DE2829822A1 - Verfahren zur herstellung von r,s- 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)- thiazol (tetramisol) - Google Patents
Verfahren zur herstellung von r,s- 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)- thiazol (tetramisol)Info
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Description
BESCHREIB U IT G
Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von R,S-2,3»5,6-Tetrahydro-6-phenyl-i^idazo-(2,1-b)-thiazol
der Formel I
rjFI
bekannt auch unter der Bezeichnung Tetramisol, und seiner pharmazeutisch geeigneten Salze mit anorganischen
und organischen Säuren.
Wie bei D.C.I. Thienpont et al., Uature 209, 1084-6
(1966), in der GB-PS 1 043 489, A.H.M. Raeymaekers
et al., J.Hed.Chem., 9 (4), 545-555 (1966) und in der
GB-PS 1 076 109 beschrieben, zeichnet sich Tetramisol durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften aus, die
seine Anwendung als ein wirksames Anthelmintikum großer
Wirkungsbreite möglich machen. Kürzlich ist das Interesse
an diesem Mittel bemerkenswert gestiegen, da man auf seine immunoregulatorischen Eigenschaften aufmerksam
geworden ist, die es ermöglichen, diese Verbindung bei der Behandlung von Geschwulstkrankheiten anzuwenden
(DT-OS 2 340 632).
Die antidepressive (DT-OS 2 340 634) und antianergi-'sche
(DT-OS 2 340 633) Wirkung von R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)-thiazol
und seiner pharmakologisch wirksamen Salze ist beschrieben.
Bekannt ist eine Reihe von Herstellungsverfahren für Tetramisol, wobei in den meisten Fällen ein Tetrahydroimidazothiazol-Ringsystem
durch Bildung einer Bindung zwischen dsm C-Atom (in 6-Stellung) und dem :T-Atom (in
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7-3tellung) (Formel I), d.h. eine C(6)-IT(7)-3indung, entsteht,
was durch die Entfernung von XY aus Verbindungen
der Formel II "bewerkstelligt wird
C"
worin X OH (GB-PS 1 043 489 und 1 109 149), «-C1, -Br
(GB-PS 1 076 109 und 1 109 149), -ITHSO2C6H4CH5-P (FR-PS
1 544 972) -1IH2 oder -HHCOR (DT-OS 2 236 970) darstellt,
während Y öfters Wasserstoff (G3-PS 1 109 970) "bedeutet, aber auch RCO (GB-PS 1 Φ43 489) oder ein
Alkylrest (DT-OS 2 236 970) sein kann.
Das Herstellungsverfahren von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II ist eher differenzierter als unterschiedlich
in einer Reihe von Patentschriften dargelegt. Man kann eigentlich sagen, daß dies alles 5-Stufenverfahren
sind, bei denen Reagentien, wie Styrol, Styroloxid, Phenacylbromid, Äthanolamin, Aziridin, !Ta-Borhydrat,
anorganische Säurehalogenide, Thioharnstoff, Thiocyansäure-Derivate und andere Mittel verwendet werden.
Zur Bildung eines heterocyclischen 2-Ringsystems (bee
reits oben erwähnt) durch Schaffung einer 1T(4)-C(5)-Bindung (Formel I) bedient man sich einer zweiten Hethode
(beschrieben in der DT-OS 2 034 081 und in der PR-PS 2 224 472).
Diese Methoden zeichnen sich durch keinerlei Vorteile gegenüber bereits bekannten aus, da bei dem komplizierteren
Mehrstufenverfahren zur Herstellung des Sndpro-
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dukts auch bestimmte Verbindungen benötigt werden, die
schwer zu erhalten sind. Wenn man obenerwähnte Schwierigkeiten und die Tatsache betrachtet, daß die öffnung
des Aziridinrings in Verbindungen der Formel III (FR-PS-2 224 472)
ii:
nicht nur durch Spaltung der N(7)-C(5)-Bindung (Formel
III), sondern durch Zerstörung der N"(7)-C(6)-3indung
(Formel III) erreicht wird, wird klar, daß diese !■•ethoden keinen hohen Wert besitzen.
Eine Variante der beiden obenerwähnten Verfahrensgruppen
ist in der FR-PS 2 237 900 enthalten; darin wird das Tetrahydro-6-phenyl-imidazol-Ringsystem durch
gleichzeitige Bildung der IT(4)-0(5)- und der 0(6)-il(7)-3indung
während der Umsetzung von 1-Phenyl-1,2-dibrommethan mit 2-Aminothiazolin gebildet. Das Verfahren
besitzt keinerlei Vorteile gegnüber den bereits bekannten, da es die Bildung von zusätzlichem
5-Phenyl-Derivat des heterocyclischen 2-Ringsystems ermöglicht und niedere Ausbeuten an Endprodukt liefert.
In der GB-PS 1 043 489 wird eine dritte Plethode zur
Bildung eines Tetrahydro-imidazothiazolsystems, das strukturmäßig bereits bekannten Imidazol-Ringsyste-■nen
überlegen ist, beschrieben. Der zweite Hetero- -;yclus — der Ihiazolidin-Teil des Moleküls — wird
lurch gleichzeitige Bildung von S(I)-C(2)- und 0(3)-Li(4)-3indungen
(Formel I) geschaffen. Schwer zugang- \
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4-Phenyl-i:nidazolidin-2-thion-8chlüsselprodukt, teueres
und verfahrenstechnisch risikoreiches, als Kondensations-
»nittel verwendetes Lithiumatnid, niedere Ausbeuten an Endprodukt,
besonders beim Einsatz von Na-Carbonat als Kondensationsmittel sind die wesentlichen Nachteile dieses
Syntheseschemas.
Abwandlungen der obigen Methode, die auch keine Vorteile mit sich bringen, sind in den PR-PT 2 253 379 und 2
380 vorgeschlagen worden. Darin wird die Bildung des Tetrahydro-imidazothiazol-Ringsystems
durch Cyclisierung von G(3)-1T(4) (Formel I).
Die US-PS 3 726 894» worin der Heterocyclus durch Bildung
-einer S(1)-C(2)-Bindung (Formel I) erhalten wird, gehört ebenfalls zur dritten Herstellungsnethode eines
Tetrahydro-imidazothiazoi-Systems. Der einzige Vorschlag
dieser US-PS besteht in der Verwendung von R-(+)-2,3»5»6-Tetrahydro-6-phenyl-iraidazo(2,1-b)-thiazols,
eines Nebenprodukts, das bein Umlösen des razemischen
Tetramisol-Geaisches entsteht. Die Erfinder bewerkstelligen
die Umlösung durch Überführen des physiologisch unaktiven R-(+)-2,3,5,ö-Tetrahydro-ö-phenyl-imidazo-(2,1-b)-thiazols
in das razemische R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-inidazolidin-2-thion
(VI) über ein kompliziertes und verfahrenstechnisch schwieriges Hehrstufenverfahren.
Unter Einwirkung von Thionylchlorid w ird R, S-1 - (2-Hydroxyäthyl)-^-pnenyl-imidazoliclin-Z-thion
(IV) wieder cyclisiert und es entsteht ein razemisches Tetramisol-Gemisch. Dieses Verfahren liefert
niedrige Ausbeuten — ungefähr 40 $> der Theorie.
Wie bereits oben erwähnt, ist laut US-PS 3 726 894 die Verbindung R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion
ein Schlussel-Zwischenprodukt bei der
Herstellung von R,S-2,3,556-Tetrahydro-6-phenyl-iinidazo(2,1-b)-thiasol
(I). Die einzige Herstellungmethode
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für die Srstverbindung (YI) ist der bereits erwähnten
Patentschrift beschrieben. Diese Methode ist allerdings großtechnisch fast nicht einsetzbar, was auf obenangeführten
Ursachen beruht. Es wird ausdrücklich auf die Unmöglichkeit R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion
gemäß US-PS 3 726 394 ohne vorherige' Synthetisierung von Tetramisol herzustellen hingewiesen,
wenn man gewisse gebräuchliche Reaktions-Schemata des obigen Patents einsetzt, z.B. die Verwendung von R-(+)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl~imidazo(2,1-b)-thiazol;
es wird in der Patentschrift keine Lösung des Problems bei der Herstellung von Tetrahydro-imidazo-thiazol angegeben.
Andere Herstellungsverfahren für Tetramisol, enthaltend mehr oder weniger Merkmale der erwähnten Methoden, sind,
in folgenden PR-PS - 2 133 313; 2 258 379; 2 253 330;
2 259 092; 2 259 823; 2 264- 017; 2 264 018; 2 271 212
und 2 271 213 sowie in den DT-OS 2 264 911 und 2 326
308 beschrieben.
Ziel vorliegender Erfindung ist, ein neues verfahrenstechnisch
unkompliziertes und großtechnisch einsetzbares Verfahren zu schaffen, bei dem man zugänglichere
Rohstoffe, besonders R,S-vl-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin
(IV), erhalten aus Basisprodukten bei der organischen Synthese, verwenden kann.
Das Herstellungsverfahren für R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)thiazol
(I) wird erfindungsgemäß durch Umsetzen von R,S-cL-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin*
(Formel IV)
*Die Bezeichnung der Verbindung IV ist gemäß den rTomenklaturbestiamungen nach Chemical Abstracts
geschaffen. Diese Verbindung kann auch noch R, S-2-(2-Hydroxyäthylamino)-1-phenyl-äthylamin
heißen.
809885/0763
0 6H5 -OH-GH2-ITH-GH2Ch2-OH
Lz
mit einer Verbindung der Formel
R1.. /R2
ITH,
worin R1 und Rp gleich sind und für Chlor stehen, oder
verschieden sind, wobei R1 einen liiederalkyloxyrest mit
4 C-Atomen, und Rp SM bedeutet (H ist ITa oder K), verwirklicht;
dabei wird R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenylimidazolidin-2-thion (Formel VI) gebildet.
■il - CH2 - CH2 - CH
Die Umsetzung von R,S-(X-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin
(IV) mit Thiophosgen wird in wasserfreien Uedium
durchgeführt, während die Reaktion axt alkalischen Alkylxanthaten besser in einem wässerigen oder
wässerig-organischen Medium verwirklicht werden sollte. Durch Cyclodehydratation der Verbindung (VI) mit Hilfe
verschiedenster Dehydratationsmitteln, wie Polyphosphorsäure
und ihre Ester, Phophorpentoxid, konzentrierte Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Gemische obiger
Substanzen bei erhöhter Temperatur erhält tnan R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)-thia zol
der Formel I
809885/0753
Erf indungsgemäß erhält man Tetramisol über "bevorzugte
Yerfahrensvarianten durch Umsetzung von R,S-XL-(2-Hydroxyäthyla-iiinomethyl^benzylamin
(IY) mit alkalischen Alkylxanthaten unter anschließendem Erhitzen der Verbindung
R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion
(YI) in Chlorwasserstoffsäure. Dieses erfindungsgemäße
Yerfahren gestattet es, nach einer neuen und viel einfacheren Methode zur direkten Herstellung eines physiologisch
verträglichen Salzes - des R,S-2,3,5,6-2etrahydro-6-phenyl-inidazo(2,1-b)-thiazol-Hydrochlorids
(Tetramisolhydrochlorid) - zu arbeiten. Erfindungsgemäß
ist ein wirtschaftlich günstiges und einfaches Verfahren zur Herstellung der Schlüssel-Zwischenverbindung,
des R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thions mit unvergleichlich besseren Eigenschaften
im Vergleich zu Verbindungen der US-PS 3 726 394 geschaffen. So ist z»B. die Schmelztemperatur der
erfindungsgemäßen Verbindung um 10 C höher als die der
Verbindung der US-PS. Dieser wesentliche Vorteil erklärt, auch die hohen Ausbeuten und die sehr guten Eigenschaften
der Verbindung. Aus diesem Grund wurde es für unnötig befunden, Spezialmethoden zur Reinigung des Endprodukts
einzusetzen.
Abschließend kann man sagen, daß das erfindungsgemäße
Verfahren eine neue günstige Methode zur Umwandlung von R,3-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion (VI)
in ^etrasisol darstellt. Diese Methode beinhaltet ein
"anzes, abgeschlossenes und wirtschaftlich rentables
80988S/07B3
ORIGINAL INSPECTED
Reaktioiis-Gchema zur Herstellung von R,S-2,3j5j6-Ietrahydro-6-phen;rl-iniidazo(2,1-b)-thiazol
(l).
Folgende Beispiele erläutern die Erfindung.
BEI5PIÜL 1. R, S-1 - (2-Hydroxyäthyl )-4-phenyl-imidacolidir.-2-thion
(YI). (Cyclisierung nit Ka-Äthylxantliat).
9 g (0,02 Hol) R,S-X.-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin
werden in 40 ml Wasser gelöst. Die "bei Raunter.-peratur
gerührte Lösung wird tropfenweise mit 16g
(0,04 Mol) in 40 ml Wasser gelöstem Ealiumäthylxantliat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, auf 2O0C abgekühlt und mit 3
100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
!lach kompletter Methylenchlorid-Destillation werden 4,1
g der Titelverbindung vom Sp. 91-930C bei einer Ausbeute
von 37 io der Theorie erhalten Bei Verwendung von Kaliunmethyl-
oder n-Butylxanthaten werden die gleichen Ergebnisse
erzielt.
BEISPIEL 2. R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl- inidazolidin-2-thion
(YI). (Cyclisierung mit Thiophosgen).
17,8 g (0,02 Mol)-einer mit 140 ml Methylenchlorid gerührte
Imidazol-Lösung wird tropfenweise unter Rühren mit 50 ml einer 15 $-igen Benzollösung von Thiophosgen
versetzt. !lach einstündigem Umrühren bei Zimmertemperatur
wird das abgetrennte Imidazolhydrochlorid abgefiltert. Das FiItrat kühlt man auf O0C ab und gibt es tropfenweise
in eine Lösung von 9 g (0,02 Mol) R,S-X~(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin
in 90 ml Methylenchlorid. ITach Umrühren bei 25°C während 4 Stunden wird
■ri.as Lösungsmittel abdestllliert. Der trockene Rest wird
■nit Tetra chi or me than versetzt und das ungelöste Imidazol
abfiltriert. Das Piltrat wäscht man mit 20 ml einer
809885/0753
10 ^o-igen "wässerigen Chlorwasserstoff säure-Lösuiag und dann
Wasser "bis zum pH = 6. Der Tetrachlorkohlenstoffextrakt wird
Tber wasserfreiem ITa-Sulfat getrocknet, danach vollständig
das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 9,8 g rohe
litelverbindung.
!!ach Urakristallisation der rohen Titelverbindung aus
Hethylenchlorid wird eine reinere Titelverbindung vom Sp. 91-931
isoliert.
isoliert.
Sp. 91-930C mit einer Ausbeute von 88 # der (Theorie
BEISPIEL 3. R, S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl- imidazo (2,1 -"b) thiazol-Hydrochlorid
(I)." (Cyclodehydratisierung mit Chlorwasserstoff-Säure
).
11,2 g (0,05 Hol) R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion
werden unter Rühren in 100 ml Chlorwasserstoff säure gelöst und das. Reaktionsgemisch unter Rückfluß
3 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird vollständig hei vermindertem Druck destilliert, das erhaltene
Rohprodukt In 40 ml Isopropanol suspendiert und filtriert,
!•lan",erhält 11,6 g der Titelverhindung vom Sp. 256-2580C
bei einer quantitativen Ausbeute.
BEISPIEL 4. R,S-2,3,5,ö-Tetrahydro-e-phenyl-imidazo-(2,1-ΐ}-thiazol
(i). Cyclodehydratation mit Polyphosphorsäure).
8,9 g (0,04 Mol) fein gepulvertes R,S-1-(2-Hydroxyäthyl-4-phenyl-imidazolidin-2-thion
gibt man zu 20Ö ml PoIypho'sphorsäure.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 1500C erwärmt und danach in ein Gemisch aua 600 g Eisstückchen
und 200 ml Wasser gegossen. Das saure Gemisch wird mit einer 45 /5-igen wässerigen ITa-Hydroxyd-Lösung
bis zu einem pH = 11,5 alkalisch gemacht, wonach die alkalische Lösung mit drei 200 ml-Portionen Methylenchlorid
extrahiert wird. iJach Destillieren des Lösungsmit-r
tels erhält man 2 g Titelverbindung mit einem Schnelz-
809885/0753
pur.kt nach Umkristallisieren aus Cyclohexan von 90-920O
bei einer Ausbeute von 24 i° der Theorie.
3BISPISL 5. R,S-2,3,5, ö-Tetrahydro-ö-phenyl-iniidaso-(2,1-b)-thiazol
(I). (OycIodehydratisierung mit Phosphorpentoxid).
22,2 g (0,10 Hol) R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-inidazoiidin-2-thion
werden in 250 ml Mesitylen gelöst, worauf
man 28,5 g (0,20 Mol) Phosphorpentoxid hinzugibt. Die Suspension rührt man eine Stunde bei 11O0C. !Tach
Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur gibt man 100 ml einer 30 $-igen wässerigen Ifa-Hydroxyd-Lö'sung
dazu und trennt die organische Schicht von der wässerigen alkalischen Lösung ab. Die -organische Lösung
wird mit zwei 100 nl-Portionen Wasser bis zum pH = 5
gewaschen und über wasserfreiem ITa-Sulfat getrocknet.
Bas Mesitylen wird bei vermindertem Druck unter Erhalt von 12 g der Titelverbindung eingedampft. Sp. der Titelverbindung
nach Umkristallisation aus Gyclohexan: 90-920C. Ausbeute: 53,5 fi der Theorie.
BEISPIEL 6. R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6©phenyl-imidazo-(2,1-b)-thiazol-Hydrochlorid
(I).(Gyclodehydratation mit Schwefelsäure).
196 g (2 Mol) auf -5°C abgekühlte Schwefelsäure werden portionenweise mit 22.2 g (0,10 Hol) R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion
versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man mit einer 30 $-igen
wässerigen ITa-Hydroxyd-Lösung bis zum pH = 11,5 alkalisch
macht. Das alkalische Gemisch wird mit drei 100 nl-Portionen I-Iethylenchlorid extrahiert. Die Methylen-
809885/0753
chloridextrakte werden mit Wasser Ms zum pH = 5 gewaschen
und über wasserfreiem ITa-SuIfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird "bei vermindertem Druck abdestilliert, das
Rohprodukt in Aceton gelöst mit einer 20 $-igen lösung
von HCl in Isopropanol ausgefällt. Die Titelverbindung
'schallst "bei 254-2560C.
809885/0753
Claims (11)
- rS«leoe5cemp I Oarf ym aeä.ideit MPATENTANWÄLTE
SCHIFF v. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS FINCKMARIAHILFPLATZ 2 4 3, MÜNCHEN 90 POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-80GO MÖNCHEN 9511 PHARXACIiIM "PROFESSIONAL REPRESENTATIVES ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICEKARL LUDWIG SCHIFFDIPL. CHEM. OR. ALEXANDER V. FUNERDIPL. INQ. PETER STREHLDIPL. CHEM. DR. URSULA SCHÜBEL-HOPFDIPL. ING. DIETER EBSINGHAUSDR. ING. OIETER FINCKTELEFON (OBB) 48 2OB4TELEX 5-23 565 AURO DTELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHENDSA-15695 6. Juli 197SVerfahren zur Herstellung von R,S-2,3>5>6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-'b)-thiazol (Tetramisol)PlIE IT TA IT SPRÜCHE■(i.y Verfahren zur Herstellung von R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-t>)-thiazol der !Formel Ieinschließlich seiner pharmazeutisch verträglicher Salze • " mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-<* -(2-Hydr-Oxyäthylaiainomethyl)-'benzylamin der Pormel IYC6H5-CH-CH2-IiH-GH2-GH2-OHIVBHrrait einer Verbindung der T?orrael V809885/0753'ORIGINAL INSPECTEDγ Sworin R1 und R2 identisch sind und Cl darstellen oder sich unterscheiden, wobei R1 einen Uiederalkyloxyrest mit 1-4 C-Atomen und R2 SM bedeuten (bei M = ITa oder K) unter BiI- · dung yon R,S-1-(2-Ifydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion der Formel VIVIN--CH2-OH2-OHumsetzt, welches seinerseits unter Bildung von R,S-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazo(2,1-b)-thiazol der Formel I cyclohydratiert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-c(-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin mit einem alkalischen Ithylxanthat umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-Λ-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin mit einem alkalischen Hethylxanthat umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-C^-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-bemzylaain mit einem alkalischen Butylxanthat umsetzt.809885/0753
- 5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet , daß man alkalische Alkylxanthate in siedendem Wasser oder wässerig-alkoholischen Medium umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-#-(2-Hydroxyäthylaminomethyl)-benzylamin mit Thiophosgen umsetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion unter Bildung von Tetramisol unter Sieden in Chlorwasserstoffsäure cyclohydratisiert und direkt Tetramisol isoliert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß nan R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-inidazolidin-2-thion in Polyphosphorsäure oder ihren Estern unter Sieden und Bildung von Tetramisol cyclolodehydratisiert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-1-(2-Hydroxyäth7l)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion in inerten organischen Lösungsmitteln unter Sieden in Gegenwart von Phosphorpentoxid unter Bildung von Tetramisol cyclodehydratisiert, ' .-..
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man R,S-1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-imidazolidin-2-thion in konzentrierter Schwefelsäure Un-Ter 2ildung von Tetramisol cyciodehydratisiert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e - k e r. η ζ e i C h η e t . da;", "nan R,3-''-(2Hydroxyäthyl)-809885/07B34-phenyl-irnidazolidin-2-thion in Gemischen obengenannten Oyclodehydratoren, wie Polyphosplior säure und Phosphorpentoxid, konzentrierte Schwefelsäure und Chlorwasserstoff säure , konzentrierte Schwefelsäure und Phophorpentoxid, unter Sieden cyclohydratisiert.80988S/07E3
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