12 H 5.70 N 12.00 Cl 10,

IdentifikationID

1,75 S dieser Säure werden in 30 cnr 70^-igem Äthanol durch Zugabe von 5 cnr In Natronlauge gelöst, dann gibt man 1,4 cnr Triäthylamin zu. Die dabei erhaltene Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und Umgebungstemperatur (23⁰C) in Gegenwart von 0,8 g 5% Palladium auf Kohle, die vorher in Gegenwart von 5 cnr Äthanol gesättigt worden ist, gerührt. Die Absorption (135 onr, theoretischer Wert für 1 moli 121 cnr⁵) hört nach 2 1/2 Stunden auf. Die Lösung wird filtriert und unter vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in1.75% of this acid is dissolved in 30 cm. Of 70% ethanol by adding 5 cm. Of sodium hydroxide solution, then 1.4 cm. Of triethylamine is added. The solution obtained in this way is stirred in a hydrogen atmosphere at ambient pressure and ambient temperature (23 ^° C.) in the presence of 0.8 g of 5% palladium on carbon, which has previously been saturated in the presence of 5 cm of ethanol. The absorption (135 cm, theoretical value for 1 moli 121 cm ⁵ ) ceases after 2 1/2 hours. The solution is filtered and concentrated to dryness in vacuo. The residue is in

909814/0609909814/0609

20 cnr Wasser gelöst und mit 0,3 cnr Essigsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag (das Hydrochlorid) wird aus 100 cm einer gesättigten wäßrigen Natriumacetatlösung umkristallisiert. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 0,65 g 1-Äthyl-7-(¹I-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 215°C, die in bezug auf den Schmelzpunkt und das InfrarotSpektrum mit dem durch Kondensation von 1-Methyl-piperazin und 7-Chlor-l-äthyl-4~oxo- !,^—dihydro-^-chinolin-carbonsäure erhaltenen Produkt identisch ist.Dissolve 20 cnr water and add 0.3 cnr acetic acid. The precipitate formed (the hydrochloride) is recrystallized from 100 cm of a saturated aqueous sodium acetate solution. The pesticide is suctioned off and recrystallized from methyl cellosolve. This gives 0.65 g of 1-ethyl-7- ( ¹ -methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 215.degree. C., the melting point and the infrared spectrum is identical to the product obtained by the condensation of 1-methyl-piperazine and 7-chloro-1-ethyl-4-oxo!, ^ - dihydro - ^ - quinoline-carboxylic acid.

Beispiel 2Example 2

4,3 g (0,015 mol) o^-Mchlor-l-äthyl-^-oxo-l^-dihydro^- chinolin-carbonsäure und 9 g 1-Methyl-piperazin, gelöst in einer Mischung aus 45 cnr Methylcellosolve und 10 cnr Dimethylformamid, werden unter Rückfluß erwärmt. Nach 6 Stunden werden 75/£ des theoretisch ionisierten Chlors (1 Atom) in das Milieu freigesetzt. Die Erwärmung wird noch 2 Stunden lang forgesetzt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 20 cnr Äthanol wieder aufgenommen. Der Feststoff ergibt nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Methylcellosolve 2,78 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(ⁱi-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4—dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 26O⁰C, die mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.4.3 g (0.015 mol) of o ^ -Mchlor-l-ethyl - ^ - oxo-l ^ -dihydro ^ - quinoline-carboxylic acid and 9 g of 1-methyl-piperazine, dissolved in a mixture of 45 cnr methylcellosolve and 10 cnr Dimethylformamide, are heated to reflux. After 6 hours, 75% of the theoretically ionized chlorine (1 atom) is released into the medium. The heating is continued for another 2 hours. The solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 20 cnr ethanol. The solid obtained after suction filtration and recrystallization from methyl cellosolve 2.78 g of 6-chloro-l-ethyl-7- ^{(i-methyl-i-piperazinyl)} -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, F 26O ⁰ C, which is identical to the compound described in Example 1.

Beispiel 3Example 3

6-Chlor-l-äthyl-4—oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid

2,86 g 6,7-]2.86 g 6.7-]

carbonsäure und 10 g Piperazin in 30 cnr Dimethylsulfoxidcarboxylic acid and 10 g piperazine in 30 cnr dimethyl sulfoxide

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werden gerührt und auf HO⁰C erwärmt. Innerhalb von 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter gutem Vakuum wird der Rückstand in 20 cnr Wasser wieder aufgenommen. Der ausgefallene Peststoff wird abgesaugt und aus 50 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil Äthanol und 1 Volumenteil Methylcellosolve umkristallisiert, wodurch es möglich ist, eine unlösliche Verunreinigung zu eliminieren, die durch Filtrieren von der warmen Lösung abgetrennt wird. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 1,2 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 228 - 232⁰C.are stirred and heated to HO ⁰ C. The reaction has ended within 2 hours. After evaporation of the solvent under good vacuum, the residue is taken up in 20 cnr water. The precipitated pesticide is suctioned off and recrystallized from 50 cnr of a mixture of 1 part by volume of ethanol and 1 part by volume of methylcellosolve, which makes it possible to eliminate an insoluble impurity, which is separated from the warm solution by filtration. The crystals which precipitate on cooling are filtered off with suction and recrystallized from the same solvent mixture. This gives 1.2 g of 6-chloro-l-ethyl-4-oxo-7-piperazinyl-l, 4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, mp 228-232 ⁰ C.

Analyse für C₁₆H₁₈ClN₅O₃ (MG 335,8):Analysis for C ₁₆ H ₁₈ ClN ₅ O ₃ (MW 335.8):

ber.: C 57,22 H 5,4O Ν 12,51 Cl 10,56 gef.: C 56,99 H 5,57 N 12,64 Cl 10,79$calc .: C 57.22 H 5.4O Ν 12.51 Cl 10.56 Found: C 56.99 H 5.57 N 12.64 Cl 10.79 $

Dieses Produkt ist hygroskopisch. In einer feuchten Atmosphäre bindet es Wasser, wobei man ein Dihydrat erhält, das sein Kirstallisationswasser zwischen 100 und 150⁰C verliert und dann bei 228 bis 230°C (wasserfreies Produkt) schmilzt.This product is hygroscopic. In a humid atmosphere, it binds water to obtain a dihydrate loses the Kirstallisationswasser be between 100 and 150 ⁰ C and then melts at 228 to 230 ° C (anhydrous product).

Analyse für C₁^H₁oClN,0^ ·2 H_o0 (MG 371,8):Analysis for C ₁ ^ H ₁ oClN, 0 ^ 2 H _o 0 (MW 371.8):

ber.: C 51,68 H 5,96 N 11,30 gef.: C 51,48 H 5,71 N 11,calc .: C 51.68 H 5.96 N 11.30 found: C 51.48 H 5.71 N 11,

Beispiel 4Example 4

6-Chlor- l-äthyI-4- (ß-hydropathy!) ^-piperazinyl-^-oxo-1, dihydro-3-Qhinolin-carbonsäure6-chloro-l-ethyI-4- (ß-hydropathy!) ^ -Piperazinyl - ^ - oxo-1, dihydro-3-quinoline carboxylic acid

9098H/08099098H / 0809

Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 4,3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo~l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 10,6 g 1-ß-Hydroxyäthyl-piperazin in 45 cnr Dimethylsulfoxid (DMSO) 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter gutem Vakuum wird der viskose .Rickstand in 20 cnr Isopropanol aufgenommen, die Mischung wird gerührt und 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4⁰C wird der Peststoff abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und aus 15 crrr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3*5 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-ß-hydrox5äthyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 215°C.As described in Example 1, 4.3 g of 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxo ~ 1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and 10.6 g of 1-ß-hydroxyethyl-piperazine in 45 cnr dimethyl sulfoxide (DMSO) ^{warmed to HO 0} C for 3 hours. After evaporation of the solvent under a good vacuum, the viscous residue is taken up in 20 cnr isopropanol, the mixture is stirred and refluxed for 20 minutes. After standing overnight at 4 ⁰ C, the Peststoff is filtered off, washed with ethanol and recrystallized from 15 CRRR methylcellosolve. This gives 3 * 5 g of 6-chloro-1-ethyl-7- (4-β-hydrox5ethyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 215 ° C.

Analyseanalysis für Cfor C 18^H218 ^H 2 ₂C1N ₂ C1N ^[3°4 ^[ 3 ° 4 (MG(MG 379,379, 5)5) ber.:ber .: CC. 56,56, 9191 H 5H 5 ,84, 84 NN gef.:found: CC. 57,57, 1818th H 5H 5 ,91, 91 NN Beispielexample 55

11,06 Cl 9,33 11,27 Cl 9,18$11.06 Cl 9.33 11.27 Cl 9.18 $

7-(4-Benzyl-piperazinyl)-6-chlor-l-äthyl-4-oxo-17- (4-Benzyl-piperazinyl) -6-chloro-1-ethyl-4-oxo-1 _ss 4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

4,3 g ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure und 10,5 g 1-Benzyl-piperazin, gelöst in 45 cnr DMSO, werden gerührt und auf 110⁰C erwärmt. Nach 2 Stunden entspricht die Cl~-Menge in dem Milieu 94$ der für die Eliminierung eines Halogenatoms errechneten Menge. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt wie in dem vorausgegangenen Beispiel isoliert, es wird durch Umkristallisation aus Methylcellosolve gereinigt. Dabei erhält man 3,2 g 7-(4-Benzyl-piperazinyl) -6-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 228°C.4.3 g ö ^ dichloro-l-ethyl ^ -oxo-l ^ -dihydro ^ quinoline-carboxylic acid and 10.5 g of 1-benzyl-piperazine, dissolved in 45 cnr DMSO, are stirred and heated to 110 ⁰ C. . After 2 hours the Cl ~ amount in the medium 94 $ corresponds to the amount calculated for the elimination of a halogen atom. After evaporation of the solvent, the reaction product is isolated as in the previous example, it is purified by recrystallization from methyl cellosolve. 3.2 g of 7- (4-benzyl-piperazinyl) -6-chloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. 228 ° C., are obtained.

909814/0809909814/0809

Analyse für Ο^Η^σίΝ,Ο, (MG 425,9)Analysis for Ο ^ Η ^ σίΝ, Ο, (MW 425.9)

ber.: C 64,85 H 5,68 N 9,86 Cl 8,32 gef.: C 64,73 H 5,82 N 9,67 Cl S,39#Calcd .: C 64.85 H 5.68 N 9.86 Cl 8.32 found: C 64.73 H 5.82 N 9.67 Cl S, 39 #

Beispiel 6Example 6

6-Chlor-l-äthyl-7-(4-formyl-piperaziriyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-ο arbonsäure6-chloro-1-ethyl-7- (4-formyl-piperaziriyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quino1in-ο carboxylic acid

4,3 g ö^-Dichlor-l-äthyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 10 g 1-Formyl-piperazin und 45 cnr DMSO werden 3 Stunden lang auf 110 bis 120⁰C erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird wie in dem vorausgegangenen Beispiel isoliert und gereinigt. Auf diese Weise erhält man 2 g ö-Chlor-l-äthyl-^-^-formyl-piperazinyl)· 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, die bei etwa 300⁰C unter Zersetzung schmilzt.4.3 g ö ^ dichloro-l-ethyl ^ -oxo-l ^ -dihydro ^ quinoline-carboxylic acid, 10 g of 1-formyl-piperazine and 45 cnr DMSO are heated for 3 hours at 110 to 120 ⁰ C. The reaction product is isolated and purified as in the previous example. In this manner, 2 is obtained g ö-chloro-l-ethyl - ^ - ^ - formyl-piperazinyl) · 4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, melting at about 300 ⁰ C with decomposition.

Analyse für CAnalysis for C 17^H117 ^H 1 ₈Cll· ₈ Cll (MG(MG 363,363, ,79).79) 11,55 Cl 9,7411.55 Cl 9.74 ber.:ber .: CC. 56,56, HH 4,984.98 NN 11,42 Cl 9,70$11.42 Cl $ 9.70 gef.:found: CC. 56,56, HH 5,195.19 NN Beispiel 7Example 7 ,4-dihydro-3-chinolin-, 4-dihydro-3-quinoline ^T3°4 ^T 3 ° 4 6-Chlor-l-äthyl-7-morpholino-4-oxo-l6-chloro-1-ethyl-7-morpholino-4-oxo-1 ,12, 12 carbonsäurecarboxylic acid ,13, 13

Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 6 werden 4,3 S-der dihalogenierten Säure und 10 crn^ Morpholin in 45 cnr DMSO 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Durch Abkühlen wird das Reaktionsprodukt kristallisiert. Es wird abgesaugt und aus 4o cnrUnder the same conditions as in Example 6, 4.3% of the dihalogenated acid and 10% of morpholine in 45 cm. Of DMSO are ^{heated to HO 0} C for 3 hours. The reaction product is crystallized by cooling. It is sucked off and from 4o cnr

809314/0309809314/0309

einer Mischung aus 1 Volumenteil DMP und 1 Volumenteil· Methyloellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3,3 g 6-Chlor-läthyl-7-fflorpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-· carbonsäure, P. 266°C.a mixture of 1 part by volume of DMP and 1 part by volume of methyloellosolve recrystallized. This gives 3.3 g of 6-chloro-ethyl-7-fluoropholino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline · carboxylic acid, P. 266 ° C.

Analyse für C₁₆H₁₇ClN₂O₄ (MG 336,8)Analysis for C ₁₆ H ₁₇ ClN ₂ O ₄ (MW 336.8)

ber.: C 57,05 H 5,08 N 8,32 Cl 10,52 gef.: C 56,82 H 5,31 N 8,39 Cl 10,74$Calcd .: C 57.05 H 5.08 N 8.32 Cl 10.52 Found: C 56.82 H 5.31 N 8.39 Cl 10.74 $

Beispiel 8Example 8

6-Chlor-l-räthyl-4-oxo-7-piperidino-l,4-dihydro-3-Qhinolincarbonsäure6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7-piperidino-1,4-dihydro-3-quinoline carboxylic acid

4,3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-ⁱl— oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure4.3 g of 6,7-dichloro-l-ethyl ⁱ l- oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

"5 ' 3"5 '3

und 5,5 cnr Piperizin, gelöst in einer Mischung aus 20 cnr DMF und 20 cnr Methylcellosolve, werden 5 Stunden lang auf 110⁰C erwärmt. Nach dem Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in 50 cnr Isopropanol aufgenommen. Der Feststoff wird abgesaugt und aus 50 cm Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperizino-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, F. 230⁰C.and 5.5 cnr piperizine, dissolved in a mixture of 20 cnr DMF and 20 cnr methyl cellosolve, heated to 110 ⁰ C for 5 hours. After concentration in vacuo, the residue is taken up in 50 cnr isopropanol. The solid is filtered off with suction and recrystallized from 50 cm methyl cellosolve. This gives 2.4 g of 6-chloro-l-ethyl-4-oxo-7-piperizino-l, 4-dihydro-3-ohinolin-carboxylic acid, mp 230 ⁰ C.

Analyse für C₁₇H₁₉ClN₂O,Analysis for C ₁₇ H ₁₉ ClN ₂ O,

ber.: C 60,98 H gef.: C 60,97 Hcalc .: C 60.98 H found: C 60.97 H

Beispiel 9Example 9

6-Chl·or-l-äthyl·—^ί^—oxo-7-pynΌlidino-l,4-dihydro-3-chinol·in carbonsäure 6-chloro-1-ethyl- ^ί ^ -oxo-7-pynΌlidino-1,4-dihydro-3-quinol in carboxylic acid

(MG(MG 334,334, 8)8th) 8,8th, 3737 ClCl ίο,ίο, 5959 5,5, 7272 NN 8,8th, 2121st ClCl ίο,ίο, 79$$ 79 5,5, 8181 NN

909814/0809909814/0809

Eine Mischung aus 4,3 g öjY-Dichlor-l-äthyl-^- oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, 10 cnr Pyrrolidin und 45 cnr DMSO wird 2 Stunden lang auf 110⁰C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt teilweise aus. Nach dem Abkühlen wird es abgesaugt und aus
50 crrr DMP umkristallisiert. Dabei erhält man 3 g 6-Chlor-läthyl-4-oxo-7-pyrrolidino-l,4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure, A mixture of 4.3 g öjY-dichloro-l-ethyl - ^ - oxo-l, 4-dihydro-3-ohinolin-carboxylic acid, 10 cnr pyrrolidine and 45 cnr DMSO is heated to 110 ⁰ C for 2 hours. The reaction product partially precipitates. After cooling, it is sucked off and off
50 cc of DMP recrystallized. This gives 3 g of 6-chloro-ethyl-4-oxo-7-pyrrolidino-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid,

P. 325°P. 325 ° C.C. 16^H116 ^H 1 ₇C1N ₇ C1N 2°32 ° 3 (MG(MG 3232 Analyseanalysis für Cfor C CC. 59,59, 9090 H 5,H 5, 3434 ber.:ber .: CC. 59,59, 9393 H 5,H 5, 4343 gef.:found:

N 8,73 ei 11,05 N 8,70 Cl 10,N 8.73 ei 11.05 N 8.70 Cl 10,

Beispiel 10Example 10

carbonsäurecarboxylic acid

13 g Dimethylamin werden in einer Mischung aus 20 cirr DMP und 20 cnr Methylcellosolve gelöst. Man gibt 4,3 g 6,7-Dichlor-läthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure zu und erwärmt die Mischung unter Rühren in einem Autoklaven auf 120 bis 13O⁰C für einen Zeitraum von 7 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird13 g of dimethylamine are dissolved in a mixture of 20 cnr DMP and 20 cnr methylcellosolve. One gives 4.3 g of 6,7-dichloro-läthyl-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and to the mixture is heated with stirring in an autoclave at 120 to 13O ⁰ C for a period of 7 Hours. After cooling, the solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue will

■5
in 20 cnr Wasser aufgenommen. Der Peststoff wird abgesaugt■ 5
taken up in 20 cnr water. The pest is sucked off

und aus 30 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 3,9 g 6-Chlor-7-dimethylamino-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 210⁰C.and recrystallized from 30 cnr methyl cellosolve. Reacting 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, m.p. 210 ⁰ thereby obtained 3.9 g of 6-chloro-7-dimethylamino-l-ethyl-4-oxo-l, C.

Analyseanalysis für Cfor C 14^H114 ^H 1 ₅ci ₅ ci N₂O₃ N ₂ O ₃ (MG(MG 294,294, 7)7) 9,9, 5151 ClCl 12,12, 0303 ber.:ber .: CC. 5757 ,05, 05 HH 5,135.13 NN 9,9, 2222nd ClCl 11,11 82$$ 82 gef.:found: CC. 5757 ,60, 60 HH 5,145.14 NN

903814/0809903814/0809

Beispiel 11Example 11

7-(4-Allyl-piperazinyl)-6-chlor-1-äthyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure7- (4-Allyl-piperazinyl) -6-chloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

2 g 6,7-Dichlor-l-äthyl—'i-oxo-lj^dihydro-^-Ghinolin-carbonsäure, 3,8 g 1-Allyl-piperazin und 20 cnr Pyridin werden unter Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden ist die Auflö'sungder Säure beendet, nach 11 Stunden zeigt die Menge des ionisierten Chlors (83$ der Theorie), daß die Reaktion praktisch vollständig ist. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 20 cnr Wasser aufgenommen und unter Rühren wird die Suspension durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,05 g 7-(4-AlIyI-piperazinyl)-6-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure P. 212⁰C.2 g of 6,7-dichloro-1-ethyl-i-oxo-lj ^ dihydro- ^ - ghinolin-carboxylic acid, 3.8 g of 1-allyl-piperazine and 20 cm of pyridine are heated under reflux. After 2 hours the dissolution of the acid is complete, after 11 hours the amount of ionized chlorine (83% of theory) shows that the reaction is practically complete. The solution is concentrated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 20 cnr water and the suspension is brought to pH 7-5 by adding acetic acid while stirring. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methyl cellosolve. This gives 2.05 g of 7- (4-AlIyI-piperazinyl) -6-chloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid P. 212 ⁰ C.

Analyse für C₁₉H₂₂ClN₃O₃ (MG 375,85)Analysis for C ₁₉ H ₂₂ ClN ₃ O ₃ (MW 375.85)

ber.: C 60,71 H 5,90 N 11,18 Cl 9,43 gef.: C 60,47 H 5,99 N 11,07 Cl 9,29$Calcd .: C 60.71 H 5.90 N 11.18 Cl 9.43 Found: C 60.47 H 5.99 N 11.07 Cl 9.29 $

Beispiel 12Example 12

6-Chlor-l-äthyl—4-oxo-7-(4-phenyl-piperazinyl)-l,4-dihydro-3-chino1in-c arbons äure6-chloro-1-ethyl-4-oxo-7- (4-phenyl-piperazinyl) -1, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

2,15 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 6,5 g 1-Phenyl-piperazin und 20 cm-⁵ Pyridin werden 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 20 cnr Wasser aufgenommen.2.15 g of 6,7-dichloro-l-ethyl-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 6.5 g of 1-phenyl-piperazine and 20 cm ⁵ of pyridine for 16 hours under Heated to reflux. The solvent is removed in vacuo, the residue is taken up in 20 cnr water.

9098U/08099098U / 0809

Die dabei erhaltene Suspension wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7 gebracht. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Methyleellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,7 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-(ⁱl-phenyl-piperazinyl)-l,²f-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 234 bis 235°C.The suspension obtained is stirred and brought to pH 7 by adding acetic acid. The pesticide is sucked off and recrystallized from Methyleellosolve. Is 234 In this case, 1.7 g of 6-chloro-l-ethyl-4-oxo-7- (l ^{i-phenyl-piperazinyl)} -l, ² f-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, F. to 235 ° C .

Analyseanalysis fürfor C₂₂HC ₂₂ H 22^C1N3°322 ^C1N 3 ° 3 (MG(MG 441,88)441.88) 1010 ,20, 20 ClCl 8,8th, 6161 ber.ber. : C: C 64,64, H 5H 5 ,38 N, 38 N. 99 ,95, 95 ClCl 8,8th, 74$$ 74 gef.found : C: C 63,63, H 5H 5 ,57 N, 57 N. Beispielexample 1313th ,15, 15 ,81, 81

17.2 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, ΙβΟ cnr Pyridin und 26 cnr 1-Methyl-piperazin werden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden entspricht der Gehalt an verfügbaren ionisiertem Chlor 94$ der Theorie. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 300 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird gerührt und man gibt eine im Verhältnis 1:2 verdünnte Essigsäurelösung zu, bis der pH-Wert des Milieus zwischen 7,5 und 8 liegt. Die Mischung wird eine Nacht lang bei 4⁰C stehengelassen. Der Peststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann mit Alkohol gewaschen und aus 200 cnr Methyleellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 17,2 g 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 260°C, die mit17.2 g of 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, ΙβΟ cm pyridine and 26 cm 1-methylpiperazine are heated under reflux while stirring. After 14 hours the level of available ionized chlorine corresponds to 94% of theory. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 300 cnr water. The suspension is stirred and an acetic acid solution diluted in a ratio of 1: 2 is added until the pH of the medium is between 7.5 and 8. The mixture is left to stand at 4 ^° C. for one night. The pesticide is suctioned off, washed with water, then washed with alcohol and recrystallized from 200 cnr Methyleellosolve. This gives 17.2 g of 6-chloro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. 260 ° C, with

dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.the product described in Example 1 is identical.

Beispiel 14Example 14

14.3 g 6,7-Dichlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3TOhinolin-carbonsäure, 17,2 g wasserfreies Piperazin und 150 cnr Pyridin werden unter14.3 g 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxo-1, 4-dihydro-3TOhinoline-carboxylic acid, 17.2 g anhydrous piperazine and 150 cnr pyridine are under

909814/0309909814/0309

Rühren β Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach der ersten Viertelstunde ist die Lösung homogen, dann nach etwa 1 1/2 Stunden beobachtet man die Bildung eines Niederschlages (das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes). Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 80 axcP Wasser verdünnt, die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die erhaltene Suspension wird gerührt und,wie in dem vorausgegangenen Beispiel angegeben, auf pH 7,5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und dann aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil Methylcellosolve und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15 g 6-Chlor-l-äthyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 228 bis 232⁰C, die mit dem Produkt des Beispiels 3 identisch ist.Stir heated to reflux for β hours. After the first quarter of an hour the solution is homogeneous, then after about 1 1/2 hours the formation of a precipitate is observed (the hydrochloride of the reaction product). After cooling, the mixture is diluted with 80 ml of water, the solution is concentrated to dryness in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of water. The suspension obtained is stirred and, as indicated in the previous example, brought to pH 7.5. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and then recrystallized from a mixture of 1 part by volume of methyl cellosolve and 1 part by volume of ethanol. This gives 15 g of 6-chloro-l-ethyl-4-oxo-7-piperazinyl-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 228-232 ⁰ C, which is identical to the product of Example 3 .

Beispiel 15Example 15

-T-C^- methyl-piperazinyl)-4-OXo-1,4- dihydro-3--T-C ^ - methyl-piperazinyl) -4-OXo-1,4-dihydro-3-

chinolin-carbonsäurequinoline carboxylic acid

2,18 g 6,7-Dichlor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbon-2.18 g of 6,7-dichloro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carbon

3 33 3

säure, 3*5 cnr 1-Methyl-piperazin und 25 cnr Dimethylsulfoxidacid, 3 * 5 cnr 1-methyl-piperazine and 25 cnr dimethyl sulfoxide

werden 3 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird gerührt und mit 20 enr In Natron lauge versetzt. Die erhaltene Lösung, die leicht trübe ist, wird mit Tierkohle gerührt und filtriert, dann wird sie durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g 6-Chlor-l-Methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,²!— dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 286°C.are warmed ^{to HO 0} C for 3 hours. The solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of water. The suspension is stirred and mixed with 20 enr sodium hydroxide solution. The solution obtained, which is slightly cloudy, is stirred with animal charcoal and filtered, then it is brought to pH 7 * 5 by adding acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and then recrystallized from methyl cellosolve. This gives 1 g of 6-chloro-l-methyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-l, ² - dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, m.p. 286 ° C.

909814/0809909814/0809

Analyse für C₁₆H₁₈ClN₃O₃ (MG 335,78)Analysis for C ₁₆ H ₁₈ ClN ₃ O ₃ (MW 335.78)

ber.: C 57,22 H 5,40 N 12,51 gef.: C 57,51 H 5,98 NCalc .: C 57.22 H 5.40 N 12.51 found: C 57.51 H 5.98 N

Beispiel l6Example l6

6-(^lor-l-methyl-7-rcorpholino-4-oxo-l,4- dihydro-3-chino linear bonsäure6 - (^ lor-l-methyl-7-rcorpholino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinearic acid

2,l8 g ö^-Dichlor-l-methyl-^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3 cnr Morpholin und 30 cnr DMSO werden 5 Stunden lang auf 125 bis 130⁰C erwärmt. Die vollständige Auflösung der dihalogenierten Säure dauert etwa 3 Stunden, dann fällt das Reaktionsprodukt aus dem Milieu aus. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Mischung mit 30 cnr Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil DMP und 1 Volumenteil Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,68 g 6-Chlorl-methyl-7-morpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P.'2, l8 g ö ^ dichloro-l-methyl - ^ - oxo-l ^ -dihydro ^ quinoline-carboxylic acid, 3 cnr morpholine and 30 cnr DMSO are heated for 5 hours at 125 to 130 ⁰ C. The complete dissolution of the dihalogenated acid takes about 3 hours, then the reaction product precipitates out of the medium. After returning to ambient temperature, the mixture is diluted with 30 cubic meters of water. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from a mixture of 1 part by volume of DMP and 1 part by volume of methylcellosolve. This gives 1.68 g of 6-chloro-methyl-7-morpholino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. '

Analyse für C₁₅H₁₅ClN₂O₂^ (MGAnalysis for C ₁₅ H ₁₅ ClN ₂ O ₂ ^ (MW

ber.: C 55,82 H 4,68 N 8,68 gef.: C 55,72 H 4,65 N 8,35^Calc .: C 55.82 H 4.68 N 8.68 Found: C 55.72 H 4.65 N 8.35 ^

Beispiel 17Example 17

6-Chlor-l-methyl-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure6-chloro-1-methyl-4-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid

2,45 g o^-Mchlor-lHnethyl^-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3,1 g Piperazin und 30 cnr Pyridin werden-8 Stunden lang2.45 g o ^ -Mchlor-lHnethyl ^ -oxo-l ^ -dihydro ^ -quinoline-carboxylic acid, 3.1 g of piperazine and 30 cnr of pyridine are used for -8 hours

9098U/08099098U / 0809

unter Rückfluß erhitzt. Die dihalogenierte Säure geht schnell in Lösung; nach 5 Stunden tritt ein Niederschlag auf, der hauptsächlich aus dem Hydrochlorid des Reaktionsproduktes besteht. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand wird in 100 cm V/asser aufgenommen, dann wird die Mischung mit 20 cm In Natronlauge versetzt. Die leicht trübe Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7,5 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt und in 100 crn^ V/asser suspendiert; durch Zugabe von 100 errr In HCl wird eine fast vollständige Auflösung erzielt. Ein geringer unlöslicher Anteil wird durch Filtrieren eliminiert. Die Lösung wird durch Zugabe von In NaOH auf pH 7,5 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt und aus einem Gemisch aus 1 Volumenteil DMF und 2Volumenteilen Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,32 g 6-Chlor-l-methyl-4-oxo-7-piperazinyll,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 288⁰C.heated to reflux. The dihalogenated acid dissolves quickly; after 5 hours a precipitate appears, which consists mainly of the hydrochloride of the reaction product. The solvent is evaporated off, the residue is taken up in 100 cm V / water, then the mixture is mixed with 20 cm sodium hydroxide solution. The slightly cloudy solution is brought to pH 7.5 by adding acetic acid. The precipitate is filtered off with suction and suspended in 100 ml / V / water; almost complete dissolution is achieved by adding 100 errr in HCl. A small amount of insoluble matter is eliminated by filtration. The solution is brought to pH 7.5 by adding 1N NaOH. The solid is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of 1 part by volume of DMF and 2 parts by volume of methylcellosolve. This gives 1.32 g of 6-chloro-l-methyl-4-oxo-7-piperazinyll, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 288 ⁰ C.

Analyseanalysis für Cfor C 15^H115 ^H 1 6^C1N 6 ^{C1N r}3°3 ^r 3 ° 3 (MG(MG 321,321, 76)76) 13,13, 0606 ber.:ber .: CC. 55,55, 9898 H 5H 5 ,01, 01 NN 12,12, 80$$ 80 gef. :found : CC. 56,56, 0404 H 5H 5 ,22, 22 NN Beispielexample 1818th

chinolin-carbonsäurequinoline carboxylic acid

3,3 g(0,01 mol) ö-3.3 g (0.01 mol) ö-

chinolin-carbonsäure und 4,5 cnr (0,04 mol) 1-Methyl-piperazin, gelöst in 30 cnr Dimethy.lsulfoxid, werden 4 Stunden lang aufquinoline carboxylic acid and 4.5 cnr (0.04 mol) 1-methyl-piperazine, dissolved in 30 cnr dimethyl sulfoxide, are left on for 4 hours

ο "5ο "5

110 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 250 cnr110 C heated. After cooling, the solution is diluted with 250 cnr

V/asser verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 cm-⁵ Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,3 g 6-Brom-l-äthyl-7-(4-V / ater diluted. The precipitate formed is suction filtered, washed with water and recrystallized from 50 cm ⁵ methylcellosolve. 1.3 g of 6-bromo-1-ethyl-7- (4-

8088U/08088088U / 0808

methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 290⁰C (Zersetzung).methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. 290 ⁰ C (decomposition).

Analyse für C₁₇H₂₀BrN₂O₅ (MG 39^,26)Analysis for C ₁₇ H ₂₀ BrN ₂ O ₅ (MW 39 ^, 26)

ber.: C 51,78 H 5,11 N 10,65 Br 20,26 gef.: C 51,72 H 5,3o N 10,56 Br 20,2¥/o calc .: C 51.78 H 5.11 N 10.65 Br 20.26 found: C 51.72 H 5.3o N 10.56 Br 20.2 ¥ / o

Die 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolln-carbonsäure wird nach einem an sich bekannten Verfahren aus 3-Chlcr-4-brom-anilin wie folgt hergestellt:6-Bromo-7-chloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoln-carboxylic acid is made from 3-chloro-4-bromo-aniline by a process known per se manufactured as follows:

- 23 g 3-Ghlor-4-brom-anilin und 23 g Xthyläthoxymethylenmalonat werden in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben, der die Rückgewinnung des gebildeten Alkohols erlaubt, auf HO⁰C erwärmt. Die Reaktion ist nach 2-stündigem Erwärmen beendet. Naoh dem Abkühlen wird der Feststoff aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 33 g (Ausbeute 88^) Kthyl-3-chlor-4-brom-anilinumäthylenmalonat, P. 86 bis 87⁰C23 g of 3-chloro-4-bromo-aniline and 23 g of ethyl ethoxymethylene malonate are heated ^{to HO 0 C in a flask equipped with a descending condenser, which allows the alcohol formed to be recovered.} The reaction is over after heating for 2 hours. After cooling, the solid is recrystallized from cyclohexane. This gives 33 g (yield 88 ^) Kthyl-3-chloro-4-bromo-anilinumäthylenmalonat, P. 86-87 ⁰ C

- 33 g der oben erhaltenen Verbindung werden zu 50 cnr' Dowtherm, das auf 250⁰C erwärmt worden ist, zugegeben und in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben gerührt, der die Rückgewinnung des bei der Reaktion gebildeten Alkohols erlaubt, die nach 15 minütigem Erwärmen beendet ist. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt des Kolbens in 200 cnr Äthylacetat aufgenommen. Der Peststoff wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhält man 27,9 g 6-Brom-7-chlor-3-äthox.ycarbonyl-^-hydroxy-chinolin, P. 368 bis 370⁰C (Zersetzung).- 33 g of the compound obtained above are added to 50 cnr 'Dowtherm, which has ^{been heated to 250 0} C, and stirred in a flask equipped with a descending condenser, which allows the recovery of the alcohol formed in the reaction, which after 15 minutes Heating is finished. After cooling, the contents of the flask are taken up in 200 cubic centimeters of ethyl acetate. The pesticide is suctioned off and recrystallized from dimethylformamide. This gives 27.9 g of 6-bromo-7-chloro-3-äthox.ycarbonyl - ^ - hydroxy-quinoline, P. 368-370 ⁰ C (decomposition).

- 13 g 6-Brom-7-öhlor-3-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-chinolin, Hg Kaliumcarbonat und 100 cnr Dimethylformamid werden 1 Stunde lang- 13 g of 6-bromo-7-chloro-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-quinoline, Hg Potassium carbonate and 100 cnr dimethylformamide are added for 1 hour

9098U/08099098U / 0809

unter Rühren auf 11O°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 8O°C wird die Mischung mit 16 cnr A'thyljodid versetzt und anschließend 4 Stunden lang gerührt und auf 110⁰C erwärmt. Nach dem Einengen unter Vakuum zur Trockne wird der Rückstand in 200 cnr Wasser aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 χ 100 cnr Chloroform extrahiert, die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 95 cm Isopropanol umkristallisiert und man erhält 10 g 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-äthoxycarbonyl-chinolin, F. 166 C.heated to 110 ° C. with stirring. After cooling to 8O ° C, the mixture is treated with 16 cnr A'thyljodid and then stirred for 4 hours and heated to 110 ⁰ C. After concentrating to dryness in vacuo, the residue is taken up in 200 cnr water. The mixture is extracted with 3 × 100 cnr chloroform, the organic phases are combined with one another, washed with water, dried over MgSO ^ and concentrated to dryness. The residue is recrystallized from 95 cm of isopropanol and 10 g of 6-bromo-7-chloro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-quinoline, m.p. 166 C.

- 10 g des obigen Esters werden zu einer alkoholischen Lösung von wäßriger Natronlauge (NaOH 2,25 g, Wasser 50 cm , Äthanol 100 cnr) zugegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 cnr Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von 3Λ cnr Essigsäure angesäuert. Der Peststoff wird abgesaugt und aus 90 cnr⁵ DKF umkristallisiert. Dabei erhält man 8,1 g (89^) 6-Brom-7-chlor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 320⁰C (Zersetzung).- 10 g of the above ester are added to an alcoholic solution of aqueous sodium hydroxide solution (NaOH 2.25 g, water 50 cm, ethanol 100 cm). The mixture is refluxed for 30 minutes. The solution is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 cnr water. The solution is acidified by adding 3Λ cnr acetic acid. The pest is sucked off and ^{recrystallized from 90 cnr 5} DKF. This gives 8.1 g (89 ^) of 6-bromo-7-chloro-l-ethyl-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, m.p. 320 ⁰ C (decomposition).

Beispiel 19 6-Brom-l-äthyl-7-n1Ofpho^ino-4-oxo-l·,¹^—dihydro-3-chinolin-carbonsäureExample 19 6-Bromo-l-ethyl-7-n1Ofpho ^ ino-4-oxo-l ·, ¹ ^ -dihydro-quinoline-3-carboxylic acid

3,3 g ö-Brom-T-chlor-l-äthyl-²!— oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 3,5 g Morpholin werden, gelöst in 30 cnr DMSO 6,Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 200 cnr Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 2,4 g (Ausbeute 63$) 6-Brom-l-äthyl-7-morpholino—4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 266°C.3.3 g of ö-bromo-T-chloro-1-ethyl- ² -oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and 3.5 g of morpholine are dissolved in 30 cm DMSO for 6 hours HO ⁰ C heated. After cooling, the mixture is diluted with 200 cnr water. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 50 cnr methyl cellosolve. This gives 2.4 g (yield $ 63) of 6-bromo-1-ethyl-7-morpholino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 266.degree.

8098U/080Q8098U / 080Q

Analyse für C₁₆H₁₇BrNgO^ (MG 380,5)Analysis for C ₁₆ H ₁₇ BrNgO ^ (MW 380.5)

ber.: C 50,50 H 4,50 N 7,36 gef.: C 50,38 H 4,68 N 7,09$Calcd .: C 50.50 H 4.50 N 7.36 Found: C 50.38 H 4.68 N $ 7.09

Beispiel 20Example 20

chino1in-0 arbons äurequino1in-0 carboxylic acid

113 g (0,42 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-earbonsäure, I70 g (1,68 mol) 1-Methyl-piperasin und 600 cnr DMSO werden 7 1/2 Stunden lang gerührt und auf 110°C erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in I300 cnr' einer 10$-igen Essigsäurelösung aufgenommen. Die Mischung wird gerührt und auf 6O⁰C erwärmt. Die schwachtrübe Lösung wird mit 10 g Aktivkohle versetzt und 1/2 Stunde lange bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem filtrieren und Abkühlen wird die Lösung unter starken Rühren durch Zugabe einer 5n NaOH-Lösung auf pH 7,5 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (85 g) wird aus 500 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 80 g l-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 270 bis 272⁰C (Zersetzung).113 g (0.42 mol) of 7-chloro-6-fluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 170 g (1.68 mol) of 1-methylpiperasine and 600 cnr DMSO are stirred for 7 1/2 hours and heated to 110 ° C. The solvent is removed by distillation under vacuum. The residue is taken up in 1300 cpm of a 10% acetic acid solution. The mixture is stirred and heated to 6O ⁰ C. The slightly cloudy solution is mixed with 10 g of activated charcoal and stirred for 1/2 hour at the same temperature. After filtering and cooling, the solution is brought to pH 7.5 by adding a 5N NaOH solution while stirring vigorously. After leaving to stand overnight at 4 ^° C., the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The crude product (85 g) is recrystallized from 500 cnr DMF. This gives 80 g of l-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 270-272 ⁰ C (decomposition).

Analyse für C₁₇H₂₀FN₃O₃ (MG 333,35)Analysis for C ₁₇ H ₂₀ FN ₃ O ₃ (MW 333.35)

ber.: C 61,26 H 6,00 N 12,61 gef.: C 60,94 H 5,93 N 12,75$Calcd .: C 61.26 H 6.00 N 12.61 found: C 60.94 H 5.93 N 12.75 $

9098U/08099098U / 0809

Die als Ausgangsmaterial verwendet 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird nach einem an sich bekannten Verfahren wie folgt hergestellt:The 7-chloro-6-fluoro-1-ethyl-4-oxo-1, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid used as the starting material is produced according to a process known per se as follows:

- I65 g 3~Chlor-4-fluor-anilin und 254 g Äthyl-äthoxymethylenmalonat werden gerührt und auf 130°C erwärme. Der im Verlauf der Reaktion gebildete Alkohol wird durch Destillation zurückgewonnen. Die Reaktion ist nach 1 1/2 Minuten beendet. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus, F. 68 bis 69⁰C.- I65 g of 3 ~ chloro-4-fluoro-aniline and 254 g of ethyl ethoxymethylene malonate are stirred and heated to 130 ° C. The alcohol formed in the course of the reaction is recovered by distillation. The reaction is over after 1 1/2 minutes. The reaction product crystallizes out on cooling, mp 68 to 69 ^° C.

119 g Äthyl^-chlor^-fluor-anilinomethylenmalonat, gelöst in 200 enr* Dowtherm bei 100°C₅werden zu 200 cnr des gleichen Lösungsmittels zugegeben, stark gerührt und auf 250⁰C erwärmt in einem mit einem absteigenden Kühler ausgestatteten Kolben. Nach der Zugabe werden diese Temperatur und das Rühren aufrechterhalten, bis der bei der Reaktion gebildete Alkohol aufgehört hat abzudestillieren, was etwa 45 Minuten dauert. Nach dem Abkühlen xvird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei erhält man 91 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin, F. 335°C (Zersetzung).119 g of ethyl ^ -chloro ^ -fluoro-anilinomethylenmalonat dissolved in 200 enr * Dowtherm at 100 ° C ₅ are added to 200 cnr of the same solvent, stirred vigorously and heated to 250 ⁰ C in a flask equipped with a descending condenser flask. After the addition, this temperature and the stirring are maintained until the alcohol formed in the reaction has stopped distilling off, which takes about 45 minutes. After cooling, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with acetone and air-dried. This gives 91 g of 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-hydroxyquinoline, mp 335 ° C. (decomposition).

- 80,85 g des obigen Esters, 500 cnr Dimethylformamid und 82,8 g Kaliumcarbonat werden unter Rühren in einem flrit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben 1 Stunde lang auf 110⁰C erwärmt. Während dieser Zeit geht das Ausgangsmaterial in Lösung. Nach dem Abkühlen auf 6O⁰C gibt man,.stets unter starkem Rühren,- 80.85 g of the above ester, 500 cnr dimethylformamide and 82.8 g of potassium carbonate are heated with stirring in a flrit equipped a reflux condenser for 1 hour at 110 ⁰ C. During this time the starting material goes into solution. After cooling to 6O ⁰ C one gives, always with vigorous stirring,

I87 g Äthyljodid zu. Die Mischung wird gerührt und auf 110°C erwärmt, bis die Lösung gegenüber Indikatorpapier praktisch neutral ist, was 5 bis 6 Stunden dauert. Nach dem Einengen187 g of ethyl iodide were added. The mixture is stirred and heated to 110 ° C heated until the solution is practically neutral to indicator paper, which takes 5 to 6 hours. After narrowing

in -5 unter Vakuum wird der Rüokstand/250 cnr Wasser aufgenommen und die Mischung wird mit 2 χ 300 cnr Chloroform extrahiert.The residue / 250 cnr of water is taken up in -5 under vacuum and the mixture is extracted with 2 × 300 cnr chloroform.

809814/0800809814/0800

Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 100 cm Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 83 g 7-Chlor-3-äthyox}cabonyl-l-äthyl-6-fiuor-4-oxo-1,4-dihydro-ehinolin, das in zwei Stufen schmilzt, F. l45°C, Verfestigung, dann P. l62°C.The organic solution is washed with water, over MgSO ^ dried and then concentrated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from 100 cm of isopropanol. Included 83 g of 7-chloro-3-ethyox} cabonyl-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-ehinoline are obtained, that melts in two stages, F. l45 ° C, solidification, then P. l62 ° C.

113 g dieses Esters werden durch 1 1/2-stündiges Erhitzen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 30 g, Wasser 300 cnr⁵, Äthanol 100 cm-⁵) verseift. Am Ende der Alkalibehandlung wird die Lösung mit 10 g Tierkohle versetzt, filtriert und durch Zugabe von 46 cnr Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 550 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 95 g 7-Chlor-6-fluor-l-äthyi-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 277°G.113 g of this ester are (g NaOH 30 Water 300 cnr ^5, 100 cm- ethanol ⁵⁾ by 1 1/2 hours of heating under reflux with an aqueous alcoholic NaOH solution saponified. At the end of the alkali treatment, the solution is mixed with 10 g of animal charcoal, filtered and neutralized by adding 46 cnr acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 550 cnr DMF. This gives 95 g of 7-chloro-6-fluoro-1-ethyi-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, mp 277 ° G.

Beispiel 21Example 21

53,9 g 7-Chlor-6-fluor-l-äthyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und 80 g 1-Methyl-piperazin, suspendiert in 300 cnr Pyridin, werden 16 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach etwa 1 stündigem Erwärmen geht die Säure in Lösung und das Reaktionsprodukt beginnt nach 2 Stunden teilweise auszufallen. Nach 14 Stunden liegen 93$ des theoretischen Chlors in ionisierter Form vor.53.9 g of 7-chloro-6-fluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and 80 g of 1-methyl-piperazine suspended in 300 cnr Pyridine, are refluxed with stirring for 16 hours. After about 1 hour of heating, the acid dissolves and the reaction product begins to partially precipitate after 2 hours. After 14 hours, the theoretical is $ 93 Chlorine in ionized form.

Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 250 cnr Wasser versetzt und unter Vakuum zur Trockne eingeengt (I5 Minuten bei 10O⁰C), um das Pyridin und das überschüssige Methylpiperazin so vollständig wie möglich zu entfernen. Der Rückstand wird in 800 cnrAfter cooling, the mixture is treated with 250 cnr water and concentrated under vacuum to dryness (I5 minutes at 10O ⁰ C) to give the pyridine and excess methylpiperazine to remove as completely as possible. The residue is in 800 cnr

8098U/08Ö98098U / 08Ö9

Wasser aufgenommen, die Mischung wird stark gerührt und mitAdded water, the mixture is stirred vigorously and with

3
52 cm Essigsäure versetzt, um den festen Anteil aufzulösen. Die schwach-trübe Lösung wird mit 5 g Tierkohle versetzt, 30 Minuten lang gerührt, filtriert und dann durch Zugabe von 5n NaOH auf pH 7 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 4°C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Alkohol gewaschen. Dabei erhält man 43,7 g l-A'thyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 270⁰C, die mit dem Produkt des Beispiels 20 identisch ist.3
52 cm of acetic acid was added to dissolve the solid fraction. The slightly cloudy solution is mixed with 5 g of animal charcoal, stirred for 30 minutes, filtered and then brought to pH 7 by adding 5N NaOH. After standing overnight at 4 ° C., the precipitate is filtered off with suction and washed with water and alcohol. This gives 43.7 g of l-A'thyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. 270 ⁰ C, the is identical to the product of Example 20.

MethansulfonatMethanesulfonate

3,33 g (0,01 mol) der Säure werden in 50 cnr Äthanol suspendiert, die Mischung wird unter Rückfluß erhitzt und man gibt 1 S (0,011 rnol) Methansulfonsäure zu. Das Ausgangsmaterial geht in Lösung, dann fällt das Salz aus. Nach 5 Minuten wird die Mischung auf 0⁰C abgekühlt, der Feststoff wird abgesaugt und dann aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,8 g Methansulfonat, F. 284 bis 286⁰C (Zersetzung).3.33 g (0.01 mol) of the acid are suspended in 50 ml of ethanol, the mixture is heated under reflux and 1 S (0.011 mol) of methanesulfonic acid is added. The starting material goes into solution, then the salt precipitates. After 5 minutes, the mixture is ^{cooled to 0 °} C., the solid is filtered off with suction and then recrystallized from methanol. This gives 3.8 g of methanesulphonate, mp 284 to 286 ^° C. (decomposition).

Analyse für C₁₇H₂₀FN₃O₃^HO₃SCH₃ (MG 429)Analysis for C ₁₇ H ₂₀ FN ₃ O ₃ ^ HO ₃ SCH ₃ (MG 429)

ber.: C 50,03 H 5,63 N 9,78 S 7,45 gef.: C 50,49 H 6,04 N 9,55 S 7,39$Calcd .: C 50.03 H 5.63 N 9.78 S 7.45 Found: C 50.49 H 6.04 N 9.55 S $ 7.39

Beispiel 22Example 22

l-A'thyl-o-fluor^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro^-chinolincarbonsäurel-ethyl-o-fluoro ^ -oxo ^ -piperazinyl-l ^ -dihydro ^ -quinolinecarboxylic acid

36 g (0,134 mol) 7-Chlor-l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 46 g Piperazin und 210 cnr Pyridin36 g (0.134 mol) 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 46 g piperazine and 210 cnr pyridine

8098U/08098098U / 0809

werden 6 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß erwärmt. Mach dem Auflösen des Ausgangsmaterials entsteht nach etwa 2 1/2-stündigem Erwärmen ein Niederschlag. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird durch Einengen unter Vakuum (15 ram Hg, 10O⁰C) entfernt. Um auch das Pyridin so vollständig wie möglich zu entfernen, wird der Rückstand in 200 cnr V/asser aufgenommen und das Einengen unter Vakuum wird wiederholt. Der in 150 cnr Wasser wieder suspendierte Rückstand wird gerührt. Man gibt 150 cnr 2n NaOH zu. Die schwach-trübe Lösung wird mit 5 g Tierkohle versetzt und 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Filtrieren bringt man den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure unter Rühren auf J,2. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 250 cm einer 10$-igen Essigsäurelösung gelöst. Die saure Lösung (pH 4,4) wird filtriert, dann durch langsame Zugabe von 2n NaOH auf pH 7,2 gebracht. Die Suspension wird unter Rühren auf 90 Care refluxed for 6 hours with stirring. After the starting material has dissolved, a precipitate forms after about 2 1/2 hours of heating. The main part of the solvent is removed by concentration under vacuum (15 ram Hg, 10O ⁰ C). In order to also remove the pyridine as completely as possible, the residue is taken up in 200 cnr v / water and the concentration under vacuum is repeated. The residue, which is resuspended in 150 ml of water, is stirred. 150 cnr of 2N NaOH are added. The slightly cloudy solution is mixed with 5 g of animal charcoal and stirred for 30 minutes. After filtration, bringing the pH-value by adding acetic acid with stirring to J, 2. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and a 10 $ 250 in acetic acid solution dissolved cm. The acidic solution (pH 4.4) is filtered, then brought to pH 7.2 by slowly adding 2N NaOH. The suspension is heated to 90 ° C. with stirring

erwärmt. Die Kristalle werden abgesaugt und aus 280 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 4 Volumenteilen A'thanol urnkristallisiert. Nach dem Trocknen unter Vakuum über Phosphorsäure erhält man 29,5 g (Ausbeute 70>o) l-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 222 C. An der Luft ist dieses Produkt hygroskopisch und ergibt ein Hemihydrat.warmed up. The crystals are suctioned off and from 280 cnr one Mixture of 1 part by volume of DMF and 4 parts by volume of ethanol recrystallized. After drying under vacuum over phosphoric acid 29.5 g (yield 70> o) of l-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid are obtained, F. 222 C. This product is hygroscopic in air and produces a hemihydrate.

-H,oFN,0,-- 1/2 H_o0 (MG 319)-H, oFN, 0, - 1/2 H _o 0 (MG 319)

3 lö JJ c- 3 Lö JJ c-

C 58,52 H 5,80 N 12,80 C 58,86 H 5,55 N 12,92^C 58.52 H 5.80 N 12.80 C 58.86 H 5.55 N 12.92 ^

Analyseanalysis für Cfor C ber.:ber .: gef.:found: Beispielexample 2323

7-(4-Allvl-piperazinyl)-l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure 7- (4-Allvl-piperazinyl) -l-ethyl-6-fluoro-4-oxo- 1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

809814/0600809814/0600

27 g (0,1 nol) 7-Chlor-l-äthyl-S-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure, 50 g (0,4 mol) 1-Allyl-piperazin und 150 cnr DMSO werden 8 Stunden lang gerührt und auf HO⁰C erwärmt, wobei während dieser Zeit das Reaktionsprodukt teilweise ausfällt. Nach dem Abkühlen wird die Masse in 300 crrr Wasser wieder aufgenommen, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 220 cm Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 20,5 g 7-(4-Allyl-piperazinyl) l-äthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F.27 g (0.1 mol) 7-chloro-1-ethyl-S-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-ohinoline-carboxylic acid, 50 g (0.4 mol) 1-allyl-piperazine and 150 cnr DMSO are stirred for 8 hours and ^{heated to HO 0} C, during which time the reaction product partially precipitates. After cooling, the mass is taken up again in 300 cm3 of water, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 220 cm of methyl cellosolve. This gives 20.5 g of 7- (4-allyl-piperazinyl) l-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, F.

Analyse für C₁₀H₀₀FN_xO, (MG 359)Analysis for C ₁₀ H ₀₀ FN _x O, (MW 359)

i-y dd J) J) iy dd J) J)

ber.: C 63,50 H 6,13 N 11,69 gef.: C 63,83 H 6,22 N 11,calc .: C 63.50 H 6.13 N 11.69 found: C 63.83 H 6.22 N 11,

In der weiter unten folgenden Tabelle sind die Konstanten von Verbindungen angegeben, die bei Anwendung der in den obigen Beispielen 21 bis 23 beschriebenen Verfahren erhalten wurden.In the table below are the constants of connections obtained using the procedures described in Examples 21-23 above.

Beispiel 31Example 31

chinolin-c arbons äurequinoline-carbonic acid

2,55 g (0,01 mol) 7-Cftlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l_i)4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 4,5 cnr (0,011 mol) 1-Methyl-piperazin und 32 cm-⁵ DMSO werden 4 Stunden lang auf HO⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in I50 cnr Wasser aufgenommen. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und in 100 cnr Methylcellosolve -umkristallisiert. Dabei erhält man 1,3 g 6-Pluor-l-methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P. 304°C (Zersetzung).2.55 g (0.01 mol) 7-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-l _i) 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 4.5 cnr (0.011 mol) 1-methyl -piperazine and 32 cm- ⁵ DMSO are warmed ^{to HO 0} C for 4 hours. After cooling, the mixture is taken up in 150 cubic meters of water. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed and recrystallized from 100 cnr methylcellosolve. This gives 1.3 g of 6-fluorine-1-methyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P. 304 ° C. (decomposition).

8098UZGSQt8098UZGSQt

Analyse für C₁₆H₁₈PN₃O₃ (MG 319,32)Analysis for C ₁₆ H ₁₈ PN ₃ O ₃ (MW 319.32)

ber.: C 6O,l8 H 5,68 N 13,16 gef.: C 60,58 H 5,85 N 12,99^Calcd .: C 6O.18 H 5.68 N 13.16 Found: C 60.58 H 5.85 N 12.99 ^

Die für diese Synthese verwendete 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird hergestellt aus dem in Beispiel 20 beschriebenen 7-Chlor-3-äthoxyoarbonyl-6-fluorchinolin: The 7-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid used for this synthesis is prepared from the 7-chloro-3-ethoxy carbonyl-6-fluoroquinoline described in Example 20:

14 g T-Chlor^-äthoxyeabonyl-o-fluor-chinolin, 14 g Kaliumcarbonat und 180 cnr DMF werden 1 Stunde lang gerührt und auf 110°C erwärmt in einem mit einem Rüokflußkühler ausgestatteten Kolben. Nach dem Abkühlen auf 50⁰C tropft man 30 cnr⁵ Methy1-jodid zu. Die Mischung wird gerührt und auf 70 bis 80°C erwärmt bis zur Neutralität des Milieus, was etwa 8 Stunden dauert. Nach dem Einengen unter Vakuum zur Trockne wird der Rückstand in 100 cm Wasser wieder aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 x 50 cnr Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird über MgSOh getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 200 crrr Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 13,5 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 220⁰C.14 g of T-chloro ^ -ethoxyeabonyl-o-fluoro-quinoline, 14 g of potassium carbonate and 180 cnr DMF are stirred for 1 hour and heated to 110 ° C. in a flask equipped with a reflux condenser. After cooling to 50 ⁰ C are added dropwise 30 cnr ⁵ methy1 iodide. The mixture is stirred and heated to 70 to 80 ° C until the environment is neutral, which takes about 8 hours. After concentrating to dryness in vacuo, the residue is taken up again in 100 cm of water. The mixture is extracted with 3 x 50 cnr chloroform, the organic solution is dried over MgSOh and concentrated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from 200 cm of ethanol. This gives 13.5 g of 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-l-methyl-4-oxo-l, 4-dihydro-quinoline, P. 220 ⁰ C.

5g dieses Esters werden durch 30-minütiges Erwärmen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 1,4 g, Wasser 50 cm , Äthanol 50 cnr) verseift. Die Lösung wird mit 2 cnr Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 55 ouP DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 4,05 g 7-Chlor-6-fluor-lmethyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 342°C.5 g of this ester are saponified by refluxing for 30 minutes with an aqueous alcoholic NaOH solution (NaOH 1.4 g, water 50 cm, ethanol 50 cm). The solution is neutralized with 2 cnr acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 55 ouP DMF. This gives 4.05 g of 7-chloro-6-fluoro-imethyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, melting point 342.degree.

9098H/08099098H / 0809

Beispiel 32Example 32

e-Fluor-l-methyl-^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro^-chinolincarbonsäuree-Fluoro-l-methyl - ^ - oxo ^ -piperazinyl-l ^ -dihydro ^ -quinolinecarboxylic acid

2,55 g (0,01 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l_J,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und 3,5 g (0,04 mol) Piperazin in 34 cnr Pyridin werden unter Rühren 7 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Auflösung der Ausgangsmaterialien ist innerhalb von 2 Stunden beendet und das Reaktionsprodukt beginnt nach 4 Stunden aus dem Milieu auszufallen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum (15 mm Hg) bei 100⁰C entfernt. Der Rückstand wird in 30 cm Wasser suspendiert, die Mischung wird stark gerührt und ihr pH-Wert wird durch langsame Zugabe von Essigsäure auf 7*5 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus 2 Volumenteilen DMF und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1,5 g 6-Fluor-l-nr.ethyl-²l— oxo-7-piperazinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 310 C (Zersetzung).2.55 g (0.01 mol) 7-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-l _J , 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and 3.5 g (0.04 mol) piperazine in 34 cnr pyridine are refluxed with stirring for 7 hours. The dissolution of the starting materials is complete within 2 hours and the reaction product begins to precipitate out of the medium after 4 hours. The solvent is removed by distillation under vacuum (15 mm Hg) at 100 ⁰ C. The residue is suspended in 30 cm of water, the mixture is stirred vigorously and its pH is brought to 7 * 5 by slowly adding acetic acid. The solid is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from a mixture of 2 parts by volume of DMF and 1 part by volume of ethanol. This gives 1.5 g of 6-fluoro-1-nr.ethyl- ² 1-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, melting point 310 ° C. (decomposition).

Analyseanalysis für Cfor C 15^H115 ^H 1 59,59, P₃ P ₃ (MG(MG 305,3)305.3) 13,13, 7878 ber.:ber .: CC. 58,58 OOOO HH 5,5, 13,13, 4343 gef.:found: CC. 4444 HH 5,5, Beispielexample 3333 ,28 N, 28 N. ,54 N, 54 N.

o-Fluor-l-methyl^-fflorpholino-^oxo-l^-dihydro-O-chinolincarbonsäureo-Fluoro-1-methyl ^ -fflorpholino- ^ oxo-1- ^ -dihydro-O-quinolinecarboxylic acid

2,55 g (0,01 mol) 7-Chlor-6-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 3,5 cm (0,01 mol) Morpholin und2.55 g (0.01 mol) of 7-chloro-6-fluoro-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 3.5 cm (0.01 mol) of morpholine and

9098U/080Q9098U / 080Q

34 cnr DMSO werden 7 Stunden lang unter Rühren auf 11O°C erwärmt. Das Reaktionsprodukt fällt nach 5 stündigem Erwärmen aus. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 100 cnr Wasser verdünnt, der Peststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 45 cnr DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g 6-Pluor-l-methyl-7-morpholino-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, P. 316 C (Zersetzung).34 cnr DMSO are heated to 110 ° C. for 7 hours with stirring. The reaction product precipitates after heating for 5 hours. After cooling, the mixture is washed with 100 cnr water diluted, the pest is sucked off, washed with water and recrystallized from 45 cnr DMF. This gives 1 g 6-fluorine-l-methyl-7-morpholino-4-oxo-l, 4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, P. 316 C (decomposition).

Analyse für C₁₅H₁^FN₂O (MG 30β,3)Analysis for C ₁₅ H ₁ ^ FN ₂ O (MW 30β, 3)

ber.: C 58,78 H 4,93 N 9.14 gef.: C 58,42 H 5,17 N 9,29^calc .: C 58.78 H 4.93 N 9.14 Found: C 58.42 H 5.17 N 9.29 ^

Beispiel 34Example 34

l-Allyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-c arbonsäure1-Allyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

1,4 g (0,005 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 2,5 cm (0,02 mol) 1-Methyl-piperazin und 21 cnr Pyridin werden 20 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum (I5 ram Hg) bei1.4 g (0.005 mol) of l-allyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 2.5 cm (0.02 mol) 1-methyl-piperazine and 21 cnr pyridine are refluxed for 20 hours. The solvent is applied under vacuum (I5 ram Hg)

ο "^ο "^

100 C entfernt. Der Rückstand wird in 25 cm"' Wasser aufgenommen, die Suspension wird gerührt und ihr pH-Wert wird durch Zugabe von Essigsäure auf 7,5 gebracht. Die Mischung wird mit 4 χ 10 cnr Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird über MgSOh getrocknet und zur Trockne eingesampft, und der Rückstand wird aus 10 cnr Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g l-Allyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 208°C.100 C away. The residue is taken up in 25 cm "'of water, the suspension is stirred and its pH is brought to 7.5 by adding acetic acid. The mixture is extracted with 4 × 10 cnr chloroform, the organic The solution is dried over MgSOh and evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from 10 cnr isopropanol. This gives 1 g of l-allyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 208 ° C.

909814/0809909814/0809

Analyse für C₁₈H₂₀PN₃O₅ (MG 345,36)Analysis for C ₁₈ H ₂₀ PN ₃ O ₅ (MW 345.36)

ber.: C 62,59 H 5,84 N 12,17 gef.: C 62,28 H 6,00 N 12,15% calc .: C 62.59 H 5.84 N 12.17 found: C 62.28 H 6.00 N 12.15%

Die in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen verwendete l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure wird aus 7-Chlor-3-äthoxyearbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin wie folgt hergestellt:The 1-allyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid used in this example and in the following examples becomes from 7-chloro-3-ethoxy carbonyl-6-fluoro-4-hydroxy-quinoline manufactured as follows:

13,5 g 7-Chlor-3-äthoxycarbcnyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin und 13,8 g Kaliumcarbonat in I60 cnr DMF werden in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben 1 Stunde lang gerührt und auf 110°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 60°C wird die Lösung mit 24 g Allylbromid versetzt. Die Mischung wird gerührt und auf 100⁰C erwärmt, bis das Milieu neutral ist (Dauer etwa 6 Stunden). Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand wird in 300 crrr Wasser wieder aufgenommen und das Reaktionsprodukt wird mit 3 x 100 cm^ Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Mg SOj, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 72 cnr Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man 12 g l-Allyl-Y-chlor-J-athoxycarbonyl-o-fluor-^-oxo-1,4-dihydrochinolin, P. I62 bis l64°C.13.5 g of 7-chloro-3-ethoxycarbynyl-6-fluoro-4-hydroxyquinoline and 13.8 g of potassium carbonate in 160 cm DMF are stirred in a flask equipped with a reflux condenser for 1 hour and heated to 110 ° C. After cooling to 60 ° C., 24 g of allyl bromide are added to the solution. The mixture is stirred and ^{heated to 100 °} C. until the medium is neutral (duration about 6 hours). The solvent is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in 300 ml of water and the reaction product is extracted with 3 × 100 cm ^ chloroform. The organic solutions are combined with one another, washed with water, dried over Mg SOj and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from 72 cnr isopropanol. This gives 12 g of l-allyl-Y-chloro-J-athoxycarbonyl-o-fluoro - ^ - oxo-1,4-dihydroquinoline, P. 162 to 164 ° C.

-9g dieses Esters werden durch 1 stündiges Erwärmen unter Rückfluß mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (MaOH 2,9 Si Wasser 40 cm, Äthanol 70 cm-⁵) verseift. Die noch warme Lösung wird mit 2,9 cm Essigsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird der Peststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 4o cm einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 1 Volumenteil A'thanol umkristallisiert. Dabei erhält man 6,5 g-9g this ester be 1 hour heating under reflux with an aqueous alcoholic NaOH solution (MAOIs 2.9 Si 40 cm water, ethanol 70 cm ⁵⁾ saponified. The still warm solution is acidified with 2.9 cm acetic acid. After cooling, the pest is suctioned off, washed with water and recrystallized in 40 cm of a mixture of 1 part by volume of DMF and 1 part by volume of ethanol. This gives 6.5 g

909814/0809909814/0809

l,²!—dihydro-3-chinolin- carbonsäure F. 234°C.l, ^2! 3-dihydro-quinoline-carboxylic acid F. 234 ° C.

Beispiel 35Example 35

l-Allyl-a-fluor-^-oxo^-piperazinyl-l^-dihydro-^-chinolin-carbonsäurel-Allyl-a-fluoro - ^ - oxo ^ -piperazinyl-l ^ -dihydro - ^ - quinoline-carboxylic acid

Eine Mischung aus 2,8 g (0,01 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, 3,5 g (0,04 mol) Piperazin und 20 cnr Pyridin wird 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum (15 mm Hg) in der Wärme (100⁰C) verdampft und der Rückstand wird in 30 cm"^ Wasser aufgenommen. Die alkalische Suspension (pH 9,4) wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7*3 eingestellt. Der Peststoff wird abgesaugt und aus 40 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil DMF und 5 Volumenteilen Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 1,4 g l-Allyl-6-fluor-ⁱ)-oxo-7-piperazinyl-l,²idihydro-3-chinolin-carbonsäure, die an der Luft 1 Molekül Wasser bindet, Hydrat, F. 142°C.A mixture of 2.8 g (0.01 mol) of l-allyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-l ^ -dihydro ^ -quinoline-carboxylic acid, 3.5 g (0.04 mol) of piperazine and 20 cnr pyridine is refluxed for 20 hours. The solvent is evaporated under vacuum (15 mm Hg) in the heat (100 ^° C.) and the residue is taken up in 30 cm "^ water. The alkaline suspension (pH 9.4) is stirred and adjusted to pH 7 by adding acetic acid * 3. The pesticide is suctioned off and recrystallized from 40 cnr of a mixture of 1 part by volume of DMF and 5 parts by volume of ethanol, giving 1.4 g of l-allyl-6-fluoro- ⁱ ) -oxo-7-piperazinyl-l, ² idihydro-3-quinoline-carboxylic acid, which binds 1 molecule of water in air, hydrate, mp 142 ° C.

Analyseanalysis für Cfor C 17^H117 ^H 1 8^FN38 ^FN 3 O * O * -H₂ -H ₂ °° 55 (MG(MG 349349 ,3), 3) 0303 ber.:ber .: CC. 58,58 4444 H-H- 55 ,56, 56 NN 12,12, 45#45 # gef.:found: CC. 58,58 4141 HH ,56, 56 NN 12,12, Beispielexample 3636

l-Allyl-6-fluor-7-(4-ß-hydroxyäthyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäurel-Allyl-6-fluoro-7- (4-ß-hydroxyethyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-ohinoline-carboxylic acid

Diese Säure wird erhalten wie in Beispiel 35 angegeben, indem man das Piperazin durch eine äquivalente Menge (5,2 cnr)This acid is obtained as indicated in Example 35 by adding the piperazine to an equivalent amount (5.2 cnr)

909814/0809909814/0809

1-ß-Hydroxyäthyl-piperazin ersetzt. Das Rohprodukt wird aus 20 cnr Isopropanol umkristallisiert, F. 171⁰C, Ausbeute 1,5 g1-ß-hydroxyethyl piperazine replaced. The crude product is recrystallized from 20 cnr isopropanol, F. 171 ⁰ C, yield 1.5 g

Analyse für C₁₉H₂₂FN₃O₄ (375,38)Analysis for C ₁₉ H ₂₂ FN ₃ O ₄ (375.38)

ber.: C βΟ,δΟ H 6,18 N 11,13 Set.: C 60,92 H 6,15 N 10,97)2calc .: C βΟ, δΟ H 6.18 N 11.13 Set .: C 60.92 H 6.15 N 10.97) 2

Beispiel 37Example 37

l-Allyl-7-(4-allyl-piperazinyl)-S-fluor-^-oxo-l,4-dihydro-3-chino1in-carbons äurel-Allyl-7- (4-allyl-piperazinyl) -S-fluoro - ^ - oxo-1,4-dihydro-3-quino1ine-carboxylic acid

Diese Säure wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 35 hergestellt, wobei man das Piperazin durch die äquivalente Menge (6,05 g) 1-Allyl-piperazin ersetzt. Das Rohprodukt wird au.s 20 cnr Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 1,5 g, F. l86°C.This acid is prepared according to the procedure of Example 35, the piperazine being replaced by the equivalent amount (6.05 g) of 1-allyl-piperazine. The crude product is au.s 20 cnr ethanol recrystallized, yield 1.5 g, mp 186 ° C.

Analyse für C₂₀H₂₂FN₃O₃ (MG 371)Analysis for C ₂₀ H ₂₂ FN ₃ O ₃ (MW 371)

ber.: C 64,67 H 5,96 N 11,15 gef.: C 64,90 H 6,14 N 11,28^Calcd .: C 64.67 H 5.96 N 11.15 found: C 64.90 H 6.14 N 11.28 ^

Beispiel 38Example 38

l-Allyl-7-(4-benzyl-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäurel-Allyl-7- (4-benzyl-piperazinyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

2,8 g (0,01 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 7.» 2 g (0,04 mol) 1-Benzyl-piperazin und 15 cnr DMSO werden gerührt und 6 Stunden lang auf HO⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter2.8 g (0.01 mol) of l-allyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 7. » 2 g (0.04 mol) 1-benzyl-piperazine and 15 cnr DMSO are stirred and ^{heated to HO 0} C for 6 hours. The solvent is taken by distillation

B098U/0809B098U / 0809

Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 40 cm? Wasser aufgenommen. Die Suspension wird durch Zugabe von Essigsäure auf pH 7,3 gebracht. Der Niederschlag wird mit 4 χ 20 err» Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit V/asser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft, wobei ein viskoser Rückstand zurückbleibt, der durch Mischen mit 10 cm Isopropanol kristallisiert. Der Feststoff wird abgesaugt und aus 30 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 1,5 g Säure, F. 209⁰C.Vacuum removed. The residue is in 40 cm? Water absorbed. The suspension is brought to pH 7.3 by adding acetic acid. The precipitate is extracted with 4 × 20 err »chloroform. The organic solution is washed with water / water and then evaporated to dryness, leaving a viscous residue which crystallizes by mixing with 10 cm of isopropanol. The solid is filtered off with suction and recrystallized from 30 cnr methyl cellosolve. This gives 1.5 g of acid, mp 209 ^° C.

Analyse für C₂₂,H_2i(FN,O, (MG 421,45)Analysis for C ₂₂ , H _{2i (} FN, O, (MW 421.45)

ber.:ber .: CC. 6868 ,42, 42 HH 5,5, 7373 NN 9,9, 9797 gef.:found: CC. 6868 ,58, 58 HH 5,5, 9191 NN 9,9, 9090 Beispiel 39Example 39

l-Allyl^-fluor^-morpholino^-oxo-l^-dihydro^-ohinolin-carbonsäurel-Allyl ^ -fluoro ^ -morpholino ^ -oxo-l ^ -dihydro ^ -ohinoline-carboxylic acid

1,4 s (0,005 mol) l-Allyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-oarbonsäure und 1,75 onr Morpholin in 22 cnr Pyridin werden 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, wie in Beispiel 35 angegeben. Es wird durch Umkristallisatiön aus 25
Ausbeute 1 g (63 %), F. 210⁰C.1.4 s (0.005 mol) of 1-allyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and 1.75 of morpholine in 22 cnr of pyridine are added for 20 hours Heated to reflux. The reaction product is isolated as indicated in Example 35. It is obtained by recrystallization from 25
Yield 1 g (63 %), m.p. 210 ^° C.

Analyse für C₁₇H₁₇FN₂O^ (MG 332,33)Analysis for C ₁₇ H ₁₇ FN ₂ O ^ (MW 332.33)

durch Umkristallisatiön aus 25 cnr Methylcellosolve gereinigt,purified by recrystallization from 25 cnr methylcellosolve,

ber.: C 61,43 H 5,15 N 8,43 gef.: C 61,45 H 5,24 N 8,29#.Calcd .: C 61.43 H 5.15 N 8.43 found: C 61.45 H 5.24 N 8.29 #.

909814/0809909814/0809

Beispiel 4oExample 4o

1-Benzyl-fi-fluor-?- (4-methyl-piperaz inyl) -4-oxo- 1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure1-Benzyl-fi-fluoro -? - (4-methyl-piperazynyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid

1*65 g (0,005 .Tiol) l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 2,5 orar' 1-Methyl-piperazin und 12 crrr Pyridin werden 9 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, wie in Beispiel 35 angegeben. Es wird durch Umkristallisation aus 20 cm^y Methylcellosolve gereinigt. Dabei erhält man 1 g l-Benzyl-6-fluor-7-(4-methylpiperaz inyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, P₀ 266⁰C.1 * 65 g (0.005 thiol) l-benzyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 2.5 orar ' 1-methyl-piperazine and 12 cmr Pyridine is refluxed for 9 hours. The reaction product is isolated as indicated in Example 35. It is purified by recrystallization from 20 cm ^y methyl cellosolve. This gives 1 g of 1-benzyl-6-fluoro-7- (4-methylpiperazynyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, P ₀ 266 ⁰ C.

(MG 384,32)(MG 384.32)

5,56 N 10,68 5,85 N 10,255$.5.56 N 10.68 5.85 N $ 10.255.

Die l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure wird hergestellt aus dem 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-5-fluor-4-hydroxy-chinolin: 1-Benzyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid is made from 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-5-fluoro-4-hydroxy-quinoline:

16,2 g 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-hydroxy-chinolin, 16,8 g Kaliumcarbonat und I50 cnr DMF werden unter Rühren 1 Stunde lang in einem mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Kolben erwärmt. Man gibt 27,5 cnr Benzylchlorid zu und setzt das Erwärmen und Rühren fort, bis der pH-Wert des Milieus neutral ist, was etwa 2 Stunden dauert. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird durch Destillation unter Vakuum (15 mm Hg) bei 100⁰C entfernt. Der Rückstand wird in 3OO cnr⁵ Wasser wieder aufgenommen. Die Mischung wird mit 3 x 100 cnr16.2 g of 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-hydroxy-quinoline, 16.8 g of potassium carbonate and 150 cnr DMF are heated with stirring for 1 hour in a flask equipped with a reflux condenser. 27.5 cnr of benzyl chloride are added and heating and stirring are continued until the pH of the medium is neutral, which takes about 2 hours. The main amount of the solvent is removed by distillation under vacuum (15 mm Hg) at 100 ⁰ C. The residue is taken up in ⁵ 3OO cnr water. The mixture is 3 x 100 cnr

Analyseanalysis für Cfor C P₂H₂ P ₂ H ₂ 66,66 i°3i ° 3 CC. ber. :ber .: CC. 66,66 8383 HH gef. :found : CC. 9595 HH

8098"Η/0β0β8098 "Η / 0β0β

Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über MgSOn getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 17*5 g (81$) l-Benzyl-T-fluor-^-äthoxycarbonyl-6-fluor-chinolin, F. 211 bis 212°C.Chloroform extracted. The organic extract is made with water washed, dried over MgSOn and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methyl cellosolve. This gives 17 * 5 g ($ 81) of l-benzyl-T-fluoro - ^ - ethoxycarbonyl-6-fluoro-quinoline, M.p. 211 to 212 ° C.

17*5 g dieses Esters werden durch 1-stündiges Erwärmen und Rühren mit einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 3,9 g* Wasser 75 cm , Äthanol 50 cnr ) verseift. Das Salz, das teilweise ausfällt, wird durch Zugabe von 150 cnr Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 6 cnr Essigsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 170 cnr Methylcellosolve umkristallisiert. Dabei erhält man 15,4 g l-Benzyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-Ghino3in-carbonsäure, F. 250⁰C.17 * 5 g of this ester are saponified by heating and stirring for 1 hour with an aqueous alcoholic NaOH solution (NaOH 3.9 g * water 75 cm, ethanol 50 cm). The salt, which partially precipitates, is dissolved by adding 150 cubic meters of water. The solution is treated with 6 cnr acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 170 cnr methyl cellosolve. This gives 15.4 g of l-benzyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihydro-3-Ghino3in-carboxylic acid, mp 250 ⁰ C.

Beispiel 4-1Example 4-1

6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-OXo-I-vinyl-1,4-dihydro-3-ohinolin-carbonsäure (Verfahren A)6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-OXo-I-vinyl-1,4-dihydro-3-ohinoline-carboxylic acid (method A)

1,3 g 7-Chlor-D-fluor-4—oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und 2,5 cnr 1-Methyl-piperazin, gelöst in 13 cnr Pydridin, werden 17 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen zur Trockne unter Vakuum wird der Rückstand in 10 cm-⁵ In NaOiH wieder aufgenommen. Die stark braun gefärbte Lösung wird erwärmt und mit Tierkohle (0,5 g) gerührt. Nach dem Filtrieren bringt man den pH-Wert durch Zugabe von Essigsäure auf 7t dann extrahiert man mit 4 χ 10 cnr Chloroform. Die organischen Extrakte werden miteinander vereinigt, zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol umkristalli siert. Dabei erhält man die 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)- ^-oxo-l-vinyl-l^-dihydro^-chinolin-carbonsäure, die bei1.3 g of 7-chloro-D-fluoro-4-oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and 2.5 cnr 1-methyl-piperazine, dissolved in 13 cnr pyridine, are added for 17 hours heated to reflux. After concentrating to dryness in vacuo, the residue is taken up in 10 cm- ⁵ In NaOH. The strongly brown colored solution is warmed up and stirred with animal charcoal (0.5 g). After filtration, the pH is brought to 7 t by adding acetic acid and then extracted with 4 × 10 cn chloroform. The organic extracts are combined with one another, evaporated to dryness, the residue is recrystallized from ethanol. This gives the 6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) - ^ -oxo-l-vinyl-l ^ -dihydro ^ -quinoline-carboxylic acid, which in

9098H/08099098H / 0809

242°C schmilzt.Melts at 242 ° C.

Analyseanalysis für Cfor C ₁₇H_l8PN ₁₇ H _l8 PN 3°33 ° 3 (MG(MG 331331 ,3), 3) ber.:ber .: C 61C 61 ,59, 59 H ο, H ο, 4747 NN gef.:found: C 61C 61 ,38, 38 H 5,H 5, 6666 NN

12,12,

Die für diese Synthese erforderliche 7-Chlor-6-fluor-4-cxo-I-vinyl-i,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure wird dort, wo es angegeben ist, wie folgt hergestellt:The 7-chloro-6-fluoro-4-cxo-I-vinyl-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid required for this synthesis is manufactured where it is stated as follows:

- 3,1 g 7-Chlor-3-äthoxy.carbonyl-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin, 8,2 g Kaliumcarbonat und 70 cnr DMF werden 1 Stunde lang gerührt und auf 110 C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0O⁰C wird die Mischung mit 15 g 2-Bromäthanol versetzt, dann wird sie 4 Stunden lang gerührt und auf 110 C erwärmt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rück-3.1 g of 7-chloro-3-ethoxy.carbonyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline, 8.2 g of potassium carbonate and 70 cnr DMF are stirred for 1 hour and heated to 110.degree. After cooling to 0O ⁰ C, the mixture is mixed with 15 g of 2-bromoethanol, then it is stirred for 4 hours and heated to 110C. After evaporation of the solvent in vacuo, the back

3 ^53 ^ 5

stand mit 100 cm Wasser versetzt, dann mit 4 χ 100 crrr Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden miteinander vereinigt-, mit 2 χ 100 cnr Wasser gewaschen, über NapSOh getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus I50 cnr Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 6,75 g (Ausbeute 67$) 7-Chlor-6-fluor-3-äthox_}carbonyl-l-3-hydroxyäthyl-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 202⁰C.100 cm of water were added, then extracted with 4 × 100 cmrr chloroform. The organic extracts are combined with one another, washed with 2 × 100 cnr water, dried over NapSOh, filtered and then concentrated to dryness. The residue is recrystallized from 150 cnr ethanol. This gives 6.75 g (yield $ 67) of 7-chloro-6-fluoro-3-ethox_} carbonyl-l-3-hydroxyethyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, P. 202 ⁰ C.

27g des oben erhaltenen Esters werden in Fraktionen zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 8,1 cnr Pyridin in 54 cnr Thionylchlorid zugegeben. Die Zugabe wird mit einer solchen Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Temperatur der Mischung zwischen 0 und 5°C bleibt. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluß erwärmt, das überflüssige Reagens wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Rühren27 g of the ester obtained above are added in fractions to a stirred and cooled solution of 8.1 cm of pyridine in 54 cnr thionyl chloride added. The encore comes with a carried out at such a rate that the temperature of the mixture remains between 0 and 5 ° C. After returning to ambient temperature, the solution is refluxed for 1 hour, the superfluous reagent is removed by distillation removed under vacuum. The residue is stirred

909ÖU/0809909ÖU / 0809

in 100 cnr Eiswasser gegossen. Die Suspension wird durch Zugabe einer 10$-igen Na₀CO.,-Lösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 480 cm Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 22,4 g (Ausbeute QO¹Jo) 7-Chlor-l~(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin, P. 222⁰C.poured into 100 cnr ice water. The suspension is neutralized by adding a 10% Na ₀ CO., Solution. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from 480 cm of ethanol. This gives 22.4 g (yield QO ¹ Jo) of 7-chloro-l ~ (beta-chloroethyl) -3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-oxo-l, 4-dihydro-quinoline, P. 222 ⁰ C. .

- 5.»9 g dieses Esters werden zu einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 8,5 g, Wasser 8o cnr, Äthanol 30 cnr) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Auflösung des Esters fällt das gebildete Natriumsalz aus. Es wird durch Zugabe von 5 cm unter Rückfluß gelöst. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen. Dabei erhält man 10,8 g 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-l-vinyl- !,^-dihydro-^-chinolin-carbonsäure, F. 210⁰C.- 5. 9 g of this ester are added to an aqueous alcoholic NaOH solution (NaOH 8.5 g, water 80 cm, ethanol 30 cm). The mixture is refluxed for 2 hours. After the ester has dissolved, the sodium salt formed precipitates. It is dissolved by adding 5 cm under reflux. The solution is acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and then with ethanol. This gives 10.8 g of 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-l-vinyl-,! ^ - dihydro - ^ - quinoline-carboxylic acid, mp 210 ⁰ C.

Beispiel 42Example 42

6-gluor-7-morpholino-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3~chinolincarbonsäure6-gluoro-7-morpholino-4-oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid

2,6 g 7-Chlor-6-fluor-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, 3*5 cnr Morpholin und 30 cnr DMSO werden 15 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird in 20 cnr Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Feststoff wird abgesaugt und aus 8 cnr einer Mischung aus 1 Volumenteil Methylcellosolve und 1 Volumenteil Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 0,4 g 6-Fluor-7-morpholino-4-oxo-l-vinyl-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, F. 218 bis 220⁰C.2.6 g of 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, 3 * 5 cnr morpholine and 30 cnr DMSO are refluxed for 15 hours. The solvent is removed by distillation under vacuum, the residue is taken up in 20 cnr ethanol. The insoluble solid is filtered off with suction and recrystallized from 8 cnr of a mixture of 1 part by volume of methyl cellosolve and 1 part by volume of ethanol. This gives 0.4 g of 6-fluoro-7-morpholino-4-oxo-l-vinyl-l, 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, m.p. 218-220 ⁰ C.

909814/0809909814/0809

Analyse für C₁₅H₁₅FN₂O₄ (MG 318,29)Analysis for C ₁₅ H ₁₅ FN ₂ O ₄ (MW 318.29)

her.: C 60,37 H 4,75 N 3,79 gef.: C 60,37 K 4,98 M 8,62^.found: C 60.37 H 4.75 N 3.79 Found: C 60.37 K 4.98 M 8.62 ^.

3eispiel 433 example 43

c-gluor^-^-methyl-piperazinyl) -4-oxo- l-vinyl-l,4-d ihydro-3-ohinolin-carbonsäure (Verfahren B) c-gluor ^ - ^ - methyl-piperazinyl) -4-oxo-l-vinyl-1,4-dihydro-3-ohinoline-carboxylic acid (method B )

a) 28 g 7-Chlor-6-fluor-l-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l_J,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, 40 g 1-Methylpiperazin und 200 cm Pyridin werden 18 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 cm aufgenommen, die Mischung wird gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,8 gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt, mit V/asser gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Dabei erhält man 24 g 6-Fiuor-l-(3-hydroxyäthyl)-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure, F. 27O°C.a) 28 g of 7-chloro-6-fluoro-1- (β-hydroxyethyl) -4-oxo-l _J , 4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, 40 g of 1-methylpiperazine and 200 cm of pyridine are 18 hours heated to reflux. The solvent is removed by distillation under vacuum. The residue is taken up in 100 cm, the mixture is stirred and brought to pH 6.8 by adding acetic acid. The solid is filtered off with suction, washed with water and recrystallized from DMF. This gives 24 g of 6-fluorine-1- (3-hydroxyethyl) -7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid, mp 270.degree.

Analyse für C₁₇H₃₀FN₃O₄ (MG 349,35)Analysis for C ₁₇ H ₃₀ FN ₃ O ₄ (MW 349.35)

ber.:ber .: CC. 58,58 4444 HH 5,5, 7676 NN 12,12, 0202 gef.;found .; CC. 58,58 5858 HH 5,5, 9595 NN 11,11 9 ig9 ig

b) 8,75 g (0,025 mol) der obigen Säuren werden in kleinenb) 8.75 g (0.025 mol) of the above acids are in small

•5• 5

Portionen zu 75 cnr gerührtem und von außen gekühltem Thionyl chlorid zugegeben. Die Zugabe wird in der Weise durchgeführt, daß die Temperatur der Mischung zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Man gibt 2 "cnr (0,025 mol) Pyridin zu. Nach der Rückkehr zu der Umgebungstemperatur wird die Mischung 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige ThionylchloridPortions to 75 cnr stirred and externally cooled thionyl chloride were added. The addition is carried out in such a way that the temperature of the mixture between 0 and 5 ⁰ C is kept. Add 2 "cnr (0.025 mol) of pyridine. After returning to ambient temperature, the mixture is refluxed for 5 hours. The excess thionyl chloride

9098U/080Q9098U / 080Q

wird durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird sr.it 6O cnr Äthanol versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 100 cnr Wasser aufgenommen. Die Mischung wird gerührt und durch Zugabe einer 10$-igen NapCO^-Lösung auf pH 7 gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 7 g (Ausbeute 70$) l-ß-Chloräthyl-3-ätho:tycarbonyl-6-fluor-7-(²i—methyl-piperazinyl)-4-o;co-l,²*—dihydro-chinolin. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus 80 crrr einer Mischung aus 1 Volumenteil Äthanol und 1 Volumenteil Isopropyloxid gereinigt, F. 208°G. An der feuchten Luft bindet dieser Ester 1/2 Molekül Wasser.is removed by evaporation under vacuum. 60 cnr ethanol is added to the residue. The solution is stirred for 15 minutes at ambient temperature. The solvent is evaporated in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of water. The mixture is stirred and brought to pH 7 by adding a 10% NapCO ^ solution. The precipitate is filtered off with suction, washed with ice water and dried under vacuum. This gives 7 g (yield 70 $) l-.beta.-chloroethyl-3-ätho: tycarbonyl-6-fluoro-7- ^{(2-methyl-i-piperazinyl)} -4-o; co-l, ² * -dihydro- quinoline. The product is purified by recrystallization from 80 cm3 of a mixture of 1 part by volume of ethanol and 1 part by volume of isopropyl oxide, mp 208 ° C. This ester binds 1/2 molecule of water in moist air.

Analyse für G₁₉H₂₃ClFN₃O₃.· 1/2 H₃O (MG 4o4,86)Analysis for G ₁₉ H ₂₃ ClFN ₃ O _3. 1/2 H ₃ O (MW 4o4.86)

ber.:ber .: CC. 56,56, 3838 HH 5,935.93 NN 10,10, 3636 gef.:found: CC. 55,55, 9595 HH 5,695.69 NN 10,10, 02$.02 $.

c) 6g des unter (b) beschriebenen Esters werden zu einer wäßrigen alkoholischen NaOH-Lösung (NaOH 6,5g, Wasser 4-5 cm , Äthanol 25 cnr ) zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt, das als Reaktionsprodukt gebildete Natriumsalz fällt teilweise aus. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 cnr Wasser aufgenommen. Die Suspension wird stark gerührt und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 6,8 gebracht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei V³C wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen und im Phosphorsäurevakuum getrocknet. Dabei erhält man 4 g (Ausbeute 80$) 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l-vinyl-1,4-dihvdro-3-chinolin-carbonsäure, die durch Umkristallisation aus 100 cnr Methylcellosolve gereinigt wird, F. 242°C, die mit dem in Beispiel 21 beschriebenen Produkt identisch ist.c) 6 g of the ester described under (b) are added to an aqueous alcoholic NaOH solution (NaOH 6.5 g, water 4-5 cm, ethanol 25 cm). The mixture is heated under reflux for 2 hours, the sodium salt formed as the reaction product partially precipitates. The solvents are removed under vacuum. The residue is taken up in 50 cnr water. The suspension is stirred vigorously and brought to pH 6.8 by adding acetic acid. After leaving to stand overnight at V ³ C, the precipitated solid is filtered off with suction, washed with ice water and dried in a phosphoric acid vacuum. This gives 4 g (yield $ 80) 6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1-vinyl-1,4-dihvdro-3-quinoline-carboxylic acid, which by recrystallization from 100 cnr Methylcellosolve is purified, m.p. 242 ° C, which is identical to the product described in Example 21.

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Die antimikrobielle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde "in vitro" bei grampositiven und gramnegativen Keimen untersucht unter Verwendung einer Nährlösung (NA) als Kulturmedium, welche der folgenden Zusammensetzung entsprach:The antimicrobial activity of the compounds of the invention was investigated "in vitro" in gram-positive and gram-negative germs using a nutrient solution (NA) as a culture medium, which corresponded to the following composition:

Fleischextrakt 3 gMeat extract 3 g

Pepton 5 gPeptone 5 g

Agar 15 gAgar 15 g

3 Wasser ad 1000 cm3 water ad 1000 cm

Nach der Sterilisation bei 120 C betrug der pH-Wert 6,8.After sterilization at 120 ° C., the pH was 6.8.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (CMl) wurden durch Verdünnen der Produkte in diesem Milieu bestimmt, wobei sich die Bereiche von 0,05 bis 100 μg/cm in geometrischer Progression mit einem Wert von 2 erstreckten.The minimum inhibitory concentrations (CMl) were determined by diluting of the products determined in this milieu, the ranges from 0.05 to 100 μg / cm in geometric progression with a Value of 2 extended.

Die Beimpfung der Schalen wurde unter Verwendung einer Mehrfachimpfeinrichtung mit 18 Stunden alten Kulturen in Bouillon mitInoculation of the dishes was carried out using a multiple inoculator with 18 hour old cultures in bouillon with

-3
Verdünnungen von 10 durchgeführt. Die Schalen wurden in einen-3
Dilutions of 10 carried out. The bowls were in a

Trockenschrank mit 37 C gestellt und die Ablesungen wurden nach 18-stündiger Inkubation durchgeführt. Als CMI wurde die geringste inhibierende Konzentration einer Kultur angesehen.Put drying cabinet at 37 C and readings were taken after 18 hours of incubation. When CMI was the least viewed as an inhibiting concentration of a culture.

In der nachfolgenden Tabelle II ist die GII der erfindungsgemäßen Produkte, die in der 6-Stellung ein Chloratom enthielten und die gegenüber 5 grampositiven Keimen (1 bis 5) und \7 gramnegativen Keimen (6 bis 22) am aktivsten waren, angegeben.Table II below shows the GII of the products according to the invention which contained a chlorine atom in the 6-position and which were most active against 5 gram-positive germs (1 to 5) and 7 gram-negative germs (6 to 22).

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28A091028A0910

Für bestimmte der untersuchten Verbindungen, insbesondere diejenigen der Beispiele 1 bis 4, sind zum Vergleich die CMI-Werte der entsprechenden Säuren angegeben, die in der 6-Stellung kein Halogenatom enthielten. Diese Vergleichsverbindungen werden jeweils mit T. und T. bezeichnet.For certain of the compounds studied, especially those of Examples 1 to 4 are the CMI values for comparison of the corresponding acids which did not contain a halogen atom in the 6-position. These comparison compounds are each designated with T. and T.

Eine Überprüfung der nachfolgenden Tabelle II zeigt die Bedeutung des Chloratoms für die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Überlegenheit der letzteren gegenüber ihren nicht-halogenierten Homologen.A review of Table II below shows the importance of the chlorine atom for the activity of the compounds according to the invention and the superiority of the latter over their non-halogenated ones Homologues.

Die nachfolgend angegebenen Verbindungen werden wegen ihres breiten Aktivitätsspektrums insbesondere als solche angesehen, die für therapeutische Zwecke in der Humanmedizin oder in der Tiermedizin verwendet werden können:Because of their broad spectrum of activity, the compounds listed below are particularly considered to be those which can be used for therapeutic purposes in human or veterinary medicine:

Beispiel 1; 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4- Example 1; 6-chloro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-

dihydro-3-chinolin-carbonsäure. Beispiel 3; o-Chlor-l-äthyl^-oxo-Z-piperazinyl-i,4-dihydro-3-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid. Example 3; o-chloro-l-ethyl ^ -oxo-Z-piperazinyl-i, 4-dihydro-3-

chinolin-carbonsäure.quinoline carboxylic acid.

Die in den Beispielen 20 bis 42 beschriebenen fluorierten Verbindungen weisen in vitro noch ausgeprägtere antibakterielle Eigenschaften auf als ihre chlorierten Homologen, wie die nachfolgende Tabelle III zeigt, in der die Aktivitäten der aktivsten Säuren mit derjenigen der OxoJiisäureverglichen werden. Aus dieser Tabelle geht auch hervor, daß die Säuren, die in der 6-Stellung ein Fluoratom enthalten, Verbindungen mit einem breiten Spektrum darstellen, deren antibakterielle Aktivitäten, insbesondere gegenüberThe fluorinated compounds described in Examples 20-42 have even more pronounced antibacterial properties in vitro than their chlorinated homologues, such as the one below Table III shows the activities of the most active acids with compared to that of oxo-acid. From this table it is also evident that the acids which have a fluorine atom in the 6-position contain, represent compounds with a broad spectrum, their antibacterial activities, in particular towards

*(Furancarbonsäure)* (Furancarboxylic acid)

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Proteus, Klebsieila, Serratia und Providentia, fiür die Humanmedizin und für die Tiermedizin interessant bzw. vorteilhaft sein können. Zu erwähnen sind insbesondere die Produkte der folgenden Beispiele:
Beispiel 20; 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-Proteus, Klebsieila, Serratia and Providentia, can be interesting or advantageous for human medicine and for veterinary medicine. The products in the following examples deserve special mention:
Example 20; 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-

1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäureo Beispiel 22: 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazinyl™1,4-dihydro-3-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acido Example 22: 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazinyl ™ 1,4-dihydro-3-

chinolin-carbonsäure.
Beispiel 23: 7-(4-Allyl-piperazinyl)-1 -äthyl-6-fluor-4-oxo-1,4-quinoline carboxylic acid.
Example 23: 7- (4-Allyl-piperazinyl) -1 -ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-

di hydro-3-chinolin-carbonsäure.di hydro-3-quinoline-carboxylic acid.

Beispiel 41: 6-Fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4~oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure. Example 41: 6-Fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1-vinyl-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid.

Diese Verbindungen, insbesondere diejenigen der Beispiele 20, 22 und 23, sind kaum toxisch, wie die nachfolgende Tabelle IV zeigt, in der die letalen Dosen 50 (DL-..) für die Maus angegeben sind, wenn die Produkte auf intravenösem Wege (i.v«) oder auf oralem Wege (p.o.) verabreicht v/erden.These compounds, in particular those of Examples 20, 22 and 23, are hardly toxic, as the following Table IV shows. in which the lethal doses 50 (DL- ..) are given for the mouse, if the products are intravenous (IV) or oral Ways (p.o.) administered v / ground.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber systemischen Infektionen der Maus, die durch Staphylococcus 50.774, Streptococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeryginosa Nr. 12 und Escherichia coli P 5101 hervorgerufen wurden, wurde untersucht.The activity of the compounds according to the invention against systemic mouse infections caused by Staphylococcus 50,774, Streptococcus pyogenes A 65, Pseudomonas aeryginosa No. 12 and Escherichia coli P 5101 examined.

Die Infektionen wurden hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion einer Suspension der Bakterienkultur des untersuchten Keims. Die Produkte wurden auf oralem Wege im Augenblick der Infektion «Jnd 6 Stunden später verabreichte Die Mortalität wurde 14 Tage lang bei Staphylococcus aureus und 7 Tage lang beiThe infections were caused by intraperitoneal injection of a suspension of the bacterial culture of the examined Germ. The products were administered orally at the moment of infection and 6 hours later. Mortality was 14 days in Staphylococcus aureus and 7 days in

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28A091028A0910

den anderen Keimen beobachtet.observed the other germs.

Auf diese Weise wurde die wirksame Dosis 50 (DE™) bestimmt,In this way, the effective dose 50 (DE ™) was determined,

OUOU

die 50 % der Tiere gegen den durch die Infektion hervorgerufenen Tod schützt, ebenso wie die DE₉₀, die 90 % der Tiere schützt. Als Vergleichssubstanz wurde Oxolinsäure verwendet.which protects 50% of the animals against death caused by the infection, as does DE ₉₀ , which protects 90% of the animals. Oxolinic acid was used as a comparison substance.

In diesen Versuchen waren die 6-Fluor-Säuren die wirksamsten und unter ihnen vorzugsweise diejenigen der Beispiele 20, 22 und 23, wie die nachfolgende Tabelle IV zeigt, in der auch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMl) jeder der Verbindungen für die bei den experimentellen Infektionen verwendeten Keime angegeben sind. Diese drei Produkte waren deutlich aktiver als die Oxofiisäurein den untersuchten experimentellen Modellen.In these experiments the 6-fluoro acids were the most effective and among them preferably those of Examples 20, 22 and 23, as shown in Table IV below, in which also the minimum inhibitory concentrations (CMI) of each of the compounds for the germs used in the experimental infections are given. These three products were clear more active than the oxofiic acid in the investigated experimental Models.

Die Verbindung des Beispiels 20, die 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure, scheint besonders interessant (vorteilhaft) zu sein wegen ihrer guten bakteriologischen Aktivität und ihrer sehr geringen Toxizität. Vom Hund wird dieses Produkt bei oraler Verabreichung sehr gut vertragen: die Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg ruft keine Störung hervor, die ihren Ursprung in dem Verdauungstrakt oder in dem Zentralnervensystem (Zentrum) hat. The compound of Example 20, the 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid, seems to be particularly interesting (advantageous) because of its good bacteriological activity and its very low level Toxicity. This product is very well tolerated by the dog when administered orally: the administration of a dose of 50 mg / kg does not cause a disorder originating in the digestive tract or in the central nervous system (center).

Im Verlaufe der Versuche dieses Typs wurde das Blut von drei Hunden (A, B, C), denen auf oralem Wege die oben genannte Dosis verabreicht worden war, innerhalb der angegebenen Zeit entnommen und es wurde ihr Gehalt an aktiver VerbindungIn the course of the experiments of this type, the blood of three dogs (A, B, C), given by the oral route the above Dose administered was withdrawn within the specified time and it was its active compound content

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bestimmt durch die bakteriologische Dosierung mit Bacillus subtilis ATCC 6633. In der nachfolgenden Tabelle V sind die gefundenen Konzentrationen angegeben ebenso diejenigen für ein Tier (d), dem auf oralem Wege 25 mg/kg der Verbindung des Beispiels 20 verabreicht worden waren.determined by the bacteriological dosage with Bacillus subtilis ATCC 6633. In the following table V are the The concentrations found also indicated those for an animal (d) given by the oral route 25 mg / kg of the compound des Example 20 had been administered.

Wie es häufig bei diesem Versuchstyp ist, wurden individuelle Schwankungen bei den Tieren festgestellt, in allen Fällen waren jedoch die beobachteten plasmatischen Konzentrationen mindestens während der ersten 6 Stunden kompatibel mit der Behandlung einer systemischen Infektion, die von dem größten Teil der untersuchten Keime hervorgerufen wurde.As is often the case with this type of experiment, individual variations in the animals were found in all cases however, the observed plasmatic concentrations during at least the first 6 hours are compatible with the treatment of a systemic infection caused by most of the germs examined.

Die 24 Stunden alten Urine von 3 Tieren (A, ß, C) enthielten ebenfalls sehr viel hQhere Konzentrationen (c) als die minimalen nemmkonzentrationen: A (c = 54,4 μg/cm ), ß (c = 72 μg/cm ), C (c = 61 μg/cm ).The 24-hour-old urines of 3 animals (A, ß, C) also contained much higher concentrations (c) than the minimal ones Nominal concentrations: A (c = 54.4 μg / cm), ß (c = 72 μg / cm), C (c = 61 µg / cm).

Die Gesamtheit dieser Ergebnisse läßt eine gute therapeutische Wirkung der Verbindungen der Beispiele 20, 22, 23 und 41 erhoffen, insbesondere der zuerst genannten Verbindung, nämlich der 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure. All of these results indicate that the compounds of Examples 20, 22, 23 and 41 have a good therapeutic effect hope, especially the first-mentioned compound, namely 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können sowohl bei Menschen als auch bei Warmblütern für die Behandlung von systemischen oder lokalisierten Infektionserkrankungen, beispielsweise für die Infektionen der Harnwege oder der Gallengänge, verwendet werden. Allgemein wird eine Dosierung von 10 bis 60 mg pro kg und Tag für die Behandlung der durch dieThe novel compounds according to the invention can be used both in humans and in warm-blooded animals for the treatment of systemic or localized infectious diseases, for example for urinary tract infections or bile duct infections. Generally a dosage of 10 to 60 mg per kg per day for the treatment of by the

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empfindlichen Keime hervorgerufenen Infektionen empfohlen. Die tägliche Dosis kann'auf 2,3 oder 4 Verabreichungen verteilt werden. Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel können auf oralem Wege oder durch Injektion in einer Dosis, die innerhalb des oben definierten Bereiches liegt, verabreicht v/erden. Man kann die Dosierung je nach Schwere der behandelten Erkrankung sowie in Abhängigkeit von dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und der jeweiligen Tierart variieren.infections caused by sensitive germs are recommended. The daily dose can be divided into 2, 3 or 4 administrations will. The therapeutic agents of the invention can be administered orally or by injection in a dose which is within the range defined above, administered v / ground. One can adjust the dosage depending on the severity of the treated Disease as well as depending on the age, sex, body weight and the respective animal species.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen Salze im Gemisch mit einem festen oder flüssigen, organischen oder anorganischen pharmazeutischen Träger enthalten, der für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Für die Herstellung dieser Präparate werden Stoffe verwendet, die mit den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte pharmazeutische Trägeroder Hilfsstoffe.The new compounds according to the invention can be used in the form of pharmaceutical preparations which they contain in free form or optionally in the form of their non-toxic salts mixed with a solid or liquid, organic or an inorganic pharmaceutical carrier suitable for oral or parenteral administration. For the production of these preparations, substances are used which do not react with the new compounds according to the invention, such as e.g. Water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, Talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, propylene glycols, Vaseline or other known pharmaceutical carriers or excipients.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere für die orale Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen oder Suspensionen. Bei den festen Formen, beispielsweise den Kapseln oder Tabletten, enthält jede Einheit 0,2 bis 0,5 g Wirkstoff (aktive Substanz), 0,1 bis 0,5 g eines pharmazeutisch inerten Trägers oder Hilfsstoffes. Bei den Tabletten verwendet man beispielsweise Lactose, Stärke, Talk,The compounds according to the invention are particularly suitable for oral administration, for example in the form of tablets, Dragees, capsules, pills or suspensions. In the solid forms, for example the capsules or tablets, each contains Unit 0.2 to 0.5 g of active ingredient (active substance), 0.1 to 0.5 g of a pharmaceutically inert carrier or excipient. Both Tablets are used, for example, lactose, starch, talc,

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Gelatine, !"lagnesiumstearat und dgl.Gelatin, lagnesium stearate and the like.

Die wäßrigen Suspensionen enthalten vorzugsweise 20 bis 100 mg Wirkstoff (aktive Substanz) pro cm . Für die Stabilisierung dieser Suspensionen verwendet man in Wasser lösliche Substanzen mit einem hohen Molekulargewicht, wie die Celluloseester oder die Polyäthylenglykole. Man setzt ihnen Zuckersubstanzen, Aromaten oder Farbstoffe zu, die pharmazeutisch verträglich sind«The aqueous suspensions preferably contain 20 to 100 mg Active ingredient (active substance) per cm. Substances soluble in water are used to stabilize these suspensions with a high molecular weight, such as the cellulose esters or the polyethylene glycols. They are given sugar substances, aromatics or dyes that are pharmaceutically acceptable "

Die injizierbaren Formen der erfindungsgemäßen Produkte werden vorzugsweise hergestellt aus pharmazeutisch verträglichen Salzen, die in destilliertem Wasser in solchen Konzentrationen gelöstThe injectable forms of the products of the invention will be preferably made from pharmaceutically acceptable salts dissolved in distilled water in such concentrations

3 33 3

v/erden, daß 5 cm oder 10 cm der End lösung 0,2 bis 1 g Wirkstoff (aktive Substanz) enthalten. Gegebenenfalls kann man diesen Lösungen die erforderliche Menge Natriumchlorid zugeben, um sie isotonisch zu machen. Diese Lösungen können auf Ampullen mit 5v / ground that 5 cm or 10 cm of the final solution 0.2 to 1 g of active ingredient (active substance) included. If necessary, you can add the required amount of sodium chloride to these solutions to make them to make isotonic. These solutions can be applied to ampoules with 5

3
oder 10 cm verteilt v/erden, die in einem Autoklaven sterilisiert werden. Man kann auch nach dem sterilen Filtrieren diese Lösungen3
or 10 cm distributed, which are sterilized in an autoclave. These solutions can also be used after sterile filtration

in Volumenmengen von 5 oder 10 cm in geeignete sterile Ampullen abfüllen, in denen sie nach bekannten Verfahren einer Lyophilisierung unterworfen werden.Fill into suitable sterile ampoules in volumes of 5 or 10 cm, in which they are lyophilized according to known methods be subjected.

Außerdem können solche Lösungen, wie sie oben definiert sind, für lokale Behandlungen in der Hals-Nasen-Ohren-Medizin oder in der Augenmedizin verwendet werden. Sie werden dann sterilisiert und können Adjuvantien, wie z.B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, löslich machende Mittel, Stabilisierungsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten»In addition, such solutions, as they are defined above, can be used for local treatments in the ear, nose and throat medicine or in the Ophthalmic medicine can be used. They are then sterilized and adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, Solubilizing agents, stabilizers, salts to change the osmotic pressure or buffers contain »

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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin angewendet werden, beispielsweise in de η oben genannten Formen oder als Zusätze in Viehfutter.The new compounds according to the invention can also be used in veterinary medicine, for example in de η above mentioned forms or as additives in animal feed.

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Tabelle ITable I.

COOHCOOH

Beispiel Nr'.Example no '.

Lösungsmittel und Reaktions-Solvent and reaction

259-2 60 a) Pyridin (14 h)259-2 60 a) pyridine (14 h)

25 H_C -CH -N 25 H_C -CH -N

DO iDO i

N-N-

214 b) D.M.S.O. ( 8 h)214 b) D.M.S.O. (8 h)

26 HOH-C-CH.N ² 26 HOH-C-CH.N ²

230 c) D.M.S.O. ( 8 h)230 c) D.M.S.O. (8 h)

348-350 d) D.M.S.O. ( 8 h)348-350 d) D.M.S.O. (8 h)

206 d) D.M.S.O. ( 8 h)206 d) D.M.S.O. (8 h)

215 d) Pyridin ( 9 h)215 d) pyridine (9 h)

30 OHC-N30 OHC-N

N- 285-287 c) D.M.S.O. ( 8 h)N- 285-287 c) D.M.S.O. (8 h)

Umkristallisationslösungsmittel:Recrystallization solvent:

a) DMF; b) Äthanol (10 Volumenteile) - DMF (l Volumenteil)a) DMF; b) Ethanol (10 parts by volume) - DMF (l part by volume)

c) Äthanol (10 Volumenteile) - DMF (1 Volumenteil)c) Ethanol (10 parts by volume) - DMF (1 part by volume)

d) Äthanold) ethanol

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Tabelle II (C.M.I.Table II (C.M.I.

inin

Beisp. 1Example 1 ^Tl ^T l Beisp. 3Example 3 Beisp. 4Example 4 ^T4 ^T 4 Beisp. ⁵ Example ⁵ üeisp. 1 üeisp. 1 1 Staph. 209 P1 staph. 209 P 0,40.4 3,13.1 0,4-0,80.4-0.8 0,40.4 6,26.2 0,20.2 0,20.2 2 Staph. 91442 staph. 9144 0,4-1,60.4-1.6 6,26.2 0,40.4 0,40.4 3,13.1 0,80.8 0,40.4 3 Strepto A 5513 Strepto A 551 12,5-5012.5-50 5050 6,26.2 6,26.2 > 100> 100 6,26.2 100100 4 Strepto D.M. 194 Strepto D.M. 19th 1.6-3,11.6-3.1 5050 1,6-3,11.6-3.1 5,25.2 100100 6,26.2 5050 5 B. Subtilis5 B. Subtilis 0,2-0.40.2-0.4 1,61.6 0,2-0,40.2-0.4 6,26.2 3,13.1 0,40.4 0,20.2 6 Bord, bronchxs. 4.6176 board, bronchxs. 4,617 1,6-6,21.6-6.2 25'25 ' 0,2-12,50.2-12.5 6,26.2 100100 12,512.5 12,512.5 7 Ps. aeruginosa A.227 Ps. Aeruginosa A.22 3,1-6,23.1-6.2 12,512.5 1,6-3,11.6-3.1 12,512.5 100100 2525th 12.512.5 8 Ps. aeruginosa,72.3458 Ps. Aeruginosa, 72.345 3,1-6,23.1-6.2 12,512.5 1,6-3,11.6-3.1 12,512.5 100100 2525th 6,26.2 9 Esch. coli 95 I.S.M.9 Esch. coli 95 I.S.M. 0,4-0,a0.4-0, a 0,80.8 0,20.2 1,61.6 6,26.2 3,13.1 1,61.6 10 Esch. coli 54.127 O.M.S.10 Esch. coli 54,127 O.M.S. 0,2-0,40.2-0.4 1,61.6 0,20.2 3,13.1 6,26.2 6,26.2 3,13.1 11 Esch. coli 111 B₄ 11 Esch. coli 111 B ₄ 0,2-0,40.2-0.4 1,61.6 0,20.2 3,13.1 6,26.2 3,13.1 3,13.1 12 Klebs. Pnsjm. 10.03112 glue Pnsjm. 10,031 0,20.2 0,80.8 0,20.2 0,40.4 3,13.1 0,40.4 0,20.2 13 Salm, typhi 090113 Salm, typhi 0901 0,4-1,60.4-1.6 3,13.1 0,20.2 3,13.1 2525th 5,25.2 3,13.1 14 S. sntsritidis Danysz14 S. sntsritidis Danysz 0,4-1,50.4-1.5 3,13.1 0,20.2 3,13.1 12,"512, "5 6,26.2 3,13.1 15 S. Oranienburg 1OBB15 S. Oranienburg 1OBB 12,5-2512.5-25 > 100> 100 6,2-12,56.2-12.5 2525th > 100> 100 > 100> 100 >100> 100 16 Arizona 6.21116 Arizona 6,211 0,2-0,80.2-0.8 1,61.6 n,2n, 2 1,61.6 12,512.5 3,13.1 1,61.6 17 Serratia17 Serratia 1,6-3,11.6-3.1 12,512.5 3,1-12,53.1-12.5 2525th > 100> 100 3,13.1 0,80.8 1Ö Providentia 02231Ö Providentia 0223 3,1-12,53.1-12.5 100100 1,5-3,11.5-3.1 2525th > 100> 100 5050 > 100> 100 19 Sh. sonnei I.P.S.19 Sh. sonnei I.P.S. 0,2-0,80.2-0.8 1,G1, G 0,20.2 0,6
I0.6
I. 5,25.2 1 ,G1, G 0,80.8 20 Pr. vulgaris 12-5320 Pr. Vulgaris 12-53 0,4-1,60.4-1.6 3,13.1 0,20.2 S 1,6
j S 1.6
j 2525th 6,26.2 0,80.8 21 Pr. mirabilis Nig21 Pr. Mirabilis Nig 0,4-0,80.4-0.8 3,13.1 0,20.2 3.13.1 5050 6,26.2 1 ,61, 6 22 Pr. morganii A. 23S22 Pr.morganii A. 23S 0,2-0.80.2-0.8 0,80.8 0,20.2 1.61.6 3,13.1 3,13.1 o,ao, a

Tabelle III (C.M.I. Pg/cm"⁵)Table III (CMI Pg / cm " ⁵ )

ff 1 Staph. 209 P1 staph. 209 P ieisp. 20ieisp. 20th Beisp.22Example 22 eisp.23eisp. 23 Beisp31Example 31 Beisp.32Example 32 Beisp. 34Ex. 34 Beisp.41Example 41 3eisp.423eisp. 42 II.
.5 ».5 »
<~t U<~ t U 2 Staph. 9.1442 staph. 9,144 0,20.2 0,2-0,40.2-0.4 0,1-0,20.1-0.2 0,40.4 0,80.8 0,80.8 0,10.1 0,80.8 O 3 O 3
χ :σχ: σ
Q wQ w 3 Strepto A 5613 Strepto A 561 0.20.2 0,2-0,40.2-0.4 0.20.2 0,40.4 0,80.8 1,61.6 0,20.2 1,61.6 0,80.8 4 Strepto D.M. 19 -4 Strepto D.M. 19 - 0,8-3,10.8-3.1 5050 1,6-3,121.6-3.12 3,1-6,23.1-6.2 12,512.5 6,2-12,56.2-12.5 5050 12,512.5 0,80.8 5 B. Subtilis5 B. Subtilis 0,8-1,60.8-1.6 1.6-3,11.6-3.1 0,8-3,150.8-3.15 3,1-6,23.1-6.2 12,512.5 6,2-12,56.2-12.5 3,13.1 12,512.5 2525th 6 Bord, bronchis. 4.6176 board, bronchis. 4,617 0,05-0,10.05-0.1 0,20.2 0,1-0,20.1-0.2 O.,8O., 8 0,40.4 0;40; 4 0,10.1 0,20.2 2525th 7 Ps. aeruginosa A.227 Ps. Aeruginosa A.22 0,8-3,10.8-3.1 6,25-12,56.25-12.5 3.123.12 6,256.25 6,256.25 0,20.2 1,61.6 12,512.5 0,10.1 COCO 8 Pd. aeruginosa 72.3458 Pd. aeruginosa 72,345 0,80.8 0,4-0,80.4-0.8 1,6-3,121.6-3.12 1.61.6 0,8-3,120.8-3.12 3,13.1 0,40.4 3,13.1 3,13.1 OO
coco 9 Esch. coli 95 I.S.M.9 Esch. coli 95 I.S.M. 0,80.8 0,4-0,80.4-0.8 3.123.12 1.61.6 0,4-3,120.4-3.12 3,13.1 0,80.8 6,26.2 12,512.5 0000 10 Esch. coli 54.127 O.M.S,10 Esch. coli 54.127 O.M.S, 0,10.1 0.20.2 0,1-0,40.1-0.4 0,10.1 0,20.2 0,40.4 0,10.1 0,80.8 6.26.2 *■** ■ * 11 Esch. coli 111 B₄ 11 Esch. coli 111 B ₄ 0,10.1 0,20.2 0,1-0,80.1-0.8 0,80.8 0.20.2 0,40.4 0,10.1 0,80.8 0.10.1 •ν,• ν,
OO 12 Klebs. pneum. 10.03112 glue pneum. 10,031 0,05-0,10.05-0.1 0.1-0,20.1-0.2 0,2-0,80.2-0.8 0,80.8 0,20.2 0,40.4 0,10.1 0,80.8 0.40.4 OOOO
OO 13 Salirn typhi 090113 Salirn typhi 0901 0,05-0,10.05-0.1 0,1-0,20.1-0.2 0,1-0,20.1-0.2 0,80.8 0.10.1 0,10.1 0,10.1 0,80.8 0.40.4 toto 14 S. enteritidis Danysz14 S. enteritidis Danysz 0,10.1 0.05-0,20.05-0.2 0,1-0,40.1-0.4 .0,4.0.4 0.80.8 0.10.1 0,10.1 0,80.8 o,".O,". 15 S. Oranienburg 106615 S. Oranienburg 1066 0,1-0,20.1-0.2 0.20.2 0.40.4 0.40.4 0.20.2 0,4-0,80.4-0.8 0,10.1 1,61.6 0.40.4 16 Arizona 6.21116 Arizona 6,211 3,13.1 6,26.2 6,2-12,56.2-12.5 6,2-12,56.2-12.5 12.512.5 12.512.5 1.61.6 100100 0.80.8 17 Serratia17 Serratia 0,1-0,20.1-0.2 0.20.2 0,2-0.80.2-0.8 0.2-0,40.2-0.4 0.20.2 0.40.4 0.10.1 0,80.8 2525th 18 Providentia 022318 Providentia 0223 0,80.8 1 - 6,21 - 6.2 0.0250.025 0,20.2 0.20.2 0,05-0,40.05-0.4 0.40.4 3.13.1 0,40.4 19 Sh. sonnei I.P.S.19 Sh. sonnei I.P.S. 0.8-1,60.8-1.6 0,8-1,60.8-1.6 1,6-6.21.6-6.2 0,8-1,60.8-1.6 1.61.6 12,512.5 0,80.8 2525th 0,80.8 20 Pr. vulgaris 12-5320 Pr. Vulgaris 12-53 0.01-0,020.01-0.02 0,01-0,020.01-0.02 0.1-0.20.1-0.2 0.2-0,40.2-0.4 0.10.1 0,20.2 0,10.1 0,80.8 2525th 21 Pr. mirabilis Nig21 Pr. Mirabilis Nig 0,1-0,40.1-0.4 0,050.05 0,2-0.40.2-0.4 0.20.2 0.20.2 G. Z G. Z 0,050.05 0,80.8 0,20.2 22 Pr. morganii A. 23622 Pr.morganii A. 236 0,2-0,40.2-0.4 0.1-0,20.1-0.2 0,4-0,80.4-0.8 0,40.4 0,20.2 0,8-1,60.8-1.6 0,050.05 1.61.6 0,050.05 0,1-0,40.1-0.4 0,050.05 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0,05-0,20.05-0.2 0,050.05 0.20.2 0,40.4 0,10.1

a.a. i—«i— « αα -- αα αα QQ cncn QQ ε
U ε
U inin OO cncn εε SS. rsrs OO cncn QQ QQ αα αα cncn MM. QQ (D(D nono inin LULU inin CDCD S_n.S _n . cncn .α.α UU Ss.Ss. ISIS OO N.N. OO N.N. atmatm +j+ j S_n,S _n , LULU O
inO
in cncn OO a°a ° ta
3. ta
3. ■·■ · αα v-v- αα ωω rsrs αα CMCM ipj£ipj £ toto ωω LULU CMCM cncn 33 CMCM |ρ| ρ coco ·■· ■ CMCM 3l3l CMCM αα OO C bflC bfl ■ *■ * MM. ΛΛ V-V- ΛΛ inin ΛΛ CUCU inin ΛΛ OO \—' \ - ' coco O
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α.α. cncn CMCM αα
α.α. co
§ co
§ cncn ο"ο " v-v- αα v-v- cncn CMCM coco QOQO "ε"ε cncn v-v- 3.3. •H V-• H V- OO S^S ^ UU inin i-H Oi-HO bObO cncn cmcm S_n S _n ιηιη cncn u inu in J>£J> £ LULU cncn GOGO cncn cncn αα UD/UD / CDCD UD/UD / ■*-■ * - IXIX /cm/cm II. rsrs CNCN a?a? • a.
[) I • a.
[) I. COCO inin SPSP O
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v- κκ OO CMCM OO CMCM cncn CMCM CNCN CUCU IhYou :α: α ωω

Ö098U/0809Ö098U / 0809

Tabelle VTable V

Dosisdose AA. 00 ,5 h, 5 h 11 Konzentrationen in μ9Concentrations in μ9 hH 22 hH 3 h3 h /cm³ / cm ³ Plasma nachPlasma after 6 h6 h 8 h8 h 10 h10 h 2424 hH 33 P.O.P.O. mg/Kg Bmg / kg B 22 .6.6 33 .4.4 77th .7.7 10,810.8 44th hH 8,48.4 6,36.3 5,15.1 22 BB. CC. 44th ,6, 6 1919th .2.2 . 23. 23 .4.4 20,620.6 9.9. 88th 13,213.2 B,8B, 8 4,54.5 0.0. 11 5050 ITgAgDITgAgD 44th .4.4 11,211.2 1818th 16,416.4 10,410.4 6.26.2 a.a. 22 .6.6 77th 77th .β.β 6,56.5 17,17, 22 4,14.1 2,72.7 1.61.6 a,a, 2525th 6,6, 11

Claims (36)

PAT E N TA N WA LT E KLAUS D. KIRSCHNER WOLFGANG GROSSE DIPL.-PHYSIKER DIPL.-I NGENIEUR LABORATOIRE ROGER BELLON 159 avenue du Roule 922o1 NEUILLY SUR SEINE Frankreich HERZOG-WILHELM-STR. D-8 MÜNCHEN IHR ZEICHEN: VOUR REFERENCE: UNSERZEicHEN: β 3271 K/gr OUR REFERENCE: datum: 2o. September 1978 Z-Dialkylamino-o-halogen-'i-oxo-i^-dihydro-S-chinolin-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel PatentansprüchePAT E N TA N WA LT E KLAUS D. KIRSCHNER WOLFGANG GREAT DIPL.-PHYSICIST DIPL.-I NGENIEUR LABORATOIRE ROGER BELLON 159 avenue du Roule 922o1 NEUILLY SUR SEINE France HERZOG-WILHELM-STR. D-8 MUNICH YOUR CHARACTERISTICS: VOUR REFERENCE: OUR CHARACTERISTICS: β 3271 K / gr OUR REFERENCE: date: 2o. September 1978 Z-Dialkylamino-o-halogen-'i-oxo-i ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical agents containing them Patent claims 1. In !-Stellung substituierte 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo~
1 ^-dihydro-S-chinolin-car bonsäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel1. 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo-substituted in the! Position
1 ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acids, characterized by the general formula COOHCOOH (D(D 9093U/0S099093U / 0S09 284091Q284091Q worin bedeuten:where mean: R₁ einen niederen Alkylrest, einen niederen Aralkylrest, einen Vinylrest, einen Allylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen niederen Halogenalkylrest,R _{1 is} a lower alkyl radical, a lower aralkyl radical, a vinyl radical, an allyl radical, a lower hydroxyalkyl radical or a lower haloalkyl radical, R„ und R_ einzeln jeweils niedere Alkylreste, wobei unter dem hier verwendeten Ausdruck "niedererAlkylrest" ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,zu verstehen ist, oder worin R„ und R~ gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt wird aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Hydroxypiperidino, Morpholino, Piperazinyl oder substituiertes 4-Piperazinyl der FormelR "and R_ individually each lower alkyl radicals, where under the The term "lower alkyl" used here refers to an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms is understood, or in which R "and R" together with the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing one Can form a heterocycle which is selected from the group consisting of pyrrolidino, piperidino, hydroxypiperidino, Morpholino, piperazinyl or substituted 4-piperazinyl of the formula R₄-CCH₂)_n-R ₄ -CCH ₂ ) _n - worin η die Zahl 0, 1, 2 oder 3 und R. H, OH (mit der Maßgabe, daß η die Zahl 2 oder 3 bedeutet) oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Benzylrest, Vinylrest (mit der Maßgabe, daß η die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet) oder eine niedere Ao/lgruppe darstellen,undwhere η is the number 0, 1, 2 or 3 and R. H, OH (with the proviso, that η denotes the number 2 or 3) or an optionally substituted phenyl radical, benzyl radical, vinyl radical (with the proviso that η means the number 1, 2 or 3) or a lower Ao / l group represent, and X ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom,X is a chlorine, fluorine or bromine atom, sowie die Säureadditionssalze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Säuren.and the acid addition salts, in particular the non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts of these acids. 2. Verbindungen nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) R, einen Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Vinyl-, Allyl-, 2-Hydroxy-äthyl- oder 2-Chlor-äthyl-Rest, R« und R. einzeln Methylreste oder gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Hydroxypiperidino, Morpholino, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Allyl-piperazinyl, 4-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinyl, 4-Phenyl-piperazinyl, 4-Benzyl-piperazinyl und 4-Formyl-piperazinyl_y und X ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten.2. Compounds according to claim Ί, characterized in that in the general formula (i) R, a methyl, ethyl, benzyl, vinyl, allyl, 2-hydroxy-ethyl or 2-chloro-ethyl radical , R «and R. individually methyl radicals or together with the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing heterocycle selected from the group consisting of pyrrolidino, piperidino, hydroxypiperidino, morpholino, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 4-allyl-piperazinyl, 4 - (ß-Hydroxyethyl) piperazinyl, 4-phenyl-piperazinyl, 4-benzyl-piperazinyl and 4-formyl-piperazinyl _y and X is a chlorine, fluorine or bromine atom. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben:3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that they have the general formula: COOHCOOH (Ia)(Ia) worin R,, R« und R« die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.wherein R ,, R «and R« have the meanings given in claims 1 and 2 to have. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben4. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that that they have the general formula (Ib)(Ib) 9098U/0SQ99098U / 0SQ9 v/orin R,, R^ und R« die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.v / orin R ,, R ^ and R «have the meanings given in claims 1 and 2 to have. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben5. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that that they have the general formula O
X U COOHO
XU COOH (Ic)(Ic) worin X, R~ und R_ die in Anspruch 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.wherein X, R ~ and R_ have the meanings given in claims 1 and 2 to have. 6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben6. Compounds according to claim 3, characterized in that they have the general formula COOHCOOH worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.wherein R, denotes a methyl, ethyl, vinyl or allyl radical. 7. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben7. Compounds according to claim 4, characterized in that they have the general formula 909314/0309909314/0309 COOHCOOH worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet,where R is a methyl, ethyl, vinyl or allyl radical, 8. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben8. Compounds according to claim 4, characterized in that they have the general formula COOHCOOH worin R, einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Allylrest bedeutet.wherein R, denotes a methyl, ethyl, vinyl or allyl radical. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben9. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that that they have the general formula COOHCOOH worin X und R, die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben.wherein X and R have the meanings given in claims 1 and 2. 9098H/OS0Q9098H / OS0Q 10. 6-Chlor-1-öthyl-7-piperazinyl-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.10. 6-Chloro-1-ethyl-7-piperazinyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable Acid addition salts. 11. 6-Chlor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.11. 6-Chloro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 12. 6-Fluor-1 -äthyl-Z-piperazinyl^-oxo-i ,4-dihydro-3~chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. „12. 6-Fluoro-1-ethyl-Z-piperazinyl ^ -oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. " 13. 6-Fluor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.13. 6-Fluoro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 14. 6-Fluor-1-vinyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.14. 6-Fluoro-1-vinyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 15. 6-Fluor-1-äthyl- 7-(4-allyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.15. 6-Fluoro-1-ethyl-7- (4-allyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 16. 6-Chlor-l -äthyl-7-[4-(ß-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.16. 6-chloro-1-ethyl-7- [4- (β-hydroxyethyl) piperazinyl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 17. 6-Chlor-l-äthyl-7-(4-benzyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-17. 6-chloro-1-ethyl-7- (4-benzyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro- 9098U/0e099098U / 0e09 3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.3-quinoline-carboxylic acid and its non-toxic, pharmaceutical compatible acid addition salts. 1 8. 6-Ghlor-1-äthyl-7-morpholino-4-oxo-1 ^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.1 8. 6-chloro-1-ethyl-7-morpholino-4-oxo-1 ^ -dihydro-S-quinolinecarboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 19. o-Fluor-i-methyl-Z-piperazinyl^-öxo-l ^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureaddtionssalze.19. o-Fluoro-i-methyl-Z-piperazinyl ^ -oxo-1- ^ -dihydro-S-quinolinecarboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 20. 6-Fluor-l-methyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-di hydro-3-chinölin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.20. 6-Fluoro-1-methyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 21. 6-Fluor-1-allyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.21. 6-Fluoro-1-allyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 22. 6-Fluor-1-vinyl-7-morpholino-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolincarbonsäure und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.22. 6-Fluoro-1-vinyl-7-morpholino-4-oxo-1-4 -dihydro-S-quinolinecarboxylic acid and their non-toxic, pharmaceutically acceptable acid addition salts. 23. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine 7-Dialkylamino-6-halogen-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 22 in einer medizinisch wirksamen Menge, gegebenenfalls assoziiert mit einem nicht-toxischert, pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.23. A pharmaceutical agent, in particular an antibacterial agent, characterized in that it contains at least one 7-dialkylamino-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid according to any one of claims 1 to 22 in a medically effective amount, possibly associated with a non-toxic, pharmaceutical compatible carrier. 814/0609814/0609 28A091028A0910 24. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Verabreichung von 10 bis 60 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht pro Tag auf oralem Wege geeigneten Dosierungsform, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, die 0,1 bis 0,5 g Wirkstoff enthalten, vorliegt.24. Pharmaceutical agent according to claim 23, characterized in that that it is in one for the administration of 10 to 60 mg of active ingredient per kg of body weight per day by the oral route suitable dosage form, preferably in the form of tablets, coated tablets, capsules, pills containing 0.1 to 0.5 g of active ingredient, is present. 25. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die Verabreichung auf parenteralem Wege geeigneten Dosierungsform, vorzugsweise in Form einer in25. Pharmaceutical agent according to claim 23, characterized in that that it is in a dosage form suitable for administration by the parenteral route, preferably in the form of an in 3
Ampullen zu 5 bis 10 cm , die jeweiL3
Ampoules of 5 to 10 cm, the respective verteilten wäßrigen Lösung vorliegt.distributed aqueous solution is present. Ampullen zu 5 bis 10 cm , die jeweils 0,2 bis 1 g Wirkstoff enthalten,5 to 10 cm ampoules, each containing 0.2 to 1 g of active ingredient, 26. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff o-Chlor-l-äthyl-7-piperazinyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure.enthält. 26. Pharmaceutical agent according to one of claims 23 to 25, characterized in that it contains o-chloro-1-ethyl-7-piperazinyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid as active ingredient. 27. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff o-Chlor-l-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure enthält.27. A pharmaceutical agent according to any one of claims 23 to 25, characterized in that it is the active ingredient o-chloro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline -carboxylic acid contains. 28. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-äthyl-7-piperazinyl-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.28. Pharmaceutical agent according to one of claims 23 to 25, characterized in that it is 6-fluoro-1-ethyl-7-piperazinyl-4-oxo-l ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acid as active ingredient contains. 29. Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-äthyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-l^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.29. Means according to one of claims 23 to 25, characterized in that that it is the active ingredient 6-fluoro-1-ethyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-l ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acid contains. 30. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-1-9thyl-7-(4-allyl)piperazinyl)-4-oxo-l^-dihydro-^-chinolincarbonsäure enthält.30. Pharmaceutical agent according to one of claims 23 to 25, characterized in that the active ingredient is 6-fluoro-1-9thyl-7- (4-allyl) piperazinyl) -4-oxo-l ^ -dihydro - ^ - quinoline carboxylic acid contains. 31. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 23 bis31. Pharmaceutical agent according to one of claims 23 to 25, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 6-Fluor-l-vinyl-7-(4-methyl-piperazinyl)-4-oxo-1^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure enthält.25, characterized in that the active ingredient is 6-fluoro-1-vinyl-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-1 ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acid contains. 32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel32. Process for the preparation of the compounds according to one of claims 1 to 22, characterized in that a secondary Amine of the general formula worin R« und R- die in den Ansprüchen 1 bis 22 angegebenen Bedeu tungen haben, mit einer 7-Chlor-6-halogen-4~oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure der allgemeinen Formelwherein R «and R- have the meaning given in claims 1 to 22 with a 7-chloro-6-halogen-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid the general formula COOHCOOH (III)(III) worin R, und X die in den Ansprüchen 1 bis 22 angegebenen Bedeutungen haben,wherein R, and X have the meanings given in claims 1 to 22 to have, in Gegenwart eines Akzeptors für die bei der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise zwischen 110 und 150 C, kondensiert.in the presence of an acceptor for the hydrohalic acid formed during the reaction at a temperature between 100 and 200 C, preferably between 110 and 150 C, condensed. 909814/0109909814/0109 28A091028A0910 33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Pyridin oder eines Methylderivats von Pyridin als Lösungsmittel arbeitet.33. The method according to claim 32, characterized in that one works in the presence of pyridine or a methyl derivative of pyridine as a solvent. 34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Siedepunkt mindestens 100 C beträgt, das ausgewählt wird aus der Gruppe der aliphatischen Alkohole, der Glykole, der Glykolätheroxide, Dimethylformamid, Dimethyläcetamid und Dimethylsulfoxid, arbeitet.34. The method according to claim 32, characterized in that in the presence of a solvent whose boiling point is at least 100 C, which is selected from the group of the aliphatic Alcohols, glycols, glycol ether oxides, dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide, works. 35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (i), worin X ein Fluoratom und R, einen Vinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:35. A process for the preparation of the compounds of the general formula (i) given in claim 1, wherein X is a fluorine atom and R, mean a vinyl radical, characterized in that it comprises the following stages: α) Alkylierung von 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin der Formelα) Alkylation of 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline the formula COOC₂H₅ COOC ₂ H ₅ (IV)(IV) mittels eines 2-Halogen-äthanols der Formel X-OL-OLOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Agens unter Bildung des 7-Chlor-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-1-(2-hydroxy-äthyl)-4-OXO-1_f4-dihydro-chinolins der Formelby means of a 2-halo-ethanol of the formula X-OL-OLOH (where X is a halogen atom) in the presence of a basic agent to form 7-chloro-3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-1- (2-hydroxy-ethyl) -4-OXO-1 _f 4-dihydro-quinolines of the formula «09Ö14/0Θ09«09Ö14 / 0Θ09 284091G284091G (V)(V) CH₂-CH₂OHCH ₂ -CH ₂ OH b) Behandlung des dabei erhaltenen Esters (V) mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, zur Herstellung des 7-Chlorl-(ß-chloräthyl)-3-äthoxycarbonyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolins der Formelb) Treatment of the resulting ester (V) with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, to produce 7-chloro (β-chloroethyl) -3-ethoxycarbonyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline the formula COOCCOOC (VI)(VI) c) Verseifung der Verbindung (Vl) mit einem Überschuß an Alkalihydroxid in wäßriger alkoholischer Lösung und nachfolgende Neutralisation zur Herstellung der Z-Chlor-o-fluor^-oxo-i-vinyl-1^-dihydro-S-chinolin-carbonsäure der Formelc) saponification of the compound (VI) with an excess of alkali metal hydroxide in aqueous alcoholic solution and subsequent neutralization to produce the Z-chloro-o-fluoro ^ -oxo-i-vinyl-1 ^ -dihydro-S-quinoline-carboxylic acid the formula COOHCOOH (VII)(VII) d) Kondensation der Verbindung (VIl) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formeld) condensation of the compound (VIl) with a secondary amine the general formula NHNH (ID(ID 909814/0809909814/0809 zur Herstellung der gewünschten Verbindung.to establish the desired connection. 36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel (i), worin X ein Fluoratom und R, einen Vinylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt:36. A process for the preparation of the compounds of the general formula (i) given in claim, wherein X is a fluorine atom and R, denote a vinyl radical, characterized in that it comprises the following stages: a) Alkylierung des Z-Chlor-S-äthoxycarbonyl-o-fluor-^-oxo-l,4-dihydro-chinolins der Formela) Alkylation of Z-chloro-S-ethoxycarbonyl-o-fluoro - ^ - oxo-1,4-dihydro-quinoline the formula COOC₂H₅ COOC ₂ H ₅ (IV)(IV) mittels eines 2-Halogen-äthanols der Formel X-CH^-G-LOH (worin X ein Halogenatom bedeutet) in Gegenwart eines basischen Mittels zur Herstellung der Z-Chlor-S-äthoxycarbonyl-o-fluor-l-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolins der Formelby means of a 2-haloethanol of the formula X-CH ^ -G-LOH (where X means a halogen atom) in the presence of a basic agent for the preparation of Z-chloro-S-ethoxycarbonyl-o-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline the formula COOC₀H,COOC ₀ H, 2 52 5 (V)(V) b) Verseifung der Verbindung (V) mit einem Alkalihydroxid und anschließende Ansäuerung zur Herstellung der 7-Chlor-6-fluor-1-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-carbonsäure der Formelb) saponification of the compound (V) with an alkali metal hydroxide and subsequent acidification to produce 7-chloro-6-fluoro-1- (ß-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline-carboxylic acid the formula 909814/0800909814/0800 COOHCOOH (ix)(ix) c) Kondensation der Verbindung (IX) mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formelc) condensation of the compound (IX) with a secondary amine of the general formula NHNH (II)(II) zur Herstellung der 7-Dialkylamino-6-fluor-i-(ß-hydroxyäthyl)-4-oxo-l^-dihydro-chinolin-S-carbonsäure der allgemeinen Formelfor the preparation of 7-dialkylamino-6-fluoro-i- (ß-hydroxyethyl) -4-oxo-l ^ -dihydro-quinoline-S-carboxylic acid the general formula COOHCOOH (X)(X) ,—R, —R --R--R d) Behandlung der dabei erhaltenen Säure (X) mit einem Chlorierungsmittel, vorzugsweise Thionylchlorid, unter Rückfluß, Verdampfung des überschüssigen Reagens und Wiederaufnahme des Ruckstandes in Äthanol zur Herstellung des 7-Dialkylamino-3-äthoxycarbonyl-l-ß-chloräthyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolins der allgemeinen Formeld) treatment of the acid (X) obtained with a chlorinating agent, preferably thionyl chloride, under reflux, evaporation of the excess reagent and resumption of the Residue in ethanol for the preparation of 7-dialkylamino-3-ethoxycarbonyl-l-ß-chloroethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline of the general formula .COOC₂H₅ .COOC ₂ H ₅ (XI)(XI) ■- R■ - R CH₂-CH₂ClCH ₂ -CH ₂ Cl 909814/0809909814/0809 e) Verseifung der Verbindung (Xl) mit einer wäßrigen alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxids und anschließende Neutralisation zur Herstellung der gewünschten Verbindung.e) saponification of the compound (Xl) with an aqueous alcoholic Solution of an alkali hydroxide and subsequent neutralization to produce the desired compound. 9G98U/Ö8099G98U / Ö809