DE2821409A1

DE2821409A1 - Aminoalkylthiophenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2821409A1
Application number: DE19782821409
Authority: DE
Inventors: John Bradshaw; John Watson Clitherow; Michael Dennis Dowle; Roger Hayes; Barry John Price
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1977-05-17
Filing date: 1978-05-16
Publication date: 1978-11-30
Also published as: NZ187145A; ZA782478B; DK214778A; AU3567378A; JPS6312069B2; US4239769A; FR2391209B1; BE867105A; AU519277B2; FR2391209A1; JPS5510591B2; IE46811B1; JPS53144568A; GB1601459A; NL7805278A; ES469952A1; SE7805590L; IE780853L; FI781386A; JPS55113776A

Description

KRAUS & WE.ISERT

PATENTANWÄLTE 9 P 9 1 Λ Π Q

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER. DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 -TELEFON 089/797077-797078 · TELEX Ο5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

1831 WK/rm

ALLEN & HANBURYS LIMITED London, England

Aminoalkylthiophenverbindungen ^ vt

8098A8/0805

282U09

B e sehr e i b u η. g

Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylthiophenderivate mit selektiver Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft auch ihre Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen in der Pharmazie.

Die Unterteilung der Histaminrezeptoren (Η-Rezeptoren) in zwei Gruppen, nämlich H^ - und K₂-Rezeptoren, ist von Ash und Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) und von Black et al (Nature 1972, 236, 335) vorgeschlagen worden. Die Stimulierung der Bronchial- und gastrointestinalen glatten Muskulatur wird durch IL·-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte können durch herkömmliche Histaminantagonisten, z.B. Mepyramin, verhindert v/erden. Die Stimulierung der Magensäuresekretion und der Herzgeschwindigkeit wird durch ILj-Rezeptoren vermittelt. Diese Effekte werden durch Hepyramin nicht modifiziert, jedoch durch H₂-Antagonisten, wie Metiamid, verhindert oder beseitigt. Histamin stimuliert H^-und Hp-Rezeptoren.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Aminoalkylthiophenderivate selektive Hg-Antagonisten sind, d.h., daß sie eine Inhibierung der Sekretion von Magensäure ergeben, wenn diese auf dem liege über His tamin-Hg-Rt zeptor en stimuliert γ/ird (Ash und Schild loc. cit.). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu verhindern, wenn dieser auf dem Wege über Histamin-Hp-Rezeptoren stimuliert wird, kann im durchströmten Rattenmagen unter Anwendung der Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol., 1953, 1J3> 54), die - wie nachstehend beschrieben wird - modifiziert worden ist, gezeigt werden. Die Aktivität konnte auch bei bei Bewußtsein befindlichen Hunden, die mit Heidenhain-Beuteln ausgestattet waren, unter Anwendung der gleichen Methode, wie von Black et al (Hatüre 1972, 236, 5<35)

809848/0805

-W-

M 282U09

gezeigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren histainininduzierte Kontraktionen der isolierten gastrointestinalen glatten Muskulatur nicht.

Verbindungen mit einer Hp-blockierenden Aktivität können zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo eine Hypersekretion von Magensäure vorliegt, z.B. bei Magengeschwüren und Geschwüren des Verdauungstrakts, sowie zur Behandlung von allergischen Bedingungen, die durch Histamin verursacht v/erden, verwendet werden. Sie können entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen Zuständen, z.B. Urticaria, verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylthiophenverbindungen der allgemeinen Formel:

^Rl

^R2

N-AIk-

(D

in der R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedrigalkenylgruppen stehen, wobei die Alkylgruppen durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -H- unterbrochen sein können,

wobei R. für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht, oder in der R,. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angafügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der andere Heterof unktionen, ausgewählt aus der Gruppe -0- und -N-, enthalten

kann, R^ für Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -0-, -S- oder -CH₂- steht, Y für =S,

809848/0805

=0, sM^ oder CHRg steht, v/ot>ei R₅ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht und Rg für Nitro, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, η den Wert 1 oder 2 hat oder, wenn X für S oder CH₂ steht, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer .

Die Bezeichnung "Niedrig" bedeutet angewendet auf "Alkyl", daß die Gruppe eine kleine Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, hat. Bei Anwendung auf "Alkenyl" soll diese bedeuten, daß die Gruppe vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat. Die Bezeichnung "Aryl" bezeichnet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, das mit Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert ist.

Alle Verbindungen können einen Tautomerismus zeigen. Die Formel soll alle Tautomeren einschließen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische Isomere vorliegen. Die Formel soll alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren einschließen.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen gemäß der Erfindung ist diejenige, bei der die folgenden Gruppen die folgenden Bedeutungen haben: R,, und Rp stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl oder bilden zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinoring, Alk steht für -CHp-, η hat den Wert 1, X hat die oben angegebene Bedeutung, m hat den Viert 2, Y steht für =IJN0₂, =NCN, =S, ^NSO₂CH₃ oder =CHNO₂ und R, steht für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Alkoxyalkyl.

809848/0805

ή}> 282Η09

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R₁ und R₂ für Wasserstoff oder Methyl stehen, X für Schwefel steht, m den Wert 2 hat, η den Wert 1 hat, Alk für -CH₂- steht und Y für =CHN0₂ steht und R, für Methyl steht.

Zwei bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:

N-Methyl-N'-[2-[[[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin N-Methyl-N«-[2-[[[5-(N-methylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden ohne weiteres physiologisch annehmbare Salze. Beispiele für solche Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, und die Salze mit organischen Säuren, insbesondere diejenigen, die mit aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren gebildet werden. Beispiele für Carbonsäuresalze sind die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder als Suppositorien verabreicht werden. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Verabreichung. Sie können in Form der Base oder als physiologisch annehmbares Salz verwendet werden. Im allgemeinen werden sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel verwendet, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu ergeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erforderlichenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen Antihistaminika, verwendet werden. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise in Form von Kapseln oder Tabletten, die Tabletten mit ver-

809848/0805

282Η09

zögerter Freisetzung sein können, verabreicht v/erden. Die Zusammensetzungen können auch in Form von Dragees vorliegen oder in Sirupform. Geeignete topische Zubereitungen sind z.B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.

Eine geeignete Tagesdosis für den oralen Weg ist beispielsweise 100 mg bis 2 g pro Tag, in Form von DosisEinheiten, die 20 bis 200 mg pro Dosiseinheit enthalten. Eine geeignete Verabreichungsweise im Falle von Tabletten mit verzögerter Freisetzung ist zweimal oder dreimal täglich.

Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen oder als kontinuierliche Infusion geschehen. Injektionslösungen können 10 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.

Für die topische Anwendung können Sprays, Salben, Cremes oder
Lotionen verwendet werden. Diese Zusammenstitzungen können eine effektive Menge des Wirkstoffs, beispielsweise 11/2 bis 2
Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einem primären
Amin der Formel:

^Ri. ^R2

N-AIk-

I I

(CH₀) X(CH₀LNH₀ (II)

worin R^, R₂, Alk, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe einzuführen, wobei R-, und Y die oben angegebenen Bedeu-

Il

tungen haben, hergestellt werden. Verbindungen, die dazu im-

809848/0805

VT

282H09

Stande sind, die Gruppe -CNI-IR, einzuführen, sind Isocyanate

Il ■>

Y
R^NCO, Isothiocyanate RJTCS oder Verbindungen der Formeln:

P NHR,, P NHR,

C oder

NR₅ CHR₆

worin P eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl oder Alkoxy, jedoch vorzugsweise Thiomethyl, ist. Die Reaktion mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt v/erden, daß man das Amin und Isocyanat oder Isothiocyanat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen läßt. Die Reaktion mit der Verbindung:

P NHR, oder P NHR,

\ / ³ \ / ³ C C

H I!

NR₅ CHR₆

kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z.B. 100 bis 120⁰C, zusammenschmilzt. Alternativ kann das Amin (II) und die Verbindung RJN(HC - P in einer wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur gerührt

CHR₆

werden. Wenn R^ für Wasserstoff steht, dann werden Alkalimetallcyanate und -thiocyanate bei der Reaktion verwendet und es wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet. Alternativ können organische Isocyanate und Isothiocyanate verwendet werden, z.B. Äthylcarbonisothiocyanatidat, gefolgt von einer basischen Hydrolyse .

809848/0805

282H09

Bei einem Alternativverfahren wird das Amin (II) mit einer Verbindung der Formel:

PP PP P

^c oder ^c oder

NRg CHRg CHNO₂

timgesetzt und die resultierende Verbindung der Formel:

^Rl

NAIk

I I

(CH₂)_nX(CH₂)_mNHC - P (III)

S ^
R« Q

wird sodann mit einem Amin R₅NH₂ umgesetzt. P' steht für eine Gruppe SOA, worin A für eine Niedrigalkylgruppe, z.B. Methyl, steht. Die Gruppe Q kann NRc oder CHRg sein. Die erste Stufe der Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur bewirkt werden. Die zweite Stufe der Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht (und, wenn beide Substituenten R^ und R₂ für Wasserstoff stehen, Y eine andere Bedeutung als CHRg hat), können ebenfalls aus einer Verbindung der Formel IV oder V unter Verwendung eines Thiols der Formel VI:

809848/0805

- Air ~

282H09

NAIk

1
CH₂L NAIk

I Γ

CH₂OH

^R2 R₂

(IV) (V)

HS(CH₉YnHCNHIU (VI)

C. Iu it D

hergestellt werden.

In den obigen Formeln IV bedeutet L eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen oder Aoyloxy, z.B. Acetoxy. Wenn Verbindungen hergestellt werden, bei denen R-, und Rp die Bedeutung Wasserstoff haben, dann wird die Amino gruppe NR,. R« in den Verbindungen der Formeln IV und V geschützt, beispielsweise im Falle eines primären Amins mit einer Phthalimidogruppe. In diesem Falle kann die Schutzgruppe in einor geeigneten Stufe der Reaktion entfernt werden, wobei ein primäres Amin oder ein Hydrazin, z.B. Methylamin oder Hydrazinhydrat, verwendet wird.

Die Reaktion zwischen einem Thiol VI und einer Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, z.B. von Natriumhydrid, bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion zwischen einem Thiol VI und einer Verbindung der Formel V wird vorzugsweise bei 0⁰C in einer Mineralsäure, z.B. konzentrierter Salzsäure, durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können aus Alkoholen der Formel V durch herkömmliche Haßnahmen hergestellt werden.

Ein v/eiteres Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Y für Schwefel steht und nicht beide

809848/0805

- Off- -

ß 282H09

Substituenten R₁ und R₂ Wasserstoff sind, aus Aminen II umfaßt eine Behandlung des Amins mit Schwefelkohlenstoff und anschließende Umsetzung mit einem Chloroformiatester, z.B. Äthylchloroformiat, wodurch ein Isothiocyanat der Formel (VII):

^Rl

NAIk R

I I

2'm 2

(CHj X(CH₉) NCS (VII)

worin R₁, Rp, Alk, n, m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß nicht beide Substituenten R₁ und R für Wasserstoff stehen, erhalten wird.

Wenn eine Verbindung der Formel VII mit einem Amin R^NH₂, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, umgesetzt wird, dann v/ird als Produkt eine Verbindung der Formel I erhalten, worin Y für Schwefel steht und nicht beide Substituenten R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen.

Verbindungen der Formel I, bei denen beide Substituenten R₁ und R₂ Methylgruppen sind, Alk für Methylen steht und Y eine andere Bedeutung als =CHRg hat, können in der Weise hergestellt werden, daß man ein substituiertes Thiophan der Formel:

(CH₀) X(CH₀) NHCNHR, (Viii)

ώ Π d. ΠΙ Il J

c S ^Λ ü' η ' ü' m Ii

worin Y eine andere Bedeutung als CtIRg hat, mit einem Reagens der Formel:

809848/0805

282U09

(CHj)₂N = CH₂ Cl^e (IX)

in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, bei Rückflußtemperatur umsetzt.

Bei der obigen Diskussion der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verfügbar sind, wurde auf primäre Amine der Formel II Bezug genommen. Diese Amine sind neue Verbindungen. Die Erfindung soll demgemäß auch diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze umfassen. Diese Zwischenprodukte können durch eine Anzahl von Verfahren, die nachstehend aufgeführt werden, hergestellt werden.

Amine der Formel II, worin η den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können in der Weise hergestellt
werden, daß man eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, die Gruppe -X(CH₂)_mHH₂, worin m die obige Definition hat, oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe einzuführen. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist eine Verbindung der Formel:

HX(CH₉) N T| (X)

Die Schutzgruppe kann durch die oben beschriebenen Methoden entfernt werden.

Amine, bei denen η den Wert 1 hat und X für Schwefel steht, können aus Alkoholen der Formel V durch Umsetzung mit einem Aminothiol HS(CH₂) NHp, V7orin m die obige Definition hat, her-

809848/0805

282H09

gestellt werden. Alternativ können solche Amine auch aus einem Thiol der Formel:

NAIk

-CH₀SH

(XI)

durch Umsetzung mit einem Co-substituierten Alky!phthalimid;

(XU)

hergestellt v/erden, wobei L¹ die obige Definition für L hat und zusätzlich noch eine SuIfonyloxygruppe, z.B. Mesyloxy oder Tosyloxy, sein kann und m die obige Definition hat. Die Schutz-Phthalimidogruppe kann sodann durch herkömmliche Maßnahmen, wie oben beschrieben, abgespalten werden.

Amine der Formel II, worin η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und m den Wert 2 hat, können in der Weise erhalten werden, daß man ein Thiol der Formel XI mit Äthylenimin behandelt.

Das Thiol der Formel XI wird durch Standardverfahrensweisen aus einer Verbindung der Formeln IV oder V erhalten.

Amine der Formel II, worin X für Sauerstoff steht und η den Wert 1 hat, können aus Alkoholen der Formel V durch Umsetzung mit einem Halogenester Hai (CH₂)_n _ ^ CO₂E, worin E für Alkyl,

803848/0805

(M 282U09

z.B. Methyl, steht und Hal für Halogen, z.B. Brom, steht, hergestellt werden. Die resultierende Verbindung der Formel:

^Rl

^l2

NAIk

CO₀E (XIII)

wird sodann mit Ammoniak umgesetzt und das resultierende Amid wird beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch das Amin II erhalten wird, bei dem X für Sauerstoff steht und η den Wert 1 hat.

Amine der Formel II, bei denen X für Schwefel steht, η den Wert 0 hat und. FL und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können aus Verbindungen der Formel:

^Rl

^XNAlk

1 1

U jj Θ

durch Behandlung mit elementarem Schwefel hergestellt werden. Das so gebildete Zwischenprodukt:

^Rl

NAIk ·

I ¹J-S⁰ Li® (XV)

/ s

809848/0805

- .34- β

kann hierauf mit einem u>-substituierten Alkylphthalimid XII umgesetzt v/erden. Das resultierende geschützte Amin der Formel:

o :

NAIk

S(CH₂) N

(XVI)

kann sodann, wie oben beschrieben, von der Schutzgruppe befreit werden.

Amine II, worin X für CH₂ steht, η den Wert O hat und R. und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, können aus Verbindungen XIV durch Umsetzung mit einem Dihalogenalkan, z.B. Br(CH₂) ^Br, und durch anschließende Behandlung mit (a) Ammoniak oder (b) mit Kaliumphtlialimid, gefolgt von einer Abspaltung der Phthalimidgruppe, hergestellt werden.

Amine der Formel II, bei denen beide Substituenten R,, und R₂ für Methylgruppen stehen und Alk für Methylen steht, können aus Zwischenprodukten der Formel:

-(CH₂)_nX(CH₂)_mN

(XVII)

durch Behandlung mit einem Reagens der Formel IX und anschließende Entfernung der Schutzgruppe hergestellt werden.

809848/0805

282KÜ9

Alternativ kann das Reagens IX mit einer Verbindung der Formel:

-(CH₂)_nX(CH₂)_ml CN (XVIIT)

timgesetzt werden void anschließend kann die Nitrilgruppe, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden.

Amine der Formel II, worin Alk für Methylen steht, η den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel XIX unter Anwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.

^VNCO

JL

(XIX)

Verbindungen der Formel XIX können aus Alkoholen der Formel:

NCO-

I I

CH₂OH

(XX)

durch die oben beschriebenen Maßnahmen zur Umwandlung der QH-Funktion der 2-Thiophenmethanole in eine Gruppe -X(CH₂) hergestellt werden.

809848/0805

- a?. -ft

282U09

Amine der Formel II, bei denen X für Schwefel steht, R₁ und Rp für Methyl stehen, Alk für Methylen steht und η den Wert 2 hat, können unter Verwendung einer Verbindung der Formel:

IJ-

CH₂CH₂L

(XXI)

und Umsetzung dieser Verbindung mit einem <_M -Phthalimidoalkylthiol hergestellt werden. Die resultierende Verbindung der Formel:

CH₂CH₂S(CH₂)_mN

(XXII)

kann mit dem Reagens IX behandelt v/erden, um die Gruppe (CH^)₂WCHp- einzuführen. Die nachfolgende Abspaltung der Ehthalimidogruppe liefert sodann Amine der Formel II, worin X für S steht, R. und Rp für Methylgruppen stehen, Alk für Methylen steht und η den Viert 2 hat.

Der Substituent R^R₂NAIk in 5-Stellung des Thiophenrings in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann in ;jeder beliebigen Stufe der Reaktion eingeführt werden. Nachfolgend werden Beispiele dafür gegeben, wie solche Gruppen eingeführt werden können.

Thiophen-2-carbonsäure kann in das entsprechende Säurehalogenid, z.B. das Chlorid, umgewandelt werden und das resultierende

809848/0805

Säurehalogenid kann mit dem geeigneten Amin FLRpNH behandelt v/erden, um ein Amid der Formel:

"ι

NCO

-O

(XXIII)

zu ergeben.

Das Amid der Formel XXIII kann in eine Verbindung der Formel XX durch Hydroxymethylierung unter Verwendung von Formaldehyd oder eines Vorläufers von Formaldehyd, z.B. Paraformaldehyd, und einer Mineralsäure umgewandelt werden.

Die Amidgruppe in der resultierenden Verbindung der Formel XX kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert v/erden, um eine Verbindung der Formel V zu ergeben, in der Alk für Methylen steht.

Die Amidgruppe in der Verbindung der Formel XXIII kann in ähnlicher ¥eise reduziert werden, wodurch eine Verbindung der Formel:

R₂

^NNAlk ^ y (XXIV)

worin Alk für Methylen steht, erhalten wird.

Die Hydroxymethylierung einer Verbindung XXIV, in der R^ und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, um eine Ver-

809848/0805

bindung der Formel V zu ergeben, worin R^ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, kann in der Weise erzielt werden, daß man das abgeleitete Thienylanion (beispielsweise mittels n-Butyllithium erzeugt) mit Formaldehyd behandelt.

Der Alkohol der Formel V, worin beide Substituenten R^ und R Methylgruppen sind und Alk für Methylen steht, kann aus 2-Thiophenmethanol:

CH₂OH (XXV)

durch Behandlung mit dem Reagens der Formel IX hergestellt werden.

In ähnlicher V/eise ist 2-Thienylessigsäure ein geeignetes Ausgangsmaterial, aus dem sowohl 2-(2-Thienyl)-äthanol als auch Verbindungen der Formel:

^Rl R₂

NCH_r

(XXVI)

erhalten v/erden, die dann in analoger Weise zur Herstellung von Aminen der Formel II, worin Alk für -CH₂CH₂- steht oder η den Wert 2 hat, verwendet v/erden können.

Wenn die Alkylenkette Alk größer als 2 Kohlenstoffatome ist, dann kann ein Lithioderivat, hergestellt durch Umsetzung von Thiophen mit Butyllithium, als Ausgangsmaterial verwendet wer-

809848/0805

den. Diese Verbindung kann nacheinander mit (1) einem Dihalogenalkan der Formel Hai Alk Hai, worin Hai für beispielsweise Brom steht, und (2) einem Amin R^RpNH umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XXIV zu ergeben, worin Alk 3 bis 6 Kohlenstoff atome enthält. Wenn Seitenketten, bei denen beide Substituenten R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind, erforderlich sind, dann kann Kaliumphthalimid anstelle des Amins R₁R₂I-IH verwendet werden. In diesem Falle wird die Hydroxyinethylierung geeigneterweise mit der geschützten Verbindung durchgeführt und es wird eine anschließende Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt, wodurch ein Alkohol der Formel V erhalten wird, worin beide Substituenten R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen.

Wenn Verbindungen, bei denen R₁ und R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, erforderlich sind, dann können die primären und sekundären Aminoverbindungen in einer geeigneten Stufe in N-substituierte Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Alkyl- oder Aralkylhalogenids oder von Formaldehyd und Ameisensäure bei der Eschweiler-Clarke-Reaktion. Es ist jedoch zu bevorzugen, das substituierte Amin in der geeigneten Stufe der Reaktion zu verwenden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Vor den Beispielen ist eine Anzahl von Herstellungsbeispielen aufgeführt, worin die Herstellung der Zwischenprodukte beschrieben wird. (In den Herstellungsbeispxelen und Beispielen wurden die dünnschichtchromatographischen Messungen mit Silicagelplatten mit einer Dicke von 0,25 mm durchgeführt, die auf einem Kunststoffträger befestigt waren. Die IIMR-Werte sind als tMtferte angegeben. Der Druck ist als mm Hg angegeben).

Herstellungsbeispiel 1

N-Γ2-Thienyl)-methyl!-pyrrolidin M-(2-Thienylcarbonyl)-pyrrolidin

809848/0805

282U09

Pyrrolidin (47 ml) wurde zu 2-Thiophencarbonylchlorid (40 g) in Toluol von unterhalt) 10⁰C gegeben. Nach 1 1/2 h wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, aus Toluol kristallisiert und aus Leichtpetroleum (Kp 60 bis 80⁰C)/Äthylacetat umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle (40 g), Fp 66 bis 68°C, erhalten wurden. TLC Kieselsäure/Äthylacetat Rf 0,5.

N-f(2-Thienyl)-methyl!-pyrrolidin

Lithiumaluminiumhydrid (9,6 g) wurde zu N-(2-Thienylcarbonyl)-pyrrolidin (35,4 g) in Äther gegeben. Nach 4 1/2 h wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte wurde ein Öl erhalten, das sodann unter vermindertem Druck destilliert wurde (21,5 g), Kp 60 bus 70⁰C (10 bis 16 mm). TLC Kieselsäure/ Äthylacetat, Methanol, Rf 0,7.

Herstellungsbeispiel 2
N-Äthyl-N-meth^

Bromäthan (150 ml), Triäthylamin (7,3 ml) und N-Methyl-2-thiophenmethanamin (21,2 g) wurden bei Raumtemperatur 4 Tage lang in Toluol (212 ml) gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl erhalten wurde (13, 6g), Kp 46°C (16 mm).

Herstellungsbeispiel 3

5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thiophenmethanol

Weg (1)

809848/0805

■ ' - 48- -

» 282UQ9

Ein Gemisch aus 2-Thiophenmethanol (1,14 g) und N,N-Dimethylimminiumchlorid (1,4 g) wurde 5 Ii lang am Rückfluß in trockenem Acetonitril (10 ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (0,97 g), Kp 14O°C (0,01 mm) erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthanol:Äthylacetat (1:1) Rf 0,4.

Formaldehydgas, erzeugt durch thermische Depolymerisation von Paraformaldehyd (0,9 g), wurde durch einen Stickstoffstrom in eine Lösung von Dimethylamin-hydrochlorid (1,2 g) und 2~Thiophenmethanol (1,14 g) in trockenem Acetonitril am Rückfluß eingeleitet. Nach 5 h wurde das Roaktionsgemisch abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde abdestilliert, wodurch die genannte Verbindung als Öl (0,34 g), Kp 140⁰C (0,01 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthanol : Äthylacetat (1:1) Rf 0,4.

Weg (3)

(a) 5-(N_tN-Dimethylaminomethyl)-2-thiophenmethanol

n~Butyllithium (1,6M in Hexan, 62 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von N,N-Dimethyl-2-thiophenmethanamin (13,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 5°C abgekühlt und mit Formaldehydgas behandelt, das durch thermische Depolymerisation von Paraformaldehyd (6,0 g) erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min lang gerührt, mit Wasser behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft,

809848/0805

89 -

282U09

wodurch ein Öl (10,1 g), Kp 14O⁰C (1 χ 10~² mm), erhalten wurde. TLC (Kieselsäure, Äthanol/Äthylacetat 1 : 1) Rf 0,4.

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Thiophen (A) und n-Butyllithium die folgenden Verbindungen hergestellt:

("b) 5-(N-Äthyl-N-methylarainomethyl)-2-thiophenmethanol (4,1 g), Kp 134°C (3 mm). TLC Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,83 Ammoniak, 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,70, aus (A) (12,6 g) und n-Butyllithium (43 ml).

(c) 5-[(N-Pyrrolidino)-methyl]-2-thiophenmethanol (14,65 g), Kp 146°C(O,5 mm). TLC Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,83 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,35, aus (A) (16,5 g) und n-Butyllithium (65 ml).

Herstellungsbeispiel 4

5- (H, N-Dimethylaminomethyl) -2-thienyl-4-"butanamin-dioxalat 2-(4-Brombutyl)-thiophen

n-Butyllithium in Hexan (171,9 Eil) wurde zu Thiophen (21 g) in trockenem Tetrahydrofuran (240 ml) gegeben und das Gemisch vmrde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. 1,4-Dibrombutan (59,4 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde im Verlauf von einer halben h bei O⁰C zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 17 h lang gerührt. Wasser vmrde zugesetzt und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Destillation der Extrakte lieferte ein helles Öl (26,83 g), Kp 95 bis 100⁰C (0,2 mm). TLC Kieselsäure/15% Methanol; Äthylacetat; Rf 0,90.

H-1"4- (2-Thienyl) -butyl 1-1 H-isoindol-1,3- (2H)-dion

Eine Suspension von 4-Brombutyl-2-thiophen (15,4 g) und Kaliumphthalimid (15,6 g) in Dimethylformamid (150 ml) vmrde

809848/0805

- 3fr ·-

^ 282U09

64 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (17,3 ß), Ep 92 bis 93,5°C, ausgefällt wurde. TLC Kieselsäure/Leichtpetroleum, Kp 60 bis 8O⁰C; Äthylacetat (3 : 1), Rf 0,40.

N-f4-ί 5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl1-butyl1-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hydrochlorid

Eine Lösung von N-[4-(2-Thienyl)-butyl3-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (1,43 g) und Ν,Ν-Dimethyliminiumchlorid (0,95 g) in Acetonitril (20 ml) wurde 17 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, wodurch die genannte Verbindung als weißer kristalliner Feststoff (1,8 g), Fp 129,5 bis 131⁰C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,33 Ammoniak (25 : 3 : 15 : 2), Rf 0,95.

5-(N _t N-Dimethylaminomethyl)^-thienyl-ft-butanamindioxalat

N-[4-[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion-hydrochlorid (15,3 g) wurde mit Natriumhydroxid behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte wurde ein Öl erhalten, das mit Hydrazinhydrat (2,5 g) in Äthanol (100 ml) 5 h lang am Rückfluß erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Zugabe von äthanolischer Oxalsäure lieferte die genannte Verbindung in Form von weißen Kristallen (9,58 g), Fp 157,5 bis 159°C TLC Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,88 Ammoniak, 25 *. 3 : 15 : 2, Rf 0,20.

Herstellungsbeispiel 5

(a) 2-f Γ f5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl!-methyl]-thioT-äthanamin

809848/0805

5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-thiophenmethanol (6,92 g) wurde bei 2 bis 4°C zu einer Lösung von Cysteaminhydrochlorid (4,6 g) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 1/2 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Äthylacetat (100 ml) verdünnt und mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Magnesiumsulfat wurde zugesetzt und die Peststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl (2,8 g), Kp iao°C (2 χ 10"²IQm), eingedampft. TLC Kieselsäure; EtOAC/i-Er0H/H₂0/0,88 NH^ (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,6.

In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Thiophenmethanol (B) und Cysteaminhydrochlorid die folgenden Substanzen hergestellt:

(b) N-2-[[[5-C(1-Pyrrolidino)-methyl]-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthanamin-bisoxalatsalz (14,11 g), Fp 168 bis 170⁰C. TLC Kieselsäure/Äthylacetat: Isopropanol: Wasser : 0,880 Ammoniak 25 : 15 : 8 : 2, Rf 0,5, aus (B) (7,9 g) und Cysteaminhydrochlorid (6,8 g).

(c) N-2-L L L5-(N-Methyl-N-äthylaminomethyl)-2-thienylmethylJ-thio]-äthanamin-bisoxalatsalz (2,9 g), Fp 157 bis 15S⁰C. TLC Kieselsäure/Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,880 Ammoniak; 25 : 15 : 8 : 2; Rf 0,65, aus (B) (1,36 g) und Cysteaminhydrochlorid (1,7 g).

Beispiel 1

N-ί2-Γ Γ f5- (lh N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl1-methyl1-thio1-äthyl1-N'-methylthioharnstoff

Methylisothiocyanat (0,22 g) in trockenem Acetonitril (2,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[[[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthanamin (0,69 g) in trockenem Aceto-

809848/0805

3}

282U09

nitril (0,25 ml) gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure; Äthylacetat/Methanol 1:1) gereinigt. Das Produkt wurde als hellgelbes viskoses Öl (0,57 g) erhalten. TLC (Kieselsäure; EtOAc/MeOH 1 : 1), Rf 0,5. Analyse: gefunden: C 47,15; H 6,95; N 13,8; S 31,6. Theoretische Werte für C₁₂H₂₁N₃S₃: C 47,5; H 6,95; N 13,35; S 31,65%.

Beispiel 2

N"-»-Cyano-N- f 2- f f \'5~ (N J*I-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl !-methyl "I-thio ]-äthyl ]-H' -methyl guanidin

Ein inniges Gemisch aus 2-[[[5~(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthanamin (0,69 g) und N-Cyanomethylcarbamimidothiosäure-methylester (0,39 g) wurde im Verlauf von 1 h auf 120⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur weitere 1 1/2 h lang gehalten. Während der Erhitzungsperiode vmrde das Reaktionsgemisch intermittierend evakuiert, um Methanthiol zu entfernen. Der resultierende rote Gummi vnirde chromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat/Methanol 1 : 1), wodurch ein hellgelbes Öl (0,35 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure; EtOAc/i-PrOH/ H₂0/0,880 NH₃ (25 : 15 : 3 : 2), Rf 0,5. NIiR (CDCl₃) 3,1 bis 3,3, q (2H); 4,0, br q (1H); 4,4, br t (1H); 6,03, s (2H); 6,39, s (2H); 6,59, q (2H); 7,14, d (3H); 7,23, m (2H); 7,72, s (6H).

Beispiel 3

N-Methyl-N¹-f2-f ΓΓ5-(N JI-dimethylaminomethyl)-2-thienyl1-methyl]-thio 1-äthyl ~l-2-nitro-1,1 -äthendiamin

Eine Lösung von 2-[[[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]~äthanamin (1,15 g) und 1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (0,83 g) in Acetonitril (100 ml) wurde*1 h lang

809848/0805

282U09

am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen der Lösung im Vakuum wurde ein viskoses oranges Öl (2,1 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.

Das Öl vrurde mit äthanolischem Methylamin (33So, 13 ml) behandelt und 16 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel vrurde hierauf entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Äthylacetat/ Methanol (1 : 1) gereinigt. Das resultierende hellgelbe Öl vrurde mit Äther verrührt, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff (0,79 g), Fp 60 bis 65°C, erhalten vrurde. TLC Kieselsäure/Äthanol: Äthylacetat (1 : 1), Rf 0,5.

Beispiel 4

H-HethjgrN' -[2-J'!' 5-(II, M-dimothylaminomethyl) -2-thienyl ]-methoxy ]-äthyl j-2-nitro~1,1 -äthendianin

äthylester

Eine 50?oige Dispersion von 1-Tatriumhydrid in Öl (4,8 g) vrurde zu einer Lösung von 5~(ii,Il-Dimethylaminomethyl)-2-thiophenmethanol (17,1 g) in trockenem Dimethylformamid (135 ml) von 3°C gegeben. Äthylbromacetat (16,7 g) vrurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Yiasser vrurde zugefügt und das Gemisch vrurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase vrurde getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt vrurde, wobei Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet vrurde. Die anschließende Destillation lieferte ein farbloses Öl (4,7 g), Kp 130 bis 150⁰C (0,05 mm). TLC Kieselsäure/l-Iethanol:Äthylacetat (1 : 1), Rf 0,5.

8098A8/0805

- IM- -

282U09

J [5-(N, N-Dimethylaminomethyl) -2-thienyl 1-methoxy ^-acetamid

Eine Lösung von [[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methoxy]-essigsäure-äthylester (4,0 g) in einem Gemisch aus 0,88 Ammoniaklösung (75 ml) und Äthanol (75 ml) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand aus einem 1:1-Gemisch von Benzol und Petrolsprit (Kp 60 bis 80°C) umkristallisiert, wodurch ein weißer kristalliner Feststoff (3,2 g), Fp 86,5 bis 95°C, erhalten wurde. MMR (CDCl₃) 7,71, s (6H); 6,38, 2 (2H); 6,00, s (2H); 5,30, s (2H); 3,5, br (2H); 3,12, q (2H).

,2-i [5- (N^N-Dimethylaminomethyl^-^-thienyl ]-methoxy ]-äthanamin

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,33 g) und [[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methoxy]-acetamid (2,23 g) in einem Gemisch aus trockenem Äther (25 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 4 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Wasser abgeschreckt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und destilliert, wodurch ein farbloses Öl (1,6 g), Kp 110 bis 120⁰C(O,1 mm), erhalten wurde. NMR (CDCl₃) 3,43, s (2H); 7,72, s (6H); 7,12, t (2H); 6,46, t (2H); 6,38, s (2H); 5,32, s (2H); 3 bis 3,3, m (2H).

N-Methyl-N'-ί2- [75-(H,H-dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methoxy ]-äthyl 1-2.-nitro~1,1 -äthendiamin

2-[[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methoxy]-äthanamin (0,6 g) und 1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (0,46 g) wurden 7 h lang in trockenem Acetonitril am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen der Reaktionslösung wurde ein Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.. Das Öl wurde in einer 33/^igen Lösung von Methylamin in Äthanol (25 ml) aufgelöst und

809848/0805

36 282UQ9

2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung von Methanol gereinigt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Äther lieferte einen weißen Feststoff (0,43 g), Fp 77,5 bis 30⁰C. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,26.

Beispiel 5 N-Methvl-N'-Γ2-f f ί 5-(H-methylaminomethvl)-2-thienyl1-methvl1-

thio1-äthyll-2-nitro-1,1-äthendiamin

N-Methyl- (5-hyaroxymethyl)-2-thiophencarboxamid

N-Methyl-2-thiophencarboxamid (23,5 g), Paraformaldehyd (9,0 g) und konzentrierte Salzsäure (60 ml) wurden 10 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden säulenchromatographiert (Kieselsäure/Äthylacetat), wodurch ein weißer kristalliner Feststoff (9,3 g ), Fp 119 bis 123⁰C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthylacetat: Isopropanol:¥asser:0,83 Ammoniak 25 : 15 : 3 : 2, Rf 0,65.

N-Methyl-5-1" [ j'2-aminoäthyl ]-thio ]-mothyl ]-thiophen-2-carboxamid

N-Methyl-(5-hydroxymethyl)-2-thiophencarboxamid (3,75 g), Cysteaminhydrochlorid (5,1 g) und konzentrierte Salzsäure (30 ml) wurden 4 h lang auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden chromatographiert [Kieselsäure/Äthylacetat:Methanol (2 : 1)], wodurch die genannte Verbindung als hellgelbes Öl (4,1 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthylacetat:Isopropanol:Ammoniak:Wasser (25 : 15 : 2 : 8), Rf 0,55. NMR (CDCl,) 8,38, s (2H); 7,25, m

809848/0805

282U09

(4H); 7,04, d (3H); 6,10, s (2H); 3,50, br (1H); 3,07, d (1H); 2,60, d (1H).

2- Γ f |'5- (l\f-Methylaminomethyl)-2-thienyl "j-methyl ]-thio ]-äthanamin

N-Methyl-5-[[(2-aminoäthyl)]-thio]-methyl]-thiophen-2-carboxamid (3,0 g) in Tetrahydrofuran wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) behandelt. Die Suspension wurde 3 h lang bei 50⁰C erhitzt, abgekühlt, mit Wasser behandelt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Sodann wurde sie mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforraextrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselsäure/ Äthylacetat:Methanol:Ammoniak 20 : 30 : 2). Auf diese Weise wurde ein gelbes Öl (0,3 g) erhalten. TLC (Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,83 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2) Rf 0,5. NMR (CDCl₃) 8,52, s (3H); 7,55, s (3H); 7,0 bis 7,5, m (4H); 6,12, s (4H); 3,23, t (2H).

N-Methyl-M^f-f 2-f ff5-(N-methylaainonethyl)-2-thienyl^-methyl1-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin

N-Methyl-2-nitroimidothiosäure-methylester (0,25 g) und 2-[[[5-(N-Hethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthanamin (0,17 g) wurden in Wasser von Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographiert (Kieselsäure/Methanol), wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (0,2 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthylacetat: Isopropanol:Ammoniak:Wasser (25 : 15 : 2 : 8), Rf 0,6. NMR (CDCl₃) 7,50, s (3H), 6,8 bis 7,3, m (5H); 6,ö bis 7,3, m (5H); 6,6, br (2H); 6,03, s (4H); 3,43, s (1H); 3,20, s (2H).

Beispiel 6

(a) N- f 4- f5- (Η,Ν-Dlmethylamlnomethyl )-2-thienyl 1-butyl ]-II' -methyl-2-nitro-1,1-äthendiamin

809848/0806

282U09

Natriumhydroxid (1,76 g) und N-Methyl-2-nitroimidothiosäuremethylester (1,63 g) wurden zu einer gerührten Lösung von 5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl-4-butanamin-dioxalat (3,92 g) in Yfasser (60 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 70 h wurde das Wasser abgedampft, wodurch ein gelber Rückstand zurückblieb, der durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt wurde. Hierdurch wurde die genannte Verbindung als .gelber Feststoff (2,05 g), Fp 104,5 bis 106⁰C, erhalten. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,25.

In ähnlicher Weise wurden aus dein entsprechendem Amindioxalat (C) und N-Kethyl-2-nitroimidothiosäure-methylester die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) N-Methyl-N · - [2- [ [ [5- (1 -pyrrolidino) -methyl ]-2-thienyljmethyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin (1,437 g). TLC Kieselsäure/Hethanol, Rf 0,20. HI-JR (CDCl₅) ü bis 8,4, m (4H); 6,3 bis 7,6, m (9H); 6,55, m (2H); 6,13, s (2H); 6,07, s (2H); 3,4, s (1H); 3,2, m (2H); 2,β, br (1H); -0,3, br (1H), aus

(C) (ο,7 g) und IJ-Methyl-2-nitroimidothiosäure-methylester (3,26

(c) N-Methyl-N-[2-[[[5-(H-raethyl-N-äthylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthylJ-2-nitro-1,1-äthendiamin (0,46 g). TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,4; NMR (CDCl₃) 8,9, t (3H); 7,72, s (3H); 7,46, q (2H); 6,8 bis 7,8, m (5H); 6,6, m (2H); 6,3, s (2H); 6,03, s (2H); 3,42, s (1H); 3,2, m (2H); aus

(C) (1,07 g) und N-Methyl-2-nitroimidothiosäure-methylester (0,44 g).

Beispiel 7

N-Nitro-N' - ί ί ί L5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-thienyl!-methyl]-thio1-äthyl!-guanidin

809848/0805

282H09

Eine Suspension von N-Nitrocarbamimidothiosäure-methylester (1,05 g) und 2-[[[5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthanamin (1,6 g) in Äthanol (10 ml) wurde 10 min auf 45°C erhitzt. Der resultierende Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form von weißen Kristallen (1,15 g), Fp 118 bis 118,5⁰C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,40.

Beispiel 8

N-Hethoxyäthyl-N'-f 2-f Γ f5-(H,N-dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin

2- [ [ [5- (N, N-Dimethylaminomethyl) ^-thienjO. ]-me thyl ]-thio ]-äthanamin (4,3 g) und 1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (3,3 g) in Äthanol (50 ml) wurden 5 1 /2 h am Rückfluß erhitzt. Methoxyäthylamin (1,3 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 22 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl vrurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt. Der resultierende Feststoff wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1,04 g), Fp 79 bis 30⁰C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure/Äthylacetat, Wasser, Isopropanol, 0,38 Ammoniak 25 : 8 : 15 : 2, Rf 0,7.

Beispiel 9

N- Γ4-1'5- (N, N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl Ί-butyl ]-N' -methansulfonyl-N"-methylguanidin

Methansulfonyliminodithiocarbaminsäure-dimethylester (1,09 g) und 5-(N,N-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl-4-butanamin (1,06 g) in Äthanol (35 ml) wurden 4 1/2 h lang am Rückfluß erhitzt. Äthanolisches Methylamin (15 ml) wurde zugesetzt und die Lösung

809848/0805

MO 282U09

vmrde 2 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösimgsmittel wurde entfernt und das Öl wurde durch Säulenchromatographie (Kieselsäure/Methanol) gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als viskoses gelbes Öl (1,O6 g) erhalten v/urde. TLC Kieselsäure/ Methanol, Rf 0,35. NMR (CDCl₃) 3,3, q. (2H); 3,9, br, m (1H); 6,33, br, s (2H); 6,7, m (2H); 7,04, s (3H); 6,9 bis 7,4, m (5H); 7,69, s (6H); 8 bis 3,5, m (4H).

Beispiel 10 Pharmazeutischs Zubereitungen

(a) Tabletten für die orale Verabreichung, 50 mg für 10000 Tabletten

Wirkstoff 500 g

wasserfreie Lactose U.S.P. 2,17 kg

Sta-Rx-1500-Stärke* 300 g

Hagnesiumstearat B.P. 30 g

Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit 250 um gesiebt. Sodann werden die vier Pulver innig in einem Mischer vermengt und in einer Tablettiermaschine mit einem Stempel von 3,5 mm durchmesser komprimiert.

* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von A.E. Staley Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.

(b) Zubereitung für die intravenöse Injektion (50 mg in 2 ml)

% Gewicht/Gewicht

Wirkstoff 2,5

Wasssr für Injektion BP auf 100,0

verdünnte Salzsäure BP auf pH 5,0

809848/0805

«Μ 282U09

Der Wirkstoff wird unter Mischen in dem Wasser zur Injektion aufgelöst. Die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert 5,0 beträgt. Die Lösung wird mit Stickstoff gespült und sodann durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 1,35 jum geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen abgepackt (jeweils 2,2 ml). Jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden 30 min in einem Autoklaven bei 121⁰C sterilisiert.

(c) Tabletten mit verzögerter Freigabe für die orale Verabreichung, 150 mg

für 10000 Tabletten

Wirkstoff Cutina HR** wasserfreie Lactose U.S.P.

Magnesiumstearat BP

Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig vermischt. Sodann wird das Gemenge angefeuchtet, indem es mit einer 10bigen Lösung des Restes von Cutina HR in technischem methylierten Sprit OP 74 vermischt wird. Die angefeuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung von 1,2 mm granuliert und in einem Wirbelschichtbetttrockner bei 50⁰C getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm getrieben, mit Magnesiumstearat vermengt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Test) auf einer Tablettierungsmaschine mit einem Stempel von 12,5 mm Durchmesser komprimiert.

** Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofeinen hydrierten Rizinusöls von Sipon Products Limited, London.

	50	kg
0,	40	kg
2,	060 kg
40	S

809848/0805

(d) Kapseln für die orale Verabreichunf;, 50 mfi

für 10000 Kapseln

Wirkstoff 500 g

Sta-Rx-1500* 1700 g

Hagnesiumstearat BP 20 mg

Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 um gesiebt und sodann mit anderen Pulvern vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I Inhibitoren für die HagensäureSekretion, die durch Histamin induziert wird, sind. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer modifizierten I-Iethode, beschrieben von M.N. Ghosh und H.O. Schild in »British Journal of Pharmacology", 1958, Band 13, Seite 54, gezeigt.

Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g wurden über !lacht hungern gelassen und sie erhielten anstelle des normalen Trinkwassers sodann Q% Saccharose in normaler Kochsalzlösung.

Die Ratten wurden durch eine einzige intraperitoneale Injektion einer 25/äigen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/ 100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die Jugular-Venen wurden kanüliert.

Ein Hittellinien-Einschnitt in der Bauchw&nd wird durchgeführt, um den Hagen freizulegen, der von der Leber und der Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Eine kleine Öffnung wird in der Fundusgegend des Magens

809848/0805

gemacht und der Magen wird mit 55oiger Dextroselösung gewaschen. Der Ösophagus wird mit einem Kautschukrohr kanüliert und der Ösophagus und die Vagusnerven werden oberhalb der Kanüle abgeschnitten.

Eine kleine Öffnung wird sodann in der Pylorusgegend des Magens gemacht. Eine große Perspex-Kanüle wird sodann in den Magen durch die Öffnung in der Fundusgegend in einer solchen Weise eingebracht, daß das Einlaßende der Kanüle aus dem Magen durch die Öffnung im Pylorusbereich herausragt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert wird und daß ein turbulenter Fluß der Perfusionsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erzeugt wird. Eine Drainagekanüle wird sodann durch die Öffnung in der Fundusgegend des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden an Ort und Stelle durch Unterbindungen um den Magen herum angebunden. Sie werden so angeordnet, daß die Hauptblutgefäße vermieden werden. Stichwunden werden in der Förderwand gemacht und die Kanülen werden hindurchgeleitet. Der Magen \irird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanülen mit 5/oiger Dextroselösung von 39°C mit einer Geschwindigkeit von 1,5 ml/min pro jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elektrode geleitet und es wird mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.

Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels der Messung des pH-Wertes des Durchströmungsabflusses überwacht. Sodann wird eine erhöhte SäureSekretion durch eine kontinuierliche intravenöse Infusion einer submaximalen Dosis von Histamin induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der Säuresekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabflusses wird bestimmt, wenn dieser Zustand erreicht worden ist.

809848/0805

282U09

Hierauf wird die Testverbindung der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der Magensäuresekretion wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.

Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird die Differenz der Säuesekretion zwischen der basalen Abgabe und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Hol/l errechnet. Die Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l anhand der Differenz des pH-Wertes der Durchströmungsflüssigkeit errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Werten errechnet werden.

ED,-Q-T.^rerte für die Inhibierung der Säure Sekretion werden in der Weise bestimmt, daß man eine Dosis der Testverbindung einer Ratte verabreicht und dies bei mindestens vier Ratten für jeden von drei oder mehreren Dosiswerten wiederholt. Die erhaltenen Ergebnisse werden sodann dazu verwendet, um die EDcq-Werte durch die Standardmethode der kleinsten Quadrate, wie sie für jede Dosisantwortlinie verwendet wird, zu errechnen.

809848/0805

Claims

PATENTANWÄLTE

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER ■ DR.-IN G. AN N EKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNa CHEMIE IRMGARDaTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-79 7078 · TELEX O5-2121S6 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

Patentansprüche Aminoalkylthiophenverbindungen der allgemeinen Formel:

R₁ , , Y

N-AIk

(I (CH₂)_mX(CH₂)_mNHCNHR (l)

R₂

in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedrigalkenylgruppen stehen, wobei die Alkylgruppen durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -Ii- unterbrochen sein kön-

nen, wobei R, für Viasserstoff oder Niedrigalkyl steht, oder in der R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der andere Heterofunktionen, ausge*/ählt aus der Gruppe -0- und -N-,

R₄ enthalten kann, R-, für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für -0-, -S- oder -CH₂- steht, Y für =S, =0, =HRc oder CHRg steht, wobei R^ für Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl, Aryl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht und Rg für Nitro, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, η den Wert 1 oder 2 hat oder, wenn X für S oder CH₂ steht, η den Wert 0, 1 oder 2 hat, und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

809848/0805

OFHGlNAL {NSPECTED

282HQ9

sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze, Hydrate und Biovorläufer.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R,, und R_? unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder miteinander mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinoring bilden.

35. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß Alk für eine Methylengruppe steht.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß η den Viert 1 und m den Wert 2 hat.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß Y für =S, =NNO₂, =NCN, =NS0₂CH₅ oder =CHN0₂ steht.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Schwefelatom steht.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß R^ und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder miteinander mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinoring bilden, Alk für -CH₂- steht, η den Wert 1 hat, X für -0-, -S- oder -CH₂- steht, m den Wert 2 hat, Y für =NN0₂, =NCN, =S, =IISO₂CH-, oder =CHN0₂ steht und R₅ für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Alkoxyalkyl steht.

809848/0805

282HG9

B. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß R^ und R₂ für Wasserstoff oder Methyl stehen, X für Schwefel steht, m den Wert 2 hat, η den Wert 1 hat, Alk für -CH₂- steht, Y für =CHN0₂ steht und R₅ für Methyl steht.

9. N-Methyl-N' - [2- [ C [5- (II, N-dimethylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiarain.

10. N-Methyl-N'-[2-[[[5-(H-methylaminomethyl)-2-thienyl]-methyl]-thio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein primäres Amin der Formel:

NAIk-

ι ι

(CH₂)_nX(CH₂)_mNH₂ (II)

v;orin R^, Rp, Alk, n, X und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung umsetzt, welche dazu imstande- ist, die Gruppe -CNiPw einzuführen,

wobei R^ und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

(b) eine Verbindung der Formel:

^Rl

NAIk

(CH₀) X(CH₀LNHC - P (III)

809848/0805

282 H09

worin R^, R₂, Alk, η, X und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Q für NR,- oder CHRg steht und P eine verlassende Gruppe ist, mit einem Amin der Formel R^NH₂ umsetzt, wobei R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,

(c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht, R^ und R₂ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ausgenommen, daß beide Substituenten R₁ und R₂ für Wasserstoff stehen, und daß Y eine andere Bedeutung als =CHRg hat, eine Verbindung der Formel:

^Rl

^x '3-

^₃ J ₂

CH₉L (IV)

R₂

worin L eine verlassende Gruppe oder eine Verbindung der Formel:

NAIk

I i

CH₂OH (γ)

bedeutet, mit einem Thiol der Formel:

HS ( CH₅ ) NHCNI-HU ( VI) Y

worin m, Y und R-, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

809848/0805

282H09

(d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Y für Schwefel steht und nicht beide Substituenten R. und R„ Wasserstoff sind, ein Isothiocyanat der Formel:

NAIk

I I

(CH₉) X(CH₉) NCS (VII)

/ ^S

mit einem Amin der Formel RJiH₂ umsetzt, oder

(e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen beide Substituenten R₁ und Rp für Methylgruppen stehen, Alk für Methylen steht und Y eine andere Bedeutung als CHRg hat, ein substituiertes Thiophen der Formel:

(CH₂)_nX(CH₂)_mNHCNHR₃

(VIII)

worin Y eine andere Bedeutung als CHRg hat, mit einem Reagens der Formel:

(CH₃)pH = CH₂ Cl^e (IX)

umsetzt,

•:t')Uti\ mim in jedem Falle gewünschtenfalls die Gruppen R^ und R •ii«.!.{: t\i".v,ci Wasserstoff sind, schützt und anschließend eine Ent r.ff der Schutzgruppen durchführt, vrobei man die jeweilige

809848/0805

BAD ORIGINAL^

282U09

Verbindung als freie Base oder als physiologisch annehmbares Salz davon isoliert oder ein solches Salz in ein anderes um-Y/andelt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Variante (a) als Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe -CMiR_x einzuführen,

ein Isocyanat PUNCO, ein Isothiocyanat PwNCS oder eine Verbindung der Formel:

NHR, P NHR

³ \

oder

NR₅ CHR₆

worin P eine verlassende Gruppe bedeutet, verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man bei der Variante (b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel III ein Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel:

PP P P P P»

\ oder J oder c

CHR₆ NR₅ CHNO₂

worin P für eine verlassende Gruppe steht und P^! für eine Gruppe SOA steht, wobei A für eine Alkylgruppe steht, und R und R/- die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

809848/0805

282U09

14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Variante (d) zur Herstellung der Verbindung der Formel VII ein Amin der Formel II mit Schwefelkohlenstoff und sodann mit einem Chloroformiatester umsetzt.

15. Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 11 (a), nämlich

^Rl

R₂

NAIk

(II)

worin R,,, Rp, Alk, n, X und m die in einem der Ansprüche 1 bis 8 angegebenen Bedeutungen haben.

16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gewünschtenfalls mit anderen Wirkstoffen eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

17. Arzneimittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Form vorliegt, die für die orale, topische oder parenterale Verabreichung oder für die Verabreichung als Suppositorien geeignet ist.

13. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer oralen Zubereitung als Tabletten vorliegt.

19. Arzneimittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten mit verzögerter Freisetzung vorliegt.

809848/0805

2821408

20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß es 20 bis 200 mg Wirkstoff pro Tablette enthält.

21. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die topische Anwendung geeigneten Form, beispielsweise als Spray, Salbe oder Creme,
vorliegt.

22. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als selektive Hg-Antagonisten.

23. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zur Bekämpfung von Magengeschwüren verwendet wird.

Zk. Verwendung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zur Bekämpfung von allergischen Hautzuständen verwendet wird.

809848/0805