DE2811101A1 - Steroidspirooxazolidinonderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

DP STEPHANG. BESZEDES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MÜNCHEN

POSTFACHfIOJOI 1 1Λ1 AM HEIDEWE(J 2 Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU Λ371

Postscheckkonto MOnchon (BLZ 700 100 80)

Konto-Nr. 13G8 71

Bankkonto Nr. 90S 370 bei der Kreis- und Stndt- sparkassa Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 4OJ (VIA Bayerische Landesbank

Girozentrale, München)

P 1 098

Beschreibung

zur Patentanmeldung

RICHTER GEDEON VEGXESZETI GYAR

Budapest, Ungarn

betreffend

Steroidspirooxazolidinonderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung betrifft neue Steroidspirooxazolidinonderivate einschließlich deren Stereoisomere, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche.mit Antialdosteronwirkung, also Diuretica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.

809842/0604

- 2r-

Aus der US-Patentschrift 3 272 801 äind die Steroidspirooxazolidinonderivate 3-Methoxyöstra-1,3»5(iO)-trien- -17S-spiro-5'-(2^l-oxo-3'-alkyloxazolidine) bekannt. Sie werden in der Weise hergestellt, daß 3-Methoxy-1¹^X-C aminomethyl)-östra-1,3i5(^/10)-trien-17ß-ol in Gegenwart einer Base mit Phosgen umgesetzt wird, das erhaltene 3-Methoxyöstra- -1,3j5(iO)-trien-17S-spiro-5^l-(2^l-oxooxazolidin) durch Ersatz des Wasserstoffatomes am Stickstoffatom in der 3'-Stellung des Oxazolidinringes in das entsprechende Natriumsalz überführt wird und dieses alkyliert wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Steroidspirooxazolidinonderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.

Gegenstand der Erfindung sind Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel

809842/0604

R₁ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoinnn steht,

Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kob'lrmstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 "bis 4 Kohlen stoffatomen oder einen Dialkylphosphinoxymethylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl teil bedeutet und

Z eine Gruppe der Formeln

II Ia

II Ib ,

8Q9842/06CU

Ji(o

IV ,

ντ ,

8098Α2/0604

νττ ,

VIII ,

TJC ,

809842/0604

χι ,

B₆-O

XTT ,

809842/0604

- O

J I' I I ,

beziehungsweise

XIVt) ,

809842/06Q4

So

in weIchletzteren

R, für einen Methylrest oder Wasserstoff steht,

R^ Fluor, eine Hydroxygruppe, einen

Acyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonyloxyrest mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen bedeutet,

Rc eine Oxogruppe, Oximinogruppe,

Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxyiminogruppe mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen darstellt und

R₆ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

darstellt,

mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle, daß

R^l für einen Methylrest

steht und

Z eine Gruppe der Formel XII,

bei welcher Rg einen Methylrest darstellt,

bedeutet,

- 9 8098A2/0604

^nur einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylphosphinoxymethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in ,jedem Alkylteil bedeuten kann,

sowie ihre Stereoisomere.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die IL] und/oder R£ und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkylteile des Dialkylphosphinoxymethylrestes, für den Rp stehen kann, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkenylrest, für den Rg stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Allylrest beziehungsweise (1-cis-Propenyl)- -rest, ist.

Vorzugsweise ist der Acyloxyrest, für welchen R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Weiterhin ist bevorzugt, daß der Alkoxycarbonyloxyrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkoxyiminogruppej für

- 10 -

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ORIGINAL INSPECTED

die Rc stehen kann, eine solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkenyloxyiminogruppe, für die R,- stehen kann, eine solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Allyloxyiminogruppe, ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind östr-4— -en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Androst-^zl-,6-dien-3-on-17S-spiro-5^l -(2' -oxo-3' -methyloxazolidin) , 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro-5'- -(2'-OXO-3'-methyloxazolidin), 13ß-Äthylgon-5(10)-en-3-on- -17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), 13ß-lthylgon- -4~en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), 13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4-en-17S-spiro-5' - (2' -oxo-3' -methyloxazolidin), 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(ΊΟ)-dien- -17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'- R''-cis-propenyll-oxazolidin) und 3ß-i^lluorandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -methyloxazolidin) .

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere Antialdosteronwirkung (dem Aldosteron entgegenwirkende beziehungsweise aldosteron-antagonistische Wirkung) und somit diuretische Wirkung, im allgemeinen bei fehlender oder auf das erwünschte Maß verminderter antiandrogener Wirkung, aber auch andere hormonale Wirkungen.

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Die Antialdosteronwirkung (den auf das Elektrolytverhältnis der Niere ausgeübten Einfluß des Aldosterones blockierende Wirkung) der erfindungsgemäßen Verbindungen würfle nach der Verfahrensweise von 0. M. Kagawa (G. M. ICagava υnd Mitarbeiter: J. Pharmacol. Exp. Ther. 126 [1959], 123) C'raessen. Es wurden von Ratten die Nebennieren entfernt und 10 Stunden später wurden die Tiere mit erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichssubstanz und gleichzeitig mit Desoxycorticosteronacetat (DOGA) behandelt. Der Na⁺- und K⁺-Gehalt des Urines der Tiere wurde flammenphotometrisch bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde 3' -(3-0xo-7K-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4-en-17^-yl)- -propionsäure-v-lacton beziehungsweise 17c{-Garboxyäthy"l- -17ß-hydroxy-7o(-acetylthioandrost-4-en-3-on-lacton fiSpironolacton], ein anerkannt gut wirkendes Mittel gleicher Wirkungsrichtung wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen, in einer peroralen Dosis von 480 jug/Tier verwendet. Die Grundlage der Auswertung bildete das Verhältnis von

•CTO +

-— . Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I

K⁺ zusammengestellt.

- 12 809842/0604

- 12 Tabelle I

ο σι ο

Va-r	Dmcmng Bezeichmmg	Dosis in pg/Ker	I	TeralDrei- daurgsait	Zahl der GHare	! 'Na+ - 10	Des oxycorii- costeronace- tat tiockie- rande inSifcung in %	Auf 3'-G-Qxo-?«-- · -acebylthio-17ß- -hydroxyandrost- -4-en-17^-yX)-pro- pionssur e-? -3a et on ^SpironoIIacton] "bezogene Vfekung (relative Wirk samkeit)
νβχ Bei- spifiL	östr-4-en-3-an- -17S-^±ro-5l-(21- -CMO-J'-meüyl- oxazoliriin)	480 960	peroral peroral	co co	Durch- Start- schnitts— daid— wert fdüer X ± S	62 44	1,04
26	isndr osfr-4,6- dien- -3-on-17S-spiix>- -5'-(2'-^0-3'-HIe- tbylaxazolidin)	480 960	peroral peroxal	8 8	1,26 ± 0,49 1,12 ± 0,46	46 123	0,94
9				1,14 ± 0,29 1,74 ± 0,45

Port ξ et Z¹JHiS" der I'a'

CD O CD OD .P-IiO ■«-, O

Verbindung	Bezeichnung	Dosis	Verabrei-	Zahl	1 np	Des oxycorü-	Auf 3'-(3-0*0-7*—
Bei- :		in	chusgsait	der		costeronace-	- acety ltiao-17ß -
spiel'		^Ker		ffiere		tat blcclde-	-hydroxy androst -
					xajj-vjoj.— oxan— Schnitts— daid—	rsnde vfiikung	—4 —en—17}b"yO—pro—
					wert fäier '	in	[SpiroriDlaciOnJ
					χ ± e		bezogene Vfirkung
							(relative Wirk
	3B-H3OrOXy- 5ß, 19-						samkeit)
	- cycjb andro st-6-
	-en-i7S-spiro-5 -
32	— (2'—oxo— 3' — Eiethyt-	480	peroral	6		51	0,98
	oxazolidin)	960	peroral	6	1,18 ± 0,16	58
	3ß-Iluoraridrost-5-				1,23 ± 0,49
	-ai-17S-spiro-5 '-
. 6	— (2'—oxo—3 —ins1"	480	peroral	8		26	0,81
	thylox azolidin)	960	peroral	8	0,98 + 0,20	45
			•		1,13 + 0,37

Fortsetsuns der Tabelle I

	Verbindung	Bezeichnung	I	13ß-lthylgon-	Dosis	Yerabrei-	Zahl	-, Na+ · 10	Des oxycorü-i	Auf 3'- (3-0x0-73.- ·
	Bei		-17S-spiro-5'-	in	chuugsarfc	der	TT"r	costeronace-	-acetylthio-17ß-
	spiel		thyloxa ζ oü di n)			Tisve	**■	tat blockie rende 'Wirkung in	-hydr oxy androst - pions sur e-^-Ia et on [SpiranoüactonJ "bezegeae V,5rkung
		-4-en-J—on-						(relative Wirk
		-i7S-sp!ro-5-				luicn— Stan— Schnitts— daid- wert fdüer χ ± ε		samkeit)
OO O
co OD	17		480 960	peroral peroral	8 8 ι		31 72	0,84
IO
Ό60		480	perox-al	28	1,02 ± 0,71 1,34 + 0,36	45	0,93
*·*	15	960	.peroral	40		49
ca		1 920	pero'ral	34	1,13 ± 0,67	67
O 33 0				1,16 ± 0,34
	1,30 ± 0,30

- 15 Fortsetzung der Tabelle I

O CO OO

	,i	-UJ-XlClUXLg Be ζe i cimung	Dosis in ^!g/Üüer	Terabrei- churigsarfc	Zahl der	! "ITe+ · 10	Des oxycorü- costeronace- tat Tiockie- rende Mrkurig in %_	Auf j' (3-0x0-700- -acetylth.io-17ß- -hydr oxy andrο st- -4- -en-17ofc-yO-pro- pionsäure-^]acton [SprroaDlacuonJ "bezogene V.5ikung (relative Wirk samkeit)
Bei ! - * Ti"		13ß-ithyl-3- -HÄoxyimino- gon-4-en-17S- - Sp±T O-5'-(2 '-CKD- -3 '-methylcKa - zolidin)	480 960	peroral perctral	18 18	Itach- Sian- scM-tts- daid- wert fdüer χ ± ß	53 24	0,98
37	13B-lthyl-3-iiEth- 03!?gona -2,5 flo>dLen- -17S-spiro-P· - (2 '-oxo- ! —3f—p ' '-cds-prope- ' ryij-oxazolidin)	480 960	peroral peroral	16 16	1,19 ± 0,13 0,97 + 0,40	49 56	0,96
^4	i				1,16 ± 0,48 1,22 ± 0,44

- 16 -

- 16 !Fortsetzung der Tabelle I

O CD O

	Dosis .in jpg/ÜCier	TeraTDrei- cliurgsaxt	Zahl der	lo Na+ · 10	Des oxy corti costerone CS- tat oloclde- in	Auf 3'- (3-0x0-7^- ■ -acetylthio-17ß- -hydrozyandrost- picaasäir e-j-3a et on rSpirono laciDnJ "bezogene ^öikung (relative Wirk samkeit)
V Sri Bei- !	480	per oral	21	Schnitts- daid- wert felüer χ ± e	55	1,0
				1,21 ± 0,22
bindung Bezeichnung
tylthio-17ß- -hydr oxyandiost-4- pionsäure- p- Iac ton [Spironolacton] IjergleiciissulD- stanzj

- 17 -

Fortsetzung der Tabelle I

O CO GO

•ν. ο cn ο

Τ7Ώτ>	"bindung	Dosis	Vera"brei-	Zahl	-, ITa+ · 10	Des oxycozü-	Auf y (3 exe-?*, ·	£
V SX	Bezeichnung	in	chungsait	der		costeronace-	-acetylthio-17ß-
Bei-		jag/Ker		Tiere		tat "blocM-e-	-hydr oxy andro st -
					JJurcn- Stan- Bchnüts- daid-	rende Wirkung	-A—en—17oiryl)~pro—
						in	pionssure-^-lacton
					wert fäüer	* %_	[SplronolactonJ
					χ ± ε		"bezogene Vflrkung
							(relative Viite-	O
							samkeit)	X)
	Desoxycorti-							«A
	costeronace-							mi D La
	tat (Pregn-4~
	-en-3,20-dion-
	-21-olacetat)	12,5	su"bkufcan	28
	{mit jeder Ver				0,78 ± 0,22
	bindung mit
	verstreicht}·

Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die mineralcorticoide Wirkung des Desoxycorticosteronacetates von den erfindungsgemäßen Verbindungen sehr bedeutend gehemmt wird. Es war ein Zusammenhang zwischen der Dosis und der Wirkung zu beobachten.

Die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei 3 ^f-(3-Oxo-7c^-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-^—en-17oC-yl)-propionsäure-Y-lacton Jspironolactonj bei lange andauernder Behandlung als unerwünschte Nebenwirkung eintritt, wurde nach «fees^Verfanrensweise von Dorfmann (R. Dorfmann: Steroids 2 Pl963j₅ 185) untersucht. Es wurden 25 bis 30 g schwere männliche kastrierte Mäuse über 2 Wochen jeden zweiten Tag mit Testosteronpropionat behandelt (Gesamtdosis: 300 Ug/Tier in 2 Wochen). Die zu untersuchenden Substanzen wurden im gleichen Zeitraum (2 Wochen), jedoch täglich in einer subkutanen Dosis von 5 mg/Tier (bei der Vergleichssubstanz auch 10 mg/Tier) verabreicht. Die androgene beziehungsweise antiandrogene Wirkung wurde in Prozenten ausgedrückt. Der Gewichtsanstieg der durch Testosteronpropionat angeregten beziehungsweise stimulierten Drüse Vesicula seininalis wurde als 100% zugrundegelegt und es wurde untersucht, welchen Gewichtsanstieg die kombinierte, das heißt mit 2 Substanzen (außer mit Testosteronpropionat mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder der Vergleichssubstanz 3'-(3-Oxo-7*-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4~en- -1'M-yl)-propionsäure-^-lacton fSpironolactoril) vorgenommene Behandlung herbeiführte. Die Differenz des jeweiligen in Prozente, bezogen auf den Gewichtsanstieg bei Testosteronpropionat, umgerechneten Wertes zu 100 ist die Anregung (+) beziehungsweise Hemmung (-) der androgenen Wirkung in Prozenten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

- 19 809842/0604

- 19 Tabelle II

Ver Bei spiel	bindung Bezeichnung	Subkuta ne Dosis in mg/Tier 2 Wochen lang	Gewicht der Vesicula seminalis in %	Anregung (+) bezie hungsweise Hemmung (-) der androgenen Wirkung in %
26	Östr-4--en-3-on-17S-spir.o-5' - (2' -oxo-3 '-me thyl oxazolidin)	5,0	113,0	+13,0
9	Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin)	5,0	98,6
17	13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)	5,0	114-,O	+14,0

- 20 -

- 20 -

Fortsetzung der Tabelle II

oo ο co

Veil Bei spiel	oindung BezeicTvrmng	S-ubtuta- ne Dosis in mg/Tier 2 Wochen lang	Gsviiciit da? . Vesicula seminalis in %	•Anlegung (+) "bezie- . hnngsweise Hemmung (-) der androgenen VirTning in %
37	13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4-en-17S- -spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)	5,0	■ 1.15,0	+15,0
14	13ß-lthyl-3-me.t3ioxygona-2,5 (10) -dien-17S- -spiro-5' -(2' -oxo-3'- Pi' -cis-propeqsij-osazolidin)	5,0	112,5	+12,5
	31 _(3-Oxo-7^-acet7ltliio-17ß-h.ydrox7androst-4- -eQr-17^-yl)-pixp£)risäiire-y-lacton jßpironolactonl - |Vergl e i chs suTd s t anzj·	5,0 10,0	67,5 49,4	-32,5 -50,6
	Testosteronpropionat	0,3	100

Je Gruppe vruräen S "bis 10 Versuchstiere verwendet.

- 21 -

Aus der obigen Tabelle II geht also hervor, daß die untersuchten erfindungsgemaßen Verbindungen in der nnge-. wmdten Do3ia keine Hemmung der androgenen Wirkung auni.ibt>!'i und somit keine antiandrogene V/irkung zeigten, währop'-i. d.i.n Vorgleichssubstanz 3'-(3-0x0-7- '-acetylthio-i7ß-hydrn;c7-';'P'ivnü(;-■ -■Ί-οη-17'(-yl)-propionsäure-.-Iac. ton iSpironolactotij in ein or.· P V'ochen lang täglich verabreichten Dosis von 5>0 bozlolumr-j;!-- weise 10,0 mg/Tier eine Hemmung der androgenen V/irkung von 32,5 beziehungsweise 50,6% herbeiführte, also eine beträchtliche antiandrogene Wirkung hatte. Dies stellt einen großen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.

Bei anderen erfindungsgemäßen Verbindungen treten auch sonstige hormonale Wirkungen auf.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind also überlegenn Diuretica mit Spirostruktur, wobei sie aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen einfach mit einer geringen Anzahl von Reaktionsstufen in gutör Ausbeute hergestellt werden können. '

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßeη Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Steroidderivat der allgemeinen Formel

BAD 809842/0604

- 2fr-

worin ]L· und Z wie oben festgelegt sind und Y für die Gruppe Formel

0.

GIL

oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

N-R,

worin Rp wie oben festgelegt ist und R₇ für Wasserstoff odor einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen sbehb, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydrox.y'^r? oder Metallalkoholates, im Falle daß R„ für einen

809842/0604

Alkoxycarbonylrest steht, allein oder zusammen mit einem Keton cyclisiert wird und in allen anderen Fällen mit einem zur Ausbildung der Oxazolidinongruppe geeigneten Kohlensäurederivat zur Umsetzung gebracht wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivaij der allgemeinen Formel I überführt und/oder in an sich bekannter Weise in Stereoisomere gespalten wird.

Das Überführen eines erhaltenen Steroidspirooxazolidinonderivates der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I kann vorteilhaft durch Oxydieren, durch Halogenieren und anschließendes Dehydrohalogenieren, durch Dehydrieren, durch Hydrolyse, durch Alkylieren oder durch Überführen der 3-Oxogruppe beziehungsweise ihres Enoläthers in eine Oximino-, Alkoxyimdno- oder Alkenyloxyiminogruppe durchgeführt werden, wobei gegebenenfalls 2 oder mebr dieser Umsetzungen hmterainander vxgpoamen werden.

Zweckmäßige Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel XVI steht, können wie bereits erwähnt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, wie Alkalimetallalkoholates, einer Ringschlußreaktion unterworfen werden, und zwar, im Falle daß Er₇ für einen Alkoxycarbonylrest steht, allein ■ und, im Falle daß Br₇ Wasserstoff bedeutet, zusammen mit einem zur Ausbildung der Oxogruppe

der Formel - C «= O geeigneten Kohlensäure-

I
derivat. Als zur Ausbildung der Oxogruppe der

- 24- — 809842/0604

_ 2311101

- Strafe

Formel -C=O geeignete Kohlensäurederivate

werden vorzugsweise niedere Kohlensäurealkylester (Alkylcarbonate), Chlorkohlensäurealkylester "beziehungsweise Phosgen verwendet.

b) Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen T für die Gruppe XV steht, können in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, wie Alkalimetallalkoholate s, mit einem zur Ausbildung der

Il Carbonylaminogruppe der Formel -C-N-Ro

I ^ geeigneten Kohlensäurederivat .umgesetzt werden.

Als derartige Kohlensäurederivate kommen für den Fall, daß Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, zum Beispiel N-monosubstituierte Carbaminsäureester, Urethane, Alkyl- beziehungsweise Alkenylisocyanate oder, gegebenenfalls substituierte, Harnstoffe in Frage.

c) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet und Rr eine Oxogruppe darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVb steht, wobei Ec eine Oxogruppe darstellt, können Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel XVI steht, wobei R₁-, einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeutet, und

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Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet und R^, eine Hydroxygruppe darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVa steht, wobei R^, eine Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates mit einem Keton oxydiert werden. So können die N-Carbalkoxy-17<{ - ( alky laminome thy 1) -andr οs t- 5-en- -3ß-olderivate und die W-Carbalkoxy-17^- -(alkylaminomethyl)-5ß»19-cycloandrost-6-en-3- -olderivate zweckmäßig mittels der Oppenauer- -Oxydation in 1 Stufe zu den erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidonderivaten mit der Δ -3-Ketostruktur beziehungsweise mit der 3-Ketogruppe am Oycloandrostangerüst umgesetzt werden, da gleichzeitig mit der Oxydation auch der Ringschluß abläuft.

d) Die unter dem vorstehenden Punkt c) genannten Verbindungen können auch in der folgenden V/eise hergestellt werden: Als Ausgangsstoffe werden Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet und R^ eine Hydroxygruppe darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVa steht, wobei "R₁, eine Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates mit einem Keton oxydiert. Es wird also die gewünschte Funktion des Sterangerüstes nach in der Steroidchemie üblichen Verfahren ausgebildet, nachdem die Spirooxazolidongruppe bereits in das Molekül eingebracht worden ist. So können zum Beispiel die Androst-4—en-3-on-17-spirooxazolidinonderivate auch durch die Oppenauer-Oxydation der

- 26 -809842/0604

entsprechenden A^-Androstan-3ß-ol-17-spirooxazolidinonderivate hergestellt werden. Auch die

zolidonderivate können durch die Oppenauor- -Oxydation zu den entsprechenden 3-Kebo-5ⁱ'»''9" -cycloandrost-G-en-^-spirooxazolidinonder i val;mi umgesetzt werden.

e) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel XITb steht, wobei Hr eine Oxogruppe bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonder.ivabe der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eino Gruppe der Formel XIVa steht, wobei H^ eino Hydroxygruppe bedeutet, auch einer chromsauren Oxydation unterzogen werden. Als Oxydationsmittel kann zum Beispiel Ohromtrioxyd in Pyridin verwendet werden.

f) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel V steht, wobei IU einen Methylrest bedeutet und Rc eine Oxogruppe darstellt, kann in Steroidspirooxazolidinonderivaten der allgomo Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel HIa steht, wobei R^ eine Hydroxygruprⁿ bedeutet, an die Doppelbindung in der 5-StelTimp; 1 Mol Brom addiert, dann die Hydroxygruppe in der 3-Stellung zur Ketogruppe oxydiert und anschließend vom erhaltenen Dibromketon 2 Mol Brom wasserstoff abgespalten werden. Die Oxydation •zur Ketogruppe wird vorzugsweise mit Natriumbi·- chromat »kefia^ in Eisessig durchgeführt. Die Abspaltung des Bromwasserstoffes kann

- 27 809842/0604

in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid vorgenommen werden. Gemäß dieser Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens können Androst-5~en-3-ol-17-spirooxazolidinone zu .Androst-^-je-dien-J-on-iy-spirooxazolidonen umgesetzt werden.

g) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroid-

spirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln V, VI beziehungsweise VII steht, wobei R,- eine Oxogruppe bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln IHb, IV beziehungsweise V steht, wobei R₁- eine Oxogruppe bedeutet, oder Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R^ eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Dehydriermittel umgesetzt werden. So können zu den Δ -, Δ - beziehungsweise Δ ' -Doppelbindungen 1 oder mehrere weitere Doppelbindungen in das Molekül eingeführt werden. Als Dehydriermittel wird zweckmäßig ein Benzochinonderivat verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in siedendem Dioxan durchgeführt. So werden zum Beispiel aus den Δ -3-Ketospirooxazolidinonderivaten durch Oxydieren mit Chloranil (Tetrachlor-p-chinon) die entsprechenden L· ' -3-Ketospirooxazolidinonderivate erhalten. Wenn die Oxydation mit

2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon durchgeführt

1 4-wird, dann werden die entsprechenden Δ ' -3-Keto-

Λ Ul f.

spirooxazolidinonderivate oder A * ' -3-Ketospirooxazolidinonderivate erhalten. Speziell können auch aus den Androst-5-en-3ß-ol-i7-spirooxazolidinonderivaten durch Oxydation mit Diehlordicyanbenzochinon die entsprechenden

- PP, -

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Androst-1,4,6-trien-3-oxo-'J7-spirooxazolidinone erhalten werden.

h) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel XI steht, wobei Hc eine Oxogruppe bedeutet, oder Z für eine Gruppe der Formel 17 steht, wobei IU Wasserstoff bedeutet und Rc eine Oxogruppe darstellt, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel X steht, sauer hydrolysiert werden. Wenn die Hydrolyse mit einer schwachen Säure, zum Beispiel Malonsäure oder Essigsäure, in einem wäßrig-alkoholischen" Medium, durchgeführt wird, dann werden aus den 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-17-spirooxazolidinonsteroiden die entsprechenden &r^ '-3-Ketoderivate 5-Oxo-5(iO)-en-17-spirooxazolidinonsteroide erhalten. Bei der Hydrolyse unter energischeren Bedingungen, zum Beispiel mit Mineralsäuren (wie Salzsäure) werden die entsprechenden Δ -3-Ketoderivate 3-0xo-4-en-17- -spirooxazolidinonsteroide erhalten.

i) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, Dei welchen Z für eine Gruppe der Formel XII steht, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel X steht, in Gegenwart von TyricLin mit Brom umgesetzt werden. So können auch in die gemäß der Variante h) erhaltenen 19-Norsteroidspirooxazolidinone weitere Doppelbindungen eingeführt

werden.

- 29 -

8 0 9 8 4 2 /060 A ORIGINAL iNSF-CTED .

j) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel VIII steht, wobei R₁- eine Oxogruppe bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel XI steht, wobei R,- eine Oxogruppe bedeutet, in Gegenwart von Pyridin mit Brom umgesetzt werden. Auch dadurch werden weitere Doppelbindungen in das Molekül eingeführt. So werden analog der Umsetzung der 3-Alkoxy- -2,5(10)-dien-17-spirooxazolidinonsteroide zu den entsprechenden 3-Alkoxy-1,3,5(1O)-trien-17- -spirooxazolidinonsteroiden nach der Variante i) des erfindungsgemäßen Verfahrens aus den ^-^¹W-3-Ketoverbindungen 3-Oxo-5(iO)-en-17- -spirooxazolidinonsteroiden die entsprechenden ß4»9( 10)_3_Ketoverbindungen 3-Oxo-4·,9(10)-dien- -17-spirooxazolidinonsteroide erhalten. Es ist vorteilhaft, an Stelle des elementaren Bromes i^rridiniumbromid/perbromid zu verwenden und dieses zu einer mit Pyridin bereiteten Lösung des Ausgangssteroides zuzugeben.

k) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IX steht, wobei R₁- eine Oxogruppe bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel VIII steht, wobei Rr eine Oxogruppe bedeutet, mit sekundären Aminen zu den entsprechenden Enaminen, das heißt in der 3-Stellung eine disubstituierte Aminogruppe

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- ygr —

aufweisenden Δ^'^ ^'"^ ''-Steroiden umgesetzt, diese schwach, sauer hydrolysiert und die erhaltenen Δ^¹°)'⁹^¹¹^-3-Ketosteroide mit einem Dehydriermittel umgesetzt werden. Diese Arb der Ausbildung der A^/f) 9(^¹⁰)'¹¹_5_K:etostrulrt-ur wird vorteilhaft wie folgt durchgeführt: Die Bildung der Enamine aus den Δ » ^{JK y}-3-Keto~ steroid-17-spirooxazolidinonen wird vorzugsweise mit Pyrrolidin in Methanol durchgeführt, die

schwach saure Hydrolyse der erhaltenen 5C)()

zolidinone wird vorzugsweise mit wäßriger Essigsäure bewerkstelligt und das Dehydrieren der erhaltenen A⁵^¹⁰)'9(¹¹)-3-Ketosteroid-17-spirooxa-

h Q(AnS AA

zolidinone zu den entsprechenden Δ ' ^{v y}' -3- -Ketosteroid-17-spirooxazolidinonen wird vorteilhaft mit Dichlordicyan-p-benzochinon in Dioxan durchgeführt.

1) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidepirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel V steht, wobei R₁- eine Oxogruppe bedeutet, können Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R₁- eine Oxogruppe bedeutet, mit Orthoameisensäureestern in die entsprechenden Enoläther überführt und diese mit Dehydriermitteln umgesetzt werden. So können sowohl aus den Steroidspirooxazolidinonderivaten mit der 19-Norstruktur als auch aus den Steroidspirooxazolidinonderivaten mit der Androstanstruktur die entsprechenden Δ ' -J-Ketosteroid-iy-spirooxazolidinone hergestellt werden. Die Herstellung des Enoläthers wird zweckmäßig in

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-•34--

Hl

Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure oder schwach schwefelsaurem Dioxan, durchgeführt. Der abgetrennte Enoläther wird dann vorzugsweise in Aceton mit Tetrachlor-p-chinon dehydriert.

m) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen am ßbickstoff substituierten Steroid-iy-spirooxa^olidinonderivate können aus den Steroid-17-spirooxazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei welchen Rp für Wasserstoff steht, mit Alkalihydriden N-Alkalisalze hergestellt und diene mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkeny!halogeniden mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen oder (Dialkylphosphinoxymethyl)- -halogeniden mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil oder aktiven Estern, vorzugsweise Methansulfonsäureestern» von Dialkylphosphinoxymethanolen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil umgesetzt werden. Zweckmäßig wird in der Weise vorgegangen, daß das an seinem Stickstoffatom nicht substituierte Steroid-17- -spirooxazolidinon in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid umgesetzt und das gebildete Natriumsalz in situ mit dem Alkyl- oder. Alkenylhalogenid oder dem Dialkylphosphinoxymethylhalogenid oder dem aktiven Ester eine? Dialkylphosphinoxymethanoles, zum Beispiel mit (Methansulfonsäure)-(dialkylphosphinoxymethyl)- -ester, alkyliert wird.

n) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der

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281110t

Formeln IHb₁ IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI beziehungsweise XIVb steht, wobei R₁- eine Oximinogmppe, Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxyiminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln HIb, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI beziehungsweise XIVb steht, wobei Rr eine Oxogruppe bedeutet, mit Hydroxylamin, O-Alkylhydroxylaminen mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder 0-Alkenyloxyhydroxylaminen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt werden. So können die ' Oxime beziehungsweise O-Alkyloxime beziehungsweise O-Alkenyloxime der 3-Oxosteroid-17-spirooxazolidinone erhalten werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem wäßrig-alkoholischen Medium in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt. Der Hydroxylaminreaktionsteilnehmer wird vorzugsweise in Form seines Hydrochlorides eingesetzt.

o) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R, Wasserstoff bedeutet und Rc eine'Oximinogruppe, Alkoxyiminogruppe mit . , 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxyiminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel X steht, in Gegenwart von Basen ' *mit Hydroxylaminsalzen, 0-Alkylhydroxylaminsalzen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen beziehungsweise- · O-Alkenylhydroxylaminsalzen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt werden. Hierdurch werden

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die Oxime, O-Alkyloxime beziehungsweise O-Alkenyloxime der entsprechenden 19-Νογ-Λι -3- -ketosteroid-17-spirooxazolidinone erhalten. Vorzugsweise werden die 3-Alkoxy-2,5(10)-dienst eroid-17-spirooxazolidinone in Pyridin mit Hydroxylaminhydrochlorid, O-Alkylhydroxylaminhydrochloriden oder O-Alkenylhydroxylaminhydrochloriden umgesetzt, wodurch die Oxime, O-Alkyloxime beziehungsweise O-Alkenyloxime der entsprechenden Δ -3-Ketoverb indungen 19-Νογ-<£λ-3τ -ketosteroid-17-spirooxazolidinone in 1 Stufe erhalten werden.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in an sich bekannter Weise erhalten worden sein.

Zum Beispiel kann aus einem entsprechenden 17-Ketosteroid mit Dimethylsulfoniummethylid das entsprechende Steroid-17- -spirooxiran (mit der Gruppe der Formel XV) hergestellt werden. (M. Hübner und J. Noack: J. f. prakt. Ghem. 314- JJ972J, 667)> wobei stereospezifisch das Steroid-17-spirooxiran der 17S-Konfiguration entsteht. In an sich bekannter Weise kann mit anderen Schwefel-Yliden, zum Beispiel dem Dimethylsulfoxoniummethylid, auch das Steroid-17-spirooxiran der 17R-Konfiguration erhalten werden. Aus enantiomeren 17-Ketosteroiden werden natürlich die entsprechenden enantiomeren Steroid-17-spirooxirane erhalten. Die Bezeichnung der Konfiguration des 17-Kohlenstoffatomes sowie die ITomenklatitr der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen den Nomenklaturregeln von IUPAO (Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chem. 3H D97O], 687)·

Ein Teil der als Ausgangsstoffe verwendeten Steroid-17- -spirooxirane ist neu. Neue Verbindungen sind zum Beispiel:

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-2,5(^/i0)-dien-17S-spirooxiran und dessen Enantiomer, nämlich 13ß-Athyl-3-methoxygona-2,5(1O)- -dien-17R-spirooxiran, 3ß-i^lluorandrost-5-en-17S-spirooxiran, 3-Methoxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17S-spirooxiran und 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spirooxiran.

Diejenigen der für die Umsetzung nach, der Variante a) des erfindungsgemäßeη Verfahrens erforderlichen Ausgangsstoffe, welche in der Tfti-Stellung eine monosubstituierte Aminomethylgruppe aufweisen, sowie deren N-Carbalkoxyderivate (mit der Gruppe der Formel XVI) können zweckmäßig in der Weise hergestellt worden sein, daß das entsprechende Steroid-17-spirοoxiran mit einem Überschuß des entsprechenden Amines, vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches umgesetzt wird, worauf aus dem so erhaltenen 17o(-Aminomethyl-17ß-hydroxysteroid dessen N-Carbalkoxyderivate leicht durch Umsetzen mit PyrokohlensäuredialkyIestern oder Ghlorkohlensäureestern in Gegenwart eines Säureacceptors erhalten werden können«

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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- 55--

Beispiel 1

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)

Verfahrensweise a)

Es wurden 16,77 S N-Äthoxycarbocyl-^^-imethylamincmethyl)- -androst-5-en-3ß,i7ß-diol in einer aus 1 g Natrium und 180 cnr Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung auf einem Wasserbad 1 Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Filter aufgebracht. Die 14,11 g Rohprodukt wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 3ß-Hydroxyandrost- -5-en-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 213°0 und einen !«J^-Wert von -116° (c » 0,5? Chloroform).

Verfahrensweise b)

Es wurde in der bei der Verfahrensweise a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des Natriumäthylates in Äthanol gelöstes Kaliumhydroxyd verwendet wurde. So wurde dasselbe Produkt erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-17^c<-(methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß»i7ß-diol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

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Es wurden 31»9 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran (D. N. Kirk, M. A. Wilson: J. Chem. Soc. {σ} &97ΐ] , 422) mit 3,19 g p-Toluolsulfonsäure vermischt und zusammen mit

110 cnr flüssigem Methylamin 16 Stunden lang in einem Bombenrohr auf 135°Q gehalten. Nach dem öffnen des Bombenrohres und dem Abdampfen des überschüssigen Methylamines wurde der Rückstand mit Wasser auf ein Filter aufgebracht und bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Das trockene Rohprodukt wurde in der Wärme in 1 200 cnr Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde auf ein

Z Ty

Volumen von etwa 250 cnr eingeengt und dann mit 250 cnr n-Hexan versetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert. So wurden 29»37 g i7«^(Methylaminomethyl)-androst-5-en- -3ß»i7ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C und einem foot -Wert von -85° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

B)

Zu einer Suspension von 12,35 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem 1 T⁰^-(Methylaminomeinyl)-

z -androst-5-en-3ßji7ß-<iiol in 130 cnr trockenem Dichlormethan wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln langsam 11,8 cnr Pyrokohlensäurediäthylester zugegeben. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wurde die lösung noch 3 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol und Isopropyläther im Volumverhältnis von 1 : 1 auf ein Filter aufgebracht. Die 13 j 7 g Rohprodukt wurden aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene N-Ä"thoxycarbonyl-17<*- -(methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,i7ß-diol hatte einen Schmelzpunkt von 161⁰C
(c « 0,5; Chloroform).

53,7 Schmelzpunkt von 161⁰O und einen |«0S -Wert von -68°

- 37 -

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Beispiel 2

3ß-(Ä'thoxycarbonyloxy)-androst-5-en-i7S- -spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde ein Gemisch, aus 1,66 g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschrieben erhaltenem i7^(Methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß- -diol, 16 cnr Kohlensäurediäthylester und 0,40 g Kaliumtert.butylat 2,5 Stunden lang bei 160⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa

-r seines Volumens eingeengt und dann in Wasser eingegossen.

3 Die erhaltenen 1,80 g Rohprodukt wurden aus 20 car Methanol umkristallisiert. So wurden 1,43 g reines 3ß-(Ä'thoxycarbonyloxy)-androst-5-en-i7S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 190⁰C und einem M§° von -92° (c - 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 3

Androst-4-en-3-on-i7S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)

Verfahrensweise a)

Es wurden 9»0 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 3ß-Hydroxyandrost-5-en-i7S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) und 10,2 g Aluminiumisopropylat mit 52 cm^ Cyclohexanon in 200 cm^ wasserfreiem Toluol 13 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch

- 38 -

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so

wurde aufeinanderfolgend mit 3 χ 50 cnr einer 5%-igen Salzsäure, 15 cnr Wasser, 15 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und erneut mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase eingedampft, der ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben und die kristalline Masse wurde auf dem Filter mit Isoproyläther gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 4,2 g reines Androst-4-en-3-on- -i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3^l-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 189°C und einem [Vj^ -Wert von +44·°

(c = 0,5; Chloroform) erhalten. Wenn das Produkt aus Methanol unter Zusatz von Isoproyläther umkristallisiert wurde, betrug sein Schmelzpunkt 148⁰C.

Verfahrensweise b)

Es wurden 2,03 g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschrieben erhaltenes N-Äthoxycarbonyl-17^-(methylaminomethyl)-androst- -5-en-3ß, 17ß-diol --¹ -hyt^-^ ^. '-' -- mit 5»2 cm* Cyclohexanon und 2,04 g Aluminiumisopropylat in 30 cnr trockenem Toluol 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 5%-ig^en Salzsäure extrahiert und die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und dann mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben und kristallisiert. Die erhaltenen 1,08 g Rohprodukt wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Androst-4-en- -3-on-17S-spiro-5^l-(2'-oxo-3^l-methyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 188 bis 189⁰C und einen [5*0 ί! -Wert von +44° (c - 0,5; Chloroform).

- 39 809842/0604

Beispiel 4

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-allyloxazolidin)

Es wurde N-Äthoxycarbonyl-i7o6-(allylaminomethyl)- -androst-5-en-3ß,i7ß-diol in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion unterworfen. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene 3ß-Hydroxyandrost-5-en- -i7S-spiro~5^f-(2'-oxo-3^l-allyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 258 bis 259 C und einen [pt]^ -Wert von -134° (c - 0,5; Chloroform).

Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl- -i7o6-(allylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,i7ß-diol ist wie •folgt beschrieben hergestellt worden:

A)

Es wurden 9iO6 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran und 25 cnr Allylamin in Gegenwart von 0,90 g p-Toluolsulfonsaure in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 7>72 g 17«~(Allylaminomethyl)-androst-5-en- -3ß»17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 14-5⁰C und einem ^ von -86° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

- M-O -

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MQr-

B)

Es wurden 7,18 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 17o(-(Allylaminoiiiethyl)- -androst-5-en-3ß,17ß-diol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 6,92 g N-Äthoxycarbonyl-i7o(-(allylaminomethyl)- -androst-5-en-3ß,17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 148⁰C und einem |VJp^O-Wert von -57° (c - 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 5

3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-iaopropyloxazolidin)

Es wurde ff-Äthoxycarbonyl-^^-Cisopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion unterworfen. Das aus Ithylacetat umkristallisierte 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-isopropyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 222 bis 223°C und einen JVj^ -Wert von -117° (c = 0,5; Chloroform).

Dna als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl- -17<*-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß, ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

- 4-1 -

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- 44- -

A)

Es wurden 6,04 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran und 17 cnr Isopropylamin in Gegenwart von 0,60 g p-Toluolsulfonsäure in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Die erhaltenen 7i11 S Rohprodukt wurden aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene

-(Isopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß, 17ß-diol hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 113°0 und einen JJkJ^ -Wert von -76,4° (c = 0,5; Chloroform).

B)

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 17«-(Isopropylaminomethyl)-androst- -5-en-3ß,17ß-cLiol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise zu N-Äthoxycarbonyl-17^-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en- -3ß»17ß-cLi.ol, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetnt einen Schmelzpunkt von 144⁰C und einen föcjZ. -Wert von -74° (c > 0,5; Chloroform) hatte, umgesetzt.

- 42 -

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Beispiel 6

3ß-Fluorandrost-5-en-17S-spiro-5'- -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 2,10 g N-Äthoxycarbonyl-3ß-fluor-i7«.- -(methylaminomethyl)-androst-5-en-17ß-ol in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion unterworfen. Das Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 1,79 g 3ß-5'luorandrost-5-en- -17S-spiro-5'-(2^loxo-3^l-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 175⁰C und einem [^Jp^O-Wert von -127° (c ■ 0,5; Chloroform) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-Athoxycarbonyl- -3ß-fluor-17^5t-(methylaminomethyl)-andro.st-5-en-i7ß-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 8,85 g 3ß-i^lluorandrost-5-en-17-on

(C. W. Shoppes, G. H. R. Summers: J. Chem. Soc. £.19573» ^ 813) und 14,08 g Trimethylsulfoniumjodid in 100 cnr wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 20°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 15 Minuten 8,50 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Das Gemisch wurde noch 2,5 Stunden gerührt und dann in 1 700 cnr Eiswasser eingegossen. Die ausgefallene kristalline Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Das trockene Rohprodukt ■wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 7»15 S reines

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3ß-Fluorandrost-5-en-i7S-spirooxiran mit einem Schmelzpunkt von 197⁰C und einem [ocj^ -Wert von -94° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

B)

Es.wurden 6,10 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 3ß-]?luorandrost-5-en-17S-spirooxiran und 50 cur flüssiges Methylamin in Gegenwart von 0,60 g p-Toluolsulfonsäure in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 5>1 S 3B-PIuOr-17<*-(methylaminomethyl)-androst-5-en-i7ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 175⁰C und einem Qx] ^ -Wert von -100° (c » 0,5; Chloroform) erhalten·

. C)

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes 3ß-Fluor-17«-(methylaminomethyl)- -androst-5-en-17ß-ol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise zu N-Äthoxycarbonyl-3ß-fluor-17bc-(methylaminomethyl)- -androst-5-en-17ß-ol umgesetzt. Das aus Methanol umkristalli sierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 172⁰C und einen |>OS⁰-Wert von -77° (c - 0,5; Chloroform).

- 4-4-

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-SG

Beispiel 7

Androst-4~en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-allyloxazolidin)

Es wurden 2,16 g nach der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Verfahrensweise erhaltenes N-A*thoxycarbonyl-1¹^bC-Callylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol in der im Beispiel 3» Verfahrensweise b) beschriebenen Weise oxydiert. Die 1,31 g Rohprodukt wurden aus A'thylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 1,0 g Androst-4— en-3-on- -i7S-spiro-5^l-(2'-oxo-3^l-allyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132°C und einem Jöcj^°-Wert von +7,2° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 8

Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'- -(2'-oxo-3^f-isopropyloxazolidin)

Es wurden 2,1 g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 5» Abschnitt B) beschrieben erhaltenes N-Ä'thoxycarbonyl-17°«-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en- -3ß,17ß-diol in der im Beispiel 3» Verfahrensweise b) beschriebenen Weise oxydiert. Das Produkt wurde aus A*thylacetat unter Zusatz von Isopropylather umkristallisiert. So wurde 0,90 g Androst-4-en-3-on-i7S-spiro-5'~(2·-oxo-3'-isopropyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 179⁰C und einem OO^ -Wert von +34 (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

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Beispiel 9

Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)

Verfahrensweise a)

Es wurden 3»15 g ^wi^e im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) in 44 cnr tert.Butanol mit 13 g Chloranil (Tetrachlor-p-chinon) 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und erneut filtriert und das Ifiltrat wurde zunächst mit 4 χ 12 cnr einer 5%-igen

■7.

wäßrigen Natronlauge und dann mit 2 χ 10 cnr Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Verr<*i"bpti kristallisiert. Die 2,75 g Rohprodukt wurden 2-mal aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3^l-methyloxazolindin) mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213⁰C und einem {^JJp-Wert von -20,3° (c « 0,5; Chloroform) sowie einem ^£5^anol-Wert von 282 m.u erhalten. '

Verfahrensweise b)

Es wurden 7>18 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes· 3ß-Hydroxyandrost~5-eE-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) und 0,28 g gepulvertes trockenes Natriumacetat in 70 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Der Suspension wurden bei 10⁰C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 3»20 g Brom in 10 cnr Eisessig zugetropft.

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Zunächst ging die Substanz in Lösung und nach einigen

Minuten schied sich ein gelber Stoff aus. Das Reaktions-

1 'S

gemisch wurde nach -* Stunde in 900 cnr Eiswasser eingegossen und nach kurzem Stehenlassen wurde der Niederschlag abgesaugt. Das nutschenfeuchte Material wurde in 100 cnr Eisessig aufgenommen und die Suspension wurde auf 60 C erwärmt. Dieser wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine auf 80⁰C erwärmte Lösung von 6,56 g Natriumbichromatdihydrat in 20 cnr Eisessig zugesetzt. Die gebildete dunkle

ο 1
Lösung wurde bei 60 C 4 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und nach dem Abkühlen in 800 cnr Eiswasser eingegossen. Die aisgefallene kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die 9»5 g rohes Dibromketon Androst-3-on-5,6-dibrom-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) wurden mit 9»5 g Lithiumbromid und 9i5 g Lithiumcarbonat in 100 cur Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Gemisch in Eiswasser eingegossen und das Rohprodukt durch Filtrieren abgetrennt wurde. Es wurde aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei gleichzeitig mit Aktivkohle geklärt wurde. So wurden 4-,32 g Androst-4-,6-dien-3-on- -17S-spiro-5^l"(2^l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 212⁰C und einem JV] ^°-Wert von -21° (c = 0,5; Chloroform) erhalten. Es war mit der nach der vorstehenden Verfahrensweise a) erhaltenen Substanz identisch.

Beispiel 10

Androst-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 2,18 g wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes

- 4-7 -

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Androst-^-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) in J6 cur wasserfreiem Dioxan mit 1,5^g 2,3-Dichlor-5,6- -dicyan-1,4-benzochinon 40 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach, dem Abkühlen wurde der Niederschlag von der Lösung abfiltriert und das Piltrat wurde eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 70 cnr Dich!ormethan gelöst und die Lösung wurde zunächst mit -5 x 10 cnr einer 1%-igen wäßrigen Natronlauge und dann mit 3 χ 10 cnr Wasser gewaschen. Die gewaschene organische Phase wurde durch Silicagel durchlaufen gelassen und dann eingedampft. Es wurden 1,5 S eines gelben Rohproduktes erhalten. Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde als Produkt 0,62 g reines Androst-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 246°C und einem {p{Jp -Wert von 0° (c = 0,5; Chloroform)

sowie ^ei^nem-^-aaxⁿ⁰ ""^{Wert von} ^43 mii erhalten.

Beispiel 11

Androst-1,4,6-trien-3-on-i7S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 4,28 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 3ß-Hydroxyandros t-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) mit 8,15 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 120 cnr wasserfreiem Dioxan 80 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 10 beschriebenen Weise aufgearbeitet, die Lösung des Rohproduktes wurde jedoch durch neutrales Aluminiumoxyd durchlaufen gelassen. Das Rohprodukt wurde aus Ithylacetat um-

- 48 -

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kristallisiert. So wurde als Produkt 0,90 g Androst-1,4,6- -trien-3-on-17S-spiro-5' -(2 · -oxo-3' -^methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 224°C und einem IHJ^ -Wert von -44° (c m 0,5; Chloroform) sowie \J^^anol-Werten ^von 298 mji, 255 πμι und 221 ημ erhalten.

Beispiel 12

i3ß-Ithyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Verfahrensweise a)

Es wurden 1,04 g N-Äthoxycarbonyl-i3ß-äthyl-3-methoxy- -17c^-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol mit einer Lösung von 0,50 g Kaliumhydroxyd in 15 cnr⁵ Ithanol 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a), "beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei das Rohprodukt aus JSthylacetat umkristallisiert wurde. So wurde 0,60 g i3ß-lthyl-3-methoxygona- -2,5(10)-dien-17-spiro-5^l-(2^l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 207⁰C und einem (c ■ 0,5; Chloroform) erhalten.

Verfahrensweise b)

Es wurde 0,94 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien- -17S-spirooxiran, 4,2 g N-Methylurethan und 0,35 g Kaliumtert.butylat 3 Stunden lang bei 13O⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren

- 49 -

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aus Äthylacetat wurde als Produkt 0,60 g i3ß-lthyl-3- -metho3qjrgona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-methyI-oxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 207⁰C und einem £?<Öt) -Wert von +16,7 (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

Verfahrensweise c)

Es wurden 18,5 g 13ß-lthyl-3-methoxy-17^-(niethylaminomethyl)-gona-2,5(iO)-dien-17ß-ol, 190 cnr wasserfreier Kohlensaurediathylester und 6,0 g Kaliumtert.butylat 3 Stunden lang bei 160⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt, Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die erhaltene kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ithylacetat wurden 15»O g reines 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien- -17S-spiro-5^l-(2'-oxo-3^l-inethyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 208⁰C und einem [cx^^ +17,6° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

Gemische der nach den Verfahrensweisen a), b) und c) hergestellten Verbindungen zeigten keine Schmelzpunktsdepression.

Das als Ausgangsstoff verwendete 13ß-Äthyl-3-methoxy- -17<*-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol beziehungsweise N-lthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-:methoxy-17^iV-- (me thylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

- 50 -

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A)

Es wurden 44,0 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien- -17-on und 118,8 g Trimethylsulfoniumjodid in 660 cnr wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während ^- Stunde 137»2 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Nach einer Reaktionsdauer von 2 Stunden wurde das Gemisch in 5 1 Eiswasser eingegossen. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wurde mit der doppelten Menge Methanol aufgekocht und noch warm filtriert. So wurden 43,1 g i3ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran mit einem Schmelzpunkt von 183⁰C erhalten. Für analytische Zwecke wurde ein Teil der Substanz aus der 30-fachen Menge Äthylacetat umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt 187 Ms 189⁰O und der [«,]p^O-Wert +106° (c - 0,5; Chloroform) betrug.

B)

Es wurden 30 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 13ß-Ä"thyl-3-methox3/gona-2,5(10)-dien- -i7S-spirooxiran mit 90 cnr flüssigem Methylamin in Gegenwart von 3 g p-Toluolsulfonsäure in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 26 g i3ß-Äthyl-3-methoxy- -17pc-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol erhalten. Eine Probe zur Analyse wurde aus A'thylacetat umkristallisiert, Danach, hatte sie einen Schmelzpunkt von 188 bis 189⁰C und einen («Q^ -Wert von +67° (c » 0,5; Chloroform).

- 51 -

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σ)

Es wurden 15 * 5 S wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes 15ß-lthyl-3-methoxy-17⁽^-(niethylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol in wasserfreiem Chloroform in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise mit Pyrokohlensäurediäthylester umgesetzt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 11,0 g N-A'thoxycarbonyl-13ß- -äthyl-3-methoxy-i7oc-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien- -17B-0I mit einem Schmelzpunkt von 137°C und einem foe]^ -Wert von +25° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 15

13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S- -spiro-5'-(2·-oxo-3'-äthyloxazolidin)

Es wurden 6,15 S 15ß-lthyl-3-methoxy-17^r'^-(äthylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol in der im Beispiel 12, Verfahrensweise c) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde zunächst aus A'thylacetat und dann aus Methanol umkristallisiert. So wurden 4,57 S 15ß-Ä'thyl-5-methoxygona- -2,5(10)-dien-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 161⁰C un
(c m 0,5; Chloroform) erhalten.

(3y) einem Schmelzpunkt von 161⁰C und einem [o£|p -Wert von +16°

Das als Ausgangsstoff verwendete 15ß-A'thyl-5-methoxy- -17ö^(äthylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

- 52 -

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Es wurde in der "bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise 13ß-Ä*thyl-3-methoxy-17^-(äthylaminomethyl)-gona- -2,5(10)-dien-i7ß-ol hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 186⁰C und einen \ot\z. -Wert von +60° (c = 0,5; Chloroform).

Beispiel 14

13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-spiro- -5?-(2·-oxo-3'-[I·'-cis-propenylj-oxazolidin)

Es wurden 12,0 g 13ß-lthyl-3-methoxy-17-5i-(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol e -

ent, 120 cm^ Kohlensäurediäthylester und 3,63 g Kaliumtert.butylat in der im Beispiel 12, Verfahrensweise c), beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 9i3 g 13ß-A'thyl-3- -methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5^l-(2^l-oxo-3^l-allyloxazolidin) beziehungsweise 13ß-A'thyl-3-methoxygona-2,5(10)- -dien-17S-spiro-5 '-(2' -oxo-3' - [I' '-cis-propenyrj -oxazolidin)

erhalten. Das aus Äthylacetat umkristallisierte Produkt

ο 20

hatte einen Schmelzpunkt von 143 C und einen jotj Z. -Wert

von -18° (c « 0,5; Chloroform).

Das als Ausgangsstoff verwendete 13ß-Ä"thyl-3-methoxy- -17^-(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol -^ ·

«>"-· ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

- 53 -

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-Er-

Es wurde in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise vorgegangen, jedoch als Aminkomponente Allylamin beziehungsweise (i-cis-Propenyl)-amin verwendet. Das aus Methanol umkristallisierte 13ß-J\thyl-3-methoxy-17>c- -(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol o— -----ⁱ---e-=—

_/--i hatte einen Schmelzpunkt von 15^-⁰C und einen [pci^ -Wert von +51° (c « 0,5; Chloroform).\

Beispiel 15

i3ß-Ä'thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde ein Gemisch aus 4,0 g wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenem 13ß-Ä'thyl-3-methoxygona-2,5C'10)- -dien-i7S-spiro-5'-(2^l-oxo-3'-niethyloxazolidin), 40 cnr Methanol, 4 cur Wasser und 2 cnr konzentrierter Salzsäure 1 Stunde lang bei 60⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Eeaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die kristalline Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Ithylacetat umkristallisiert. So wurden als Produkt 2,5 g reines 13ß-Ä'thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' - (2 · -oxo-3' -

o.

-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 192 C und

einem ^^^Wert^p^^q-Weri^ von -414 (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

- 54- -

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Beispiel 16

13ß-Äthylgon-4~en-3-on-17S-spiro-5'- -(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin)

Es wurde vom wie im Beispiel 13 beschrieben erhaltenem 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-spiro-5^l-(2'-oxo- -3'-äthyloxazolidin) ausgegangen und in der im Beispiel beschriebenen Weise vorgegangen. So wurde 13ß-Äthylgon-4- -en-3-on-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 168⁰C und einem \oc\i, -Wert von -4,9° (c a 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 17

13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'- -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

■z Es wurde ein Gemisch aus ^,2 g Malonsäure, 70 cnr

Wasser und 170 cnr Äthanol auf 70⁰C erwärmt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer Suspension von 7j4- S wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenem 13ß-Äthyl-3- -methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) in 80 cnr Äthanol versetzt. Nach einigen Minuten entstand eine klare Lösung, die 20 Minuten lang auf 70°C gehalten wurde. Dann wurden der Lösung unter Kühlen 200 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach 400 cnr Wasser zugetropft. Die ausgeschiedene Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

- 55 -

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Es wurden 6,8 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 162 "bis 166°C erhalten. Eine Probe zur Anlayse wurde in kaltem Aceton gelöst. Die sich nach dem Zusatz von Isopropylather auf das Kühlen hin ausgeschiedenen Kristalle von 13ß-Äthylgon-5(10)-en-3-on- -17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) wurden abgesaugt. Sie hatten einen Schmelzpunkt von 167°C und einen [«0π-Wert von +51° (c = 0,5; Chloroform).

- 56 809842/06 04

Beispiel 18

13ß-Äthylgona-4,9(10)-dien-3-on-i7S-spiro- -5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 11,1 g wie im Beispiel 17 beschrieben erhaltenes 13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2^l-oxo-3^l- -methyloxazolidin) in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 20⁰O während 40 Minuten eine Lösung von 10,0 g Pyridiniumbrpmid/perbromid in 50 cm Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch 3»5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann .in 1 1 Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt war ölig, kristallisierte jedoch beim Ankratzen. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden als Produkt 6,3 g 13ß-Äthylgona-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 165 Ms 167⁰O und einem [K§°-Wert von -265° (c * 0,5; Chloroform) sowie einem A jJjL⁰¹¹⁰ -Wert von 301 mu erhalten.

mu

Beispiel 19

l thyl-3-methoxygona-1,3,5(iO)-trien-17S- -spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 1,78 S wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin) in der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 1,19 g reines 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(1O)-trien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198⁰O und einem

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jp°-Wert von -29° (c = 0,5; Chloroform) sowie f^t5^anol-Werten von 276 mu und 284 mju erhalten.

ι j

Beispiel 20

13ß-lthylgona-4-,9(iO),11-trien-3-on-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-5'-methyloxazolidin)

Es wurden 3,55 g wie im Beispiel 18 beschrieben erhaltenes 13ß-lthylgona-4-,9(iO)-dien-3-on-17S~spiro-5'-(2'-oxo- -3'-methyloxazolidm.) in 35 cm·⁵ wasserfreiem Methanol gelöst. Zur Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,85 S Pyrrolidin zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln begann sich eine gelbe kristalline Substanz auszuscheiden. Nach einer Reaktionsdauer von 4- Stunden wurde die Suspension in einem Eiswasserbad abgekühlt und die gelbe Enaminverbindung wurde abgesaugt und mit eiskaltem Methanol gewaschen. Es wurden 2,65 g der Enaminverbindung 13ß-Äthylgona-3,5(10),9(11)-trien-3ß-pyrrolidino-17S-spiro-5'-(2'- -oxo-3'-methyloxazolidin) erhalten.

Zur Suspension dieser Enaminverbindung 13ß-Äthylgona- -3,5(iO),9(ii)-trien-3ß-pyrrolidino-17S-spiro-5^I-(2'-oxo- -3'-methyloxazolidin) in 5 cnr Methanol und 2,5 cnr Wasser

ο 3 in einer Stickstoffatmosphäre wurden bei 20 C 1,20 cnr Essigsäure zugegeben» Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann mit 100 cnr Wasser versetzt und noch 12 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 cnr Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe I3ß-Äthylgona-5(10),9(11)-

- 58 -

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-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) wurde getrocknet und dann zur Reinigung in Aceton "bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, dann auf etwa χ ihres Volumens eingeengt und mit Isopropyläther versetzt. Die ausgeschiedene Substanz (1,40 g) hatte einen Schmelzpunkt von 174- bis 176⁰G. 0,4-9 g des so hergestellten 13ß-Äthylgona-5(iO),9(ii)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2^l-oxo- -3'~iaethyloxazolidin)-es wurden in 10 cnr wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,62 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 14 cnr Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde unter Lichtausschluß 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde zunächst mit einer 1%-igen wäßrigen Natronlauge und dann mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Isopropyläther. So wurde 0,34 g rohes 13ß~Äthylgona-4,9(iO),11-trien-3-on-17S-spiro-5^I-(2^l-oxo- -3'-methyloxazolidin), welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 225 bis 226⁰O und

einen [«^| °-Wert von -88° (c « 0,5; Chloroform) sowie ^ii5^anOl-^werte von 335 ίαμ und 235 mu hatte, erhalten.

Beispiel 21

13ß-Äthylgona-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde 1 g wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxa-

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zolidin) in 20 cnr wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung wurden 1 cnr Orthoameisensäureäthylester und 0,1 cnr einer

7. 7.

Lösung von 0,55 c^m konzentrierter Schwefelsäure in 7 cnr wasserfreiem Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde "bei Raumremperatur 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann nach der Zugabe von 2, Tropfen Pyridin in 200 CBr Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nutschenfeucht in 7»3 cm Aceton gelöst. Nach der Zugabe von 0,39 g Tetrachlor-p-chinon wurde die Lösung 1,5 Stunden lang unter LichtausSchluß bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der

7.

Eindampfrückstand in 20 cnr Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,17 g reines 13ß-Äthylgona-^/l-,6-dien-3-on-17ß-spiro-5^l- -(2⁽-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 267 Ms 268⁰C und einem [^]|°-Wert von -92° (c = 0,5; Chloro

form) sowie einem J₁ ^*¹¹⁰¹-^*^ von 282 mu erhalten.

mu

Beispiel 22

13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro- -5'-(2'-oxooxazolidin)

Es wurden 0,94· g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 13ß-Athyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spirooxiran, 3,60 g Urethan, 0,70 g Kaliumtert.butylat und 6 cnr Hexamethylphosphorsäuretriamid in einer Stickstoffatmo.sphäre

- 60 -

809842/06CK

16 Stunden lang "bei I50 C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Keaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das Eohprodukt wurde unter Klären mit Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. So wurde 0,45 g 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245⁰C und einem jot-Jp -Wert von +30° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 23

13ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' - (2 · -oxooxazolidin)

Es wurden 4,0 g wie im Beispiel 22 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Die 3,45 g Rohprodukt wurden zunächst aus 35% Wasser enthaltendem Äthanol und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. Das gereinigte Produkt 13ß-Äthylgon-4-en- -3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 188⁰C und einen [oJJ^-Wert von +15° (c - 0,5; Chloroform).

Beispiel 24

3-Methoxyöstra-1,3,5(10),9(11)~tetraen-17S- -spiro-5'-(2!-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde N-Äthoxycarbonyl-3-methoxy-17°<- (methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-17ß-ol so, wie es aus

- 61 809842/0604

- 64- -

3-Methoxy~17o(-(methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10) , 9(11)- -tetraen-17ß-ol erhalten worden ist, ohne Reinigung in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) "beschriebenen Weise zur Sprioverbindung 3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 9(11)--tetraer)-17S- -spiro-5^l-(2^l-oxo-3^l-Inethyloxazolidin) umgesetzte Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden als Produkt 2,21 g 3-Hethoxyöstra-1,3,5(iO),9(ii)-tetraen-17S-spiro-5'-(2'-· -oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 187°G und einem jocL -Wert von +10° (c = 0,5j Chloroform) erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete U-Äthoxycar'bonyl-3-methoxy- -17°c-(methylaminomethyl )-ö s tra-1,3,5(10) ,9(11)-tetraen-17ß- -ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden;

A)

Es wurde aus 3-Methoxyöstra-1,3,5(iO),9(ii)-tetraen-17- -on in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt A) beschriebenen Weise 3-Methoxyöstra-1,3*5(10),9(i1)-tetraen-17S-spirooxiran hergestellt,, Das aus Methanol umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 142⁰O und einen. |<xj!p^O~Wert von +126° (c = 1; Chloroform).

B)

Aus 4,80 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),9(ii)-tetraon- -17S-spirooxiran wurden in der bei der Herstellung des Aur,-gangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise 3*0 g 3-Methoxy-17ofr·(methylaminomethyl)-östra-

- GP. -

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-1,3,5(10),9(H)-tetraen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 134- bis 135⁰C und einem (äJp^O-.Wert von +90° (c - O,5j Chloroform) hergestellt.

G)

Aus 3,0 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenem 3-Methoxy-i7o^-(methylaminomethyl)- -östra-1,3,5(iO),9(H)-tetraen-17ß-ol wurde in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise mit Pyrokohlensäurediäthylester das entsprechende ET-Carbäthoxyderivat N-Athoxycarbonyl^-methoxy- -17o6-(methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10) ,9(ii)-tetraen-17ß- -ol hergestellt. Es wurde keiner Reinigung unterworfen.

Beispiel 25

3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde ein Gemisch aus 12,0 g 3-Methoxy-17^lc-(methylaminomethyl)-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol, 120 cm* wasserfreiem Kohlensäurediäthylester und 6,0 g Kaliumtert.butylat 2 Stunden lang bei 13O⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, filtriert und mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat wurden als Produkt 9,35 g reines 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 177°C und einem

- 63 -

809842/06(H

p von +20,8° (c - 0,5? Chloroform) erhalten·

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Methoxy«-17'*-(methylaminomethyl)-östra-2,5(iO)-dien-17ß-ol ist wie folgt "beschrieben hergestellt worden:

Es wurden 13»0 g 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien--17S-epirooxiran in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise umgesetzte Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol wurden 10,1 g 3-Methoxy-(17of-methylaminomethyl)-östra- -2,5(iO)-dien-i7ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C und einem foUj-Wert von +87° (c - 0,5} Chloroform) erhalten.

Beispiel 26

östr-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' ~©2c©-3' -sie» thyloxazolidin)

Es wurden 8,7 g wie im Beispiel 25 beschrieben erhaltenes 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-sprio-5'-(2'-oxo-3'-methylbxazolidin) in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde aus ithylacetat umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von 187 C. Danach trat jedoch eine Neuorientierung beziehungsweise Umordnung des Kristallgefüges ein und die Substanz schmolz erneut erst bei 197 Ms 198⁰C. Sie hatte einen ^Jp^O-Wert von -10° (c ■ 0,5; Chloroform).

- 64 -

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281110t

Beispiel 27

östr-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo- -3'-methyloxazolidin)

3Cs wurden 4,6 g wie im Beispiel 25 beschrieben erhaltenes ?-Hethoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-roethyloxazolidin) in der im Beispiel 17 "beschriebenen Veise hydrolysiert. So wurden als Produkt 3»24 g östr-5(10)-en-3-on- -17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) erhalten. Eine in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise gereinigte Probe zur Analyse hatte einen Schmelzpunkt von 160 bis 162⁰C und einen N p°-Wert von +68° (c « 0,5; Chloroform).

Beispiel 28

östra-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 2,79 g wie im Beispiel 27 beschrieben erhaltenes Östr-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2*-oxo-3'-methyloxazolidin) in der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ithylacetat wurden 1,68 g östra-4,9(iO)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3^l~ -methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°O und einem IX] ^ -Wert von -267° (c - 0,55 Chloroform) sowie einem

von 301 mu erhalten.

„ - 65 -

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Beispiel 29

3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'- -(2^f-oxooxazolidin)

Es wurde ein Gemisch aus ^,26 g 3-Methoxyöstra~2,i3(1o)- -Ί i.en-'l 70-spirooxiran, 17 g Ure bhan, 1,68 g Ka 1 iumter ΐ. bufcylat und 28 cnr Hexamethylphosphorsäuretrxamid in einer Stickst; off atmosphäre 6 Stunden lang bei 150⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und das abgeschiedene ölige Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Isopropyläther gewaschen und dann aus Methanol umkrxstallisiert. So wurden als Produkt 2,15 g 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5^ü- -(2'-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 231⁰O und einem [pG^-Wert von +30° (c = 0_s5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 30

östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2^l-oxooxazolidin)

Es wurden 1.,70 g wie im Beispiel 29 beschrieben erhaltenes 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,90 g östr-4-en-3~on-17S-spiro- -5'-(2^!-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 244⁰C und einem £*)^⁰-Wert von +6,9° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

- 66 809842/0604

Jf

Beispiel 51

östra-4·, 6-dien-3-on-17S-spiro-5' -(2 · -oxo- - 3' -me thyl ο χα 7, ο 1 idin )

wurden 2,13 S wie im .Beispiel 26 beschrieben erha.l bo-Or,bv-'V-,en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -methylo-xnzolidin). ί.τιγ'17 cm^ ibhanoi^suRpendiert. Zur Suspension wurden untf>r Rühren beziehungsweise Schütteln bei 5°C 4- Tropfen einer Lösung aus 0,35 cnr konzentrierter Schwefelsäure und 7 cm wasserfreiem Dioxan zugegeben. Das. Gemisch wurde bei 18 bis 20⁰C weitergerührt. Fach einigen Minuten bildete sich eine klare Lösung. Diese wurde nach einer Reaktionsdauer von 2,5 Stunden in 250 cur einer eisgekühlten 10%-igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung eingegossen. Fach kurzem Rühren wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die nutschenfeuchte Substanz wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 cmr Aceton mit einem Gehalt an 1,53 g Tetrachlor-p-chinon und 5% Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Lichtausschluß noch 15 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach würfle das Gemisch filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Nach, dem Eindampfen wurden 1,2 g eines gelben Rohprodukten erhalten, das aus Ithylacetat umkristallisiert wurde. Dae so erhaltene Östra-^zJ-,6-dien-3-on-17S-spiro-5^l-(2'roxo-3^f~ -methyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 2j£8 0 und einen G*] f: -Wert von -85° (c = 0,5; Chloroform) sowie einen

von 281 mu.

- 67 -

809842/0604

Beispiel 52

3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S- -spiro-5'-(2·-0X0-3'-methyloxazoli din)

ΊΓ.ο wurde N-lthoxycarbonyl-^o'.-Cmethylaminomothyl)-M.',19"Cycloandrost-6-en-3ß,'17ß-diol in der im Beispiel M, Verfahrensweise a) "beschriebenen Weise zu 3ß-Hydroxy-5ß,19-•c.ycloandrost-6-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -methyloxazolidin) umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden als Produkt 1,17 S reines 3ß-Hydroxy-5ß»19-cycloandrost-6~ -en-17S-spiro-5'-(2^l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229°0 und einem R]p^O-Wert von -79° (c β 1; Chloroform) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-17°v- -(methylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,1?ß-diol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden;

A)

Es wurden 5*4-5 g 3ß-Acetoxy-5ß,19-eycloandrost-6-en- -17-on (0. Halpern und Mitarbeiter: Steroids 4 [1964-J, 1) und 6,8 g Trimethylsulfoniumjodid in 53 cm wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 10⁰O wahrend etwa 10 Minuten 5»6 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Das Gemisch wurde noch 15 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Eiswasser eingegossen. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser bin zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 2,4-7 S 3ß-Hydroxy-5ßi^/l9-cycloandrost~6-en-17S-'Spirooxiran mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 181⁰O und einem

von -15,7° (o = 0,5; Chloroform) erhalten.

- 68 -

809842/0604 ^BAD

ϋ —

B)

Es wurde aus 2,47 S wie im. vorstehenden Abschnitt A) br* schrieben erhaltenem 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en~ -lyn-spirooxiran i_n der bei der Herstellung des Ausg.-'ngs-.^r:l;r)ffeG des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Ί7θχπώ 17 i-(Methylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,17 B-diol hn eheste Ht. Das Rohprodulct wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden als Produkt 1,88 g 17K-(Mel;hylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,17ß-cLiol mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199⁰G und einem (jeQ^-Wert von -43° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.

G)

Es wurden 1,80 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes 17o^-(Methylaminomethyl)-5ßi19-cyc.Toandrost-6-en-3ß,17ß-diol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise zur entsprechenden F-lthoxycarbonylverbindung N-lthoxycarb onyl-17o(-( me thylaminome thyl) -5ß, 19-cycloandrost- -6-en-3ß,17ß-<iiol umgesetzt. Dieses wurde isoliert.

Beispiel 33

5ß,19-Cycloandrost-6-en-3-on-17S-spiro-5'- -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurden 5i3 S eines Ghromtrioxyd/Pyridin-Komplexes (J. G. Collins und Mitarbeiter: Tetrahedron Lettern fi968|, 3 363) in 80 Qvar wasserfreiem Dichlormethan suspendiert. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von wie im Beispiel 32 boschrieben erhaltenem 3ß~Hydroxy-5ß_ii9-cycloandrost-6-en- -17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) in 18 cnr

- 69 809842/0604

wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert. Das liltrat wurde mit Wasser gewanchen, Ί-Ιnn getrocknet und durch eine fichicht aus neutralem Aluminiumoxyd filtriert;. Die Lösung wurde eingedampft und 'Vm- trockene Rückstand vmrde aus Äthylacetat umkrißtallini«:rt. So ?mrde als Produkt 0,50 g reines 5ß»19-Cyc1.onn'].rost-6-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3¹ -methyloxaT-.olidin) mit einem Schmelzpunkt von 164°C und einem f*-:j^⁰-Werfc von -46,5° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 34-

5ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'- -(2'-oxooxazolidin)

Es wurde eine Suspension aus 3iO2 g 3ß-Hydroxyandrost-- -5~en-17S-spirooxiran, 4,50 g Urethan, 0,60 g Natriummethylat und 15 cur Hexamethylphosphorsäuretriamid in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang bei 140°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemiseh in 230 cnr Eiswasser eingegossen und din ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gründlich gewaschen. Das getrocknete Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden als Produkt 1,25 g reines 3ß-Hydroxyandrost-5~en-17S-spiro-5^t-(2^l- -oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 325 bis 327°G und einem |^Q^⁰-Wert von -95° (c = 0,5; Methanol) erhalten.

809842/0 6OA

- 70 BAD ORIGINAL

Beispiel 35

ent.13ß-lthylgon-4-en-3--on-17S-3piro-5'- -(2·-οχο-3'-methyloxazolidin)

Stufe a)

Es wurde ent.N-Äthoxycarbonyl-IJß-äthyl-^-methoyy- -17o'-(iaethylaminomethyl)--gona-2₁5(10)-dien-17ß-ol in der im Beispiel 12, Verfahrensweise a) beschriebenen Weioe z\i ent.13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'- -(2^l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 208°C und einem (oc]ß^O-Wert von -19° (c « 0,5; Chloroform) umgesetzt.

Stufe b)

Es wurde wie in der vorstehenden Stufe a) beschrieben erhaltenes ent.13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S- -spiro-5'-(2'-oxo-3'-niethyloxazolidin) in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise in wäßrigem Methanol mit Salzsäure hydrolysiert. So wurde ent.13ß--Kthylgon-4-en-3-on-17S- -epiro-5'-(2^l-oxo-3'-niethyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 191⁰C und einem [wQ|gn-Wert von +413° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete ent.N-Äthoxycarbonyl- -13ß-äthyl-3-methoxy-17«:- (me thy laminomethy 1) -gona-2,5(10)- -dien-17ß-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:

809842/0604

A)

Ausgehend von ent.13ß-Äthyl-3-methoxy6ona-2,.^t5('10) Hinn~17~on wurde in der bei der Herstellung des ii1;offes des Beispieles 12, .Abschnitt A) beschriebenen V'e.isn iMii;.13ß-A'th7l-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxirnn mit einem Schmelzpunkt von 184⁰C und einem [<-<],, -Wert von -109° (c « 0,5; Chloroform) hergestellt.

B)

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes ent. 13ß-Ä*thyl-3-methoxygona-2,5(10)- -dien-i7S-spirooxiran in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise mit Metylamin zu ent .13ß-Ä'thyl-J-methoxy-1 JqC-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol umgesetzt.

C)

Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes ent.13ß-A'thyl-3-methoxy-i7^c<'-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt (!) beschriebenen Weise zum entsprechenden N-lthoxycarbonylder.ivat ent.N-Äthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-methoxy-i7°<--(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol umgesetzt.

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Beispiel 36

-^t— en-17S-spiro— 5' -(2 ·-oxo-3 ·-me thyloxazolidin)

Verfahrensweise a)

Es wurden 0,90 g wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltenes 13ß-J5thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 '- -^•-oxo^'-methyloxazolidin), 0,20 g Hydroxylaminhydrochlorid und 0,25 g trockenes Natriumacetat in einem Gemisch aus 3 cnr Wasser und 20 cnr Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Wasserbad 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,50 g i3ß-Äthyl-3-oximinogon-4--en-17S-spiro-5' - (2' -oxo-3' -methyloxazölidin) mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 286⁰O und einem [V]p -Wert von +86 (c «-0,5; Chloroform) erhalten.

Verfahrensweise b)

Es wurden 1 g wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5·"- -(2'-oxo-3'-niethyloxazolidin) und 1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei 50⁰C und dann 4· Stunden lang bei 80⁰C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Eeaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde zunächst mit einer 2,5%-igen wäßrigen Salzsäure und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und

- 73 809842/0604

-73--

schließlich mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung getrocknet und eingedampft und der kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurde 0,50 g 13ß-Äthyl-3-oximinogon-4—en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'- -methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 283°C und einem [pc]^ -Wert von +70° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

Die nach den Verfahrensweisen a) und b) hergestellten Oxime sind Gemische der Z- und Ε-Isomere, sie unterscheiden sich aber im Verhältnis derselben zueinander.

Beispiel 37

i3ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4~en-17S-spiro-5'- -(2'-0X0-3 *-methyloxazolidin)

Es wurde in der im Beispiel 36, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch an Stelle des Hydroxylaminhydrochlorides O-Methylhjäroxylaminhydrochlorid verwendet. Die Reaktionsdauer betrug 5 Stunden. Das Produkt wurde aus Athylacetat umkristallisiert. So wurde 13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4—en-17S-spiro-5' -(2'-oxo- -3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 182⁰G und einem [o6J^°-Wert von +85° (c . 0,5; Chloroform) erhalten.

- 74 8098A2/G604

Beispiel 38

-^—en-17S-spiro-5'- -(2^l-oxo-3'-methyloxazolidin)

Es wurde in der im Beispiel 36, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch an Stelle des Hydroxylaminhydrochlorides O-Allylhydroxylaminhydrochlorid verwendet. Die Reaktionsdauer betrug 5 Stunden. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurde 13ß-Athyl-3- -allyloxyiminogon-A-en-^S-spiro-^'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165⁰C und einem 0*0 ^ -Wert von +73° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 39

östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxa zolidin)

Stufe a)

Es wurden 1,88 g wie im Beispiel 29 beschrieben erhaltenen 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5·-(2'-oxooxazolidin) in einem Gemisch aus 20 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran und 40 cur wasserfreiem Benzol gelöst. Dann wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,33 g Natriumhydrid, welches 20% Paraffin enthielt, zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches wurde mit Hilfe eines Wasserbades auf Raumtemperatur gehalten. Nach etwa 30 Minuten hörte die Gasentwicklung auf. Nun wurden 15 cur Ithyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 20 Stunden lang zum Sieden

- 75 8Q9842/06CU

- W-

erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit 5 cnr Äthanol
versetzt und dann zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Wasser his zur
Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem
Trocknen aus jithylacetat umkristallisiert. So wurden
1*34- g 3-Methoxyöstra-2,5(1O)-dien-i7S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem. Schmelzpunkt von
178°G und einem gcJp^O-Wert von +18,7° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.

Stufe t>)

Es wurde wie in der vorstehenden Stufe a) "beschrieben erhaltenes 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-^/i7S-spiro-5^<-(2^l-oxo-3^t-äthyloxazolidin) in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Produkt wurde aus
JSthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene Östr-4~en- -3-on-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 147⁰C
(c β 0,5j Chloroform).

3y) Schmelzpunkt von 147⁰C und einen fösjp -Wert von -17°

Beispiel 40

13ß-Äthyl-3-methoxygona-2_i5(iO)-dien-'i7S-spiro-5^l- -(2'-OXO-3'-[dimethylphosphinoxymethyl]-oxazolidin)

Es wurden 0,85 g wie im Beispiel 22 beschrieben erhaltenes 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-
-(2'-oxooxazolidin) in 50 cm- wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise

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Schütteln 0,18 g Natriumhydrid, welches 20% Paraffin
enthielt, zugesetzt. Nach etwa 20 Minuten hörte die Gasentwicklung auf. Zum Reaktionsgemisch wurde 0,60 g
(Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur noch 24 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden noch. 0,18 g 20% Paraffin enthaltendes Natriumhydrid und nach JO Minuten erneut 0,60 g (Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugesetzt, worauf das Gemisch noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von A'thanol zersetzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl
kristallisierte beim Behandeln mit Methanol. Die Substanz wurde abfiltriert und aus A'thylacetat umkristallisiert.
So wurde 0,50 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S- -spiro-5'-(2·-oxo-3'-[dimethylphosphinoxymethyl]-oxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 112⁰C und einem
^{0 von} °° Cc ^s 0,5; Chloroform) erhalten.

Beispiel 41

i3ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5·-(2·-oxo-3·- -[dimethylphosphinoxymethylJ-oxazolidin)

Es wurde aus wie im Beispiel 23 beschrieben erhaltenem 13ß-Ä" thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 · - (2' -oxooxa zolidin) in der im Beispiel 40 beschriebenen Weise 13ß-Äthylgon-4-en-

- 77 -

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-3-on-i7S-spiro~5'- (2'-οχο~3'-[dimethylphosphinoxymethy1 j -axazolidin) hergestellt.

Beispiel 4-2
Herstellung von Tabletten

Es wurde eine Masse der folgenden Zusammensetzung zu Tabletten gepreßt.

Feingepulvertes beziehungsweise mikronisiertes 13ß-Äthylgon-4- pc. _m£r -en-5~on-i7S-spiro-'5'-(2'- -.31 -methyloxazolidin)

Maisstärke 128 mg

Polyathylenglykol mit einem ^₀ Molekulargewicht von 6 000

Talk 6 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die Tabletten wurden mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen«

Patentansprüche

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1·) Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinem ΪΌηαβΙ

   N-R,

   worxn

   R,, für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,

   R₂ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bin 4- Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen odnr einen Dialkyl'phosphinoxymethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil bedeutet utvl

   Z eine Gruppe der Formeln

   8098A2/06Q4

   - Ψϊ

   Si

   IHa

   IHb

   809842/0604 - 80 -

   IV ,

   VI ,

   - 81 -

   809842/0604

   VII ,

   VIII ,

   IX ,

   - 82 -

   809842/0604

   H₆ -O

   χ ,

   XI ,

   R₆ -0

   XII ,

   - 83 -

   809842/0604

   - θ*τ-

   R₆-O

   XIII ,

   XIVa ,

   beziehungsweise

   XIVb. ,

   809842/0604

   in welchletzteren

   R₇ für einen Methylrest oder Wh-iseratoff steht,

   4- Fluor, eine Hydroxygruppen einen Acyloxyrest mit 1 hia Kohlenstoffatomen oder .einem Alkoxycarhonyloxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,

   n- eine Oxogruppe, Oximinogruppo, Alkoxy

   irainogruppe mit 1 bis 3 Kc

   oder Alleonyloxyiminogruppe mit P bin Ί

   Kohlenstoffatomen daistelU; und

   Rg für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,

   darstellt,

   mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle, daß

   • R^. für einen Methylrest

   steht und.

   Z eine Gruppe der Formel XII,

   bei welcher R^ einen Methylrest darstellt,

   bedeutet, 809842/0604

   OREQIMAL INSPECTED

   281Π01

   nur einen Alkenylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen oder einen Dialkyl phospbinoxymethylr e s t mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil bedeuten kann,

   sowie ihre Stereoisomere.

   2·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1,

   dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder R₂ und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit

   oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind«

   3·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile
   des Dialkylphosphinoxymethylrestes, für den Rp
   stehen kann, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind·

   4.) Steroidspirooxazolidononderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest, für den R₂ stehen kann, ein solcher mit

   oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der
   Allylrest beziehungßtfeise Ci-cis-Propenyl)r-rest, ist.

   - 86 -

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   - Θ6--

   %) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch

   bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyloxyroafc, für welchen R^, stehen kann, ein solcher mit 1 odor 2 Kohlenstoffatomen ist.

   6.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxycarbonyloxyrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

   7·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxyiminogruppe, für die Rf- stehen kann, eine solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.

   8.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenyloxyiminogruppe, für die R₁- stehen kann, eine solche mit 2 öder 3 Kohlenstoilatomen, insbesondere die AllyloxyiminoRUTppn, i;t

   9.) östr-4-en-3-on-17S-spiro-5·-(2'-oxo-3·-methyloxazolidin)·

   10.). Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-wl-hy.l oxazolidin).

   11.) 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)·

   12.) 13ß-Äthylgon-5(iO)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2^l-oxo- -3'-methyloxazolidin)·

   13.) 13ß-lthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo- -3'-methyloxazolidin)ο

   14.) 13ß-Äthyl-3-methoxyimino-gon-4~en-17S-spiro- -5·-(2'-oxo-3'^methyloxazolidin)·

   - 87 - '

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   15·) 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3 '-J3 ' '~cis-propenyl]-oxazolidin).

   16.) 3ß-I"luorandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2'-OXO-3'-methyloxazolidin).

   17.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalb an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 16 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

   18.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach

   Anspruch 1 bis 1.6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidderivat der allgemeinen Formel

   worin R_x. und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 1.6
   festgelegt sind und Ϊ für die Gruppe der Formel

   - 88 -

   809842/0604

   - ββ -M

   ο.

   OIL

   oder eine Gruppe der allgemeinen ]?ormel

   N-R,

   XVI

   worin R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 16 festgelegt ist und Rr₇ für Wasserstoff oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise

   - 89 -

   9842/0604

   eines Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, im Falle daß Rr₇ für einen Alkoxycarbonylrest steht, allein oder zusammen mit einem Keton cyclisiert und in allen anderen Fällen mit einem zur Ausbildung der Oxazolidinongruppe geeigneten Kohlensäurederivat zur Umsetzung bringt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I überführt und/oder in an sich bekannter Weise in Stereoisomere spaltet.

   19·) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Überführen eines erhaltenen Steroidspirooxazolidinonderivates der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderi vat der allgemeinen Formel I durch Oxydieren, durch Halogenieren und anschließendes Dehydrohalogenieren, durch Dehydrieren, durch Hydrolyse, durch Alkylieren oder durch Überführen der 3-Oxogruppe beziehungsweise ihres Enoläthers in eine Oximino-, Alkoxyinrino- oder Alkenyloxyininogruppe durchführt, wobei man. gegebenenfalls 2 oder mehr dieser Umsetzungen hintereinander vornimmt ·

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