DE2816785A1 - Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue cinnamoyl-piperazine und homo-piperazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2816785A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Cinnamoyl-piperazine und Homo-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende oder aus ihnen bestehende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen im einzelnen der folgenden allgemeinen Formel (I)
(I)
== worin die Gruppe 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet,
wobei die Parameter (n, R[tief]1, X, m) folgende Bedeutungen haben:
+ entweder (1, OH, Sauerstoff, O), der Rest Ar dann bedeutet:
- einen mono- oder polysubstituierten Phenylkern worin
R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
* R[tief]3=R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 dann Chlor oder Fluor, die Acetamido-, Acetyl-, Cyano-, Methoxy-, Methyl-, Allyl- oder Allyloxy-Gruppe;
* R[tief]2=R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 die Acetamido-, Methyl-, Acetyl-, Cyano-, Methoxy-Gruppe oder das Chloratom,
* R[tief]2=R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]4 dann das Chloratom oder die Gruppen Cyano, Nitro, Methylthio, Benzoyl, Äthylcarboxylat, Methyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxamido oder N-Methylcarboxamido, oder die Gruppierungen Cyanomethyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarbamoylamino;
* R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 das Fluoratom und R[tief]4 die Acetylgruppe;
* R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 das Chloratom und R[tief]4 entweder die Nitro- oder Acetylgruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
* R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 die Methylgruppe und R[tief]4 entweder das Chloratom oder die Acetyl- oder Acetamido-Gruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
* R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 die Methoxygruppe und R[tief]4 die Gruppen Acetyl, Propionyl, Formyl, Cyano, Acetamido oder N-Methylcarboxamido;
* R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 und R[tief]3 die Methoxygruppe;
* R[tief]3=R[tief]4=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 die Methoxygruppe;
* R[tief]2=R[tief]4=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]5 die Methoxygruppe;
* R[tief]2=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]4 zusammen Methylendioxy;
* R[tief]2=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 die Methylgruppe und R[tief]4 die Gruppen Nitro oder Acetamido oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
* R[tief]2=R[tief]6=H; R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die Methoxygruppe;
* R[tief]2=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]5 die Methylgruppe und R[tief]4 das Chloratom;
* R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 und R[tief]3 die Methoxygruppe und R[tief]4 die N-Methylcarbamoylamino-Gruppe;
* R[tief]3=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 das Chloratom und R[tief]4 die Acetylgruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
* R[tief]3=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 die Gruppen Methoxy und R[tief]4 die Gruppen Acetyl oder Äthylcarboxylat oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
* R[tief]5=H; R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]6 die Methoxygruppe und R[tief]2 die Acetylgruppe; oder
- einen Heterocyclylrest der Formel worin p, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
* p=2; R[tief]7=R[tief]8=H; R[tief]9 ist entweder ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen Hydroxy, Acetoxy, Methoxy, Methyl, Äthyl, Cyano, Acetyl, n-Butyroyl, Alkoxycarbonyl mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit geradkettigem oder verzweigtem
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N-Phenylcarbamoylamino, N-(Paramethoxyphenyl)-carbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N'-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino, oder eine der Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureäthyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarboxamidomethyl;
* p=2; R[tief]7=R[tief]9=H; R[tief]8 die Acetylgruppe;
* p=2; R[tief]8=R[tief]9=H; R[tief]7 die Acetamidogruppe;
* p=1 oder 3; R[tief]7=R[tief]8=H; R[tief]9 entweder ein Wasserstoffatom oder die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino;
- einen Naphthalinkern des Typs worin R[tief]10 die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino bedeutet;
- einen Heterocyclylrest des Typs worin q die Werte 1 oder 2 und R[tief]10 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat;
- die Gruppen (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-5 der Formel und (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-6 der Formel
+ oder die Bedeutung (2, OH, Sauerstoff, O), wobei dann der Rest Ar folgende Bedeutungen hat:
- die Phenylgruppe oder
- ein aromatischer Rest des Typs worin R[tief]11 H oder
Methoxy ist; oder
- ein Heterocyclylrest des Typs worin R[tief]10 die gleiche Bedeutung wie zuvor hat;
+ oder die Bedeutung (1, H, Sauerstoff, O), wobei der Rest Ar dann einen Heterocyclylrest des Typs bedeutet, worin R[tief]12 die Gruppen Acetyl, Acetamido, N-Methylcarboxamido oder N-Methylcarbamoylamino ist,
+ oder die Bedeutung (1, OH, S, O), wobei der Rest Ar dann bedeutet:
- entweder die Gruppen Phenyl, m-Methoxyphenyl oder p-Tolyl, oder
- einen aromatischen Rest des Typs worin R[tief]11 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet, oder
einen Heterocyclylrest des Typs worin R[tief]13 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet;
+ oder die Bedeutung (1, OH,
O), wobei dann der Rest Ar die Phenylgruppe bedeutet,
oder die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, 1), wobei der Rest Ar dann die Phenylgruppe bedeutet,
== die folgenden Bedeutungen hat:
+ entweder die 4-Fluorphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenyl-Gruppe oder
+ ein aromatischer Rest des Typs worin R[tief]14 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei dann die Parameter (n, R[tief]1, X, m) die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, O) haben und der Rest Ar die Gruppierung bedeutet,
== die Gruppe bedeutet, wobei dann die Parameter (n, R[tief]1, X, m) die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, O) haben und der Rest Ar die Gruppierung bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme der sieben Verbindungen der Formel (I) mit folgenden Bedeutungen:
+ Der Verbindung der Formel (I) worin die Gruppe bedeutet,
+ der Verbindung der Formel (I), worin X die Methylaminogruppe, bedeutet,
+ der Verbindung der Formel (I), worin Ar die Gruppierung bedeutet und
+ der vier Verbindungen der Formel (I), worin R[tief]1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
besteht darin, daß ein Piperazin oder ein Homo-piperazin der Formel (II)
(II)
worin n die Werte 1 und 2 und die gleichen Bedeutungen wie die in Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutung mit einem Epoxid der Formel (III)
(III)
worin Ar' die gleiche Bedeutung wie Ar in Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutung und X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder mit 2,3-Epoxy-1-benzyloxy-propan kondensiert wird, um die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin m=1.
Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Äthanol bei Rückfluß.
Nach dem gleichen Verfahren wie zuvor, aber ausgehend von geeigneten Reaktionskomponenten, erhält man in gleicher Weise die Verbindung der Formel (Ia):
(Ia)
Die neuen Verbindungen der Formel (II), insbesondere die der Formeln (IIb) und (IIa)
(IIb)
(IIa)
worin die folgenden aromatischen Gruppen bedeutet, werden durch Kondensieren der Verbindungen der Formel (IV) und (IVa)
(IV)
(IVa)
worin R" die gleichen Bedeutungen wie in (IIa) hat, mit Homo-piperazin bzw. mit Piperazin erhalten. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise in Essigsäurelösung.
Die neuen Verbindungen der Formel (IVa), insbesondere die, in denen die Gruppierungen bedeutet, werden durch Einwirkung von Thionylchlorid in Toluollösung auf Zimtsäuren der Formel (V)
(V)
worin R'[tief]14 die Äthyl- und Isopropyl-Gruppe bedeutet, erhalten.
Die Verbindungen V werden durch Verseifen von Zimtsäureäthylestern der Formel (VI)
(VI) worin R'[tief]14 die gleichen Bedeutungen wie in (V) hat, erhalten.
Die Verbindungen der Formel (IV) wurden roh eingesetzt und werden durch Einwirkung von Äthyljodid oder von Isopropyljodid auf Äthylester der Sinapinsäure in Acetonitrillösung und in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (III)
(III)
sind teilweise neu, insbesondere solche, für die
- X' ein Sauerstoffatom bedeutet und der Rest Ar'
a) einen mono- oder polysubstituierten Vinylkern worin R'[tief]2, R'[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5 und R'[tief]6 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
* R'[tief]3=R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]2=F; R'[tief]4=COCH[tief]3
* R'[tief]3=R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]2=OCH[tief]3; R'[tief]4=COCH[tief]3, COEt
* R'[tief]3=R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]2=Cl; R'[tief]4=COCH[tief]3, NO[tief]2
* R'[tief]2=R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]3=CH[tief]3; R'[tief]4=NO[tief]2, NH-CONH-CH[tief]3
* R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]2=R'[tief]3=OCH[tief]3; R'[tief]4=NHCONH-CH[tief]3
* R'[tief]3=R'[tief]5=H; R'[tief]2=R'[tief]6=Cl; R'[tief]4=COCH[tief]3, NHCONHCH[tief]3
* R'[tief]3=R'[tief]5=H; R'[tief]2=R'[tief]6=OCH[tief]3; R'[tief]4=COCH[tief]3, COOEt, ou NHCONHCH[tief]3
* R'[tief]5=H; R'[tief]3=R'[tief]4=R'[tief]6=OCH[tief]3; R'[tief]2=COCH[tief]3
* R'[tief]2=R'[tief]3=R'[tief]5=R'[tief]6=H; R'[tief]4=CH[tief]2-CN
b) einen Heterocyclylrest der Formel worin p, R'[tief]7, R'[tief]8 und R'[tief]9 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
* p=2, R'[tief]7=R'[tief]8=H; R'[tief]9 bedeutet die Gruppen Methoxy, Acetoxy, Methyl, Cyano, Acetyl, n-Butyroyl, Alkoxycarbonyl mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoyl-amino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N-Phenylcarbamoylamino, N-(p-Methoxyphenyl)carbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N'-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino oder auch die Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Äthylacetat, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarboxamido-methyl.
* p=2; R'[tief]7=R'[tief]9=H; R'[tief]8 bedeutet die Acetylgruppe,
* p=2; R'[tief]8=R'[tief]9=H; R'[tief]7 bedeutet die Acetamidogruppe,
* p=1 oder 3; R'[tief]7=R'[tief]8=H; R'[tief]9 bedeutet die Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe,
c) einen Naphthalinkern des Typs worin R[tief]10 die Acetyl-, Acetamido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet,
d) einen Heterocyclylrest des Typs worin q und R'[tief]10 gleichzeitig die folgenden Bedeutungen haben:
q=1, wobei dann R'[tief]10 die Acetamido- und N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet,
q=2, wobei dann R'[tief]10 die Acetyl-, Acetamido- und N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet,
e) die Gruppierung und
- X' bedeutet ein Schwefelatom und der Rest Ar' bedeutet
f) einen aromatischen Rest des Typs worin R[tief]11 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet,
g) einen Heterocyclylrest des Typs worin R[tief]13 ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (III) stammen aus der Kondensation von Phenolen der Gruppe (VII)
H - X' - Ar'
(VII),
worin X' und Ar' die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) haben, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß in Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der obigen Formel (VII) sind teilweise neu und werden je nach der Natur von X' und Ar' nach verschiedenen Methoden hergestellt.
1) die Verbindungen der Formel (VII), die den Formeln (VIIa), (VIIb) und (VIIc) entsprechen:
(VIIa)
worin R"[tief]2, R"[tief]3, R"[tief]5 und R"[tief]6 gleichzeitig die folgenden Bedeutungen haben
* R"[tief]3=R"[tief]5=R"[tief]6=H; R"[tief]2=CH[tief]3
* R"[tief]5=R"[tief]6=H; R"[tief]2=R"[tief]3=OCH[tief]3
* R"[tief]3=R"[tief]5=H; R"[tief]2=R"[tief]6=Cl
* R"[tief]3=R"[tief]5=H; R"[tief]2=R"[tief]6=OCH[tief]3
(VIIb)
(VIIc)
worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden erhalten durch Einwirkung von Methylisocyanat in Chloroformlösung auf Aminophenole der Formeln
(VIIIa)
worin R"[tief]2, R"[tief]3, R"[tief]5 und R"[tief]6 die gleichen Bedeutungen wie in (VIIa) haben,
(VIIIb)
(VIIIc)
worin q die Werte 1 oder 2 hat.
2) Die Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIId) entsprechen:
(VIId) worin q die Werte 1 oder 2 hat, werden durch Kondensieren von Essigsäureanhydrid mit den Verbindungen (VIIIc) in wäßriger Lösung erhalten.
3) Die Verbindungen (VII), die den Formeln (VIIe) und (VIIf) entsprechen:
(VIIe)
(VIIf)
worin R[tief]13 ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, werden durch Behandeln von Verbindungen der Formel (IX) und (IXa)
(IX)
(IXa)
worin R[tief]13 ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einer Lösung von Natron in Methanol erhalten.
Die Verbindungen (IX) und (IXa) werden durch thermische Umlagerung von Verbindungen (X) und (Xa) erhalten:
(X)
(Xa) worin R[tief]13 die gleichen Bedeutungen wie in (IXa) hat. Die Verbindungen (X) und (Xa) werden ihrerseits durch Kondensieren von N,N-Dimethylthiocarbamoylchlorid mit den Phenolen der Formeln
(VII g)
(VII h)
(VII i)
erhalten.
4) Die Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIIk) entsprechen:
(VII k)
worin p, R"[tief]7, R"[tief]8 und R"[tief]9 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
* p=2; R"[tief]7=R"[tief]8=H; R"[tief]9 bedeutet eine der Gruppen Acetoxy, Cyano, Alkoxycarbonyl mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit gerad- oder verzweigtkettigem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N-Phenylcarbamoylamino, N-p-Methoxyphenylcarbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N'-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino oder die Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureäthyl, Carboxamidomethyl und N-Methylcarboxamidomethyl;
* p=1 oder 3; R"[tief]7=R"[tief]8=H; R"[tief]9 bedeutet dann die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino,
werden durch Hydrogenolyse von Verbindungen der Formel (XI)
(XI)
worin p, R"[tief]7, R"[tief]8 und R"[tief]9 die gleichen Bedeutungen wie in (VIIk) haben, in Gegenwart von Palladium/Kohle erhalten.
5) Die Verbindung (VII), die der Formel (VII l) entspricht,
(VII l)
wird durch eine Fries-Umlagerung der Verbindung der Formel (XII)
(XII)
erhalten.
6) Die Verbindung (VII), die der Formel (VIIm) entspricht:
(VII m) wird durch eine Beckmann-Umlagerung in essigsaurem Medium in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure von Verbindungen
(XIII)
erhalten. Die Verbindung (XIII) wird ihrerseits durch Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindung der Formel (VII i)
(VII i)
erhalten.
7) Die Verbindung der Formel (VII), die der Formel (VIIn) entspricht
(VII n)
wird durch Hydrogenolyse der Verbindung der Formel (XIp), roh eingesetzt, in Gegenwart von 5 % Palladium/Kohle erhalten.
(XI p)
Die Verbindungen der obigen Formel (XI), die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VIIk) notwendig sind, sind teilweise neu und werden je nach der Natur von p, R"[tief]7, R"[tief]8 und R"[tief]9 nach verschiedenen Verfahren erhalten.
Neu ist auch die Verbindung der Formel (XIa):
(XIa) die man für die Synthese einer bekannten Verbindung der Formel (VII k') einsetzen kann:
(VII k')
Im einzelnen gelten folgende Herstellungsweisen:
1) Die Verbindung der Formel (XI a)
(XIa)
wird durch Einwirkung von Methylsulfat auf die Verbindung der Formel (XIV)
(XIV)
erhalten.
Die Verbindung (XIV) wird durch Einwirkung von Kaliumcarbonat auf die Verbindung (XI b) erhalten:
(XI b)
die ihrerseits durch Baeyer-Williger-Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) erhalten wird:
(XV)
Die neue Verbindung (XV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung (VII i)
(VII i)
in Acetonitril- oder Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten.
2) Die Verbindungen (XI), die der Formel (XI c) entsprechen:
(XI c)
worin R[tief]15 die Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten,
- wenn in (XI c) R[tief]15 die Isopropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl- und Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI):
(XVI)
mit Thionylchlorid zu behandeln und dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Alkohole der Formel (XVII)
R[tief]15 - OH
(XVII),
worin R[tief]15 die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XI c) mit Ausnahme der Äthylgruppe hat, einwirken zu lassen, und
- wenn in (XI c) R[tief]15 die Äthyl-Gruppe bedeutet, durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XVI) in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure. Die ebenfalls neue Verbindung der Formel (XVI) wird durch Oxydation der Verbindung der Formel (XV)
(XV) mit dem Jod-Pyridin-Komplex in Gegenwart von Natron erhalten.
3) Die Verbindungen (XI), die der Formel (XI d) entsprechen,
(XI d)
worin R[tief]16 entweder ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden erhalten:
- wenn R[tief]16 die obigen Bedeutungen mit Ausnahme der Methylgruppe hat, durch eine zweistufige Synthese, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XVI) mit Thionylchlorid zu behandeln, dann auf das so erhaltene Rohprodukt die Amine der Formel (XVIII)
R[tief]16 - NH[tief]2
(XVIII),
worin R[tief]16 ein Wasserstoffatom oder eine Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, einwirken zu lassen und
- wenn R[tief]16 die Methylgruppe bedeutet, ausgehend von der Verbindung der Formel (XVI) nach dem Mischanhydridverfahren (mit Methylamin).
4) Die Verbindungen (XI), die der Formel (XI e) entsprechen,
(XI e)
worin R[tief]17 entweder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet, werden durch Einwirkung von Säurechloriden der Formel (XIX)
R[tief]17 - COCl
(XIX),
worin R[tief]17 die gleichen Bedeutungen wie in (XIe) hat, auf Verbindungen der Formel
(XX)
in Tetrahydrofuran-Milieu erhalten.
5) Die Verbindungen der Formel (XI), die der Formel (XIf) entsprechen,
(XIf)
worin p und R[tief]18 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
* p=2; R[tief]18 bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Cyclohexyl-, Phenyl- oder p-Methoxyphenyl-Gruppe,
* p=1 oder 3; R[tief]18 bedeutet die Methylgruppe,
werden erhalten durch Einwirkung von Isocyanaten der Formel (XXI)
R[tief]18 - NCO
(XXI)
auf die Verbindungen der obigen Formel (XX) und (XXa)
(XXa) worin p' die Werte 1 oder 3 hat, erhalten.
6) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIg) entspricht,
(XI g)
wird durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester auf die Verbindung der obigen Formel (XX) erhalten.
Die Verbindungen der Formel (XX) und (XXa), die bei den vorstehend unter 4), 5) und 6) angegebenen Synthesen eingesetzt werden, sind neu und werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (XIh)
(XI h)
worin p die Werte 1, 2 oder 3 hat, mit äthanolischer Kalilauge hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel (XIh) werden ihrerseits erhalten:
- durch eine Beckmann-Umlagerung von Verbindungen der Formel (XXII)
(XXII)
worin p' die Werte 1 oder 3 hat, in saurem Medium; oder
- durch Einwirkung von Benzylchlorid auf die Verbindung der Formel (VIIm)
(VII m) in Acetonlösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Verbindungen der obigen Formel (XXII) werden erhalten durch Einwirkung von Hydroxylamin auf die Verbindungen der Formel (XIi)
(XI i)
worin p' die Werte 1 oder 3 hat.
Die Verbindungen der Formel (XIi) werden ihrerseits durch Einwirkung eines Dijod- oder Dibromderivats der Formel (XXIII)
I-(CH[tief]2)[tief]p' - I oder Br-(CH[tief]2)[tief]p' - Br
(XXIII)
worin p' die Werte 1 oder 3 hat, auf die Verbindung der Formel (XXIV)
(XXIV)
in Dimethylsulfoxid- oder N,N-Dimethylformamid-Lösung in Gegenwart von Kali erhalten.
Die Verbindung (XXIV) wird durch Einwirkung von Benzylchlorid auf Gallacetophenon erhalten.
7) Verbindung (XI), die der Formel (XIj) entspricht
(XI j)
wird durch Einwirkung von Methylisocyanat auf die Verbindung (XXV) erhalten.
(XXV)
Die Verbindung (XXV) wird nach einer zweistufigen Synthese erhalten, die darin besteht, die Verbindung der Formel (XX) mit einem Gemisch aus Formaldehyd und 5,5-Dimethylhydantoin in äthanolischer Lösung zu behandeln und dann auf das Rohprodukt der Umsetzung Natriumborhydrid in Lösung in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 100°C einwirken zu lassen.
8) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIk) entspricht,
(XI k)
wird durch Einwirkung von Morpholin bei Rückfluß auf die Verbindung der Formel (XIg)
(XI g)
erhalten.
9) Die Verbindung (XI), die der Formel (XI l) entspricht,
(XI l)
wird durch Einwirkung von N,N-Dimethylcarbamoylchlorid auf die Verbindung der Formel (XX) erhalten.
10) Die Verbindung (XI), die der Formel (XI m) entspricht,
(XI m)
wird durch Einwirkung von Natriumcyanid auf die Verbindung der Formel (XXVI)
(XXVI)
erhalten.
Die Verbindung (XXVI) wird durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die nachfolgend beschriebene Verbindung (XIp) erhalten.
11) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIn) entspricht,
(XI n)
wird durch Behandeln der Verbindung (XIm) mit Kali in Lösung in t-Butanol erhalten.
(XI m)
12) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIo) entspricht,
(XI o)
wird durch Einwirkung von Methylamin nach dem Mischanhydridverfahren auf die Verbindung der Formel (XXVII) erhalten:
(XXVII)
Die Verbindung (XXVII) wird durch Verseifen der Verbindung (XIm) mit einer wäßrig-alkalischen Lösung erhalten.
13) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIp) entspricht,
(XI p)
wird durch Reduktion der Verbindung der Formel (XIc) für R[tief]15=Äthyl mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
14) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIq) entspricht,
(XI q)
wird durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf die Verbindung der Formel (XId) für R[tief]16=H erhalten.
15) Die Verbindung (XI), die der Formel (XIr) entspricht,
(XI r)
wird durch Einwirkung von Äthanol auf die Verbindung der Formel (XXVII)
(XXVII)
in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin
- die Gruppe oder worin der Rest
- Ar die Gruppe bedeutet, besteht darin, daß die Acetoxygruppe der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)
(Ia)
(Ib)
mit einer alkoholischen Natriumbicarbonatlösung hydrolysiert wird. Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) werden nach einem Verfahren erhalten, das mit dem identisch ist, wie es für die Synthese von Verbindungen der Formel (I), wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X die Methylaminogruppe, bedeutet, besteht darin, daß ein Epoxid der Formel (IIIh)
(III h)
mit N-Methylanilin in alkoholischem Medium kondensiert wird.
Die Verbindung der Formel (IIIh) wird durch Kondensieren von Epibromhydrin mit 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin der Formel (IIc)
(II c)
in Acetonitrillösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R[tief]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, daß das Piperazin der obigen Formel (IIc) mit einem Chlorderivat der Formel (XXVIII)
(XXVIII)
worin R[tief]12 die Acetyl-, Acetamido-, N-Methylcarboxamido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet, in Acetonitril-Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat kondensiert wird.
Die neuen Verbindungen der Formel (XXVIII) werden durch Kondensieren von 1-Brom-3-chlor-propan mit den Phenolen der Formel (VII)
H - X' - Ar'
(VII),
worin X' ein Sauerstoffatom und Ar' die Gruppierung bedeutet, worin R[tief]12 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (XXVIII) hat, erhalten.
Die folgenden Herstellungen dienen lediglich der Veranschaulich der Erfindung.
Beispiel 1:
1-[(2-Methyl-4-acetyl)-3-phenyl-2-hydroxypropyl]-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-piperazin-Hydrochlorid (I)
Kennziffer: 770 993
Ein Gemisch aus 9,2 g 3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-piperazin und 6,2 g 1-(2-Methyl-4-acetyl-phenyl)-2,3-epoxy-propan in 65 ml Äthanol wird 4 h auf Rückfluß gebracht. Dann verdampft man das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule, Elutionsmittel Chloroform/Methanol 98 %/2 %; man erhält 12 g eines Öls, das man in Aceton löst. Dann läßt man bis zu einem sauren pH einen trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff-Strom hindurch und filtriert dann den erhaltenen Niederschlag.
Ausbeute: 45 %
Schmp.: 140°C
Summenformel: C[tief]28H[tief]37ClN[tief]2O[tief]7
MG: 549,05
Elementaranalyse: C H N
ber., % 61,25 6,79 5,10
gef., % 61,12 6,62 5,04
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), in der folgenden Tabelle (I) zusammengestellt, mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), für die R[tief]1=H, die nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhalten werden, die Verbindungen mit der Kennziffer 770 274, 780 120 (erhalten im Beispiel 2) und 770 495 (erhalten im Beispiel 4).
Tabelle I
(I)
Beispiel 2:
1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy-cinnamoyl)-piperazin; Oxalat (I)
Kennziffer: 770 274
Ein Gemisch aus 9,6 g (0,0155 Mol) 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,5-dimethoxy-4-acetoxycinnamoyl)-piperazin (Ib) (roh eingesetzt) und 3,9 g (0,0465 Mol) Natriumbicarbonat in 60 cm[hoch]3 Äthanol wird 5 h auf Rückfluß gebracht. Dann dampft man das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Aceton auf und fügt eine Lösung von 1,4 g (0,0155 Mol) Oxalsäure in Aceton zu. Man filtriert und erhält so 6,3 g Produkt.
Ausbeute: 65 %
Schmp.: 170°C
Summenformel: C[tief]30H[tief]36N[tief]2O[tief]13 + 3/4 H[tief]2O
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,76 5,85 4,34
gef., % 55,81 5,74 4,07
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von der Verbindung der Formel (Ib)
(Ib)
mit der Kennziffer 780 004 erhält man das 1-[3-(4-Hydroxy-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin; Hydrochlorid-Hydrat.
Kennziffer: 780 120
Ausbeute: 22 %
Schmp.: 174°C
Summenformel: C[tief]27C[tief]37ClN[tief]2O[tief]10
MG: 585,04
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,43 6,47 4,79
gef., % 55,25 6,22 5,00
Beispiel 3:
1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (I)
Kennziffer: 760 939
1. Stufe: 3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlorpropan (XXVIII)
Diese Verbindung wird nach der gleichen Arbeitsweise wie das 3-(4-Acetamido-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlorpropan mit der Kennziffer 771 171 erhalten, für das man ein Gemisch von 25 g 5-Acetamido-8-hydroxy-benzodioxan, 50 g Kaliumcarbonat und 35,5 ml 1-Brom-1-chlor-propan in 500 ml Acetonitril 3 h auf Rückfluß bringt. Dann filtriert man, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält 30 g Produkt.
Ausbeute: 88 %
Schmp.: 163°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XXVIII), die in der folgenden Tabelle (II) zusammengestellt sind.
Tabelle II
XXVIII
2. Stufe: 1-[3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (I)
Ein Gemisch aus 15,3 g (0,05 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin, 13,6 g 3-(4-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-1-chlor-propan, roh eingesetzt, und 20,7 g Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril bringt man 12 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab, filtriert den Rückstand über eine Siliciumdioxid-Säule, eluiert mit Chloroform und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äther um. Man erhält 5 g Produkt.
Ausbeute: 21 %
Schmp.: 134°C
Summenformel: C[tief]29H[tief]36N[tief]2O[tief]8
MG: 540,59
Elementaranalyse: C H N
ber., % 64,43 6,71 5,18
gef., % 64,10 6,77 5,00
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von den entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (I), die in Tabelle I aufgeführt sind und die Kennziffern 771 163, 771 172 und 780 040 tragen.
Beispiel 4
1-[(3-N-Methylanilino-2-hydroxy)-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin, Oxalat-Hydrat (I)
Kennziffer: 770 495
1. Stufe: 1-(2,3-Epoxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin
Kennziffer: 770 319
Eine Lösung von 61,2 g 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-piperazin, 137 g Epibromhydrin und 138 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril bringt man 8 h auf Rückfluß. Dann dampft man das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule. Nach Elution mit Chloroform erhält man das Produkt, das man aus Äthyläther umkristallisiert.
Erhalten: 26,4 g
Ausbeute: 36 %
Schmp.: 126°C
Summenformel: C[tief]19H[tief]36N[tief]2O[tief]5
MG: 362,41
Elementaranalyse: C H N
ber., % 62,96 7,23 7,73
gef., % 62,48 7,33 7,47
2. Stufe: 1-[(3-N-Methylanilino-2-hydroxy)-propyl]-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin, Oxalat-Hydrat
Eine Lösung von 3,62 g (0,01 Mol) 1-(2,3-Epoxy-propyl)-4-(3,4,5-trimethoxy-cinnamoyl)-piperazin (IIIh) und 1,07 g (0,01 Mol) N-Methylanilin in 20 ml Äthanol bringt man 93 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, extrahiert mit einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung, macht die wäßrige Phase mit Natriumbicarbonat basisch, extrahiert mit Chloroform, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in 40 ml Aceton auf und fügt 0,75 g Oxalsäure, in 10 ml Aceton gelöst, zu. Dann filtriert man. Man erhält 1,9 g des Produkts.
Ausbeute: 34 %
Schmp.: 154°C
Summenformel: C[tief]29H[tief]38N[tief]3O[tief]11
MG: 615,427
Elementaranalyse: C H N
ber., % 56,54 6,42 6,83
gef., % 56,80 6,28 6,82
Beispiel 5
p-Fluor-cinnamoyl-piperazin (IIa)
Kennziffer: 770 125
Einer Toluollösung von 20 g p-Fluor-Zimtsäure setzt man 20 cm[hoch]3 Thionylchlorid zu und bringt das Gemisch eine Stunde auf 70 bis 80°C.
Dann verdampft man die Lösungsmittel und gibt den Rückstand (14 g) langsam in eine Lösung von 13,2 g Piperazin in 150 ml Essigsäure. Man läßt 3 Tage bei Raumtemperatur in Berührung, verdampft dann das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in einem Gemisch aus Chloroform und verdünnter Salzsäure wieder auf, dekantiert und macht die wäßrige Phase mit einer konzentrierten Natronlauge basisch, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und filtriert den Rückstand über Siliciumdioxid. Man erhält 14,5 g Produkt.
Ausbeute: 81 %
Schmp.: 90°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man das 3,4,5-Trimethoxy-cinnamoyl-homopiperazin-Hydrochlorid (IIb), Kennziffer: 760 360:
Ausbeute: 73 %
Schmp.: 164°C
Summenformel: C[tief]17H[tief]25ClN[tief]2O[tief]4 + H[tief]2O
MG: 374,859
Elementaranalyse: C H N
ber., % 54,47 7,26 7,47
gef., % 54,52 7,26 7,34
- die Verbindungen der Formel (IIa), die in der folgenden Tabelle III erscheinen, und das 4-Acetoxy-3,5-dimethoxy-cinnamoyl-piperazin (IIa), das für die Synthese der Verbindung (Ia), die in Beispiel 2 verwendet wird, roh eingesetzt wird.
Tabelle III
IIa
Beispiel 6
4-Äthoxy-3,5-dimethoxy-zimtsäure (V)
Kennziffer: 770 431
Eine Lösung von 100 g Sinapinsäureäthylester, 208 g Äthyljodid und 184 g Kaliumcarbonat in 1500 ml Acetonitril wird 6 h auf Rückfluß gebracht. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand, den man in einer Lösung von 36 g Natron in 360 ml Wasser löst. Man bringt 2 h auf Rückfluß, wäscht dann mit Chloroform, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Man dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert das erhaltene Öl aus Isopropyläther: Man erhält 18,5 g Produkt.
Ausbeute: 20 %
Schmp.: 120°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die 4-Isopropoxy-3,5-dimethoxy-zimtsäure (V), die im Rohzustand für die Synthese der Verbindung der Formel IIa mit der Kennziffer 770 623 verwendet wird und in Tabelle III erscheint.
Beispiel 7
1-(4-Cyano-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan (III)
Kennziffer: 770 584
Man bringt ein Gemisch aus 31 g 5-Cyano-8-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VII) (Kennziffer: 770 583), 38,35 g Epibromhydrin und
133 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril 12 h auf Rückfluß. Man filtriert, kristallisiert dann das Produkt im Filtrat, filtriert und kristallisiert aus Acetonitril um. Man erhält 31,6 g.
Ausbeute: 79 %
Schmp.: 167°C
Summenformel: C[tief]12H[tief]11NO[tief]4
MG: 233,116
Elementaranalyse: C H N
ber., % 61,82 4,76 6,01
gef., % 61,92 4,76 5,95
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (III), die in der folgenden Tabelle IV erscheinen, sowie die folgenden Verbindungen der Formel III:
- 1-(2-Acetyl-3,4,6-trimethoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(4-Cyanomethyl-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(4-n-Propylcarbonyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 1-(5-Acetyl-2,3-äthylendioxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan
- 2,3-Epoxy-7-propoxy-4-acetamido-indan,
die im Rohzustand bei der Synthese der entsprechenden Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, aufgeführt in Tabelle I, nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise.
Tabelle IV
(III)
Beispiel 8
2-Methyl-4-N-methylcarbamoylamino-phenol (VIIa)
Kennziffer: 770 702
Zu einer Suspension von 2-Methyl-4-hydroxy-anilin (12,3 g) in 300 cm[hoch]3 Chloroform gibt man langsam 5,9 cm[hoch]3 Methylisocyanat. Man läßt 3 h bei Raumtemperatur in Kontakt, dampft dann das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält 5,5 g Produkt.
Ausbeute: 30 %
Schmp.: 198°C
Summenformel: C[tief]9H[tief]12N[tief]2O[tief]2
MG: 180,20
Elementaranalyse: C H N
ber., % 59,98 6,71 15,55
gef., % 59,57 6,70 15,96
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (VIIa) mit der Kennziffer 770 920, 780 290 und 780 355, die Verbindung der Formel (VIIb) mit der Kennziffer 771 029 sowie die Verbindungen der Formel (VIIc) mit der Kennziffer 771 151 und 771 155 her, die in der folgenden Tabelle V erscheinen.
Beispiel 9
4-Acetamino-7-hydroxy-indan (VIId)
Kennziffer: 771 304
Man rührt 30 min ein Gemisch aus 25 g 7-Hydroxy-4-amino-indan und 8 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Eiswasser. Dann filtriert man, wäscht den Niederschlag mit Wasser und mit Äthyläther und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält
25 g Produkt.
Ausbeute: 78 %
Schmp.: 220°C
Summenformel: C[tief]11H[tief]13NO[tief]2
MG: 191,22
Elementaranalyse: C H N
ber., % 69,09 6,85 7,33
gef., % 69,17 7,08 7,08
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung der Formel (VIId) mit der Kennziffer 780 042, die in der folgenden Tabelle V erscheint.
Beispiel 10
4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol (VIIe)
Kennziffer: 780 472
1. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-phenol-O-N,N-dimethylthiocarbamoyl (X)
Kennziffer: 780 470
Man bringt eine Lösung von 3,3 g Acetovanillon, 2,9 g Dimethylthiocarbamoyl und 8,2 g Kaliumcarbonat in 80 cm[hoch]3 Acetonitril 30 min auf 70°C. Dann filtriert man, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 3,3 g Produkt.
Ausbeute: 66 %
Schmp.: 130°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel (Xa):
- 5-O-N,N-Dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 385
Ausbeute: 98 %
Schmp.: 98°C
Summenformel: C[tief]11H[tief]13NO[tief]3S
MG: 239,39
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,21 5,48 5,85
gef., % 55,10 5,40 5,62
- 5-Acetyl-8-N,N-dimethylthiocarbamoyloxy-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 380
Ausbeute: 75 %
Schmp.: 149°C
Summenformel: C[tief]13H[tief]15NO[tief]4S
Molekulargewicht: 281,32
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,50 5,37 4,98
gef., % 55,34 5,21 4,68
2. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol-S-N,N-dimethyl-carbamoyl (IX)
Kennziffer: 780 471
Unter einem Argonstrom erwärmt man 13 g 4-Acetyl-2-methoxy-phenol-O-N,N-dimethyl-thiocarbamoyl, wie in der vorherigen Stufe erhalten, 35 min auf 250°C. Dann chromatographiert man den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule, eluiert mit Chloroform und erhält 6 g Produkt.
Ausbeute: 46 %
Schmp.: 116°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die folgenden Verbindungen der Formel IXa:
- 5-S-N,N-Dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 386
Ausbeute: 59 %
Schmp.: 78°C
- 5-Acetyl-8-S-N,N-dimethylcarbamoylthio-benzodioxan-1,4
Kennziffer: 780 381
Ausbeute: 39 %
Schmp.: 155°C
Summenformel: C[tief]13H[tief]15NO[tief]4S
MG: 281,32
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,50 5,37 4,98
gef., % 55,73 5,54 5,05
3. Stufe: 4-Acetyl-2-methoxy-thiophenol (VIIe)
Kennziffer: 780 472
Man bringt ein Lösung von 5,6 g 4-N,N-Dimethylthiocarbamoyl-3-methoxy-acetophenon, nach der vorangegangenen Stufe erhalten, 2,6 g Natron in 210 ml Methanol und 60 ml Wasser 2 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wäscht mit Äthylacetat, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an, extrahiert mit Chloroform, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 3,5 g des Produkts.
Ausbeute: 87 %
Schmp.: 50°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (VIIf) mit den Kennziffern: 780 387 und 780 382, die in der folgenden Tabelle (V) erscheinen.
Beispiel 11
8-N-Cyclohexyl-carboxamido-5-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIk)
Kennziffer: 770 829
Man hydrogenolysiert im Autoklaven bei Normaldruck und -temperatur eine Lösung von 34,5 g 5-Benzyloxy-8-N-cyclohexylcarboxamido-benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer: 770 828, in Gegenwart von 6,8 g 5 % Pd/Kohle. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, filtriert man und dampft das Filtrat ein.
Ausbeute: 92 %
Schmp.: 182°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (VII), die der Formel (VIIk) entsprechen, in der folgenden Tabelle V aufgeführt.
Beispiel 12
5-Hydroxy-8-n-propylcarbonyl-benzodioxan-1,4 (VIIl)
Kennziffer: 750 769
Man kühlt eine Lösung von 44,4 g (0,2 Mol) 5-n-Propylcarbonyloxy-benzodioxan in 240 ml Nitrobenzol auf eine Temperatur unter 10°C ab und gibt langsam 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid zu. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur in Kontakt, verdünnt mit Wasser, dekantiert die organische Phase, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule. Mit Toluol/Chloroform-Gemischen eluiert man 27 g (61 %) 5-Hydroxy-6-n-propylcarbonyl-benzodioxan, dann mit einem 90 % Chloroform/10 % Methanol-Gemisch 5 g 5-Hydroxy-8-n-propylcarbonyl-benzodioxan-1,4.
Ausbeute: 11 %
Schmp.: 84°C
Summenformel: C[tief]12H[tief]14O[tief]4
MG: 222,23
Elementaranalyse: C H
ber., % 64,87 6,35
gef., % 64,84 6,24
Beispiel 13
5-Hydroxy-8-acetamido-benzodioxan-1,4 (VIIm)
Kennziffer: 750 548
1. Stufe: Oxim des 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 (XIII)
Kennziffer: 750 527
Man bringt eine Lösung von 19,4 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi) und 10,4 g (0,15 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 50 ml Pyridin und 50 ml Äthanol 7 h auf Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel und kristallisiert aus Wasser. Man erhält 12 g Produkt.
Ausbeute: 55 %
Schmp.: 145°C
Summenformel: C[tief]10H[tief]11NO[tief]4 x 1/2 H[tief]2O
MG: 218,20
Elementaranalyse: C H N
ber., % 55,04 5,54 6,42
gef., % 55,24 5,68 6,31
2. Stufe: 5-Hydroxy-8-acetamido-benzodioxan-1,4
Man sättigt 250 ml Essigsäure mit gasförmigem Chlorwasserstoff, fügt dann 20,9 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Oxims des 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 hinzu. Man bringt 5 h auf Rückfluß, dampft dann die Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Wasser und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 7 g Produkt.
Ausbeute: 33 %
Schmp.: 170°C
Summenformel: C[tief]10H[tief]11NO[tief]4
MG: 209,20
Elementaranalyse: C H N
ber., % 57,41 5,30 6,70
gef., % 57,17 5,31 6,54
Beispiel 14
5-Hydroxy-8-methyl-benzodioxan-1,4 (VIIn)
Kennziffer: 760 844
Man hydrogenolysiert unter Normaldruck und -temperatur in Gegenwart von 3 g 5 % Pd/Kohle eine Lösung von 14,7 g (0,05 Mol) 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp), Kennziffer: 760 701, roh, nicht umkristallisiert, in 300 ml absolutem Alkohol. Ist die Wasserstoffaufnahme beendet, filtriert man den Katalysator und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält eine Flüssigkeit:
Beispiel 15
5-Benzyloxy-8-methoxy-benzodioxan-1,4 (XIa)
Kennziffer: 780 006
1. Stufe: 5-Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XV)
Kennziffer: 760 694
Man bringt eine Suspension von 97 g (0,5 Mol) 5-Acetyl-8-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIi), 127 g (1 Mol) Benzylchlorid und 155 g (1,12 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml absolutem Alkohol 24 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit einer 1 n Alkalilösung, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Alkohol. Man erhält 135 g des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 95 %
Schmp.: 133°C
Summenformel: C[tief]17H[tief]16O[tief]4
MG: 284,29
Elementaranalyse: C H
ber., % 71,82 5,67
gef., % 71,76 5,76
2. Stufe: 5-Acetoxy-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIb)
Kennziffer: 780 001
Zu einer Lösung von 58 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 (XV) in 300 ml Ameisensäure gibt man bei -5°C 25 g einer 36%igen Wasserstoffperoxidlösung in 100 ml Ameisensäure. Man läßt das Gemisch 72 h bei 0°C, gießt dann über ein Wasser/Eis-Gemisch, filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert aus Äthylacetat/Isopropyläther-Gemisch um.
Ausbeute: 89 %
Schmp.: 104°C
Summenformel: C[tief]17H[tief]16O[tief]5
MG: 300,39
Elementaranalyse: C H
ber., % 67,97 5,37
gef., % 68,15 5,55
3. Stufe: 5-Benzyloxy-8-hydroxy-benzodioxan-1,4 (XIV)
Kennziffer: 780 005
Zu einer Lösung von 58,3 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-Acetoxy-8-benzyloxy-benzodioxans-1,4 in 400 ml Methanol gibt man 75 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur, dann, nach 30 min, filtriert man, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Wasser auf und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält 47,3 g Produkt.
Ausbeute: 94 %
Schmp.: 131°C
Summenformel: C[tief]15H[tief]14O[tief]4
MG: 258,25
Elementaranalyse: C H
ber., % 69,75 5,46
gef., % 69,83 5,39
4. Stufe: 5-Benzyloxy-8-methoxy-benzodioxan-1,4 (XIa)
Kennziffer: 780 006
Zu einer Lösung von 45 g des in der Vorstufe erhaltenen 5-Benzyloxy-8-hydroxy-benzodioxans-1,4 und 52 g Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton gibt man langsam 33,5 Dimethylsulfat, dann 20 ml einer 10%igen methanolischen Kalilösung. Dann bringt man die Lösung 2,5 h auf Rückfluß, filtriert, verdampft die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Äthyläther auf, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 47 g Produkt.
Ausbeute: 98 %
Schmp.: 70°C
Beispiel 16
8-Isopropoxycarbonyl-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIc)
Kennziffer: 780 370
1. Stufe: 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure (XVI)
Kennziffer: 760 695
Zu einer Lösung von 29 g (0,1 Mol) 5-Acetyl-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XV), in der ersten Stufe des Beispiels 15 erhalten, in 150 ml Pyridin gibt man 25,8 g (0,1 Mol) Jod. Dann bringt man das Gemisch eine Stunde auf 100°C, treibt den Pyridinüberschuß ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert und bringt den erhaltenen Niederschlag in 450 ml eines Alkohol/Wasser-50/50-Gemischs in Lösung. Man gibt langsam eine Lösung von 70 g Alkali in 200 ml Wasser zu, wäscht dann mit Chloroform, filtriert den gebildeten Niederschlag und löst in einer wäßrigen Alkalilösung. Man säuert mit Salzsäure ungefähr auf pH 1 an, konzentriert und filtriert. Man erhält 25 g Produkt.
Ausbeute: 95 %
Schmp.: ca. 200°C
Summenformel: C[tief]16H[tief]14O[tief]5
MG: 286,27
Elementaranalyse: C H
ber., % 67,12 4,93
gef., % 66,91 5,00
2. Stufe: 8-Isopropoxycarbonyl-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4
Zu einer Toluollösung von 31 g der in der Vorstufe erhalten 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure gibt man 50 ml Thionylchlorid und bringt das Gemisch 2 h auf 70 bis 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und fügt 15 cm[hoch]3 Isopropylalkohol und 70 cm[hoch]3 Triäthylamin zu. Man bringt das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert dann den gebildeten Niederschlag, verdampft das Filtrat und chromatographiert den Rückstand über eine Siliciumdioxidsäule, eluiert mit Chloroform und erhält 20 g Produkt, die man aus Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 71 %
Schmp.: 96°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (XIc) her, die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 780 366, 780 298 und 780 330 tragen.
Beispiel 17
8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-carbonsäureäthylester (XIc)
Kennziffer: 760 696
Man bringt eine Lösung von 25 g (0,095 Mol) der in der ersten Stufe des Beispiels 16 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Säure in 500 ml Alkohol und 50 ml einer 4,4 n Lösung von Salzsäure in Äthanol 4 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 26 g Ester.
Ausbeute: 90 %
Beispiel 18
5-Benzyloxy-8-N-cyclohexylcarboxamido-benzodioxan-1,4 (XId)
Kennziffer: 770 828
Zu einer Toluollösung von 30 g der in der ersten Stufe des Beispiels 16 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-Carbonsäure gibt man 30 cm[hoch]3 Thionylchlorid und bringt 2 h auf 70 bis 80°C. Dann verdampft man die Lösungsmittel, löst den Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und gibt 24 ml Triäthylamin und 19 ml Cyclohexylamin zu. Man bringt dann das Gemisch 3 h auf 60°C, filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus einem Äthylacetat/Hexan-Gemisch um.
Ausbeute: 82,5 %
Schmp.: 117°C
Summenformel: C[tief]22H[tief]25NO[tief]4
MG: 367,49
Elementaranalyse: C H N
ber., % 71,91 6,86 3,81
gef., % 71,99 6,78 3,69
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XId), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 770 202 und 770 849 tragen.
Beispiel 19
5-Benzyloxy-8-N-methylcarboxamido-benzodioxan-1,4 (XId)
Kennziffer: 760 706
Zu einer unter 0°C gekühlten Lösung von 20 g (0,07 Mol) der in der ersten Stufe des Beispiels 16 erhaltenen 8-(5-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-yl-carbonsäure in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 11 ml Triäthylamin, dann 6,9 ml Chlorameisensäureäthylester. Man rührt 2 h bei 0°C, läßt dann 90 min lang einen Methylamingasstrom hindurch. Darauf läßt man 1 h bei Raumtemperatur, verdampft das Tetrahydrofuran, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert aus Alkohol um. Man erhält 18 g Produkt.
Ausbeute: 80 %
Beispiel 20
8-Propionamido-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIe)
Kennziffer: 770 542
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform und 21,3 ml Triäthylamin, auf 0°C gekühlt, gibt man langsam 12,1 cm[hoch]3 Propionylchlorid zu. Dann rührt man 17 h, wäscht mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, dampft die organische Phase ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Ausbeute: 73 %
Schmp.: 139°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIe), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 770 598, 770 689, 770 611, 770 530, 770 526 und 770 607 tragen.
Beispiel 21
4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-anilin (XXa)
Kennziffer: 780 405
Man behandelt eine Lösung von 34 g 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetanilid (XIh), Kennziffer 780 343, in 120 ml Methanol mit 34 g Kali 1,5 h bei Rückfluß. Dann filtriert man den gebildeten Niederschlag und kristallisiert ihn aus Isopropylalkohol um. Man erhält 13,4 g Produkt.
Ausbeute: 50 %
Schmp.: 59°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, stellt man die Verbindungen der Formel (XXa) mit der Kennziffer 780 464 her: 6-Amino-9-benzyloxy-benzodioxepin-1,5.
Ausbeute: 82 %
Schmp.: 92°C
Summenformel: C[tief]16H[tief]17NO[tief]3
MG: 217,29
Elementaranalyse: C H N
ber., % 70,89 6,32 5,16
gef., % 70,72 6,39 5,13
sowie die Formel (XX) mit der Kennziffer 760 727: 6-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan:
Ausbeute: 78 %
Schmp.: 130°C
Summenformel: C[tief]15H[tief]15NO[tief]3
MG: 257,28
Elementaranalyse: C H N
ber., % 70,02 5,88 5,44
gef., % 69,73 5,94 5,24
Beispiel 22
4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetanilid (XIh)
Kennziffer: 780 343
Zu einer Suspension von 100 g des Oxims des 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenons (XXII), Kennziffer 780 342, in 500 ml Essigsäure gibt man langsam 500 ml Essigsäureanhydrid, läßt dann 1 h lang bei 10°C einen Chlorwasserstoffgasstrom durch. Dann bringt man die Lösung 5 h auf 40 bis 50°C, verdampft die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Ausbeute: 84 %
Schmp.: 148°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIh) mit der Kennziffer 780 463, die in der Tabelle
VI erscheinen.
Beispiel 23
Oxim des 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenons (XXII)
Kennziffer: 780 342.
Man bringt eine Lösung von 192 g 4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenon (XIi), Kennziffer 780 305, und 64 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 500 ml Pyridin und 500 ml Äthanol 2 h auf Rückfluß. Dann dampft man die Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf und filtriert den gebildeten Niederschlag.
Ausbeute: 98 %
Schmp.: 168°C
Summenformel: C[tief]16H[tief]15NO[tief]4
MG: 285,29
Elementaranalyse: C H N
ber., % 67,36 5,30 4,91
gef., % 67,31 5,30 4,91
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man das Oxim des 6-Acetyl-9-benzyloxy-benzodioxepins-1,5 (XXII), Kennziffer 780 390.
Ausbeute: 90 %
Schmp.: 134°C
Beispiel 24
5-Acetamido-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIh)
Kennziffer: 760 606
Nach der in der ersten Stufe des Beispiels 15 beschriebenen Arbeitsweise, aber ausgehend von 5-Acetamido-8-hydroxy-benzodioxan-1,4 (VIIm), Kennziffer 750 548, erhält man 91 % Produkt.
Schmp.: 148°C
Beispiel 25
8-N-Äthylcarbamoylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIf)
Kennziffer: 770 304
Man hält ein Gemisch aus 25 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4, Kennziffer 760 727, und 8 ml Äthylisocyanat in 300 ml Chloroform 20 h unter Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 80 %
Schmp.: 188°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindungen der Formel (XIf), die in der Tabelle VI erscheinen und die Kennziffern 770 074, 770 480, 770 627, 770 631, 770 708, 770 078, 770 082, 780 220, 780 406 und 780 465 tragen.
Beispiel 26
5-Benzyloxy-8-äthoxy-carbonylamino-benzodioxan-1,4 (XIg)
Kennziffer: 770 522
Zu einer Lösung von 30 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, in 250 ml Chloroform gibt man 21,3 ml Triäthylamin, dann langsam bei 0°C 15,2 g Chlorameisensäureäthylester. Dann läßt man 7 h rühren, filtriert, wäscht das Filtrat mit einer verdünnten Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Ausbeute: 74 %
Schmp.: 108°C
Beispiel 27
4-Benzyloxy-2,3-methylendioxy-acetophenon (XIi)
Kennziffer: 780 305
Man bringt ein Gemisch von 140 g 4-Benzyloxy-2,3-dihydroxy-acetophenon (XXIV), Kennziffer 780 304, 295 g Dijodmethan und 300 g Kaliumcarbonat in 1200 ml Dimethylformamid 5 h auf Rückfluß. Dann filtriert man, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in einem Essigester/Äther-50/50-Gemisch wieder auf, wäscht mit Wasser, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 93 %
Schmp.: 101°C
Nach der gleichen Arbeitsweise, aber ausgehend von entsprechenden Reaktionskomponenten, erhält man die Verbindung (XIi) mit der Kennziffer 780 238, die in Tabelle VI erscheint.
Beispiel 28
4-Benzyloxy-2,3-dihydroxy-acetophenon (XXIV)
Kennziffer: 780 304
Man rührt ein Gemisch von 349 g Gallacetophenon, 1750 g Natriumbicarbonat und 260 g Benzylchlorid in 4000 ml Aceton 2 h bei Raumtemperatur. Dann bringt man das Gemisch 36 h auf Rückfluß, filtriert, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf und verdünnt in Isopropyläther. Man erhält 58 % kristallinen Produkts.
Schmp.: 128°C
Summenformel: C[tief]15H[tief]14O[tief]4
MG: 258,26
Elementaranalyse: C H
ber., % 69,75 5,46
gef., % 69,48 5,60
Beispiel 29
5-Benzyloxy-8-N,N'-dimethylcarbamoylamino-benzodioxan-1,4 (XIj)
Kennziffer: 771 235
1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N-methylamino-benzodioxan-1,4 (XXV)
Kennziffer: 771 234
Man bringt ein Gemisch aus 40 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, 120 ml Formaldehyd (in 38%iger wäßriger Lösung) und 29 g 5,5-Dimethyl-hydantoin in 300 ml Äthanol 12 h auf Rückfluß. Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf und wäscht mit einer verdünnten Salzsäurelösung. Man verdampft die organische Phase und löst den Rückstand in 500 ml Dimethylsulfoxid, gibt langsam 23 g Natriumborhydrid zu und bringt 30 min auf 100°C. Dann verdünnt man in 1500 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand chromatographiert man an einer Siliciumdioxidsäule. Mit Chloroform eluiert erhält man 34 % Produkt.
Schmp.: 62°C
Summenformel: C[tief]16H[tief]17NO[tief]3
MG: 271,30
Elementaranalyse: C H N
ber., % 70,83 6,32 5,16
gef., % 70,70 6,29 4,90
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N,N'-dimethylcarbamoylamino-benzodioxan-1,4
Man bringt ein Gemisch aus 22,4 g 8-N-Methylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4, in der Vorstufe erhalten, und 10 ml Methylisocyanat in 100 ml Chloroform 2 h auf Rückfluß, verdampft dann das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Alkohol um.
Ausbeute: 74 %
Schmp.: 140°C
Summenformel: C[tief]18H[tief]20N[tief]2O[tief]4
MG: 328,36
Elementaranalyse: C H N
ber., % 65,84 6,14 8,53
gef., % 65,71 6,07 8,62
Beispiel 30
8-Morpholinocarbonylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIk)
Kennziffer: 771 146
Man bringt in Gegenwart einer Fingerspitze Ammoniumchlorid ein Gemisch aus 38 g 8-Äthoxycarbonylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIg), Kennziffer 770 522, und 300 ml Morpholin 16 h auf Rückfluß. Dann dampft man das überschüssige Morpholin ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol von 96 % um.
Ausbeute: 72 %
Schmp.: 184°C
Summenformel: C[tief]20H[tief]22N[tief]2O[tief]5
MG: 370,39
Elementaranalyse: C H N
ber., % 64,85 5,67 7,56
gef., % 64,85 5,95 7,74
Beispiel 31
8-N,N-Dimethylcarbamoylamino-5-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XIl)
Kennziffer: 771 230
Zu einer Lösung von 100 g 5-Amino-8-benzyloxy-benzodioxan-1,4 (XX), Kennziffer 760 727, und 100 ml Triäthylamin in 1000 ml Chloroform gibt man langsam 47 ml Dimethylcarbamoylchlorid bei Raumtemperatur, dann bringt man 48 h auf Rückfluß. Man filtriert, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält 60 g Produkt.
Ausbeute: 47 %
Schmp.: 142°C
Summenformel: C[tief]18H[tief]20N[tief]2O[tief]4
MG: 328,36
Elementaranalyse: C H N
ber., % 65,84 6,14 8,53
gef., % 65,67 6,35 8,25
Beispiel 32
5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4 (XIm)
Kennziffer: 770 119
1. Stufe: 5-Benzyloxy-8-chlormethyl-benzodioxan-1,4 (XXVI)
Kennziffer: 770 188
Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 10 g (0,037 Mol) 5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp), Kennziffer 760 701, in 100 ml Chloroform gibt man langsam 4,6 g (0,039 Mol) Thionylchlorid. Man läßt 15 min in Kontakt, verdampft dann die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit einer Natriumbicarbonatlösung, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 10,4 g instabiles Produkt, das nach einer Kontrolle durch Dünnschicht-Chromatographie an Kieselgel roh für die Synthese der Verbindung der Formel (XIm) und der Kennziffer 770 119 eingesetzt wird.
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4
Man bringt eine Lösung von 99 g (0,34 Mol) des in der Vorstufe erhaltenen 5-Benzyloxy-8-chlormethyl-benzodioxans-1,4, 19 g (0,4 Mol) Natriumcyanid und 0,5 g Natriumjodid in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid 45 min auf 60°C. Dann treibt man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 600 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Chloroform auf, dekantiert die organische Phase, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 85 g Produkt.
Ausbeute: 89 %
Schmp.: 95°C
Summenformel: C[tief]17H[tief]15NO[tief]3
MG: 281,29
Elementaranalyse: C H N
ber., % 72,58 5,18 4,98
gef., % 72,15 5,47 4,84
Beispiel 33
5-Benzyloxy-8-carboxamidomethyl-benzodioxan-1,4 (XIn)
Kennziffer: 770 383
Einer Lösung von 50 g 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 32, in 250 ml t-Butanol setzt man langsam 39 g gepulvertes Kali zu und bringt dann 20 min auf Rückfluß. Man gibt dann das Gemisch in 500 ml einer wäßrigen Kochsalzlösung, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um.
Ausbeute: 90 %
Schmp.: 166°C
Beispiel 34
5-Benzyloxy-8-N-methylcarboxamidomethyl-benzodioxan-1,4 (XIo)
Kennziffer: 770 379
1. Stufe: [(8-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]-essigsäure (XXVII)
Kennziffer: 770 308
Zu einer Lösung von 57 g Natrium in 1 l wäßrigem, 50%igem Äthanol, auf 0°C abgekühlt, gibt man 200 g 5-Benzyloxy-8-cyanomethyl-benzodioxan-1,4, erhalten nach der Arbeitsweise des Beispiels 32, dann destilliert man das Äthanol ab, fügt eine Salzsäurelösung bis zu saurem pH zu, wäscht mit Chloroform, säuert auf pH 3 an und filtriert.
Ausbeute: 78 %
Schmp.: 150°C
2. Stufe: 5-Benzyloxy-8-N-methylcarboxamidomethyl-benzodioxan-1,4
Zu einer Lösung von 80 g der in der Vorstufe erhaltenen [(8-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]-essigsäure in 500 ml Dimethylformamid, auf 0°C abgekühlt, fügt man 50 ml Triäthylamin, dann 31 ml Chlorameisensäureäthylester zu. Dann läßt man einen Methylamin-Gasstrom hindurch und kontrolliert die Reaktion dünnschichtchromatographisch an Kieselgel. Dann gibt man in Eiswasser, filtriert den gebildeten Niederschlag und nimmt in Chloroform wieder auf. Man wäscht die organische Phase mit einer verdünnten Salzsäurelösung, verdampft die organische Phase und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält 70 g Produkt.
Ausbeute: 85 %
Schmp.: 160°C
Beispiel 35
5-Benzyloxy-8-hydroxymethyl-benzodioxan-1,4 (XIp)
Kennziffer: 760 701
Man gibt langsam eine Lösung von 12,8 g (0,04 Mol) (8-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl-carbonsäureäthylester, erhalten nach der Arbeitsweise des Beispiels 17, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,54 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und läßt 30 min bei Raumtemperatur. Dann hydrolysiert man mit einer feuchten Natriumsulfatlösung, dann mit einer wäßrigen, an Natriumsulfat gesättigten, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, kristallisiert aus Benzol um. Man erhält so 11 g
Produkt.
Ausbeute: 97 %
Schmp.: 106°C
Beispiel 36
5-Benzyloxy-7-cyano-benzodioxan-1,4 (XIq)
Kennziffer: 770 582
Zu einer Lösung von 84,5 g 5-Benzyloxy-8-carboxamido-benzodioxan-1,4 (XId), Kennziffer 770 202, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 18, in 1000 ml Benzol gibt man 80 g Phosphorpentachlorid. Die Temperatur steigt auf 40°C, nach 45 min verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Toluol wieder auf, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester um.
Ausbeute: 62 %
Schmp.: 145°C
Beispiel 37
5-Benzyloxy-8-äthoxycarbonylmethyl-benzodioxan-1,4 (XIr)
Kennziffer: 770 309
Zu einer Lösung von 72 g der nach der Arbeitsweise der ersten Stufe des Beispiels 34 erhaltenen [(8-Benzyloxy-benzodioxan-1,4)-5-yl]-essigsäure in 200 ml Äthanol gibt man 100 ml 7,5 n äthanolische Salzsäure, bringt dann 30 min auf Rückfluß, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in Chloroform wieder auf, wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 98 % kristallisiertes Produkt.
Schmp.: 86°C
In der folgenden Tabelle VI sind die verschiedenen Verbindungen der Formel XI zusammengestellt.
Tabelle V
H-X'-Ar'
(VII)
Tabelle VI
(XI)
Die Verbindungen der Formel (I) wurden an Labortieren untersucht und zeigten Antiangor-Aktivität sowie Einflüsse auf den peripheren und zerebralen Kreislauf.
Antiangor-Aktivität
Die Antiangor-Aktivität wird am anästhesierten Hund untersucht (Natrium-Pentobarbital, 30 mg/kg/i.v.).
- Der Sauerstoffverbrauch im linken Ventrikel wird nach dem Produkt des Koronarvenendurchsatzes und der Koronararterien-Sauerstoff-Differenz (Volumen-Prozent) abgeschätzt.
Der Koronarvenendurchsatz wird in Höhe des Koronarvenensinus mit einer modifizierten Morawitz-Kanüle gemessen, die unter radioskopischer Kontrolle eingeführt wird.
Die koronararterielle und -venöse Oxygenierung wird mit Hilfe eines Blutgasanalysators (IL-Meter 213) gemessen.
- Die Herzleistung wird nach dem KATZ-Index nach dem Produkt aus mittlerem arteriellem Blutdruck und Herzfrequenz beurteilt.
Die Herzfrequenz wird aus einem aufgezeichneten Elektrokardiogramm in D[tief]2-Ableitung ermittelt. Der systemische arterielle Blutdruck wird an der Femoralarterie mit einem Gerät zur Erfassung des Drucks (SANBORN 267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der folgenden Bezugsverbindungen: LIDOFLAZIN und AMIODARON, erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt. Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindungen intravenös in langsamer Perfusion injiziert werden.
Tabelle VII
Wirkung auf die zerebrale Zirkulation
Die Wirkung auf die zerebrale Zirkulation wird am anästhesierten Hund (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i.v.) untersucht. Der Durchsatz der Vertebralarterie wird mit Hilfe einer elektromagnetischen oder mit Ultraschall nach dem Doppler-Effekt arbeitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der intrazerebrale vaskuläre Widerstand wird nach dem inneren Rückstau der Hauptschlagader ermittelt.
Der systemische arterielle Blutdruck wird mit einem Gerät zum Erfassen des Drucks (SANBORN 267-BC) an der Femoralarterie gemessen.
Die Erhöhung der zerebralen Sauerstoffentnahme wird nach der Gleichung ermittelt, worin A das Sauerstoffvolumen im arteriellen Blut (in Volumen-Prozent) bedeutet, gemessen durch Hämoreflektometrie (KIPP-ZONEN-Gerät) und Hämoglobindosis (Methode von DRABKIN);
. V das Sauerstoffvolumen im zerebral-venösen Blut bedeutet (innere Maxillarvene).
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der Bezugsverbindungen Papaverin, Naphthidrofuryl und Cinnarizin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengefaßt.
Zu bemerken ist, daß die untersuchten Verbindungen intravenös injiziert werden (rasche Injektion).
Tabelle VIII
Wirkung auf die periphere Zirkulation
Die Wirkung auf die periphere Zirkulation wird beim anästhesierten Hund untersucht (Natriumpentobarbital, 30 mg/kg/i.v.). Der Durchsatz der Femoralarterie wird mit Hilfe einer elektromagnetischen oder mit Ultraschall nach dem Doppler-Effekt arbeitenden perivaskulären Sonde gemessen.
Der systemische arterielle Blutdruck wird an der Femoralarterie mit einem Gerät zu Erfassung des Blutdrucks (SANBORN 267-BC) gemessen.
Die durch Injektion der Verbindungen der Formel (I) und der Bezugsverbindungen Papaverin, Naphtidrofuryl und Cinnarizin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengestellt (intravenöse Injektion bei langsamer Perfusion).
Tabelle IX
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß der Spielraum zwischen den therapeutischen Dosen und den toxischen Dosen groß genug ist, um die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Störungen kardiovaskulärer Systeme zu ermöglichen, insbesondere als Antiangor-Mittel und als auf die zerebrale und periphere Zirkulation einwirkende Mittel.
Sie werden intravenös in Form von Injektionsampullen mit 60 bis 120 mg des wirksamen Prinzips oder oral in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln mit 20 bis 200 mg des wirksamen Prinzips (1 bis 3 mal täglich) verabreicht.

Claims (7)

1. Cinnamoyl-piperazine und Homo-piperazine der allgemeinen Formel (I)
(I) worin die Gruppe 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet,
wobei die Parameter (n, R[tief]1, X, m) folgende Bedeutungen haben:
entweder (1, OH, Sauerstoff, O), der Rest Ar dann bedeutet:
einen mono- oder polysubstituierten Phenylkern worin
R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 gleichzeitig folgende Bedeutungen haben:
R[tief]3=R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 dann Chlor oder Fluor, die Acetamido-, Acetyl-, Cyano-, Methoxy-, Methyl-, Allyl- oder Allyloxy-Gruppe;
R[tief]2=R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 die Acetamido-, Methyl-, Acetyl-, Cyano-, Methoxy-Gruppe oder das Chloratom,
R[tief]2=R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]4 dann das Chloratom oder die Gruppen Cyano, Nitro, Methylthio, Benzoyl, Äthylcarboxylat, Methyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Alkanoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkanoylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Carboxamido oder N-Methylcarboxamido, oder die Gruppierungen Cyanomethyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarbamoylamino;
R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 das Fluoratom und R[tief]4 die Acetylgruppe;
R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 das Chloratom und R[tief]4 entweder die Nitro- oder Acetylgruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 die Methylgruppe und R[tief]4 entweder das Chloratom oder die Acetyl- oder Acetamido-Gruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
R[tief]3=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 die Methoxygruppe und R[tief]4 die Gruppen Acetyl, Propionyl, Formyl, Cyano, Acetamido oder N-Methylcarboxamido;
R[tief]4=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 und R[tief]3 die Methoxygruppe;
R[tief]3=R[tief]4=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 die Methoxygruppe;
R[tief]2=R[tief]4=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]5 die Methoxygruppe;
R[tief]2=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]4 zusammen Methylendioxy;
R[tief]2=R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]3 die Methylgruppe und R[tief]4 die Gruppen Nitro oder Acetamido oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
R[tief]2=R[tief]6=H; R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die Methoxygruppe;
R[tief]2=R[tief]6=H; R[tief]3 und R[tief]5 die Methylgruppe und R[tief]4 das Chloratom;
R[tief]5=R[tief]6=H; R[tief]2 und R[tief]3 die Methoxygruppe und R[tief]4 die N-Methylcarbamoylamino-Gruppe;
R[tief]3=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 das Chloratom und R[tief]4 die Acetylgruppe oder die N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
R[tief]3=R[tief]5=H; R[tief]2 und R[tief]6 die Gruppen Methoxy und R[tief]4 die Gruppen Acetyl oder Äthylcarboxylat oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppierung;
R[tief]5=H; R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]6 die Methoxygruppe und R[tief]2 die Acetylgruppe; oder
einen Heterocyclylrest der Formel worin p, R[tief]7, R[tief]8 und R[tief]9 gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
p=2; R[tief]7=R[tief]8=H; R[tief]9 ist entweder ein Wasserstoffatom oder eine der Gruppen Hydroxy, Acetoxy, Methoxy, Methyl, Äthyl, Cyano, Acetyl, n-Butyroyl, Alkoxycarbonyl mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyloxycarbonyl, Carboxamido, N-Methylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido, N-Phenylcarboxamido, Alkanoylamino mit linearem oder verzweigtem Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylcarbonylamino, Benzoylamino, N-Alkylcarbamoylamino mit geradkettigem oder verzweigtem
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, N-Cyclohexylcarbamoylamino, N-Phenylcarbamoylamino, N-(Paramethoxyphenyl)-carbamoylamino, N,N-Dimethylcarbamoylamino, Morpholinocarbonylamino, N,N'-Dimethylcarbamoylamino oder Äthoxycarbonylamino, oder eine der Gruppierungen Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Essigsäureäthyl, Carboxamidomethyl oder N-Methylcarboxamidomethyl;
p=2; R[tief]7=R[tief]9=H; R[tief]8 die Acetylgruppe;
p=2; R[tief]8=R[tief]9=H; R[tief]7 die Acetamidogruppe;
p=1 oder 3; R[tief]7=R[tief]8=H; R[tief]9 entweder ein Wasserstoffatom oder die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino;
einen Naphthalinkern des Typs worin R[tief]10 die Gruppen Acetyl, Acetamido oder N-Methylcarbamoylamino bedeutet;
einen Heterocyclylrest des Typs worin q die Werte 1 oder 2 und R[tief]10 die gleichen Bedeutungen wie zuvor hat;
die Gruppen (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-5 der Formel und (1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)-6 der Formel oder die Bedeutung (2, OH, Sauerstoff, O), wobei dann der Rest Ar folgende Bedeutungen hat:
die Phenylgruppe oder
ein aromatischer Rest des Typs worin R[tief]11 H oder
Methoxy ist; oder
ein Heterocyclylrest des Typs worin R[tief]10 die gleiche Bedeutung wie zuvor hat;
oder die Bedeutung (1, H, Sauerstoff, O), wobei der Rest Ar dann einen Heterocyclylrest des Typs bedeutet, worin R[tief]12 die Gruppen Acetyl, Acetamido, N-Methylcarboxamido oder N-Methylcarbamoylamino ist,
oder die Bedeutung (1, OH, S, O), wobei der Rest Ar dann bedeutet:
entweder die Gruppen Phenyl, m-Methoxyphenyl oder p-Tolyl, oder
einen aromatischen Rest des Typs worin R[tief]11 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet, oder
einen Heterocyclylrest des Typs worin R[tief]13 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet;
oder die Bedeutung (1, OH,
O), wobei dann der Rest Ar die Phenylgruppe bedeutet,
oder die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, 1), wobei der Rest Ar dann die Phenylgruppe bedeutet, die folgenden Bedeutungen hat:
entweder die 4-Fluorphenyl-, 3,5-Dimethoxyphenyl- oder 3,4-Methylendioxyphenyl-Gruppe oder
+ ein aromatischer Rest des Typs worin R[tief]14 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei dann die Parameter (n, R[tief]1, X, m) die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, O) haben und der Rest Ar die Gruppierung bedeutet,
== die Gruppe bedeutet, wobei dann die Parameter (n, R[tief]1, X, m) die Bedeutung (1, OH, Sauerstoff, O) haben und der Rest Ar die Gruppierung bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppierung oder X die Methylaminogruppe, oder R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder Ar die Gruppierung
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazin oder ein Homo-piperazin der Formel (II) worin n die Werte 1 und 2 und die gleichen Bedeutungen wie die in Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutung mit einem Epoxid der Formel (III)
(III)
worin Ar' die gleiche Bedeutung wie Ar in Formel (I) hat, mit Ausnahme der Bedeutung und X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, oder mit 2,3-Epoxy-1-benzyloxy-propan kondensiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Äthanol unter Rückfluß erfolgt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (I), worin
die Gruppe oder worin der Rest Ar die Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetoxygruppe der Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib)
(Ia)
(Ib)
mit einer alkoholischen Natriumbicarbonat-Lösung hydrolysiert wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (I), worin X die Methylaminogruppe, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Epoxid der Formel (IIIh)
(III h)
mit N-Methylanilin in alkoholischem Medium kondensiert wird.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel (I), worin R[tief]1 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das Piperazin der Formel (IIc)
(II c) mit einem Chlorderivat der Formel (XXVIII)
(XXVIII)
worin R[tief]12 die Acetyl-, Acetamido-, N-Methylcarboxamido- oder N-Methylcarbamoylamino-Gruppe bedeutet, in Acetonitril-Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat kondensiert wird.
7. Arzneimittel, enthaltend oder bestehend aus den Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
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