DE2815621A1 - Anthelmintika - Google Patents
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Description
BOOO München 2 · BräuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 53 41 - Telegramme Zumpat · Telex 5 29*73^ ' w -*' ^-
5-11083/1+2/-
GIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel/Schweiz
Ant lie lmint ika
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-,Derivate
mit anthelmintischer Wirksamkeit, Verfahren zur .Herstellung dieser Verbindungen, Mittel enthaltend diese
Verbindungen als aktive Komponente und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden
in Haus- und-Nutztieren. ^.
Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen
Formel I
(D
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte
Benzylgruppe,
R1 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis
809842/0958
44
281562-
4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl-
oder N5N-DialkylthiocarbaiDoy!gruppe mit je
bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen,
eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoy!gruppe, die Phenylsulfonylgruppe,
die 4-Methylphen3rlsulfony!gruppe oder den Rest
in welcher Q eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Oxalylgruppe,
Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe,
Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe,
die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die
Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und
0, 1, 2 oder 3 und 0, 1 oder 2 bedeuten
8098/,2/09SS
und, falls R., ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich
der tautomeren Verbindungen der Formel I.
Unter Halogen als Bedeutung von R„, R3 und R, in Formel I
sowie von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.
In der vorliegenden Beschreibung sind unter "Helminthen" im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende
Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. So zeigen
von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung
sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige
Ertragsainbussßn, die bei epidemieartigem Auftreten des Wurmbefalls in/Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen
können, zu verhindern oder wenigstens zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung der Helminthen einschliesslich
ihrer EntwicklungsStadien bereitzustellen.
Es i-st zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelmintischer
Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise
befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende Aktivität
aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.
So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1.344.548 und in der französischen Patentschrift No.
1.476.. 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen
Gebieten,' darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.
Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate
der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.
809842/0968
Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch
Überlegene anthelmintische Wirksamkeit insbesondere gegen
Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.BwFasciola hepatica) hervorzuheben ist.
809842/0956
Unter diesen sind die unter folgende eingeschränkte Formel II fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt
anzusehen:
R3^ | V | I | — S-R |
-X^ | R4 | k | (O)n |
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte
Benzylgruppe,
R, Wasserstoffj eine Alkanojlgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,
Rp Wasserstoff, Chlor oder'die Methylgruppe,
Ro Wasserstoff, Chlor,.die Methylgruppe oder die
Methoxygruppe,
R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,
Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die
Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe,
die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
m O, 1, 2 oder 3 und
η O, 1 oder 2 bedeuten
und, falls R-, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der
tautomeren Verbindungen der Formel II.
Ferner sind Verbindungen folgender eingeschränkter Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:
809842/096& ORfGfNAL INSPECTED
2815651
(in)
in welcher R
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die
Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe^
Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
Sauerstoff oder Schwefel, Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die
Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe,
die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und 0, 1, 2 oder 3 und
0, 1 oder 2 bedeuten.
DarUberhinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden eingeschränkten
Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit
(IV)
809842/0956
in welcher
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,
und
Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass
Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass
in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest
die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein
muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
m 1 oder 2 bedeutet*
m 1 oder 2 bedeutet*
809642 /0956
281562
Die zur Herstellung der .Verbindungen der Formeln I-IV verwendeten
Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
(V)
+ CS,
II
(VI)
worin R2, Ro, R/, X, Y und m die unter Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 1500C, vorzugsweise
30° bis 10O0C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln
in Gegenwart einer Base statt.
Als organische Lösungsmittel sind-beispielsweise-Alkohole wie
Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol.oder Toluol oder cKbrierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten. Unter Basen, sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder
organische Basen wie Pyridin.
b)
(V)
C2H5O-C-S
Alkali
(VI)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 20° bis 1500C, vorzugsweise
50° bis 1000C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln
statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol.oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe
wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.
281
.62
ί-V)
H0
N-C-NH
(VI)
Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 150° bis 22O°C, vorzugsweise
170° bis 1900C statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als
Hydrochlorid vorliegen muss.
d) (V)
+ CSCl2
(VI)
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 120°C, vorzugsweise
20° bis 800C, in Wasser oder für die Reaktionspartner
inerten organischen Lösungsmitteln statt.
ATs inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Aether,
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.
(V)
(NH4SCN)
(VI)
Die Umsetzung findet bei Tempaaturen von 60° bis 1800C, vorzugsweise
80° bis 1500C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart
von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Aethanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V)- als
Hydrochlorid vorliegen muss.
Bei den gemHss Verfahren a) bis e) angewendeten Methoden zur Herstellu
der Verbindungen der Formel (VI) handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben
s ind:
Verfahren a) Verfahren b) Verfahren c) Verfahren d) Verfahren e)
J.Chem.Soc. 1950, 1515-1519
Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570
J. prakt. Chemie 7j> (19O7) 323-327
Chem. Ber. .20 (1887) 228-232
Ann. 22_1, (1883) 1-34
Ann. 22J5, (1885) 243-247
Die Verbindungen der Formeln I-IV lassen sich nach folgenden
Verfahren herstellen:
Verfahren I
Hai
R- Sulfoester Tosylat
(VI)
(la)
worin R, R35 R3,"R^, X, Y und m die unter der Formel I
angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen, Sulfoester
einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen p-Toluolsulfonylrest
darstellen.
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 100°, vorzugsweise
20° bis 8O0C, in Wasser, organischen Lösungsmitteln
oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base statt. Falls organische Basen verwendet werden, kann auf ein zusätzliches
Lösungsmittel verzichtet werden.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole,
Aether, oder Ketone zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise
zu verstehen Alkali, organische Basen wie Pyridin oder tertiäre Amine.
Bei den gemäss Verfahren I angewendeten Methoden zur Herstellung
der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben
sind:
J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315
Chem.Abstr. _53 8124 e (Yakugaka Zasski 28, 1378-1382 (1958)
Chem. Abstr. 52_ 11773 d (1958)
Verfahren II
S-R + Z
(Ia)
(Ib)
worin R, R·,,
S-R
R,, X, Y und m die unter den Formel
I " angegebenen Bedeutungen besitzen und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrensvarianten (a) bis (d) speziell definiert
wird.
809842/0958
Z = (R-^)2O oder R1-HaI, wobei R. Alkanoyl oder Benzoyl und
Hai Halogen bedeuten..
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis ^f-IOO0C, vorzugsweise
0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch
ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol oder Toluol sowie darliberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
Z = R,C1 oder R,-Ester, wobei R-. Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl
oder Methylphenylsulfonyl bedeuten.
'Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis +1000C,
vorzugsweise 0° bis 600C, in inerten organischen Lösungsmitteln
in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid.
Z * R1Cl, wobei R1 Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder N,H--Dialkylfchiocarbamoyl
bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20° bis 150°C, Vorzugs- weise
50° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol oder Toluol. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen NaOH, KOH, Alkalicarbonat, Trialkylamin oder Pyridin.
809842/096$
d)
Z = R-j-Hal, wobei R, Alkoxycarbonyl und Hal Halogen bedeuten.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -20° bis flGO°C, vorzugsweise
0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmittel in
Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie
Benzol oder Toluol sowie darüberhinaus Dimethylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.
Bei den gemäss Verfahren II angewendete^ Methoden zur Herstellung
der Verbindungen der Formel Ib handelt es sich unt-bekannte
Verfahren, die in J.Het.Chem. .6 (1969) 23-28 beschrieben sind.
S-R
Oxidation
CIa) (Ic)
worin R, R2, Ro, R,, X, Y und m die unter der Formel I
angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist.
Die Oxidation findet bei Temperaturen von -20° bis +1000C, vor-,
zugsweise 0° bis 500C, in Wasser oder organischen Säuren in
Gegenwart von KMnO,, Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder H2O2 statt, wobei für den Fall, dass
η gleich 1 ist m-Chlorperbenzoesäure ein bevorzugtes Oxydationsmittel
darstellt, während im Fall von η gleich 2 Peressigsäure und für die Oxidation besonders geeignet sind.
Zl·
Bei den gemäss Verfahren III-angewendeten Methoden zur Durchführung
der Oxidation der Verbindungen der Formel Ia handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der
Literatur beschrieben sind:
J.Chem.Soc. 1949, 3311-3315
Verfahren IV
(YW
S-R
S-R
(Id)
S-R
bzw. Isomere bezügliche der N-Q-N-Bindung
worin R, R2J R3J Ra, X, Y und m die unter der Formel I
angegebenen Bedeutungen besitzen, und Q eine Carbonyl, Thiocarbonyl oder Oxaly!gruppe bedeutet.
8O9842/09BB
281 5S2^
Die Umsetzung findet bei Temperaturen von -20° bis +1200Cj
vorzugsweise -10° bis +900C in organischen Lösungsmitteln in
Gegenwart einer Base oder auch ohne Base statt.
Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol,oder chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie die Chlorbenzole.
Unter Basen sind organische oder anorganische Basen wie beispielsweise
Pyridin oder Trialkylamin sowie NaOH oder K^CO-zu
verstehen.
Bei der gemäss Verfahren IV angewendeten Methode hande.lt essich
um ein bekanntes Verfahren, das in der USA-Patentschrift
Nr. 3.256.294 beschrieben ist.
Die zur Herstellung der erfindungsgenuissen Verbindungen der
Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der Formel V sind teilweise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der
Formel V in der schweizerischen Patentschrift Nr. 462847 beschrieben. Diese Ausgangsverbindungen können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden. Hingegen sind die als Zwischenprodukte fungierenden Verbindungen der Formel VI als neu
anzusehen.
8098-62/0958
thio-bertzimidazol·
Zu einer Lösung von 400 g 5-ChIOr-S-(Z1,A^dichlorphenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion
und 175 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 175 ml Wasser und 350 ml Alkohol werden
innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 73 ml Methyljodid gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten
wird» Zur vollständigen umsetzung wird das Reaktionsgeraisch
zuerst 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 5Ö°C und erneut 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Die resultierende Emulsion wird innerhalb von 30 Minuten in dünnem Strahl in 5 1 Wasser gegossen, dabei bildet sich ein
farbloser Niederschlag, welches abfiltriert» mit 3 1 Wassex gewaschen und bei 500C unter Vakuum getrocknet wird. Man erhält
400 g 5-Chlor-6-(2r ,4*-dichlorphenoxy}-2-methylthio-benzimidazol
vom Schmelzpunkt 178°C» was einer Ausbeute von 98 Z
entspricht»
Das durch Umkristallisation aus Alkohol-Wasser gerähigte
Produkt schmilzt bei 185-186°C.
809842/0950
Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4{-dichlorphenoxy)-2-methyl·-
sulfinyl-benzimidazol
Zu einer auf 0° bis 5°C gekühlten Lösung von 35 g 5-Chlor-6-(2
*,4* -dichlorphenoxy) -2-methylthiO-benziniidazo 1 in
1750 ml Chloroform wird eine Lösung von 19,5 g 90 %iger
m-Chlorperbenzoesäure in 450 ml Chloroform innerhalb von
30 Minuten unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wM 3 h bei 0° bis 5°C, dann 15 h bei Raumteiperatur weitergerUhrt und
anschliessend von dem in geringem Masse auftretenden Niederschlag befreit. Das noch restliche m-Chlorperbenzoesäure
enthaltende Filtrat wird mit Natriumbisulfit-Lösung behandelt, mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet, filtriert
und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisierung des
Rückstandes aus 500 ml Essigsäureäthylester unter gleichzeitiger Klärung der heissen Lösung mit Aktivkohle und anschliessender
Trocknung der weissen Kristalle bei 500C erhält man 26 g
5-Chlor-6-(21,4r-dichlorphenoxy)-2-methylsulfinyl-benzimidazol
vom Schmelzpunkt 2O6-2O8°C, was einer Ausbeute von 69 % entspricht.
809842/0956
Herstellung von 5-Chlor-6- (2f ,4' -dichlorphenoxy)-2-roethylsuIfonylbenzimidazoI
Zu einer durch Kühlung bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung
von 100 g 5-Chlor-5-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthiobenzimidazol
in 800 ml Eisessig werden 122,5 ml 40 %ige Peressigsäure innerhalb von 30 Minuten unter Rühren
zugetropft. Die entstehende dunkelrote Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es bildet sich eine
dickflüssige Suspension, die mit 4 1 demineralisiertem Wasser versetzt wid. Anschliessend wird der gebildete Nierschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C
getrocknet. Man erhält 96 g 5-Chlor-6~(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylsulfonylbenzimidazol
vom Schmelzpunkt 215-218°C, was einer Ausbeute von" 89 7o entspricht.
809842/0958
281562
Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycgrbonyl-2-methylthio-benzimidazol
Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösung von 10 g 5-Chlor-6-[21,4'-dichlorphenoxy)-2-methyIthio-benzimidazo1
in 100 ml Pyridin werden 4,5 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei
Raumtemperatur weitergerührt, dann in ein Gemisch von 200 ml kons. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag
abgenutscht. Das abgenutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 100 ml absolutem
Aethanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 500C
unter Vakuum getrocknet. Man erhält 11,2 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-1(3)-methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol
vom Schmelzpunkt 62-66°C, was einer Ausbeute von 96 % entspricht.
809842/0958
wS-CH.
Schmelzpunkt in 0C
Cl
ei ci_y/
Cl
CH.
ei// Vd-185-186
158-159
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
179-180 169-170 172-173 127-129 196-197
Cl
909842/0966
Nr. R,
S chinas lpunkL Im °C
Cl
10 Cl
11 CH-
12 Cl
13 CH,
14 Cl
15 CH.
16 Cl
Cl Cl
Ko.
Cl CIL
fi %
0-
Cl
OCH3 Cl
V_s-
Cl
Cl
Cl
ClT
17 CH,
18 CH,
ci/Vü.
CH,
175-176
191-193 203-204 198-199 184-186 171-173
209-211
184-186 80-82
CH
809842/095S
Nr. R
Cl
- yr-
Schmelzpunkt in 0C
125-127
20 CH-
OCH3
CIvT-Io-95-97
21 Cl
155-157
22 CH-
CH,
CH-
Cl Cl
CH-, CHo 118-124
162-164 226-228
Cl CH3S
Cl
Ci-Z^V-O-
Cl Cl-
" F—/~Vs-
155-157 155-156 211-212 131-134
809842/095 I
Nr. R,
29
30 η
31 H
32
—0-
Cl
Br
schmelzpunkt In ο.
152-154 172-174 177-178
32 κ
Cl Cl
174-175
-S-139-141
H
NC-/ V-O-167-168
// Vo-124-126
H
ei
122-125
H
Cl
105-108 157-159
809842/0956
Nr. R,
39 H
40 H 41 H
Cl
c , Λ 281552-
Schmelzpunkt in 0C
190-192
145-147 191-192
42 H 43 H
CH.
118-121 137-139
44 H 45 CH3O- C
46 H 47 H 48 .
CH3 *
Cl
0-
CH.
C^(CH3)
Cl
192-194 165-168 163-165
809842/0956
- VT-
Nr. R,
CH. CH,SO~/~V_o-
^W
Schmelzpunkt in
50 Cl
51
-52
Cl
ci ch3so2-/~Vo_
Cl
Cl CHoO /~Λ O
210-214
53 Cl
54 Cl
Cl \_0
Cl CH3CO-/A_o-
55 Cl
56 Cl
57 H
58 Br
Cl
Cl
169-170
809842/095$
R3 | - 7» - 3Jf |
2815??- | |
Nr. | CH3O- | ζ | Schmelzpunkt in 0C |
59 | CH3O- | /~Vo_ | |
60 | C2H5O- | ||
61 | C4HO- | ΟΌ- | |
62 | ci'ci Ci-O-O- |
||
Cl
Verbindung
1 Cl
93-95
112-115
809842/0958
ORIGINAL INSPECTED
3G
CL-.
S -- CH3
Schmelzpunkt in 0C
-COOCH3 * -COCH3 *
-COOC4H9 62-66
121-130
auch Strukturformel
CL-
S --GH,
möglich
809842/0956
S-R
Nr.
Schmelzpunkt in 0C
-CH2-CH=CH2 -(CH2) 3CH3
CH2-C=CH
C2H5
-CH
CH
-(CIU)5CH
2 W
■CH2-\'_7-NO2
147-150 122-125
63-65
136-139
65-70
168-171
89-92
90-95
90-95
809842/0958
- aer-
Schmelzpunkt in 0C
Gl
204-206
Cl
if
f"CH3
0 215-218
CW VoJ. '
S-C2H5
289-294
CH3O
191-193 166-170
Cl/ Vi)-
1V=/
il S-CH,
XJl Cl
197-200
Cl
S-CH,
Cl
239-243
Cl
Cl Cl
809842/0956
3B 2815671
166-170
S-CH, 185-187
809842/0958
2815671
Die anthelmintische Wirksamkeit der Benzimidazol-Derivate
der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:
Weisse Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica)
infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch
je 3-befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in
Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt.
Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des
Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl
Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.
Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.
8098A2/0956
- vr-
Verbindung Nr. | Dosis in mg/kg |
1 (T 1) | 3 X 10 |
2 (T 1) | 3 X 30 |
3 (T 1) | 3 X 100 |
4 (T 1) | 3 X 30 |
' 5 (T 1) | 3 X 100 |
6 (T 1) | 3 X 30 |
7 (T 1) | 3 X 10 |
9 (T 1) | 3 X 10 |
11 (T 1) | 3 X 100 * |
14 (T 1) | 3 X 10 |
15 (T 1) | 3 X 10 |
17 (T 1) | 3 X 300 * |
23 (T 1) | 3 X 10 |
24 (T 1) | 3 X 30 * |
25 (T 1) | 3 X 100 * |
26 (T 1) | 3 X 30 |
28 (T 1) | 3 X 100 * |
30 (T 1) | 3 X 30 |
31 (T 1) | 3 X 10 |
33 (T 1) | 3 X 30 |
35 (T 1) | 3 X 30 |
36 (T 1) | 3 X 100 |
37 (T 1) | 3 X 30 |
38 (T 1) | 3 X 30 |
809842/0956
Verbindung Nr | (T | D |
39 | (T | D |
40 | (T | D |
42 | (T. | D |
43 | (T | D |
44 | (τ : | D |
45 | (T | 2) |
1 | (T | 2) |
2 | (T | 3) |
1 | (τ | 3) |
2 | (T | 4) |
1 | (T | 4) |
2 | (T | 4) |
3 | (T | 4) |
4 | (T | 4) |
5 | (T | 4) |
7 | (T | 5) |
1 | (T | 5) |
2 | (T | 5) |
3 | (T | 5) |
5 | (T | 5) |
6 | (T | 5) |
7- |
Dosis in'mg/kg
3 X 10 0 3 X 100 3 X 100 * 3 X 100 3 X 100 3 X 100 3 X 30 3 X 100 3 X 10
3 X 10 3 X 10 3 X 30 3 X 100 3 X 10 3 X 10 3 X 100 3 X 10 3 X 30 3 X 100 *
3 X 10 ■ 3 X 100 3 X 100
809842/095$
Die erfindungsgeinässcn Wirkstoffe werden zur Bekämpfung
parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet.
Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die
einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Kürpergewicht betragen. Durch eine protrahierte
Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen
auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden.
Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die
Mittel können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral
oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel Übliche feste
Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit dem Wirkstoffen nicht reagirende
Flüssigkeiten wie OeIe und andere, für den tierischen
Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen
oder Emulsionen dies zulassen, können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung
der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.
Liegen die anthelmintischen Mittel in Form von Futterkonzentrat
vor, so dienen als Trägerstorfe z.B. Heu, Leistungsfutter,
Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika,
Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriestatika,
Fungistatika, Coccidiostatika oder auch Hormonpräparate,
Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende
oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe ent-
- yc-
halten. Auch können sia mit anderen Anthelmincika Iombuaerr.
werden, wodurch ihre Wirkung verbreitere und an gegebene Umstände angepasst wird7
Als solche sind zu nennen:
Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium,
Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthylcarbamazin, DDVP, 1,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin,
Dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexy!resorcin, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, 1-Methy1-1-tridecyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthy1-ester,
Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel,
Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin,
Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Rönne1, Santoin
Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol,
Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol,
Oxfendazol;
Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol,
Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutylzinndilaurat, Dichlorophen, Diocty!zinndichlorid, Dioctylzinnlaurat,
Filixsa'ure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.
809842/0956
2B1bB/1
Die Herstellung erfindungsgemässer anthelmintischer
Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges
Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen
Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls
unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln.
Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:
Granulate, UmhUllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate
und Homogengranulate.
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable Powder;
Lösungen, Pasten Emulsionen ("insbesondere gebrauchsfertige
Suspensionen (Drenches).
Ba Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und
Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01 - 0,5 mm.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen
betragen 0,5 bis 80 %, in den flüssigen Aufarbeitungsformen 0,5 bis 5.0 %...
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive
Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit
(Dispergatoren) gewährleisten.
809842/0956
2^ Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in einetii
Mischapparat mit
7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials beispielsweise Kieselsäure und
59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus
alba oder Kaolin und
0,5 Gew.-Teilen Oelsäure und 5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykolather
2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv
vermischt.
Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Luftstrahltiiilhle
(ms zu einer Partikelgrösse von 5-15 /um gemahlen. Das so
erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.
809842/0956
Claims (9)
- Pa tentan s prüche
Verbindungen der Formel I• (Y) "2 \m»d ' is. Ύ (1O)n Rl in welcher V K4 (DR eine Alkylgruppe ti:i.t 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,R, Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl- oder N,N-Dialkylthiocarbamoy]gruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonylgruppe, die '4-Methylphenylsulfony!gruppe oder den Rest8 O 9 8 4 2 / O 9 S e 0RK3ENAL INSPECTED^ 2815 6 2;in welcher Q eine Carbony!gruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder e~ine Oxalylgruppe,R2 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe,Rß Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,R/ Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Trifluormethyl gruppe, die Nitrogruppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen undm 0, 1, 2 oder 3 undη 0, 1 oder 2 bedeutenund, falls R1 ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I. - 2. Verbindungen gemä'ss Anspruch 1 der Formel II(II) ηin welcherR eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,R1 Wasserstoff, eine Alkanojigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis809842/095$ORIGINAL INSPECTED4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoy!gruppe,R0 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,Ro Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,R, Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,Y · Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxy· gruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen undm 0, 1, 2 oder 3 undη 0, 1 oder 2 bedeutenund, falls R, ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel II .
- 3. Verbindungen gemä'ss der Ansprüche 1 und 2 der Formel III(Y:V~vx ' !l >-?-R (m)in welcherR eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, • eine Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzy!gruppe,R0 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,Ro Wasserstoff, Chlors die Methylgruppe oder die MethoxygruppeRy Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,281S82·Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methylsulfony!gruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und
0, I, 2 oder 3 und
0, 1 oder 2 bedeuten. - 4. Verbindungen gemä'ss den Ansprüchen 1 bis 3 der Formel IVS-R(IV)in welcher
Reine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, undHalogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass in dem Über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stellung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und
1 oder 2 bedeutet. - 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man8098 4 2/0958INSPECTED1.) eine Verbindung der Formel VIzu einer Verbindung der Formel· Ia(VI)-R(Ia)4 Hworin R, R?, R^5 R/, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder R-HaI, R-Sulfoester oder R-Tosylat, worin R die unter
den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen o-Toluolsulfonylrest darstellen bei Temperaturen von O°-1OO°C in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder
einem Gemisch davon in Gegenwart einer Base umsetzt, oder2.) eine Verbindung der Formel IaS-R(Ia)zu einer Verbindung der Formel· Ib(Ib)R 8098A2/09562815c.worin R, R,, Rp, R^, R/, X, Y und m dia unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formeln Ia-IVa einwirken lässta) (R]^)2O °der R1 - Halworin R, Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base, oderb) R1-Cl oder R1 - Esterworin R-. Aljylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Methylphenylsulfonyl bedeuten, bei Temperaturen von -200C bis +1000C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder ohne Base,
oderc) R1Clworin R1 Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl oder !,,N-Dialkylthiocarbamyol bedeuten, bei Temperaturen von 20° bis 1500C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base,d) R1 - Haiworin R1 Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von -20° bis +1000C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder auch Base, oder809842/0968 ORK31NAL281562!3.) eine Verbindung der Formel la R2S-Rzu einer Verbindung der Formel· Ic(Ia) (Ic)worin R, R?, R^5 R,, X, Y und m die unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und η gleich 1 oder 2 ist bei Temperaturen von -20° bis +1000G in Wasser oder einer organischen Säure in Gegenwart von KMnO,,einer Persäure oder H?02 oxidiert,oder4.) eine Verbindung der Formel Ia-S-R(la)zu einer Verbindung der Formel809847/0956S-Rbzw. Isomere bezüglich der N-Q-N-Bindungworin R, R2, R3, R,, X, Y und m dLe unter den Formeln I-IV in den Ansprüchen 1-4 angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Oxalylgruppe darstellt, umsetzt, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel Q-Cl„ bei Temperaturen von -20° bis +1200C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder ohne Base reagieren lässt.4. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.5. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Trematoden enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formeln I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. - 6. Mittel zur Bekämpfung von Fasciola hepatica enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimidazol-Derivat der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zusammen mit geeigneten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.809842/095©2815S21
- 7. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
- 8. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV "gemäss den Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.
- 9. Verwendung eines Benzimidazol-Derivates der Formel I-IV gemäss Ansprüchen 1-4 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.809842/09 5
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