Claims (5)
PATENTANSPRÜCHEPATENT CLAIMS
1. Verfahren zur Herstellung von N-(4'-Chlor-3'-sulfa-moyl-bezolsulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Chlor-3-sulfamoyl-benzol-sulfonsäurechlorid in chlorierten Kohlenwasserstoffen mit einer wässrigen, Kaliumcarbonat enthaltenden Lösung von N-methyl-2-ammonium-methyl-2-methyl-tetrahydrofuran-hydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C umsetzt.1. A process for preparing N-(4'-chloro-3'-sulfamoyl-benzenesulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran, characterized in that 4-chloro-3-sulfamoyl -benzene-sulfonic acid chloride in chlorinated hydrocarbons with an aqueous solution of N-methyl-2-ammonium-methyl-2-methyl-tetrahydrofuran hydrogen sulfate containing potassium carbonate at temperatures between 20 and 100°C.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als chlorierten Kohlenwasserstoff 1,2-Dichloräthan einsetzt.2. Process according to Claim 1, characterized in that 1,2-dichloroethane is used as the chlorinated hydrocarbon.
3. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 70°C durchführt.3. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out at a temperature of 50 to 70 ° C.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die anfallende Verbindung aus einer wässrigen Alkohol-Lösung umkristallisiert, wobei der Alkohol 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the resulting compound is recrystallized from an aqueous alcohol solution, it being possible for the alcohol to contain 1 to 4 carbon atoms.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umkristallisation Methanol verwendet.5. Process according to Claim 4, characterized in that methanol is used for the recrystallization.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des bekannten N-(4'-Chlor-3'-sulfamoyl-ben-zolsulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydro-furans in besonders reiner Form.The present invention relates to a new process for preparing the known N-(4'-chloro-3'-sulfamoyl-benzenesulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydro-furan in a particularly pure form.
Die obgenannte Verbindung ist als Diuretikum unter der generischen Bezeichnung «Mefrusid» bekannt. Ihre Herstellung erfolgte bisher durch Umsetzung von 4-Chlor-3-sulfa-moyl-benzol-sulfonsäurechlorid (nachfolgend Sulfochlorid 1500 genannt) mit N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetra-hydrofuran-ammoniumhydrogensulfat (nachfolgend Amin-sulfat 1500 genannt), wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch von Methyl-äthylketon/Wasser oder Aceton/Wasser durchgeführt wurde.The above compound is known as a diuretic under the generic name "Mefruside". Up to now, they have been produced by reacting 4-chloro-3-sulfa-moyl-benzene-sulphonyl chloride (hereinafter referred to as sulfochloride 1500) with N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetra-hydrofuran-ammonium hydrogen sulphate (hereinafter amine sulphate 1500 mentioned), the reaction being carried out in a solvent mixture of methyl ethyl ketone/water or acetone/water.
Um aus dem so erhaltenen Roh-Mefrusid einen reinen Wirkstoff, der pharmazeutischen Ansprüchen genügt, zu erhalten, sind bisher zusätzliche Reinigungsschritte erforderlich. Das Rohprodukt wurde bisher in Natronlauge gelöst, nach Behandlung mit Aktivkohle filtriert und aus dem Filtrat das Produkt mit Ammoniumchlorid-Lösung gefällt und anschliessend isoliert. Diesem Reinigungsschritt schloss sich eine weitere Umkristallisation durch Lösen in heissem, wäss-rigem Methanol, Behandlung mit Aktivkohle, Filtration, erneute Kristallisation und anschliessende Isolierung des gereinigten Wirkstoffs an.In order to obtain a pure active substance that satisfies pharmaceutical requirements from the crude mefruside obtained in this way, additional purification steps have hitherto been necessary. The crude product was previously dissolved in sodium hydroxide solution, filtered after treatment with activated charcoal and the product was precipitated from the filtrate with ammonium chloride solution and then isolated. This purification step was followed by a further recrystallization by dissolving in hot, aqueous methanol, treatment with activated charcoal, filtration, renewed crystallization and subsequent isolation of the purified active substance.
Diese Reinigungsvorgänge sind zeitaufwendig, kostspielig, abwasserbelastend und stark ausbeutemindernd.These cleaning processes are time-consuming, expensive, pollute waste water and greatly reduce yield.
Es wird nun ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(4'Chlor-3'-sulfamoyl-benzol-sulfonyl)-N-methyl-2-ami-nomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 4-Chlor-3-sulfa-moyl-benzol-sulfonsäurechlorid in chlorierten Kohlenwasserstoffen mit einer wässrigen, Kaliumcarbonat enthaltenden, Lösung von N-methyl-2-ammoniummethyl-2-methyl-tetrahydrofuran-hydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C umsetzt.A new process for the preparation of N-(4'chloro-3'-sulfamoyl-benzene-sulfonyl)-N-methyl-2-aminomethyl-2-methyl-tetrahydrofuran is now made available, which is characterized in that that 4-chloro-3-sulfa-moyl-benzene-sulfonic acid chloride in chlorinated hydrocarbons with an aqueous, potassium carbonate-containing solution of N-methyl-2-ammoniummethyl-2-methyl-tetrahydrofuran hydrogen sulfate at temperatures between 20 and 100 ° C implements.
Das Verfahrensprodukt Mefrusid wird in reiner Form erhalten.The process product mefrusid is obtained in pure form.
Vorzugsweise löst man Sulfochlorid 1500 in der Hitze in flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffen, es wird von ungelöstem Material abfiltriert und das Filtrat wird mit einer wässrigen Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500-Lösungbei Temperaturen zwischen 40 bis 80°C umgesetzt. Anschliessend destilliert man den chlorierten Kohlenwasserstoff vorzugsweise, das ausgefallene Mefrusid kann unter Zugabe von niederen Alkoholen durch Erhitzen gelöst und anschliessend nach Filtration und Abkühlung der Lösung das auskristallisierte Mefrusid isoliert werden.Preferably, sulfochloride 1500 is dissolved in liquid chlorinated hydrocarbons under heat, undissolved material is filtered off and the filtrate is reacted with an aqueous solution of potassium carbonate-amine sulphate 1500 at temperatures between 40 to 80°C. The chlorinated hydrocarbon is then preferably distilled, the precipitated mefrusid can be dissolved by heating with the addition of lower alcohols and then, after filtration and cooling of the solution, the crystallized mefrusid can be isolated.
Das auf diese Weise erhaltene Mefrusid ist bereits so rein, dass es nach einfacher, einmaliger Umkristallisation in wäss-rigem Alkohol für die Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden kann.The mefrusid obtained in this way is already so pure that it can be used for the production of pharmaceuticals after a simple, single recrystallization in aqueous alcohol.
Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise solche chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere ist die Verwendung von 1,2-Dichloräthan oder Chlorbenzol vorteilhaft. Für die Umkristallisation werden vorzugsweise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol oder Äthanol verwendet.Such chlorinated hydrocarbons are preferably suitable as solvents; the use of 1,2-dichloroethane or chlorobenzene is particularly advantageous. Lower alcohols having 1 to 4 carbon atoms, in particular methanol or ethanol, are preferably used for the recrystallization.
Die erfindungsgemässe Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich von 20 bis 100°C, vorzugsweise von 40 bis 80°C, und insbesondere von 50 bis 70°C, durchgeführt.The reaction according to the invention is expediently carried out in a temperature range from 20 to 100.degree. C., preferably from 40 to 80.degree. C. and in particular from 50 to 70.degree.
Es ist ausgesprochen überraschend, dass die Umsetzung von Sulfochlorid 1500 mit Kaliumcarbonat-Aminsulfat 1500 bei der Verwendung von chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel durchgeführt werden kann und hierbei ein so reines Mefrusid erhalten wird.It is extremely surprising that the reaction of sulfochloride 1500 with potassium carbonate-amine sulfate 1500 can be carried out using chlorinated hydrocarbons as the solvent and that such a pure mefrusid is obtained.
Das erfindungsgemässe Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Es entfällt im Vergleich zum bisher bekannten Verfahren das Wechseln der Lösungsmittel, das Arbeiten mit Aktivkohle sowie die Zugabe von Amonchlorid zur Fällung des Mefrusids. Weiterhin liegt die Ausbeute an reinem Mefrusid höher als nach dem bisher bekannten Verfahren.The method according to the invention has a number of advantages. In comparison to the previously known process, there is no need to change the solvent, work with activated carbon or add ammonium chloride to precipitate the mefrusid. Furthermore, the yield of pure mefrusid is higher than with the previously known process.
BeispielExample
In 1880 g 1,2-Dichloräthan werden 100 g Sulfochlorid 1500 in der Siedehitze gelöst. Die heisse Lösung wird vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat läuft in eine wässrige Lösung aus 160 ml Wasser, 70 g Kaliumcarbonat und 70 g Aminsulfat 1500. Bei 50-60° lässt man 5 Stunden rühren. Anschliessend gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die wässrige Schicht ab.100 g of sulfochloride 1500 are dissolved at the boiling point in 1880 g of 1,2-dichloroethane. The hot solution is filtered off from the undissolved. The filtrate runs into an aqueous solution of 160 ml of water, 70 g of potassium carbonate and 70 g of amine sulfate 1500. The mixture is stirred at 50°-60° for 5 hours. Then 300 ml of water are added and the aqueous layer is separated off.
Mit Wasserdampf destilliert man das 1,2-Dichloräthan ab. Das abdestillierte 1,2-Dichloräthan wird nach Abtrennen des Wassers mit Calciumchlorid getrocknet und steht zur Wiederverwendung zur Verfügung.The 1,2-dichloroethane is distilled off with steam. After the water has been separated off, the 1,2-dichloroethane distilled off is dried with calcium chloride and is available for reuse.
Die wässrige Mefrusid-Suspension versetzt man mit der gleichen Volumenmenge Methanol, gibt 5-10 g Aktivkohle zu und erhitzt zum Sieden.The same volume of methanol is added to the aqueous mefrusid suspension, 5-10 g of activated carbon are added and the mixture is heated to boiling.
Die heisse Lösung wird filtriert. Aus dem abgekühlten Filtrat kristallisiert das Mefrusid. Man saugt ab und wäscht es mit 3 x 100 ml Wasser.The hot solution is filtered. The mefrusid crystallizes from the cooled filtrate. It is filtered off and washed with 3×100 ml of water.
Das feuchte Mefrusid kristallisiert man einmal in wäss-rigem Methanol um und erhält ein Mefrusid, das den Reinheitsanforderungen für Arzneimittel entspricht.The moist mefrusid is recrystallized once in aqueous methanol and a mefrusid is obtained which meets the purity requirements for medicinal products.
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BB