DE2828074A1 - FORM II OF 2- (4-CHLORPHENYL) - ALPHA-METHYL-5-BENZOXAZOLYL-ACETIC ACID, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING IT - Google Patents
FORM II OF 2- (4-CHLORPHENYL) - ALPHA-METHYL-5-BENZOXAZOLYL-ACETIC ACID, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING ITInfo
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Description
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch weniger als 10 Gew.% der Form I verunreinigt ist.3. A compound according to claim 1 or 2, characterized in that it is contaminated by less than 10% by weight of form I.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 3t dadurch gekennzeichnet, daß man die Form I von Benoxaprofen auf eine Temperatur zwischen 90 und 1700C erhitzt.4. A process for preparing the compound of claim 1 to 3t characterized in that heating the Form I of benoxaprofen at a temperature from 90 to 170 0 C.
5» Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man Benoxaprofen aus einer Lösung in n-Butylacetat langsam und kontrolliert kristallisiert. 5 »Process for the preparation of the compound according to claim 1 to 3» characterized in that benoxaprofen from a Solution in n-butyl acetate crystallizes slowly and in a controlled manner.
6. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) die Form II von Benoxaprofen nach Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.6. Pharmaceutical agent, characterized in that it is the form II of benoxaprofen as the active ingredient (active ingredient) according to claim 1 to 3, optionally in combination with at least one pharmaceutically acceptable one suitable therefor Carrier and / or excipient contains.
7. Verwendung der Form II von Benoxaprofen nach Anspruch 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Entzündungen oder mit Entzündungen verbundenen Krankheiten.7. Use of the form II of benoxaprofen according to claim 1 to 3 in combating inflammation or inflammation related diseases.
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T 51 520-T 51 520-
Anmelder; Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place, London W.1., EnglandApplicant; Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta Place, London W.1., England
Form II der 2-(4-Chlorphenyl)-α-methyl·· 5-bensoxazolyl-essigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische MittelForm II of 2- (4-chlorophenyl) -α-methyl 5-bensoxazolylacetic acid, method too their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
Die Erfindung betrifft eine neue polymorphe Form einer pharraakologisch aktiven Substanz, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Mittel bzw. Arznei™ mittel, welche diese neue polymorphe Form der genannten Substanz enthalten.The invention relates to a new polymorphic form of a pharmacologically active substance, a method for its Manufacture as well as pharmaceutical means or Medicines ™ means, which this new polymorphic form of the mentioned Contain substance.
In der britischen Patentschrift 1 435 721 und in einem Artikel im "Journal of Medicinal Chemistry", 18, 53 (1975), ist angegeben, daß die Verbindung 2-(4-Chlorphenyl)-ccmethyl~5-benzoxazolyl-essigsäure, die auch unter ihrem Gattungsnamen "Benoxaprofen" bekannt ist, ein wirksames antiinflammatorisches Mittel darstellt, das derzeitIn British Patent 1,435,721 and in one Article in the "Journal of Medicinal Chemistry", 18, 53 (1975), it is stated that the compound 2- (4-chlorophenyl) -ccmethyl ~ 5-benzoxazolyl-acetic acid, which is also known by its generic name "Benoxaprofen", an effective one represents anti-inflammatory agent currently
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klinisch getestet, wird. Darin finden sich keinerlei Hinweise auf die polymorphen Eigenschaften von Benoxaprofen» Die in diesen Publikationen angegebenen Herstellungsverfahren führen jedoch zur Bildung der kinetisch bevorzugten polymorphen Form von Benoxaprofeny die nachfolgend als "Form I" bezeichnet wird« Diese kinetisch begünstigte polymorphe Form stellt jedoch nicht die thermodynamisch stabile Form dar, die nachfolgend als "Form II" bezeichnet wird, und sie neigt daher zu einer polymorphen Umwandlung bei der Lagerung. So haben beispielsweise statistische zyklische Behandlungen, die bei Temperaturen zwischen 4 und 37 C durchgeführt wurden, gezeigt, daß nach 2 Jahren eine 20%ige Umwandlung der Form I in die Form II auftritt, Wenn man berücksichtigt, daß pharmazeutische Präparate, de Wirkstoffe dieses Typs enthalten, im allgemeinen eine Lebensdauer bzw. Gebrauchsdauer in der Größenordnung von 5 Jahren haben sollten, so ist daraus zu ersehen, daß die metastabile Natur der Form I schwerwiegende Probleme in bezug auf handelsfähige Zubereitungen, wie Tabletten, Cremes und Suspensionen, aufwirft. Bezüglich der Diskussion einiger der mit der Verwendung von metastabilen Formen von Wirkstoffen in pharmazeutischen Zubereitungen verbundenen Probleme darf auf den zusammenfassenden Artikel im "Journal of Pharmaceutical Sciences", 5J3, 8, 911 (1969), verwiesen werden.clinically tested, is. This does not contain any references to the polymorphic properties of benoxaprofen »The manufacturing processes given in these publications, however, lead to the formation of the kinetically preferred polymorphic form of benoxaprofen y, which is referred to below as" Form I "« This kinetically favored polymorphic form does not represent the thermodynamic one represents a stable form, hereinafter referred to as "Form II", and therefore tends to undergo polymorphic transformation upon storage. For example, statistical cyclical treatments carried out at temperatures between 4 and 37 C have shown that after 2 years there is a 20% conversion of form I to form II, taking into account that pharmaceutical preparations, de active ingredients of this type should generally have a service life of the order of magnitude of 5 years, it can be seen from this that the metastable nature of form I poses serious problems with regard to commercially available preparations such as tablets, creams and suspensions. For the discussion of some of the problems associated with the use of metastable forms of active ingredients in pharmaceutical preparations, reference may be made to the summarizing article in the "Journal of Pharmaceutical Sciences", 5J3, 8, 911 (1969).
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine polymorphe Form der 2-(4-Chlorphenyl)~a-met'hyl-5-benzoxazolyl-essigsäure (Benoxaprofen) zu finden, die ausreichend stabil ist, um für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit einer zufrieden«· stallenden Lebensdauer bzw. Gebrauchsdauer verwendet werden zu können.An object of the present invention is to provide a polymorphic form of 2- (4-chlorophenyl) ~ a-methyl-5-benzoxazolyl-acetic acid (Benoxaprofen) that is stable enough to be used for the manufacture of pharmaceutical preparations are used with a satisfactory service life or useful life to be able to.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß erreicht mit einer polymorphen Form (Form II) der 2-(4-Chlorphenyl)-a~ methyl-5-benzo2:azolyl-essigsäure (Benoxaprofen), deren Kristalle bei Verwendung einer gefilterten Rupfer-Nickel-Strahlung bei λ =» 1,5405 das folgende Pulverbeugungsdiagramm aufweisen:This goal is achieved according to the invention with a polymorphic form (form II) of 2- (4-chlorophenyl) -a ~ methyl-5-benzo2: azolyl-acetic acid (benoxaprofen), its Crystals when using filtered plucking nickel radiation at λ = »1.5405 the following powder diffraction diagram exhibit:
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X-X-
"d" in A 11.77 8.06 7.07 5.67 5.30 5.06 4.79 4.41 4.17 3.93 3.65 3.56 3.24 3.09 3.03 2.97 2.81 2.75 2.66 2.57 2.37 j 2.29 ; 2.15 2.04 1.98 1.91 1.78 "d" in A 11.77 8.06 7.07 5.67 5.30 5.06 4.79 4.41 4.17 3.93 3.65 3.56 3.24 3.09 3.03 2.97 2.81 2.75 2.66 2.57 2.37 j 2.29; 2.15 2.04 1.98 1.91 1.78
I/I cI / I c
10 1010 10
70 10070 100
1010
2020th
1010
5050
8080
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3030th
9090
6060
4040
1515th
0505
2020th
0505
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Die wie vorstehend charakterisierte Form II von. Benoxaprofen kann auch durch ihr Infrarotspektrum von der Form I unterschieden werden. Bei Verwendung eines Perkin Eimer 297-Spektrophotometers, wobei das Benoxaprofen in einer ICaliumbromidscheibe homogen dispergiert ( verteilt) ist, sind die folgenden Unterschiede festzustellen:The form II of. Benoxaprofen can also use its infrared spectrum can be distinguished from Form I. When using a Perkin Elmer 297 spectrophotometer, where the benoxaprofen homogeneously in a potassium bromide disk is dispersed (distributed), the following differences can be observed:
1») Die Form I weist eine scharfe, mittelstarke Bande1 ») Form I has a sharp, moderately strong band
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bei 880 cm auf, während die Form II eine entsprechende Bande bei 885 cm" besitzt jat 880 cm, while Form II has a corresponding band at 885 cm "j
2.) in dem Bereich von 1200 bis 1330 cm" weisen beide Formen ähnliche Positionen der Banden auf, die Stärken sind jedoch unterschiedlich; In der Form I sind die Banden bei 1220 und 1250 cm" beträchtlich stärker als die übrigen, während in der Form II alle Banden von ähnlicher Stärke sind;2.) in the range from 1200 to 1330 cm "both point Forms similar positions of the bands, but the strengths are different; In the form I the bands at 1220 and 1250 cm "are considerably stronger than the others, while in Form II all bands are of similar strength;
3f) die starke Bande in der Nähe von 1700 cm ist bei der Form I beträchtlich schärfer als bei der Form3f) the strong band near 1700 cm is at shape I considerably sharper than shape
Die Infrarotanalyse, welche das typische Prüfungsverfahren für ein handelsübliches Material darstellt, ist empfindlich genug, um schon 10 Gew.% der Form I in Chargen des Materials der Form II nachzuweisen. Chargen der Form II, die unter Anwendung dieses Spektralanalyseverfahrens untersucht worden sind, haben sich in pharmazeutischen Präparaten, z.B. in Tabletten,Infrared analysis, which is the typical test procedure for a commercially available material, is sensitive enough to detect as little as 10% by weight of Form I in batches of Form II material. Form II lots examined using this spectral analysis method have turned out in pharmaceutical preparations, e.g. in tablets,
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~t 2828CH4 ~ t 2828CH4
Kapseln oder Suspensionen, als völlig zufriedenstellend erwiesen, so daß diese Präparate bei der Lagerung nicht verschlechtert bzw. abgebaut werden.Capsules or suspensions, proved to be completely satisfactory, so that these preparations are not in storage deteriorated or degraded.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die polymorphe Form II von Benoxaprofen, die durch weniger als 10 Gew.% der Form I verunreinigt ist.According to a second aspect, the present invention relates to the polymorphic form II of benoxaprofen, which is contaminated by less than 10% by weight of Form I.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bzw« ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoff die Form II der oben genannten Verbindung Benoxaprofen, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff,enthält. According to a further aspect, the present invention relates to Invention of a medicament or a pharmaceutical preparation, which as active ingredient is the form II of the above Compound benoxaprofen, possibly in combination with at least one suitable, pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
Die polymorphe Form II von Benoxaprofen in dem oben angegebenen Präparat sollte bei Anwendung des vorstehend beschriebenen Infrarotsprüfungsverfahrens rein sein, d.h. sie sollte weniger als 10 Gew.% der Form I enthalten.The polymorphic form II of benoxaprofen in the above preparation should be used when using the above described infrared test method be pure, i.e. it should be less than 10% by weight of form I.
Die Form II kann aus der Form I hergestellt werden durch Erhitzen des zuletzt genannten Materials auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 90 bis 1700C.So kann beispielsweise die Form I durch Er-Form II can be prepared from Form I by heating the last-mentioned material to a temperature within the range from 90 to 170 0 C.So example, the Form I by ER
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hitzeii in einem Fließbettrockner bzw« Wirbelbetttrockner auf eine Temperatur von etwa 115 C für einen Zeitraum von bis zu 3 Stunden in die Form II umgewandelt werden. Je höher die angwendete Temperatur ist,' um so schneller erfolgt die polymorphe Umwandlung von der Form I in die Form II. Die Form II kann aber auch durch langsame und kontrollierte Kristallisation aisL.ösungen von Benoxaprofen in n-Butylacetat hergestellt werden.heat in a fluid bed dryer or fluid bed dryer to a temperature of about 115 C for a period of up to 3 hours into Form II being transformed. The higher the temperature used, the faster the polymorphic occurs Conversion of the form I into the form II. The form II can also be slow and controlled Crystallization as solutions of benoxaprofen in n-butyl acetate can be produced.
Kristalle der Form II von Benoxaprofen können auch hergestellt werden durch thermische Zersetzung des Ammoniumsalzes von Benoxaprofen bei. .Temperaturen innerhalb des Bereiches von 90 bis 160 G nach dem in der US-Patentschrift 4 098 437 beschriebenen Verfahren. Gemäß einem Aspekt dieses Verfahrens wird das Benoxaprofen-ammoniumsalz direkt aus der Hydrolyse von 2-(p~Chlorphenyl)-2-methyl-5-benzoxazoIy!acetonitril in Form eines unlöslichen Niederschlages isoliert. Der Niederschlag wird gesammelt und bei einer Temperatur innerhalb des oben angegebenen Bereiches getrocknet, wobei während der Trocknungsperiode sich das Ammoniumsalz zersetzt unter Bildung von trockenen Kristallen der Form II von Benoxaprofen. Das Trocknen wird so lange fortgesetzt, bis die Zersetzung des Ammoniumsalzes praktisch vollständig ist. Die Ausbeute an Material der Form II liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 95 bis 98%.Form II crystals of benoxaprofen can also be prepared by the thermal decomposition of the Ammonium salt of benoxaprofen. . Temperatures within the range of 90 to 160 G after that in the U.S. Patent 4,098,437. In one aspect of this method, the benoxaprofen ammonium salt is used directly from the hydrolysis of 2- (p-chlorophenyl) -2-methyl-5-benzoxazoIy / acetonitrile isolated in the form of an insoluble precipitate. The precipitate is collected and stored at a temperature dried within the range given above, during the drying period the ammonium salt decomposes to give dry form II crystals of benoxaprofen. The drying will take so long continued until the decomposition of the ammonium salt is practically complete. The yield of material Form II is usually within the range of 95 to 98%.
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Das Ammoniumsalz kann aber auch in einem innerhalb des Bereiches von 90 bis 160 C siedenden Lösungsmittel suspendiert werden und die dabei erhaltene Suspension oder Aufschlämmung kann vorzugsweise unter Rückfluß erhitzt werden, d.h. sie kann auf den Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt werden, bis das Ammoniumsalz praktisch vollständig zu Ammoniak und der freien gereinigten Alkansäure zersetzt ist. Wenn die auf diese Weise gebildete gereinigte Säure in dem zum Aufschlämmen des Ammoniumsalzes verwendeten Lösungsmittel (z.B. n-0ctan) praktisch unlöslich ist, wird die Form II von Benoxaprofen durch Erhitzen des Salzes in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhalten. Wenn Benoxaprofen in dem zum Aufschlämmen des Ammoniumsalzes verwendeten Lösungsmittel (z.B. n-Butylacetat) löslich ist, erhält man ein unkristallisiertes Produkt. Mit jedem Lösungsmitteltyp kann Benoxaprofen durch Dekantieren oder Filtrieren von dem Lösungsmittel getrennt werden« Wenn Benoxaprofen in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, wird die Lösung in der Regel eingeengt und/oder abgekühlt, um die Kristallisation zu verbessern^und man erhält weitere Kristalle aus der Mutterlauge.However, the ammonium salt can also be used in a solvent boiling within the range from 90 to 160.degree be suspended and the resulting suspension or slurry can preferably refluxed, i.e. it can be heated to the boiling point of the solvent, until the ammonium salt is almost completely converted to ammonia and the free, purified alkanoic acid is decomposed. When the purified acid formed in this way in the slurry used for the Ammonium salt (e.g. n-octane) is practically insoluble, form II obtained from benoxaprofen by heating the salt in the absence of a solvent. if Benoxaprofen in the solvent used to slurry the ammonium salt (e.g. n-butyl acetate) is soluble, an uncrystallized product is obtained. With any type of solvent can Benoxaprofen can be separated from the solvent by decanting or filtering «If benoxaprofen is soluble in the solvent used, the solution is usually concentrated and / or cooled, to improve the crystallization ^ and you get more crystals from the mother liquor.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, welche die Art und Vorteile der Erfindung erläutern, nähert erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein,The invention is illustrated by the following examples which illustrate the nature and advantages of the invention, approaches, but is not limited to
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Das auf Seite 55 des "Journal of Medicinal Chemistry", JL8 (1975), Methode D, beschriebene Verfahren wurde genau wiederholt. Es wurde ein konventionelles Umkristallisationsverfahren angewendet, d.h. die Ben-;oxaprofenlösung in Äthanol wurde hergestellt durch Erwärmen auf einem Wasserdampfbad und die dabei erhaltene Lösung wurde unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Die Infrarotanalyse und das Röntgenpulverbeugungsdiagratnm zeigten beide, daß sich ausschließlich die Form I von Benoxaprofen gebildet hatte.The procedure described on page 55 of the Journal of Medicinal Chemistry, JL8 (1975), Method D, was meticulous repeated. A conventional recrystallization procedure, i.e. the ben- oxaprofen solution, was used in ethanol was prepared by heating on a steam bath and the resulting solution was cooled using an ice bath. The infrared analysis and the X-ray powder diffraction diagram both showed that only form I of benoxaprofen had formed.
41 kg 2-(4-Chlorphenyl)-a-methyl-5»benzoxazolylacetronitril wurden in 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 80 C etwa 2 Stunden lang hydrolysiert.41 kg of 2- (4-chlorophenyl) -a-methyl-5 »benzoxazolylacetronitrile were hydrolyzed in 12N aqueous hydrochloric acid with stirring at 80 ° C. for about 2 hours.
ο Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 40 C abgekühlt und dann langsam unter starkem Rühren in kaltes Wasser gegossen. Der so hergestellte feste Niederschlag aus 2-(4-Chlorphenyl)-a-methyl-5-benzoxazolyl-e!ssigsäure wurde durch Filtrferen gesammelt und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegenüber Lackmus keine saure Reaktion mehr ergaben. Der Filterkuchen wurde bei 70 bis 80 C getrocknet, die Ausbeute betrug 40 kg (Reinheit 77%). Der Filterkuchen wurde dann in 48,3 1 Dimethylformamid bei 55 C gelöst undo The reaction mixture was cooled to about 40 C and then slowly poured into cold water with vigorous stirring poured. The solid precipitate thus produced from 2- (4-chlorophenyl) -a-methyl-5-benzoxazolyl-acetic acid was collected by filtration and the filter cake was washed with water until the wash waters opposite Litmus no longer gave an acidic reaction. The filter cake was dried at 70 to 80 C, the yield was 40 kg (purity 77%). The filter cake was then dissolved in 48.3 l of dimethylformamide at 55 ° C. and
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die dabei erhaltene Lösung wurde mit etwa 180 1 Aceton verdünnt. Die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert, das Filtrat wurde gesammelt und es wurden etwa 11 1 einer 28%igen wässrigen Ammonium-the resulting solution was diluted with about 180 liters of acetone. The resulting solution was filtered, the filtrate was collected and about 11 l of a 28% aqueous ammonium
hydroxidlösung langsam zu dem bei etwa 35 C gehaltenen Fiitrat über einen Zeitraum von etwa 1/2 Stunde zugegeben. Während der Zugabe des wässrigen Ammoniumhydroxids fiel das Anmoniumsalz der 2-(4-Chlorphenyl)-a-meth.yl-5-benzoxazolyl-essigsäure langsam aus, wobei man eine Aufschlämmung erhielt.Nachdem die Zugabe des Ammoniumhydroxids beendet worden war, wurde der pH-Wert der Aufschlämmung geprüft und er betrug, wie gefunden wurde, etwa 9« Dann wurde die Aufschlämmung in einer Eis/— Wasser-Mischung auf etwa 0 C abgekühlt und das ausgefallene Ammoniumsalz; wurde durch Filtrieren abgetrennt· Der Filterkuchen wurde mit kaltem Aceton (0 C) gewasiien und der gewaschene Filterkuchen wurde 3 Stunden lang in einem Schalentrockner bei 125 C getrocknet. Während dieser Erhitzungs- und Trocknungsperiode zersetzte sich das Ammoniumsalz, wobei man zuerst die freie Säure 2-(4-Chlorphenyl)-ct-methyl-5-benzoxazolyl-essigsäure als Form I erhielt, die dann einer thermischen Umwandlung in die Form II unter?? lag. Es wurde 29,65 kg gereinigte freie Säure erhalten, die, wie durch einen entsprechenden Nachweishydroxide solution was slowly added to the filtrate kept at about 35 ° C. over a period of about 1/2 hour. During the addition of aqueous ammonium hydroxide was the Anmoniumsalz of 2- (4-chlorophenyl) -a-meth.yl-5-benzoxazolyl e ssigsäure slowly to give a slurry erhielt.Nachdem the addition of the ammonium hydroxide had been completed, was the The pH of the slurry was checked and it was found to be about 9 °. Then the slurry was cooled to about 0 ° C. in an ice / water mixture and the precipitated ammonium salt; was separated by filtration. The filter cake was washed with cold acetone (0 C) and the washed filter cake was dried in a tray dryer at 125 C for 3 hours. During this heating and drying period the ammonium salt decomposed, whereby the free acid 2- (4-chlorophenyl) -ct-methyl-5-benzoxazolyl-acetic acid was first obtained as Form I, which then underwent a thermal conversion into Form II? ? lay. 29.65 kg of purified free acid were obtained, which, as indicated by a corresponding evidence
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ermittelt wurde, eine Reinheit von etwa 95% aufwies0 Die Gegenwart der Form II wurde gezeigt durch das Röntgenpulverbeugutigsdiagramm und die Infrarotanalyse« Bei Verwendung des gleichen Trocknungssystems erhielt man bei den nachfolgend angegebenen Zeiten und Temperaturen die Form II (in einer Reinheit von 97% oder höher)s 6 Stunden bei 95 C, 2,5 Stunden bei 1250C, 1,5 Stunden bei 1400C, 0,5 Stunden bei 155°C.was found to have a purity of about 95% 0 The presence of Form II was shown by the X-ray powder diffraction diagram and infrared analysis. Using the same drying system, at the times and temperatures given below, Form II was obtained (in a purity of 97% or higher s) for 6 hours at 95 C, 2.5 hours at 125 0 C, 1.5 hours at 140 0 C, 0.5 hours at 155 ° C.
892 g der Form I von Benoxaprofen wurden in 9,8 1 n-Butylacetat suspendiert und die gerührte Suspension wurde auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt zur Herstellung einer Lösung· Die Temperatur der Lösung wurde dann langsam (mit 10 C pro Stunde) verringert, bis Raumtemperatur erreicht worden war. Die dabei erhaltenen Benoxaprofen-Kristalle wurden abfiltriert, mit 892 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 80 C getrocknet,Ausbeute 760 g# Das Infrarotspektrum und das Röntgenpulverbeugungsdiagramm der Kristalle zeigten,daß die reine Form II erhalten worden war.892 g of Form I of benoxaprofen was suspended in 9.8 liters of n-butyl acetate and the stirred suspension was heated to the reflux temperature of the solvent to produce a solution. The temperature of the solution was then slowly reduced (at 10 C per hour) until Room temperature had been reached. The benoxaprofen crystals thereby obtained were filtered, washed with 892 ml of ethanol and dried in vacuo at 80 C, yield 760 g # showed The infrared spectrum and the X-ray powder diffraction pattern of the crystals that the pure form II had been obtained.
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Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt, welche die Form II von Benoxaprofen enthielten:Using the components indicated below, tablets were prepared which had the form II of Benoxaprofen contained:
Form II von Benoxaprofen 100 ragForm II of benoxaprofen 100 rag
Stärke 55,1 mgStrength 55.1 mg
Polyvinylpyrrolidon 8,25 mgPolyvinylpyrrolidone 8.25 mg
Magnesiumstearat 1,65 mgMagnesium stearate 1.65 mg
Die Form II von Benoxaprofen und die Stärke wurden miteinander gemischt und mit dem Polyvinylpyrrolidon in Form einer 20%igen Lösung in Wasser granuliert. Dann wurde zusätzliches Wasser zugegeben zur Erzielung eines geeigneten Granulats, das durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von 1 mm passiert wurde. Die dabei erhaltenen Körnchen wurden auf einer Schale in einem Wasserdampfofen bei 50 bis 60 G getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden dann durch ein Sieb (mit einer Maschenweite von 0,5 mm) passiert, mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten gepresst. Die so hergestellten Tabletten wurden 2 Jahre lang bei 4, 25 und 40 C gelagert. Es wurde keine Beeinträchtigung (Verschlechterung) der physikalischen Eigai schäften der Tabletten oder ihres Aussehens innerhalb dieses Zeitraumes festgestellt. The form II of benoxaprofen and the starch were used together mixed and granulated with the polyvinylpyrrolidone in the form of a 20% solution in water. then additional water was added to obtain a suitable granulate, which passed through a sieve stainless steel with a mesh size of 1 mm was passed. The granules thereby obtained became dried on a dish in a steam oven at 50 to 60 g. The dried granules were then passed through a sieve (with a mesh size of 0.5 mm), mixed with magnesium stearate and pressed into tablets. The tablets produced in this way were stored at 4, 25 and 40 ° C. for 2 years stored. There was no deterioration (deterioration) in the physical properties of the tablets or their appearance within this period.
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-If-If
Die Form I von Benoxaprofen wurde in 5 ml-Glasampullen eingefüllt und dann über einen Zeitraum von 2 Jahren zyklischen Temperaturänderungen unterworfen. Das angewendete wöchentliche zyklische Programm war das folgende:The Form I of benoxaprofen was in 5 ml glass ampoules filled in and then subjected to cyclical temperature changes over a period of 2 years. The applied weekly cyclical program was the following:
Dieser Test diente dazu, die praktischen Lagerungsbedingungen zu imitieren» Nach 2 Jahren wurde das Benoxaprofen analysiert und es wurde gefunden (durch Infrarotanalyse), daß nicht weniger als 20 Gew.% der Form v4i durch eine polymorphe Umwandlung in die Form II übergegangen worden waren. Dieser Versuch zeigt eindeutig die metastabile Natur der Form I von Benoxaprofen.This test served to mimic the practical storage conditions. After 2 years the benoxaprofen was analyzed and it was found (by infrared analysis) that not less than 20% by weight of the Form v 4i had been converted into the Form II by a polymorphic conversion . This experiment clearly demonstrates the metastable nature of Form I benoxaprofen.
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