DE2811101A1 - Steroidspirooxazolidinonderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Steroidspirooxazolidinonderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
DP STEPHANG. BESZEDES
PATENTANWALT
8060 DACHAU BEI MÜNCHEN
TELEPHON: DACHAU Λ371
Postscheckkonto MOnchon (BLZ 700 100 80)
Konto-Nr. 13G8 71
Bankkonto Nr. 90S 370 bei der Kreis- und Stndt-
sparkassa Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 4OJ
(VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale, München)
P 1 098
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGXESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Steroidspirooxazolidinonderivate, solche
enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue Steroidspirooxazolidinonderivate
einschließlich deren Stereoisomere, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche.mit Antialdosteronwirkung,
also Diuretica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
809842/0604
- 2r-
Aus der US-Patentschrift 3 272 801 äind die Steroidspirooxazolidinonderivate
3-Methoxyöstra-1,3»5(iO)-trien-
-17S-spiro-5'-(2l-oxo-3'-alkyloxazolidine) bekannt. Sie
werden in der Weise hergestellt, daß 3-Methoxy-11^X-C aminomethyl)-östra-1,3i5(/10)-trien-17ß-ol
in Gegenwart einer Base mit Phosgen umgesetzt wird, das erhaltene 3-Methoxyöstra-
-1,3j5(iO)-trien-17S-spiro-5l-(2l-oxooxazolidin) durch Ersatz
des Wasserstoffatomes am Stickstoffatom in der
3'-Stellung des Oxazolidinringes in das entsprechende
Natriumsalz überführt wird und dieses alkyliert wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Steroidspirooxazolidinonderivate,
solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.
Gegenstand der Erfindung sind Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel
809842/0604
R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoinnn
steht,
Rp Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kob'lrmstoffatomen,
einen Alkenylrest mit 2 "bis 4 Kohlen stoffatomen oder einen Dialkylphosphinoxymethylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyl teil bedeutet und
Z eine Gruppe der Formeln
II Ia
II Ib ,
8Q9842/06CU
Ji(o
IV ,
ντ ,
8098Α2/0604
νττ ,
VIII ,
TJC ,
809842/0604
χι ,
B6-O
XTT ,
809842/0604
- O
J I' I I ,
beziehungsweise
XIVt) ,
809842/06Q4
So
in weIchletzteren
R, für einen Methylrest oder Wasserstoff steht,
R^ Fluor, eine Hydroxygruppe, einen
Acyloxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonyloxyrest
mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen bedeutet,
Rc eine Oxogruppe, Oximinogruppe,
Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder Alkenyloxyiminogruppe mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen
darstellt und
R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
steht,
darstellt,
mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle, daß
R^l für einen Methylrest
steht und
Z eine Gruppe der Formel XII,
bei welcher Rg einen Methylrest darstellt,
bedeutet,
- 9 8098A2/0604
nur einen Alkenylrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylphosphinoxymethylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in ,jedem Alkylteil bedeuten
kann,
sowie ihre Stereoisomere.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der Alkylrest beziehungsweise
die Alkylreste, für den beziehungsweise die IL] und/oder R£ und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können,
ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Es ist auch bevorzugt, daß die Alkylteile des Dialkylphosphinoxymethylrestes,
für den Rp stehen kann, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkenylrest, für den
Rg stehen kann, ein solcher mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
insbesondere der Allylrest beziehungsweise (1-cis-Propenyl)-
-rest, ist.
Vorzugsweise ist der Acyloxyrest, für welchen R^ stehen
kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.
Weiterhin ist bevorzugt, daß der Alkoxycarbonyloxyrest,
für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
ist.
Es ist auch bevorzugt, daß die Alkoxyiminogruppej für
- 10 -
809842/0604
ORIGINAL INSPECTED
die Rc stehen kann, eine solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß die Alkenyloxyiminogruppe,
für die R,- stehen kann, eine solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Allyloxyiminogruppe, ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind östr-4—
-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin),
Androst-zl-,6-dien-3-on-17S-spiro-5l -(2' -oxo-3' -methyloxazolidin)
, 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro-5'-
-(2'-OXO-3'-methyloxazolidin), 13ß-Äthylgon-5(10)-en-3-on-
-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), 13ß-lthylgon-
-4~en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin),
13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4-en-17S-spiro-5' - (2' -oxo-3' -methyloxazolidin),
13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(ΊΟ)-dien-
-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'- R''-cis-propenyll-oxazolidin)
und 3ß-illuorandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2' -oxo-3' -methyloxazolidin)
.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff
beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit
üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits
erwähnt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere Antialdosteronwirkung (dem Aldosteron entgegenwirkende
beziehungsweise aldosteron-antagonistische Wirkung) und somit diuretische Wirkung, im allgemeinen bei fehlender
oder auf das erwünschte Maß verminderter antiandrogener Wirkung, aber auch andere hormonale Wirkungen.
- 11 809842/0604
Die Antialdosteronwirkung (den auf das Elektrolytverhältnis der Niere ausgeübten Einfluß des Aldosterones
blockierende Wirkung) der erfindungsgemäßen Verbindungen würfle
nach der Verfahrensweise von 0. M. Kagawa (G. M. ICagava
υnd Mitarbeiter: J. Pharmacol. Exp. Ther. 126 [1959], 123)
C'raessen. Es wurden von Ratten die Nebennieren entfernt und
10 Stunden später wurden die Tiere mit erfindungsgemäßen Verbindungen beziehungsweise der Vergleichssubstanz und
gleichzeitig mit Desoxycorticosteronacetat (DOGA) behandelt.
Der Na+- und K+-Gehalt des Urines der Tiere wurde flammenphotometrisch
bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde 3' -(3-0xo-7K-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4-en-17^-yl)-
-propionsäure-v-lacton beziehungsweise 17c{-Garboxyäthy"l-
-17ß-hydroxy-7o(-acetylthioandrost-4-en-3-on-lacton
fiSpironolacton], ein anerkannt gut wirkendes Mittel gleicher
Wirkungsrichtung wie die der erfindungsgemäßen Verbindungen, in einer peroralen Dosis von 480 jug/Tier verwendet. Die
Grundlage der Auswertung bildete das Verhältnis von
•CTO +
-— . Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle I
K+ zusammengestellt.
- 12 809842/0604
- 12 Tabelle I
ο σι ο
Va-r | Dmcmng Bezeichmmg |
Dosis in pg/Ker |
I | TeralDrei- daurgsait |
Zahl der GHare |
! 'Na+ - 10 | Des oxycorii- costeronace- tat tiockie- rande inSifcung in % |
Auf 3'-G-Qxo-?«-- · -acebylthio-17ß- -hydroxyandrost- -4-en-17^-yX)-pro- pionssur e-? -3a et on ^SpironoIIacton] "bezogene Vfekung (relative Wirk samkeit) |
νβχ Bei- spifiL |
östr-4-en-3-an- -17S-^±ro-5l-(21- -CMO-J'-meüyl- oxazoliriin) |
480 960 |
peroral peroral |
co co | Durch- Start- schnitts— daid— wert fdüer X ± S |
62 44 |
1,04 | |
26 | isndr osfr-4,6- dien- -3-on-17S-spiix>- -5'-(2'-^0-3'-HIe- tbylaxazolidin) |
480 960 |
peroral peroxal |
8 8 |
1,26 ± 0,49 1,12 ± 0,46 |
46 123 |
0,94 | |
9 | 1,14 ± 0,29 1,74 ± 0,45 |
|||||||
Port ξ et Z1JHiS" der I'a'
CD O CD OD .P-IiO ■«-,
O
Verbindung | Bezeichnung | Dosis | Verabrei- | Zahl | 1 np | Des oxycorü- | Auf 3'-(3-0*0-7*— |
Bei- : | in | chusgsait | der | costeronace- | - acety ltiao-17ß - | ||
spiel' | ^Ker | ffiere | tat blcclde- | -hydroxy androst - | |||
xajj-vjoj.— oxan— Schnitts— daid— |
rsnde vfiikung | —4 —en—17}b"yO—pro— | |||||
wert fäier ' | in | [SpiroriDlaciOnJ | |||||
χ ± e | bezogene Vfirkung | ||||||
(relative Wirk | |||||||
3B-H3OrOXy- 5ß, 19- | samkeit) | ||||||
- cycjb andro st-6- | |||||||
-en-i7S-spiro-5 - | |||||||
32 | — (2'—oxo— 3' — Eiethyt- | 480 | peroral | 6 | 51 | 0,98 | |
oxazolidin) | 960 | peroral | 6 | 1,18 ± 0,16 | 58 | ||
3ß-Iluoraridrost-5- | 1,23 ± 0,49 | ||||||
-ai-17S-spiro-5 '- | |||||||
. 6 | — (2'—oxo—3 —ins1" | 480 | peroral | 8 | 26 | 0,81 | |
thylox azolidin) | 960 | peroral | 8 | 0,98 + 0,20 | 45 | ||
• | 1,13 + 0,37 | ||||||
Fortsetsuns der Tabelle I
Verbindung | Bezeichnung | I | 13ß-lthylgon- | Dosis | Yerabrei- | Zahl | -, Na+ · 10 | Des oxycorü-i | Auf 3'- (3-0x0-73.- · | |
Bei | -17S-spiro-5'- | in | chuugsarfc | der | TT"r | costeronace- | -acetylthio-17ß- | |||
spiel | thyloxa ζ oü di n) | Tisve | **■ | tat blockie rende 'Wirkung in |
-hydr oxy androst - pions sur e-^-Ia et on [SpiranoüactonJ "bezegeae V,5rkung |
|||||
-4-en-J—on- | (relative Wirk | |||||||||
-i7S-sp!ro-5- | luicn— Stan— Schnitts— daid- wert fdüer χ ± ε |
samkeit) | ||||||||
OO
O |
||||||||||
co OD |
17 | 480 960 |
peroral peroral |
8 8 ι |
31 72 |
0,84 | ||||
IO | ||||||||||
Ό60 | 480 | perox-al | 28 | 1,02 ± 0,71 1,34 + 0,36 |
45 | 0,93 | ||||
*·* | 15 | 960 | .peroral | 40 | 49 | |||||
ca | 1 920 | pero'ral | 34 | 1,13 ± 0,67 | 67 | |||||
O 33 0 |
1,16 ± 0,34 | |||||||||
1,30 ± 0,30 | ||||||||||
- 15 Fortsetzung der Tabelle I
O CO OO
,i | -UJ-XlClUXLg Be ζe i cimung |
Dosis in ^!g/Üüer |
Terabrei- churigsarfc |
Zahl der |
! "ITe+ · 10 | Des oxycorü- costeronace- tat Tiockie- rende Mrkurig in %_ |
Auf j' (3-0x0-700- -acetylth.io-17ß- -hydr oxy andrο st- -4- -en-17ofc-yO-pro- pionsäure-^]acton [SprroaDlacuonJ "bezogene V.5ikung (relative Wirk samkeit) |
|
Bei ! - * Ti" |
13ß-ithyl-3- -HÄoxyimino- gon-4-en-17S- - Sp±T O-5'-(2 '-CKD- -3 '-methylcKa - zolidin) |
480 960 |
peroral perctral |
18 18 |
Itach- Sian- scM-tts- daid- wert fdüer χ ± ß |
53 24 |
0,98 | |
37 | 13B-lthyl-3-iiEth- 03!?gona -2,5 flo>dLen- -17S-spiro-P· - (2 '-oxo- ! —3f—p ' '-cds-prope- ' ryij-oxazolidin) |
480 960 |
peroral peroral |
16 16 |
1,19 ± 0,13 0,97 + 0,40 |
49 56 |
0,96 | |
^4 | i | 1,16 ± 0,48 1,22 ± 0,44 |
||||||
- 16 -
- 16 !Fortsetzung der Tabelle I
O CD O
Dosis .in jpg/ÜCier |
TeraTDrei- cliurgsaxt |
Zahl der |
lo Na+ · 10 | Des oxy corti costerone CS- tat oloclde- in |
Auf 3'- (3-0x0-7^- ■ -acetylthio-17ß- -hydrozyandrost- picaasäir e-j-3a et on rSpirono laciDnJ "bezogene ^öikung (relative Wirk samkeit) |
|
V Sri Bei- ! |
480 | per oral | 21 | Schnitts- daid- wert felüer χ ± e |
55 | 1,0 |
1,21 ± 0,22 | ||||||
bindung Bezeichnung |
||||||
tylthio-17ß- -hydr oxyandiost-4- pionsäure- p- Iac ton [Spironolacton] IjergleiciissulD- stanzj |
||||||
- 17 -
Fortsetzung der Tabelle I
O CO GO
•ν. ο
cn ο
Τ7Ώτ> | "bindung | Dosis | Vera"brei- | Zahl | -, ITa+ · 10 | Des oxycozü- | Auf y (3 exe-?*, · | £ |
V SX | Bezeichnung | in | chungsait | der | costeronace- | -acetylthio-17ß- | ||
Bei- | jag/Ker | Tiere | tat "blocM-e- | -hydr oxy andro st - | ||||
JJurcn- Stan- Bchnüts- daid- |
rende Wirkung | -A—en—17oiryl)~pro— | ||||||
in | pionssure-^-lacton | |||||||
wert fäüer | * %_ | [SplronolactonJ | ||||||
χ ± ε | "bezogene Vflrkung | |||||||
(relative Viite- | O | |||||||
samkeit) | X) | |||||||
Desoxycorti- | «A | |||||||
costeronace- |
mi
D La |
|||||||
tat (Pregn-4~ | ||||||||
-en-3,20-dion- | ||||||||
-21-olacetat) | 12,5 | su"bkufcan | 28 | |||||
{mit jeder Ver | 0,78 ± 0,22 | |||||||
bindung mit | ||||||||
verstreicht}· | ||||||||
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die mineralcorticoide Wirkung des Desoxycorticosteronacetates von den
erfindungsgemäßen Verbindungen sehr bedeutend gehemmt wird. Es war ein Zusammenhang zwischen der Dosis und der Wirkung
zu beobachten.
Die antiandrogene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die bei 3 f-(3-Oxo-7c^-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-^—en-17oC-yl)-propionsäure-Y-lacton
Jspironolactonj bei lange andauernder Behandlung als unerwünschte Nebenwirkung
eintritt, wurde nach «fees^Verfanrensweise von
Dorfmann (R. Dorfmann: Steroids 2 Pl963j5 185) untersucht.
Es wurden 25 bis 30 g schwere männliche kastrierte Mäuse über 2 Wochen jeden zweiten Tag mit Testosteronpropionat
behandelt (Gesamtdosis: 300 Ug/Tier in 2 Wochen). Die zu
untersuchenden Substanzen wurden im gleichen Zeitraum (2 Wochen), jedoch täglich in einer subkutanen Dosis von
5 mg/Tier (bei der Vergleichssubstanz auch 10 mg/Tier) verabreicht. Die androgene beziehungsweise antiandrogene Wirkung
wurde in Prozenten ausgedrückt. Der Gewichtsanstieg der durch Testosteronpropionat angeregten beziehungsweise stimulierten
Drüse Vesicula seininalis wurde als 100% zugrundegelegt und
es wurde untersucht, welchen Gewichtsanstieg die kombinierte, das heißt mit 2 Substanzen (außer mit Testosteronpropionat
mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder der Vergleichssubstanz 3'-(3-Oxo-7*-acetylthio-17ß-hydroxyandrost-4~en-
-1'M-yl)-propionsäure-^-lacton fSpironolactoril) vorgenommene
Behandlung herbeiführte. Die Differenz des jeweiligen in Prozente, bezogen auf den Gewichtsanstieg bei Testosteronpropionat,
umgerechneten Wertes zu 100 ist die Anregung (+) beziehungsweise Hemmung (-) der androgenen Wirkung in
Prozenten. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
- 19 809842/0604
- 19 Tabelle II
Ver Bei spiel |
bindung Bezeichnung |
Subkuta ne Dosis in mg/Tier 2 Wochen lang |
Gewicht der Vesicula seminalis in % |
Anregung (+) bezie hungsweise Hemmung (-) der androgenen Wirkung in % |
26 | Östr-4--en-3-on-17S-spir.o-5' - (2' -oxo-3 '-me thyl oxazolidin) |
5,0 | 113,0 | +13,0 |
9 | Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·- -oxo-3'-methyloxazolidin) |
5,0 | 98,6 | |
17 | 13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) |
5,0 | 114-,O | +14,0 |
- 20 -
- 20 -
oo ο co
Veil Bei spiel |
oindung BezeicTvrmng |
S-ubtuta- ne Dosis in mg/Tier 2 Wochen lang |
Gsviiciit da? . Vesicula seminalis in % |
•Anlegung (+) "bezie- . hnngsweise Hemmung (-) der androgenen VirTning in % |
37 | 13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4-en-17S- -spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) |
5,0 | ■ 1.15,0 | +15,0 |
14 | 13ß-lthyl-3-me.t3ioxygona-2,5 (10) -dien-17S- -spiro-5' -(2' -oxo-3'- Pi' -cis-propeqsij-osazolidin) |
5,0 | 112,5 | +12,5 |
31 _(3-Oxo-7^-acet7ltliio-17ß-h.ydrox7androst-4- -eQr-17^-yl)-pixp£)risäiire-y-lacton jßpironolactonl - |Vergl e i chs suTd s t anzj· |
5,0 10,0 |
67,5 49,4 |
-32,5 -50,6 |
|
Testosteronpropionat | 0,3 | 100 |
Je Gruppe vruräen S "bis 10 Versuchstiere verwendet.
- 21 -
Aus der obigen Tabelle II geht also hervor, daß die
untersuchten erfindungsgemaßen Verbindungen in der nnge-.
wmdten Do3ia keine Hemmung der androgenen Wirkung auni.ibt>!'i
und somit keine antiandrogene V/irkung zeigten, währop'-i. d.i.n
Vorgleichssubstanz 3'-(3-0x0-7- '-acetylthio-i7ß-hydrn;c7-';'P'ivnü(;-■
-■Ί-οη-17'(-yl)-propionsäure-.-Iac. ton iSpironolactotij in ein or.·
P V'ochen lang täglich verabreichten Dosis von 5>0 bozlolumr-j;!--
weise 10,0 mg/Tier eine Hemmung der androgenen V/irkung von 32,5 beziehungsweise 50,6% herbeiführte, also eine beträchtliche
antiandrogene Wirkung hatte. Dies stellt einen großen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen dar.
Bei anderen erfindungsgemäßen Verbindungen treten auch sonstige hormonale Wirkungen auf.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind also überlegenn
Diuretica mit Spirostruktur, wobei sie aus leicht zugänglichen
Ausgangsstoffen einfach mit einer geringen Anzahl von Reaktionsstufen in gutör Ausbeute hergestellt werden
können. '
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßeη Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Steroidderivat der allgemeinen
Formel
BAD 809842/0604
- 2fr-
worin ]L· und Z wie oben festgelegt sind und Y für die Gruppe
Formel
0.
GIL
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
N-R,
worin Rp wie oben festgelegt ist und R7 für Wasserstoff odor
einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen sbehb,
in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydrox.y'^r?
oder Metallalkoholates, im Falle daß R„ für einen
809842/0604
Alkoxycarbonylrest steht, allein oder zusammen mit einem
Keton cyclisiert wird und in allen anderen Fällen mit einem zur Ausbildung der Oxazolidinongruppe geeigneten Kohlensäurederivat
zur Umsetzung gebracht wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen
Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivaij der allgemeinen Formel I überführt und/oder in an
sich bekannter Weise in Stereoisomere gespalten wird.
Das Überführen eines erhaltenen Steroidspirooxazolidinonderivates der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivat
der allgemeinen Formel I kann vorteilhaft durch Oxydieren, durch Halogenieren und anschließendes
Dehydrohalogenieren, durch Dehydrieren, durch Hydrolyse, durch Alkylieren oder durch Überführen der 3-Oxogruppe beziehungsweise
ihres Enoläthers in eine Oximino-, Alkoxyimdno-
oder Alkenyloxyiminogruppe durchgeführt werden, wobei gegebenenfalls 2 oder mebr dieser Umsetzungen hmterainander vxgpoamen werden.
Zweckmäßige Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind wie folgt:
a) Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen Y für eine Gruppe der allgemeinen
Formel XVI steht, können wie bereits erwähnt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines
Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, wie
Alkalimetallalkoholates, einer Ringschlußreaktion unterworfen werden, und zwar, im Falle
daß Er7 für einen Alkoxycarbonylrest steht, allein
■ und, im Falle daß Br7 Wasserstoff bedeutet, zusammen
mit einem zur Ausbildung der Oxogruppe
der Formel - C «= O geeigneten Kohlensäure-
I
derivat. Als zur Ausbildung der Oxogruppe der
derivat. Als zur Ausbildung der Oxogruppe der
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_ 2311101
- Strafe
Formel -C=O geeignete Kohlensäurederivate
werden vorzugsweise niedere Kohlensäurealkylester (Alkylcarbonate), Chlorkohlensäurealkylester
"beziehungsweise Phosgen verwendet.
b) Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei
welchen T für die Gruppe XV steht, können in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalihydroxydes
oder Metallalkoholates, wie Alkalimetallalkoholate
s, mit einem zur Ausbildung der
Il Carbonylaminogruppe der Formel -C-N-Ro
I ^ geeigneten Kohlensäurederivat .umgesetzt werden.
Als derartige Kohlensäurederivate kommen für den Fall, daß Rp Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,
zum Beispiel N-monosubstituierte Carbaminsäureester, Urethane, Alkyl- beziehungsweise
Alkenylisocyanate oder, gegebenenfalls substituierte, Harnstoffe in Frage.
c) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet
und Rr eine Oxogruppe darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVb steht, wobei
Ec eine Oxogruppe darstellt, können Steroidderivate der allgemeinen Formel II, bei welchen
Y für eine Gruppe der allgemeinen Formel XVI steht, wobei R1-, einen Alkoxycarbonylrest mit
1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeutet, und
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Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet und R^, eine Hydroxygruppe
darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVa steht, wobei R^, eine Hydroxygruppe
bedeutet, in Gegenwart eines Aluminiumalkoholates
mit einem Keton oxydiert werden. So können die N-Carbalkoxy-17<{ - ( alky laminome thy 1) -andr οs t- 5-en-
-3ß-olderivate und die W-Carbalkoxy-17^-
-(alkylaminomethyl)-5߻19-cycloandrost-6-en-3-
-olderivate zweckmäßig mittels der Oppenauer- -Oxydation in 1 Stufe zu den erfindungsgemäßen
Steroidspirooxazolidonderivaten mit der Δ -3-Ketostruktur beziehungsweise mit der
3-Ketogruppe am Oycloandrostangerüst umgesetzt werden, da gleichzeitig mit der Oxydation auch
der Ringschluß abläuft.
d) Die unter dem vorstehenden Punkt c) genannten Verbindungen können auch in der folgenden V/eise
hergestellt werden: Als Ausgangsstoffe werden Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen
Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R, einen Methylrest bedeutet
und R^ eine Hydroxygruppe darstellt, oder Z für eine Gruppe der Formel XIVa steht, wobei
"R1, eine Hydroxygruppe bedeutet, in Gegenwart
eines Aluminiumalkoholates mit einem Keton oxydiert. Es wird also die gewünschte Funktion
des Sterangerüstes nach in der Steroidchemie
üblichen Verfahren ausgebildet, nachdem die Spirooxazolidongruppe bereits in das Molekül
eingebracht worden ist. So können zum Beispiel die Androst-4—en-3-on-17-spirooxazolidinonderivate
auch durch die Oppenauer-Oxydation der
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entsprechenden A^-Androstan-3ß-ol-17-spirooxazolidinonderivate
hergestellt werden. Auch die
zolidonderivate können durch die Oppenauor- -Oxydation zu den entsprechenden 3-Kebo-5i'»''9"
-cycloandrost-G-en-^-spirooxazolidinonder i val;mi
umgesetzt werden.
e) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel XITb steht, wobei Hr eine Oxogruppe bedeutet,
können Steroidspirooxazolidinonder.ivabe
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eino Gruppe der Formel XIVa steht, wobei H^ eino
Hydroxygruppe bedeutet, auch einer chromsauren Oxydation unterzogen werden. Als Oxydationsmittel
kann zum Beispiel Ohromtrioxyd in Pyridin verwendet werden.
f) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel V steht, wobei IU einen Methylrest bedeutet
und Rc eine Oxogruppe darstellt, kann in
Steroidspirooxazolidinonderivaten der allgomo
Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel HIa steht, wobei R^ eine Hydroxygruprn
bedeutet, an die Doppelbindung in der 5-StelTimp;
1 Mol Brom addiert, dann die Hydroxygruppe in der 3-Stellung zur Ketogruppe oxydiert und anschließend
vom erhaltenen Dibromketon 2 Mol Brom wasserstoff abgespalten werden. Die Oxydation
•zur Ketogruppe wird vorzugsweise mit Natriumbi·-
chromat »kefia^ in Eisessig durchgeführt.
Die Abspaltung des Bromwasserstoffes kann
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in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat
in Dimethylformamid vorgenommen werden. Gemäß dieser Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens
können Androst-5~en-3-ol-17-spirooxazolidinone zu .Androst-^-je-dien-J-on-iy-spirooxazolidonen
umgesetzt werden.
g) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroid-
spirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln V, VI beziehungsweise
VII steht, wobei R,- eine Oxogruppe bedeutet, können Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln IHb, IV beziehungsweise V
steht, wobei R1- eine Oxogruppe bedeutet, oder
Z für eine Gruppe der Formel IHa steht, wobei R^ eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem
Dehydriermittel umgesetzt werden. So können zu
den Δ -, Δ - beziehungsweise Δ ' -Doppelbindungen
1 oder mehrere weitere Doppelbindungen in das Molekül eingeführt werden. Als Dehydriermittel
wird zweckmäßig ein Benzochinonderivat verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in siedendem
Dioxan durchgeführt. So werden zum Beispiel aus
den Δ -3-Ketospirooxazolidinonderivaten durch
Oxydieren mit Chloranil (Tetrachlor-p-chinon)
die entsprechenden L· ' -3-Ketospirooxazolidinonderivate
erhalten. Wenn die Oxydation mit
2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon durchgeführt
1 4-wird, dann werden die entsprechenden Δ ' -3-Keto-
Λ Ul f.
spirooxazolidinonderivate oder A * ' -3-Ketospirooxazolidinonderivate
erhalten. Speziell können auch aus den Androst-5-en-3ß-ol-i7-spirooxazolidinonderivaten
durch Oxydation mit Diehlordicyanbenzochinon die entsprechenden
- PP, -
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Androst-1,4,6-trien-3-oxo-'J7-spirooxazolidinone
erhalten werden.
h) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel
XI steht, wobei Hc eine Oxogruppe bedeutet, oder Z für eine Gruppe der Formel 17 steht, wobei
IU Wasserstoff bedeutet und Rc eine Oxogruppe
darstellt, können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel X steht,
sauer hydrolysiert werden. Wenn die Hydrolyse mit einer schwachen Säure, zum Beispiel Malonsäure
oder Essigsäure, in einem wäßrig-alkoholischen" Medium, durchgeführt wird, dann werden aus
den 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-17-spirooxazolidinonsteroiden
die entsprechenden &r^ '-3-Ketoderivate
5-Oxo-5(iO)-en-17-spirooxazolidinonsteroide
erhalten. Bei der Hydrolyse unter energischeren Bedingungen, zum Beispiel mit Mineralsäuren (wie Salzsäure) werden die entsprechenden
Δ -3-Ketoderivate 3-0xo-4-en-17-
-spirooxazolidinonsteroide erhalten.
i) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, Dei welchen Z für eine Gruppe der Formel XII steht, können Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der allgemeinen Formel X steht, in Gegenwart von TyricLin mit Brom
umgesetzt werden. So können auch in die gemäß der Variante h) erhaltenen 19-Norsteroidspirooxazolidinone
weitere Doppelbindungen eingeführt
werden.
- 29 -
8 0 9 8 4 2 /060 A ORIGINAL iNSF-CTED .
j) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel VIII steht, wobei R1- eine Oxogruppe bedeutet,
können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine
Gruppe der Formel XI steht, wobei R,- eine Oxogruppe
bedeutet, in Gegenwart von Pyridin mit Brom umgesetzt werden. Auch dadurch werden weitere
Doppelbindungen in das Molekül eingeführt. So werden analog der Umsetzung der 3-Alkoxy-
-2,5(10)-dien-17-spirooxazolidinonsteroide zu
den entsprechenden 3-Alkoxy-1,3,5(1O)-trien-17-
-spirooxazolidinonsteroiden nach der Variante i) des erfindungsgemäßen Verfahrens aus den
^-^1W-3-Ketoverbindungen 3-Oxo-5(iO)-en-17-
-spirooxazolidinonsteroiden die entsprechenden ß4»9( 10)_3_Ketoverbindungen 3-Oxo-4·,9(10)-dien-
-17-spirooxazolidinonsteroide erhalten. Es ist vorteilhaft, an Stelle des elementaren Bromes
i^rridiniumbromid/perbromid zu verwenden und dieses
zu einer mit Pyridin bereiteten Lösung des Ausgangssteroides zuzugeben.
k) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IX steht, wobei R1- eine Oxogruppe bedeutet,
können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine
Gruppe der Formel VIII steht, wobei Rr eine Oxogruppe
bedeutet, mit sekundären Aminen zu den entsprechenden Enaminen, das heißt in der
3-Stellung eine disubstituierte Aminogruppe
- 30 "809 842/060U
- ygr —
aufweisenden Δ^'^ ^'"^ ''-Steroiden umgesetzt,
diese schwach, sauer hydrolysiert und die erhaltenen
Δ^1°)'9^11^-3-Ketosteroide mit einem
Dehydriermittel umgesetzt werden. Diese Arb
der Ausbildung der A/f) 9(^10)'11_5_K:etostrulrt-ur
wird vorteilhaft wie folgt durchgeführt: Die
Bildung der Enamine aus den Δ » JK y-3-Keto~
steroid-17-spirooxazolidinonen wird vorzugsweise mit Pyrrolidin in Methanol durchgeführt, die
schwach saure Hydrolyse der erhaltenen 5C)()
zolidinone wird vorzugsweise mit wäßriger Essigsäure bewerkstelligt und das Dehydrieren der erhaltenen
A5^10)'9(11)-3-Ketosteroid-17-spirooxa-
h Q(AnS AA
zolidinone zu den entsprechenden Δ ' v y' -3-
-Ketosteroid-17-spirooxazolidinonen wird vorteilhaft mit Dichlordicyan-p-benzochinon in
Dioxan durchgeführt.
1) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidepirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel V steht, wobei R1- eine Oxogruppe bedeutet,
können Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei
welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R1- eine Oxogruppe bedeutet, mit Orthoameisensäureestern
in die entsprechenden Enoläther überführt und diese mit Dehydriermitteln
umgesetzt werden. So können sowohl aus den Steroidspirooxazolidinonderivaten mit der
19-Norstruktur als auch aus den Steroidspirooxazolidinonderivaten
mit der Androstanstruktur
die entsprechenden Δ ' -J-Ketosteroid-iy-spirooxazolidinone
hergestellt werden. Die Herstellung des Enoläthers wird zweckmäßig in
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-•34--
Hl
Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise von p-Toluolsulfonsäure oder schwach schwefelsaurem
Dioxan, durchgeführt. Der abgetrennte
Enoläther wird dann vorzugsweise in Aceton mit Tetrachlor-p-chinon dehydriert.
m) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen am ßbickstoff
substituierten Steroid-iy-spirooxa^olidinonderivate
können aus den Steroid-17-spirooxazolidinonderivaten der allgemeinen Formel I, bei
welchen Rp für Wasserstoff steht, mit Alkalihydriden
N-Alkalisalze hergestellt und diene
mit Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkeny!halogeniden mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen
oder (Dialkylphosphinoxymethyl)- -halogeniden mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in
jedem Alkylteil oder aktiven Estern, vorzugsweise Methansulfonsäureestern» von Dialkylphosphinoxymethanolen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil umgesetzt werden. Zweckmäßig
wird in der Weise vorgegangen, daß das an seinem Stickstoffatom nicht substituierte Steroid-17-
-spirooxazolidinon in einem geeigneten Lösungsmittel mit Natriumhydrid umgesetzt und das gebildete
Natriumsalz in situ mit dem Alkyl- oder.
Alkenylhalogenid oder dem Dialkylphosphinoxymethylhalogenid
oder dem aktiven Ester eine? Dialkylphosphinoxymethanoles, zum Beispiel mit
(Methansulfonsäure)-(dialkylphosphinoxymethyl)-
-ester, alkyliert wird.
n) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der
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281110t
Formeln IHb1 IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI beziehungsweise
XIVb steht, wobei R1- eine Oximinogmppe, Alkoxyiminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder Alkenyloxyiminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, können
Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formeln
HIb, IV, V, VI, VII, VIII, IX, XI beziehungsweise XIVb steht, wobei Rr eine Oxogruppe
bedeutet, mit Hydroxylamin, O-Alkylhydroxylaminen
mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen oder 0-Alkenyloxyhydroxylaminen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
umgesetzt werden. So können die ' Oxime beziehungsweise O-Alkyloxime beziehungsweise
O-Alkenyloxime der 3-Oxosteroid-17-spirooxazolidinone
erhalten werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem wäßrig-alkoholischen Medium in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt.
Der Hydroxylaminreaktionsteilnehmer wird
vorzugsweise in Form seines Hydrochlorides eingesetzt.
o) Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Steroidspirooxazolidinonderivate
der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine Gruppe der Formel IV steht, wobei R, Wasserstoff bedeutet und
Rc eine'Oximinogruppe, Alkoxyiminogruppe mit . ,
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenyloxyiminogruppe
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
können Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z für eine
Gruppe der Formel X steht, in Gegenwart von Basen ' *mit Hydroxylaminsalzen, 0-Alkylhydroxylaminsalzen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen beziehungsweise- ·
O-Alkenylhydroxylaminsalzen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
umgesetzt werden. Hierdurch werden
~ 33 809842/0604
die Oxime, O-Alkyloxime beziehungsweise
O-Alkenyloxime der entsprechenden 19-Νογ-Λι -3-
-ketosteroid-17-spirooxazolidinone erhalten. Vorzugsweise
werden die 3-Alkoxy-2,5(10)-dienst
eroid-17-spirooxazolidinone in Pyridin mit
Hydroxylaminhydrochlorid, O-Alkylhydroxylaminhydrochloriden
oder O-Alkenylhydroxylaminhydrochloriden
umgesetzt, wodurch die Oxime, O-Alkyloxime beziehungsweise O-Alkenyloxime der entsprechenden
Δ -3-Ketoverb indungen 19-Νογ-<£λ-3τ
-ketosteroid-17-spirooxazolidinone in 1 Stufe
erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in an sich bekannter Weise erhalten worden sein.
Zum Beispiel kann aus einem entsprechenden 17-Ketosteroid
mit Dimethylsulfoniummethylid das entsprechende Steroid-17- -spirooxiran (mit der Gruppe der Formel XV) hergestellt werden.
(M. Hübner und J. Noack: J. f. prakt. Ghem. 314- JJ972J,
667)> wobei stereospezifisch das Steroid-17-spirooxiran der
17S-Konfiguration entsteht. In an sich bekannter Weise kann
mit anderen Schwefel-Yliden, zum Beispiel dem Dimethylsulfoxoniummethylid,
auch das Steroid-17-spirooxiran der 17R-Konfiguration erhalten werden. Aus enantiomeren 17-Ketosteroiden
werden natürlich die entsprechenden enantiomeren Steroid-17-spirooxirane erhalten. Die Bezeichnung der
Konfiguration des 17-Kohlenstoffatomes sowie die ITomenklatitr
der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen den Nomenklaturregeln von IUPAO (Hoppe-Seylers Z. Physiol.
Chem. 3H D97O], 687)·
Ein Teil der als Ausgangsstoffe verwendeten Steroid-17-
-spirooxirane ist neu. Neue Verbindungen sind zum Beispiel:
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-2,5(/i0)-dien-17S-spirooxiran und
dessen Enantiomer, nämlich 13ß-Athyl-3-methoxygona-2,5(1O)-
-dien-17R-spirooxiran, 3ß-illuorandrost-5-en-17S-spirooxiran,
3-Methoxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17S-spirooxiran und
3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spirooxiran.
Diejenigen der für die Umsetzung nach, der Variante a)
des erfindungsgemäßeη Verfahrens erforderlichen Ausgangsstoffe,
welche in der Tfti-Stellung eine monosubstituierte
Aminomethylgruppe aufweisen, sowie deren N-Carbalkoxyderivate
(mit der Gruppe der Formel XVI) können zweckmäßig in der Weise hergestellt worden sein, daß das entsprechende
Steroid-17-spirοoxiran mit einem Überschuß des entsprechenden
Amines, vorzugsweise in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure,
in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches umgesetzt wird, worauf aus dem so erhaltenen 17o(-Aminomethyl-17ß-hydroxysteroid
dessen N-Carbalkoxyderivate
leicht durch Umsetzen mit PyrokohlensäuredialkyIestern
oder Ghlorkohlensäureestern in Gegenwart eines Säureacceptors erhalten werden können«
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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- 55--
3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
Verfahrensweise a)
Es wurden 16,77 S N-Äthoxycarbocyl-^^-imethylamincmethyl)-
-androst-5-en-3ß,i7ß-diol in einer aus 1 g Natrium und
180 cnr Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung auf einem Wasserbad 1 Stunde lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde
eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Filter aufgebracht. Die 14,11 g Rohprodukt wurden aus
Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene 3ß-Hydroxyandrost- -5-en-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) hatte einen
Schmelzpunkt von 213°0 und einen !«J^-Wert von -116°
(c » 0,5? Chloroform).
Verfahrensweise b)
Es wurde in der bei der Verfahrensweise a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle
des Natriumäthylates in Äthanol gelöstes Kaliumhydroxyd
verwendet wurde. So wurde dasselbe Produkt erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-17c<-(methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß»i7ß-diol
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
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Es wurden 31»9 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran
(D. N. Kirk, M. A. Wilson: J. Chem. Soc. {σ} &97ΐ] , 422)
mit 3,19 g p-Toluolsulfonsäure vermischt und zusammen mit
110 cnr flüssigem Methylamin 16 Stunden lang in einem
Bombenrohr auf 135°Q gehalten. Nach dem öffnen des Bombenrohres und dem Abdampfen des überschüssigen
Methylamines wurde der Rückstand mit Wasser auf ein Filter aufgebracht und bis zur Erreichung der neutralen Reaktion
gewaschen. Das trockene Rohprodukt wurde in der Wärme in 1 200 cnr Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde auf ein
Z Ty
Volumen von etwa 250 cnr eingeengt und dann mit 250 cnr n-Hexan
versetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert. So wurden 29»37 g i7«^(Methylaminomethyl)-androst-5-en-
-3ß»i7ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198°C und
einem foot -Wert von -85° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.
B)
Zu einer Suspension von 12,35 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem 1 T0^-(Methylaminomeinyl)-
z -androst-5-en-3ßji7ß-<iiol in 130 cnr trockenem Dichlormethan
wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln langsam 11,8 cnr Pyrokohlensäurediäthylester zugegeben. Nach dem Aufhören
der Gasentwicklung wurde die lösung noch 3 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt und dann eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol und Isopropyläther im Volumverhältnis von 1 : 1 auf ein Filter
aufgebracht. Die 13 j 7 g Rohprodukt wurden aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene N-Ä"thoxycarbonyl-17<*-
-(methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,i7ß-diol hatte einen
Schmelzpunkt von 1610C
(c « 0,5; Chloroform).
(c « 0,5; Chloroform).
53,7 Schmelzpunkt von 1610O und einen |«0S -Wert von -68°
- 37 -
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3ß-(Ä'thoxycarbonyloxy)-androst-5-en-i7S-
-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde ein Gemisch, aus 1,66 g wie bei der Herstellung
des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschrieben
erhaltenem i7^(Methylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß-
-diol, 16 cnr Kohlensäurediäthylester und 0,40 g Kaliumtert.butylat
2,5 Stunden lang bei 1600C gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa
-r seines Volumens eingeengt und dann in Wasser eingegossen.
3 Die erhaltenen 1,80 g Rohprodukt wurden aus 20 car Methanol umkristallisiert. So wurden 1,43 g reines 3ß-(Ä'thoxycarbonyloxy)-androst-5-en-i7S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 1900C und einem M§° von -92° (c - 0,5; Chloroform) erhalten.
Androst-4-en-3-on-i7S-spiro-5'-
-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
Verfahrensweise a)
Es wurden 9»0 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes
3ß-Hydroxyandrost-5-en-i7S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
und 10,2 g Aluminiumisopropylat mit 52 cm^
Cyclohexanon in 200 cm^ wasserfreiem Toluol 13 Stunden
lang zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch
- 38 -
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so
wurde aufeinanderfolgend mit 3 χ 50 cnr einer 5%-igen
Salzsäure, 15 cnr Wasser, 15 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und erneut mit Wasser extrahiert.
Nach dem Trocknen wurde die organische Phase eingedampft, der ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben und
die kristalline Masse wurde auf dem Filter mit Isoproyläther gewaschen. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.
So wurden 4,2 g reines Androst-4-en-3-on-
-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3l-methyloxazolidin) mit einem
Schmelzpunkt von 189°C und einem [Vj^ -Wert von +44·°
(c = 0,5; Chloroform) erhalten. Wenn das Produkt aus
Methanol unter Zusatz von Isoproyläther umkristallisiert wurde, betrug sein Schmelzpunkt 1480C.
Verfahrensweise b)
Es wurden 2,03 g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 1, Abschnitt B) beschrieben erhaltenes N-Äthoxycarbonyl-17^-(methylaminomethyl)-androst-
-5-en-3ß, 17ß-diol --1 -hyt^-^ ^.
'-' -- mit 5»2 cm* Cyclohexanon und 2,04 g
Aluminiumisopropylat in 30 cnr trockenem Toluol 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
einer 5%-igen Salzsäure extrahiert und die organische
Phase wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung und dann mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen
Reaktion gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben und kristallisiert.
Die erhaltenen 1,08 g Rohprodukt wurden aus Äthylacetat umkristallisiert. Das erhaltene Androst-4-en-
-3-on-17S-spiro-5l-(2'-oxo-3l-methyloxazolidin) hatte einen
Schmelzpunkt von 188 bis 1890C und einen [5*0 ί! -Wert von
+44° (c - 0,5; Chloroform).
- 39 809842/0604
3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-allyloxazolidin)
Es wurde N-Äthoxycarbonyl-i7o6-(allylaminomethyl)-
-androst-5-en-3ß,i7ß-diol in der im Beispiel 1, Verfahrensweise
a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion unterworfen. Das Produkt wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert. Das so erhaltene 3ß-Hydroxyandrost-5-en- -i7S-spiro~5f-(2'-oxo-3l-allyloxazolidin) hatte einen
Schmelzpunkt von 258 bis 259 C und einen [pt]^ -Wert von
-134° (c - 0,5; Chloroform).
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-
-i7o6-(allylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,i7ß-diol ist wie
•folgt beschrieben hergestellt worden:
A)
Es wurden 9iO6 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran
und 25 cnr Allylamin in Gegenwart von 0,90 g p-Toluolsulfonsaure
in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander
umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 7>72 g 17«~(Allylaminomethyl)-androst-5-en-
-3ß»17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von 14-50C und einem
^ von -86° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.
- M-O -
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MQr-
B)
Es wurden 7,18 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt
A) beschrieben erhaltenes 17o(-(Allylaminoiiiethyl)-
-androst-5-en-3ß,17ß-diol in der bei der Herstellung des
Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen
Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. So
wurden 6,92 g N-Äthoxycarbonyl-i7o(-(allylaminomethyl)-
-androst-5-en-3ß,17ß-diol mit einem Schmelzpunkt von
1480C und einem |VJpO-Wert von -57° (c - 0,5; Chloroform)
erhalten.
3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2·-
-oxo-3'-iaopropyloxazolidin)
Es wurde ff-Äthoxycarbonyl-^^-Cisopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol
in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion
unterworfen. Das aus Ithylacetat umkristallisierte 3ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-isopropyloxazolidin)
hatte einen Schmelzpunkt von 222 bis 223°C und einen JVj^ -Wert von -117° (c = 0,5; Chloroform).
Dna als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-
-17<*-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
- 4-1 -
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- 44- -
A)
Es wurden 6,04 g Androst-5-en-3ß-ol-17S-spirooxiran und
17 cnr Isopropylamin in Gegenwart von 0,60 g p-Toluolsulfonsäure
in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander
umgesetzt. Die erhaltenen 7i11 S Rohprodukt wurden
aus einem Gemisch von Äthylacetat und η-Hexan im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert. Das erhaltene
-(Isopropylaminomethyl)-androst-5-en-3ß, 17ß-diol hatte
einen Schmelzpunkt von 112 bis 113°0 und einen JJkJ^ -Wert
von -76,4° (c = 0,5; Chloroform).
B)
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes 17«-(Isopropylaminomethyl)-androst-
-5-en-3ß,17ß-cLiol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise zu N-Äthoxycarbonyl-17^-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en-
-3ß»17ß-cLi.ol, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetnt
einen Schmelzpunkt von 1440C und einen föcjZ. -Wert von -74°
(c > 0,5; Chloroform) hatte, umgesetzt.
- 42 -
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3ß-Fluorandrost-5-en-17S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 2,10 g N-Äthoxycarbonyl-3ß-fluor-i7«.-
-(methylaminomethyl)-androst-5-en-17ß-ol in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise einer Ringschlußreaktion
unterworfen. Das Produkt wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 1,79 g 3ß-5'luorandrost-5-en-
-17S-spiro-5'-(2loxo-3l-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt
von 1750C und einem [^JpO-Wert von -127° (c ■ 0,5;
Chloroform) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Athoxycarbonyl-
-3ß-fluor-175t-(methylaminomethyl)-andro.st-5-en-i7ß-ol
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Es wurden 8,85 g 3ß-illuorandrost-5-en-17-on
(C. W. Shoppes, G. H. R. Summers: J. Chem. Soc. £.19573» ^ 813)
und 14,08 g Trimethylsulfoniumjodid in 100 cnr wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 20°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während
15 Minuten 8,50 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Das Gemisch wurde noch 2,5 Stunden gerührt und dann in 1 700 cnr Eiswasser
eingegossen. Die ausgefallene kristalline Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Erreichung der
neutralen Reaktion gewaschen. Das trockene Rohprodukt ■wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden 7»15 S reines
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3ß-Fluorandrost-5-en-i7S-spirooxiran mit einem Schmelzpunkt
von 1970C und einem [ocj^ -Wert von -94° (c = 0,5;
Chloroform) erhalten.
B)
Es.wurden 6,10 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A)
beschrieben erhaltenes 3ß-]?luorandrost-5-en-17S-spirooxiran
und 50 cur flüssiges Methylamin in Gegenwart von 0,60 g
p-Toluolsulfonsäure in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert.
So wurden 5>1 S 3B-PIuOr-17<*-(methylaminomethyl)-androst-5-en-i7ß-ol
mit einem Schmelzpunkt von 1750C und einem Qx] ^ -Wert von -100° (c » 0,5; Chloroform)
erhalten·
. C)
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes 3ß-Fluor-17«-(methylaminomethyl)-
-androst-5-en-17ß-ol in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Weise zu N-Äthoxycarbonyl-3ß-fluor-17bc-(methylaminomethyl)-
-androst-5-en-17ß-ol umgesetzt. Das aus Methanol umkristalli sierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1720C und einen
|>OS0-Wert von -77° (c - 0,5; Chloroform).
- 4-4-
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-SG
Androst-4~en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-allyloxazolidin)
Es wurden 2,16 g nach der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen Verfahrensweise erhaltenes N-A*thoxycarbonyl-11^bC-Callylaminomethyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol
in der im Beispiel 3» Verfahrensweise b) beschriebenen Weise oxydiert. Die 1,31 g
Rohprodukt wurden aus A'thylacetat unter Zusatz von Isopropyläther umkristallisiert. So wurden 1,0 g Androst-4— en-3-on-
-i7S-spiro-5l-(2'-oxo-3l-allyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt
von 131 bis 132°C und einem Jöcj^°-Wert von +7,2°
(c « 0,5; Chloroform) erhalten.
Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3f-isopropyloxazolidin)
Es wurden 2,1 g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 5» Abschnitt B) beschrieben erhaltenes
N-Ä'thoxycarbonyl-17°«-(isopropylaminomethyl)-androst-5-en-
-3ß,17ß-diol in der im Beispiel 3» Verfahrensweise b) beschriebenen
Weise oxydiert. Das Produkt wurde aus A*thylacetat unter Zusatz von Isopropylather umkristallisiert. So wurde
0,90 g Androst-4-en-3-on-i7S-spiro-5'~(2·-oxo-3'-isopropyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 1790C und
einem OO^ -Wert von +34 (c « 0,5; Chloroform) erhalten.
- 45 -
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Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-
-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
Verfahrensweise a)
Es wurden 3»15 g wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes
Androst-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
in 44 cnr tert.Butanol mit 13 g Chloranil (Tetrachlor-p-chinon) 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und erneut filtriert
und das Ifiltrat wurde zunächst mit 4 χ 12 cnr einer 5%-igen
■7.
wäßrigen Natronlauge und dann mit 2 χ 10 cnr Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Verr<*i"bpti kristallisiert.
Die 2,75 g Rohprodukt wurden 2-mal aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-
-5'-(2'-oxo-3l-methyloxazolindin) mit einem Schmelzpunkt
von 212 bis 2130C und einem {^JJp-Wert von -20,3°
(c « 0,5; Chloroform) sowie einem ^£5anol-Wert von 282 m.u
erhalten. '
Verfahrensweise b)
Es wurden 7>18 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes·
3ß-Hydroxyandrost~5-eE-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
und 0,28 g gepulvertes trockenes Natriumacetat in 70 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Der
Suspension wurden bei 100C unter Rühren beziehungsweise
Schütteln 3»20 g Brom in 10 cnr Eisessig zugetropft.
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Zunächst ging die Substanz in Lösung und nach einigen
Minuten schied sich ein gelber Stoff aus. Das Reaktions-
1 'S
gemisch wurde nach -* Stunde in 900 cnr Eiswasser eingegossen
und nach kurzem Stehenlassen wurde der Niederschlag abgesaugt. Das nutschenfeuchte Material wurde in 100 cnr
Eisessig aufgenommen und die Suspension wurde auf 60 C erwärmt. Dieser wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln
eine auf 800C erwärmte Lösung von 6,56 g Natriumbichromatdihydrat
in 20 cnr Eisessig zugesetzt. Die gebildete dunkle
ο 1
Lösung wurde bei 60 C 4 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und nach dem Abkühlen in 800 cnr Eiswasser eingegossen. Die aisgefallene kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die 9»5 g rohes Dibromketon Androst-3-on-5,6-dibrom-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) wurden mit 9»5 g Lithiumbromid und 9i5 g Lithiumcarbonat in 100 cur Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Gemisch in Eiswasser eingegossen und das Rohprodukt durch Filtrieren abgetrennt wurde. Es wurde aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei gleichzeitig mit Aktivkohle geklärt wurde. So wurden 4-,32 g Androst-4-,6-dien-3-on- -17S-spiro-5l"(2l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 2120C und einem JV] ^°-Wert von -21° (c = 0,5; Chloroform) erhalten. Es war mit der nach der vorstehenden Verfahrensweise a) erhaltenen Substanz identisch.
Lösung wurde bei 60 C 4 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und nach dem Abkühlen in 800 cnr Eiswasser eingegossen. Die aisgefallene kristalline Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die 9»5 g rohes Dibromketon Androst-3-on-5,6-dibrom-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) wurden mit 9»5 g Lithiumbromid und 9i5 g Lithiumcarbonat in 100 cur Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln 1,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Gemisch in Eiswasser eingegossen und das Rohprodukt durch Filtrieren abgetrennt wurde. Es wurde aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei gleichzeitig mit Aktivkohle geklärt wurde. So wurden 4-,32 g Androst-4-,6-dien-3-on- -17S-spiro-5l"(2l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 2120C und einem JV] ^°-Wert von -21° (c = 0,5; Chloroform) erhalten. Es war mit der nach der vorstehenden Verfahrensweise a) erhaltenen Substanz identisch.
Androst-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5'-
-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 2,18 g wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes
- 4-7 -
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Androst-^-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
in J6 cur wasserfreiem Dioxan mit 1,5^g 2,3-Dichlor-5,6-
-dicyan-1,4-benzochinon 40 Stunden lang zum Sieden erhitzt.
Nach, dem Abkühlen wurde der Niederschlag von der Lösung abfiltriert und das Piltrat wurde eingedampft. Der Eindampfrückstand
wurde in 70 cnr Dich!ormethan gelöst und
die Lösung wurde zunächst mit -5 x 10 cnr einer 1%-igen
wäßrigen Natronlauge und dann mit 3 χ 10 cnr Wasser gewaschen.
Die gewaschene organische Phase wurde durch Silicagel durchlaufen gelassen und dann eingedampft. Es
wurden 1,5 S eines gelben Rohproduktes erhalten. Nach
2-maligem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde als
Produkt 0,62 g reines Androst-1,4-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 246°C und einem {p{Jp -Wert von 0° (c = 0,5; Chloroform)
sowie einem-^-aaxn0 ""Wert von ^43 mii erhalten.
Androst-1,4,6-trien-3-on-i7S-spiro-5'- -(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 4,28 g wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 3ß-Hydroxyandros t-5-en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit 8,15 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 120 cnr wasserfreiem Dioxan 80 Stunden lang zum Sieden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 10 beschriebenen Weise aufgearbeitet, die Lösung des Rohproduktes
wurde jedoch durch neutrales Aluminiumoxyd durchlaufen gelassen. Das Rohprodukt wurde aus Ithylacetat um-
- 48 -
809842/0604
kristallisiert. So wurde als Produkt 0,90 g Androst-1,4,6-
-trien-3-on-17S-spiro-5' -(2 · -oxo-3' -^methyloxazolidin) mit
einem Schmelzpunkt von 223 bis 224°C und einem IHJ^ -Wert
von -44° (c m 0,5; Chloroform) sowie \J^anol-Werten von
298 mji, 255 πμι und 221 ημ erhalten.
i3ß-Ithyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-
-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Verfahrensweise a)
Es wurden 1,04 g N-Äthoxycarbonyl-i3ß-äthyl-3-methoxy-
-17c^-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol mit einer
Lösung von 0,50 g Kaliumhydroxyd in 15 cnr5 Ithanol 1 Stunde
lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in der im Beispiel 1, Verfahrensweise a), "beschriebenen Weise
aufgearbeitet, wobei das Rohprodukt aus JSthylacetat umkristallisiert
wurde. So wurde 0,60 g i3ß-lthyl-3-methoxygona- -2,5(10)-dien-17-spiro-5l-(2l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit
einem Schmelzpunkt von 2070C und einem (c ■ 0,5; Chloroform) erhalten.
Verfahrensweise b)
Es wurde 0,94 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-
-17S-spirooxiran, 4,2 g N-Methylurethan und 0,35 g
Kaliumtert.butylat 3 Stunden lang bei 13O0C gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren
- 49 -
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aus Äthylacetat wurde als Produkt 0,60 g i3ß-lthyl-3-
-metho3qjrgona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-methyI-oxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 2070C und
einem £?<Öt) -Wert von +16,7 (c = 0,5; Chloroform) erhalten.
Verfahrensweise c)
Es wurden 18,5 g 13ß-lthyl-3-methoxy-17^-(niethylaminomethyl)-gona-2,5(iO)-dien-17ß-ol,
190 cnr wasserfreier Kohlensaurediathylester und 6,0 g Kaliumtert.butylat
3 Stunden lang bei 1600C gerührt beziehungsweise geschüttelt,
Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die erhaltene kristalline
Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ithylacetat
wurden 15»O g reines 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-
-17S-spiro-5l-(2'-oxo-3l-inethyloxazolidin) mit einem
Schmelzpunkt von 207 bis 2080C und einem [cx^^
+17,6° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.
Gemische der nach den Verfahrensweisen a), b) und c)
hergestellten Verbindungen zeigten keine Schmelzpunktsdepression.
Das als Ausgangsstoff verwendete 13ß-Äthyl-3-methoxy-
-17<*-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol beziehungsweise
N-lthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-:methoxy-17iV-- (me thylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
- 50 -
809842/06(H
A)
Es wurden 44,0 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-
-17-on und 118,8 g Trimethylsulfoniumjodid in 660 cnr
wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 22°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln
während ^- Stunde 137»2 g Kaliumtert.butylat zugegeben.
Nach einer Reaktionsdauer von 2 Stunden wurde das Gemisch in 5 1 Eiswasser eingegossen. Die ausgefallenen weißen
Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das getrocknete Rohprodukt wurde mit der doppelten Menge
Methanol aufgekocht und noch warm filtriert. So wurden 43,1 g i3ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxiran
mit einem Schmelzpunkt von 1830C erhalten. Für analytische
Zwecke wurde ein Teil der Substanz aus der 30-fachen Menge Äthylacetat umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt
187 Ms 1890O und der [«,]pO-Wert +106° (c - 0,5; Chloroform)
betrug.
B)
Es wurden 30 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A)
beschrieben erhaltenes 13ß-Ä"thyl-3-methox3/gona-2,5(10)-dien-
-i7S-spirooxiran mit 90 cnr flüssigem Methylamin in Gegenwart
von 3 g p-Toluolsulfonsäure in der bei der Herstellung
des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 26 g i3ß-Äthyl-3-methoxy-
-17pc-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol erhalten.
Eine Probe zur Analyse wurde aus A'thylacetat umkristallisiert, Danach, hatte sie einen Schmelzpunkt von 188 bis 1890C und
einen («Q^ -Wert von +67° (c » 0,5; Chloroform).
- 51 -
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σ)
Es wurden 15 * 5 S wie unter dem vorstehenden Abschnitt B)
beschrieben erhaltenes 15ß-lthyl-3-methoxy-17(^-(niethylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol
in wasserfreiem Chloroform in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles
1, Abschnitt B) beschriebenen Weise mit Pyrokohlensäurediäthylester umgesetzt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert.
So wurden 11,0 g N-A'thoxycarbonyl-13ß- -äthyl-3-methoxy-i7oc-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-
-17B-0I mit einem Schmelzpunkt von 137°C und einem
foe]^ -Wert von +25° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-
-spiro-5'-(2·-oxo-3'-äthyloxazolidin)
Es wurden 6,15 S 15ß-lthyl-3-methoxy-17r'^-(äthylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol
in der im Beispiel 12, Verfahrensweise c) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt
wurde zunächst aus A'thylacetat und dann aus Methanol umkristallisiert. So wurden 4,57 S 15ß-Ä'thyl-5-methoxygona-
-2,5(10)-dien-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit
einem Schmelzpunkt von 1610C un
(c m 0,5; Chloroform) erhalten.
(c m 0,5; Chloroform) erhalten.
(3y) einem Schmelzpunkt von 1610C und einem [o£|p -Wert von +16°
Das als Ausgangsstoff verwendete 15ß-A'thyl-5-methoxy-
-17ö^(äthylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol ist wie
folgt beschrieben hergestellt worden:
- 52 -
809842/06(H
Es wurde in der "bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise 13ß-Ä*thyl-3-methoxy-17^-(äthylaminomethyl)-gona-
-2,5(10)-dien-i7ß-ol hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt
von 1860C und einen \ot\z. -Wert von +60° (c = 0,5;
Chloroform).
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-spiro-
-5?-(2·-oxo-3'-[I·'-cis-propenylj-oxazolidin)
Es wurden 12,0 g 13ß-lthyl-3-methoxy-17-5i-(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol
e -
ent, 120 cm^ Kohlensäurediäthylester und 3,63 g
Kaliumtert.butylat in der im Beispiel 12, Verfahrensweise c),
beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 9i3 g 13ß-A'thyl-3-
-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5l-(2l-oxo-3l-allyloxazolidin)
beziehungsweise 13ß-A'thyl-3-methoxygona-2,5(10)-
-dien-17S-spiro-5 '-(2' -oxo-3' - [I' '-cis-propenyrj -oxazolidin)
erhalten. Das aus Äthylacetat umkristallisierte Produkt
ο 20
hatte einen Schmelzpunkt von 143 C und einen jotj Z. -Wert
von -18° (c « 0,5; Chloroform).
Das als Ausgangsstoff verwendete 13ß-Ä"thyl-3-methoxy-
-17^-(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol -^ ·
«>"-· ist wie folgt beschrieben hergestellt
worden:
- 53 -
809842/0604
-Er-
Es wurde in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen
Weise vorgegangen, jedoch als Aminkomponente Allylamin
beziehungsweise (i-cis-Propenyl)-amin verwendet. Das aus Methanol umkristallisierte 13ß-J\thyl-3-methoxy-17>c-
-(allylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol o—
-----i---e-=—
/--i hatte einen Schmelzpunkt
von 15^-0C und einen [pci^ -Wert von +51° (c « 0,5; Chloroform).\
i3ß-Ä'thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde ein Gemisch aus 4,0 g wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenem 13ß-Ä'thyl-3-methoxygona-2,5C'10)-
-dien-i7S-spiro-5'-(2l-oxo-3'-niethyloxazolidin), 40 cnr
Methanol, 4 cur Wasser und 2 cnr konzentrierter Salzsäure
1 Stunde lang bei 600C gerührt beziehungsweise geschüttelt.
Das Eeaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand
wurde in Wasser aufgenommen. Die kristalline Substanz wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus
Ithylacetat umkristallisiert. So wurden als Produkt 2,5 g reines 13ß-Ä'thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' - (2 · -oxo-3' -
o.
-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 192 C und
einem ^^^Wert^p^^q-Weri^ von -414 (c « 0,5; Chloroform)
erhalten.
- 54- -
809842/0604
13ß-Äthylgon-4~en-3-on-17S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin)
Es wurde vom wie im Beispiel 13 beschrieben erhaltenem 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-spiro-5l-(2'-oxo-
-3'-äthyloxazolidin) ausgegangen und in der im Beispiel
beschriebenen Weise vorgegangen. So wurde 13ß-Äthylgon-4-
-en-3-on-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem
Schmelzpunkt von 1680C und einem \oc\i, -Wert von -4,9°
(c a 0,5; Chloroform) erhalten.
13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
■z Es wurde ein Gemisch aus ^,2 g Malonsäure, 70 cnr
Wasser und 170 cnr Äthanol auf 700C erwärmt und unter Rühren
beziehungsweise Schütteln mit einer Suspension von 7j4- S
wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenem 13ß-Äthyl-3- -methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
in 80 cnr Äthanol versetzt. Nach einigen Minuten entstand eine klare Lösung, die 20 Minuten lang
auf 70°C gehalten wurde. Dann wurden der Lösung unter Kühlen 200 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und danach 400 cnr Wasser zugetropft. Die ausgeschiedene Substanz wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
- 55 -
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Es wurden 6,8 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt
von 162 "bis 166°C erhalten. Eine Probe zur Anlayse
wurde in kaltem Aceton gelöst. Die sich nach dem Zusatz von Isopropylather auf das Kühlen hin ausgeschiedenen
Kristalle von 13ß-Äthylgon-5(10)-en-3-on-
-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin) wurden abgesaugt.
Sie hatten einen Schmelzpunkt von 167°C und einen [«0π-Wert von +51° (c = 0,5; Chloroform).
- 56 809842/06 04
13ß-Äthylgona-4,9(10)-dien-3-on-i7S-spiro-
-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 11,1 g wie im Beispiel 17 beschrieben erhaltenes 13ß-lthylgon-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2l-oxo-3l-
-methyloxazolidin) in 50 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln
bei 200O während 40 Minuten eine Lösung von 10,0 g Pyridiniumbrpmid/perbromid
in 50 cm Pyridin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde noch 3»5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann .in 1 1 Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene Produkt
war ölig, kristallisierte jedoch beim Ankratzen. Es wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden als
Produkt 6,3 g 13ß-Äthylgona-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·-
-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von
165 Ms 1670O und einem [K§°-Wert von -265° (c * 0,5; Chloroform)
sowie einem A jJjL0110 -Wert von 301 mu erhalten.
mu
l thyl-3-methoxygona-1,3,5(iO)-trien-17S-
-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 1,78 S wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenes
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2·-
-oxo-3'-methyloxazolidin) in der im Beispiel 18 beschriebenen
Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden 1,19 g reines 13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(1O)-trien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980O und einem
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jp°-Wert von -29° (c = 0,5; Chloroform) sowie
ft5anol-Werten von 276 mu und 284 mju erhalten.
ι j
13ß-lthylgona-4-,9(iO),11-trien-3-on-17S-spiro-
-5'-(2'-oxo-5'-methyloxazolidin)
Es wurden 3,55 g wie im Beispiel 18 beschrieben erhaltenes
13ß-lthylgona-4-,9(iO)-dien-3-on-17S~spiro-5'-(2'-oxo-
-3'-methyloxazolidm.) in 35 cm·5 wasserfreiem Methanol gelöst.
Zur Lösung wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rühren beziehungsweise Schütteln 0,85 S Pyrrolidin zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise
Schütteln begann sich eine gelbe kristalline Substanz auszuscheiden. Nach einer Reaktionsdauer von 4- Stunden wurde
die Suspension in einem Eiswasserbad abgekühlt und die gelbe Enaminverbindung wurde abgesaugt und mit eiskaltem Methanol
gewaschen. Es wurden 2,65 g der Enaminverbindung 13ß-Äthylgona-3,5(10),9(11)-trien-3ß-pyrrolidino-17S-spiro-5'-(2'-
-oxo-3'-methyloxazolidin) erhalten.
Zur Suspension dieser Enaminverbindung 13ß-Äthylgona-
-3,5(iO),9(ii)-trien-3ß-pyrrolidino-17S-spiro-5I-(2'-oxo-
-3'-methyloxazolidin) in 5 cnr Methanol und 2,5 cnr Wasser
ο 3 in einer Stickstoffatmosphäre wurden bei 20 C 1,20 cnr
Essigsäure zugegeben» Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann mit 100 cnr Wasser
versetzt und noch 12 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit 100 cnr
Wasser verdünnt und der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe I3ß-Äthylgona-5(10),9(11)-
- 58 -
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-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) wurde
getrocknet und dann zur Reinigung in Aceton "bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, dann
auf etwa χ ihres Volumens eingeengt und mit Isopropyläther versetzt. Die ausgeschiedene Substanz (1,40 g) hatte einen
Schmelzpunkt von 174- bis 1760G. 0,4-9 g des so hergestellten
13ß-Äthylgona-5(iO),9(ii)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2l-oxo-
-3'~iaethyloxazolidin)-es wurden in 10 cnr wasserfreiem
Dioxan gelöst. Zur Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,62 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
in 14 cnr Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde unter Lichtausschluß
2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der
Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde zunächst mit einer 1%-igen wäßrigen Natronlauge und dann
mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte
beim Verreiben mit Isopropyläther. So wurde 0,34 g rohes
13ß~Äthylgona-4,9(iO),11-trien-3-on-17S-spiro-5I-(2l-oxo-
-3'-methyloxazolidin), welches nach dem Umkristallisieren
aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 225 bis 2260O und
einen [«^| °-Wert von -88° (c « 0,5; Chloroform) sowie
^ii5anOl-werte von 335 ίαμ und 235 mu hatte, erhalten.
13ß-Äthylgona-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·-
-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde 1 g wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxa-
- 59 -
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zolidin) in 20 cnr wasserfreiem Dioxan gelöst. Zur Lösung
wurden 1 cnr Orthoameisensäureäthylester und 0,1 cnr einer
7. 7.
Lösung von 0,55 cm konzentrierter Schwefelsäure in 7 cnr
wasserfreiem Dioxan zugegeben. Das Gemisch wurde "bei Raumremperatur
1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann nach der Zugabe von 2, Tropfen Pyridin in
200 CBr Eiswasser eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nutschenfeucht in 7»3 cm Aceton gelöst. Nach der Zugabe von 0,39 g
Tetrachlor-p-chinon wurde die Lösung 1,5 Stunden lang unter
LichtausSchluß bei Zimmertemperatur gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Dann wurde das Gemisch eingedampft und der
7.
Eindampfrückstand in 20 cnr Dichlormethan gelöst. Die Lösung
wurde getrocknet, durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde
aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,17 g reines 13ß-Äthylgona-/l-,6-dien-3-on-17ß-spiro-5l-
-(2(-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von
267 Ms 2680C und einem [^]|°-Wert von -92° (c = 0,5; Chloro
form) sowie einem J1 ^*1101-^*^ von 282 mu erhalten.
mu
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-
-5'-(2'-oxooxazolidin)
Es wurden 0,94· g wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 12, Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 13ß-Athyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spirooxiran,
3,60 g Urethan, 0,70 g Kaliumtert.butylat und 6 cnr Hexamethylphosphorsäuretriamid
in einer Stickstoffatmo.sphäre
- 60 -
809842/06CK
16 Stunden lang "bei I50 C gerührt beziehungsweise geschüttelt.
Das Keaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abgesaugt und
mit Wasser gewaschen. Das Eohprodukt wurde unter Klären mit Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. So wurde 0,45 g
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 2450C und
einem jot-Jp -Wert von +30° (c = 0,5; Chloroform) erhalten.
13ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5' - (2 · -oxooxazolidin)
Es wurden 4,0 g wie im Beispiel 22 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin)
in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert.
Die 3,45 g Rohprodukt wurden zunächst aus 35%
Wasser enthaltendem Äthanol und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat im Volumverhältnis von 1 : 1 umkristallisiert.
Das gereinigte Produkt 13ß-Äthylgon-4-en-
-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt
von 1880C und einen [oJJ^-Wert von +15° (c - 0,5;
Chloroform).
3-Methoxyöstra-1,3,5(10),9(11)~tetraen-17S-
-spiro-5'-(2!-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde N-Äthoxycarbonyl-3-methoxy-17°<- (methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10),9(i1)-tetraen-17ß-ol
so, wie es aus
- 61 809842/0604
- 64- -
3-Methoxy~17o(-(methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10) , 9(11)-
-tetraen-17ß-ol erhalten worden ist, ohne Reinigung in der
im Beispiel 1, Verfahrensweise a) "beschriebenen Weise zur Sprioverbindung 3-Methoxyöstra-1,3,5(10), 9(11)--tetraer)-17S-
-spiro-5l-(2l-oxo-3l-Inethyloxazolidin) umgesetzte Nach dem
Umkristallisieren aus Methanol wurden als Produkt 2,21 g 3-Hethoxyöstra-1,3,5(iO),9(ii)-tetraen-17S-spiro-5'-(2'-·
-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 187°G
und einem jocL -Wert von +10° (c = 0,5j Chloroform) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete U-Äthoxycar'bonyl-3-methoxy-
-17°c-(methylaminomethyl )-ö s tra-1,3,5(10) ,9(11)-tetraen-17ß-
-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden;
A)
Es wurde aus 3-Methoxyöstra-1,3,5(iO),9(ii)-tetraen-17-
-on in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt A) beschriebenen Weise 3-Methoxyöstra-1,3*5(10),9(i1)-tetraen-17S-spirooxiran
hergestellt,, Das aus Methanol umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 1420O und einen. |<xj!pO~Wert von +126°
(c = 1; Chloroform).
B)
Aus 4,80 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),9(ii)-tetraon-
-17S-spirooxiran wurden in der bei der Herstellung des Aur,-gangsstoffes
des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise 3*0 g 3-Methoxy-17ofr·(methylaminomethyl)-östra-
- GP. -
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-1,3,5(10),9(H)-tetraen-17ß-ol mit einem Schmelzpunkt
von 134- bis 1350C und einem (äJpO-.Wert von +90° (c - O,5j
Chloroform) hergestellt.
G)
Aus 3,0 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenem 3-Methoxy-i7o^-(methylaminomethyl)-
-östra-1,3,5(iO),9(H)-tetraen-17ß-ol wurde in der bei der
Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B)
beschriebenen Weise mit Pyrokohlensäurediäthylester das entsprechende ET-Carbäthoxyderivat N-Athoxycarbonyl^-methoxy-
-17o6-(methylaminomethyl)-östra-1,3,5(10) ,9(ii)-tetraen-17ß-
-ol hergestellt. Es wurde keiner Reinigung unterworfen.
3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-
-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde ein Gemisch aus 12,0 g 3-Methoxy-17lc-(methylaminomethyl)-östra-2,5(10)-dien-17ß-ol,
120 cm* wasserfreiem Kohlensäurediäthylester und 6,0 g Kaliumtert.butylat 2 Stunden
lang bei 13O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das
Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, filtriert und mit Wasser bis zur Erreichung
der neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Ithylacetat wurden als Produkt 9,35 g reines
3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2·-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 177°C und einem
- 63 -
809842/06(H
p von +20,8° (c - 0,5? Chloroform) erhalten·
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Methoxy«-17'*-(methylaminomethyl)-östra-2,5(iO)-dien-17ß-ol
ist wie folgt "beschrieben hergestellt worden:
Es wurden 13»0 g 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien--17S-epirooxiran
in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise umgesetzte
Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol wurden 10,1 g 3-Methoxy-(17of-methylaminomethyl)-östra-
-2,5(iO)-dien-i7ß-ol mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137°C
und einem foUj-Wert von +87° (c - 0,5} Chloroform) erhalten.
östr-4-en-3-on-17S-spiro-5' -(2' ~©2c©-3' -sie»
thyloxazolidin)
Es wurden 8,7 g wie im Beispiel 25 beschrieben erhaltenes
3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-sprio-5'-(2'-oxo-3'-methylbxazolidin)
in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde aus ithylacetat umkristallisiert
und hatte dann einen Schmelzpunkt von 187 C. Danach trat jedoch eine Neuorientierung beziehungsweise Umordnung des Kristallgefüges
ein und die Substanz schmolz erneut erst bei 197 Ms 1980C. Sie hatte einen ^JpO-Wert von -10°
(c ■ 0,5; Chloroform).
- 64 -
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281110t
östr-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-
-3'-methyloxazolidin)
3Cs wurden 4,6 g wie im Beispiel 25 beschrieben erhaltenes
?-Hethoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-roethyloxazolidin)
in der im Beispiel 17 "beschriebenen Veise hydrolysiert.
So wurden als Produkt 3»24 g östr-5(10)-en-3-on-
-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) erhalten. Eine
in der im Beispiel 17 beschriebenen Weise gereinigte Probe zur Analyse hatte einen Schmelzpunkt von 160 bis 1620C und
einen N p°-Wert von +68° (c « 0,5; Chloroform).
östra-4,9(10)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2·-
-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 2,79 g wie im Beispiel 27 beschrieben erhaltenes Östr-5(10)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2*-oxo-3'-methyloxazolidin)
in der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ithylacetat wurden
1,68 g östra-4,9(iO)-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3l~
-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°O und einem IX] ^ -Wert von -267° (c - 0,55 Chloroform) sowie einem
von 301 mu erhalten.
„ - 65 -
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3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-
-(2f-oxooxazolidin)
Es wurde ein Gemisch aus ^,26 g 3-Methoxyöstra~2,i3(1o)-
-Ί i.en-'l 70-spirooxiran, 17 g Ure bhan, 1,68 g Ka 1 iumter ΐ. bufcylat
und 28 cnr Hexamethylphosphorsäuretrxamid in einer Stickst;
off atmosphäre 6 Stunden lang bei 1500C gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Danach wurde das Gemisch in Wasser eingegossen und das abgeschiedene ölige Produkt mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Der kristalline
Rückstand wurde auf einem Filter mit Isopropyläther gewaschen und dann aus Methanol umkrxstallisiert. So wurden
als Produkt 2,15 g 3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5ü-
-(2'-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 2310O und
einem [pG^-Wert von +30° (c = 0s5; Chloroform) erhalten.
östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2l-oxooxazolidin)
Es wurden 1.,70 g wie im Beispiel 29 beschrieben erhaltenes 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxooxazolidin)
in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert.
So wurde als Produkt 0,90 g östr-4-en-3~on-17S-spiro-
-5'-(2!-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von
243 bis 2440C und einem £*)^0-Wert von +6,9°
(c = 0,5; Chloroform) erhalten.
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Jf
östra-4·, 6-dien-3-on-17S-spiro-5' -(2 · -oxo-
- 3' -me thyl ο χα 7, ο 1 idin )
wurden 2,13 S wie im .Beispiel 26 beschrieben erha.l bo-Or,bv-'V-,en-3-on-17S-spiro-5'
-(2' -oxo-3' -methylo-xnzolidin).
ί.τιγ'17 cm^ ibhanoi^suRpendiert. Zur Suspension wurden untf>r
Rühren beziehungsweise Schütteln bei 5°C 4- Tropfen einer Lösung aus 0,35 cnr konzentrierter Schwefelsäure und 7 cm
wasserfreiem Dioxan zugegeben. Das. Gemisch wurde bei 18 bis 200C weitergerührt. Fach einigen Minuten bildete sich
eine klare Lösung. Diese wurde nach einer Reaktionsdauer von 2,5 Stunden in 250 cur einer eisgekühlten 10%-igen
wäßrigen Kaliumcarbonatlösung eingegossen. Fach kurzem Rühren wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und
mit Wasser gewaschen. Die nutschenfeuchte Substanz wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 cmr Aceton mit
einem Gehalt an 1,53 g Tetrachlor-p-chinon und 5% Wasser
zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Lichtausschluß noch 15 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach würfle
das Gemisch filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst
und die Lösung wurde durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Nach, dem Eindampfen wurden 1,2 g eines gelben Rohprodukten
erhalten, das aus Ithylacetat umkristallisiert wurde. Dae
so erhaltene Östra-zJ-,6-dien-3-on-17S-spiro-5l-(2'roxo-3f~
-methyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 2j£8 0 und
einen G*] f: -Wert von -85° (c = 0,5; Chloroform) sowie einen
von 281 mu.
- 67 -
809842/0604
3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-
-spiro-5'-(2·-0X0-3'-methyloxazoli din)
ΊΓ.ο wurde N-lthoxycarbonyl-^o'.-Cmethylaminomothyl)-M.',19"Cycloandrost-6-en-3ß,'17ß-diol
in der im Beispiel M, Verfahrensweise a) "beschriebenen Weise zu 3ß-Hydroxy-5ß,19-•c.ycloandrost-6-en-17S-spiro-5'
-(2' -oxo-3' -methyloxazolidin)
umgesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden als Produkt 1,17 S reines 3ß-Hydroxy-5ß»19-cycloandrost-6~
-en-17S-spiro-5'-(2l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem
Schmelzpunkt von 228 bis 229°0 und einem R]pO-Wert von -79°
(c β 1; Chloroform) erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-Äthoxycarbonyl-17°v-
-(methylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,1?ß-diol
ist wie folgt beschrieben hergestellt worden;
A)
Es wurden 5*4-5 g 3ß-Acetoxy-5ß,19-eycloandrost-6-en-
-17-on (0. Halpern und Mitarbeiter: Steroids 4 [1964-J, 1)
und 6,8 g Trimethylsulfoniumjodid in 53 cm wasserfreiem
Dimethylformamid suspendiert. Zur Suspension wurden bei 100O wahrend etwa 10 Minuten 5»6 g Kaliumtert.butylat zugegeben.
Das Gemisch wurde noch 15 Minuten gerührt beziehungsweise
geschüttelt und dann in Eiswasser eingegossen. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser bin
zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem Trocknen aus Äthylacetat umkristallisiert. So wurden
2,4-7 S 3ß-Hydroxy-5ßi/l9-cycloandrost~6-en-17S-'Spirooxiran
mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1810O und einem
von -15,7° (o = 0,5; Chloroform) erhalten.
- 68 -
809842/0604 BAD
ϋ —
B)
Es wurde aus 2,47 S wie im. vorstehenden Abschnitt A)
br* schrieben erhaltenem 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en~
-lyn-spirooxiran in der bei der Herstellung des Ausg.-'ngs-.r:l;r)ffeG
des Beispieles 1, Abschnitt A) beschriebenen Ί7θχπώ
17 i-(Methylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,17 B-diol
hn eheste Ht. Das Rohprodulct wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.
So wurden als Produkt 1,88 g 17K-(Mel;hylaminomethyl)-5ß,19-cycloandrost-6-en-3ß,17ß-cLiol
mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 1990G und einem (jeQ^-Wert von -43°
(c = 0,5; Chloroform) erhalten.
G)
Es wurden 1,80 g wie unter dem vorstehenden Abschnitt B)
beschrieben erhaltenes 17o^-(Methylaminomethyl)-5ßi19-cyc.Toandrost-6-en-3ß,17ß-diol
in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1, Abschnitt B) beschriebenen
Weise zur entsprechenden F-lthoxycarbonylverbindung
N-lthoxycarb onyl-17o(-( me thylaminome thyl) -5ß, 19-cycloandrost-
-6-en-3ß,17ß-<iiol umgesetzt. Dieses wurde isoliert.
5ß,19-Cycloandrost-6-en-3-on-17S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurden 5i3 S eines Ghromtrioxyd/Pyridin-Komplexes
(J. G. Collins und Mitarbeiter: Tetrahedron Lettern fi968|,
3 363) in 80 Qvar wasserfreiem Dichlormethan suspendiert.
Der Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise
Schütteln eine Lösung von wie im Beispiel 32 boschrieben
erhaltenem 3ß~Hydroxy-5ßii9-cycloandrost-6-en-
-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin) in 18 cnr
- 69 809842/0604
wasserfreiem Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wurde 20 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann filtriert. Das liltrat wurde mit Wasser gewanchen,
Ί-Ιnn getrocknet und durch eine fichicht aus neutralem
Aluminiumoxyd filtriert;. Die Lösung wurde eingedampft und
'Vm- trockene Rückstand vmrde aus Äthylacetat umkrißtallini«:rt.
So ?mrde als Produkt 0,50 g reines 5߻19-Cyc1.onn'].rost-6-en-3-on-17S-spiro-5'
-(2' -oxo-31 -methyloxaT-.olidin)
mit einem Schmelzpunkt von 164°C und einem f*-:j^0-Werfc von -46,5° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.
5ß-Hydroxyandrost-5-en-17S-spiro-5'-
-(2'-oxooxazolidin)
Es wurde eine Suspension aus 3iO2 g 3ß-Hydroxyandrost--
-5~en-17S-spirooxiran, 4,50 g Urethan, 0,60 g Natriummethylat
und 15 cur Hexamethylphosphorsäuretriamid in
einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden lang bei 140°C gerührt
beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemiseh in 230 cnr Eiswasser eingegossen und din
ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abgesaugt und
mit Wasser gründlich gewaschen. Das getrocknete Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurden als Produkt
1,25 g reines 3ß-Hydroxyandrost-5~en-17S-spiro-5t-(2l-
-oxooxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 325 bis 327°G
und einem |^Q^0-Wert von -95° (c = 0,5; Methanol) erhalten.
809842/0 6OA
- 70 BAD ORIGINAL
ent.13ß-lthylgon-4-en-3--on-17S-3piro-5'-
-(2·-οχο-3'-methyloxazolidin)
Stufe a)
Es wurde ent.N-Äthoxycarbonyl-IJß-äthyl-^-methoyy-
-17o'-(iaethylaminomethyl)--gona-215(10)-dien-17ß-ol in der
im Beispiel 12, Verfahrensweise a) beschriebenen Weioe z\i
ent.13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-
-(2l-oxo-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von
208°C und einem (oc]ßO-Wert von -19° (c « 0,5; Chloroform)
umgesetzt.
Stufe b)
Es wurde wie in der vorstehenden Stufe a) beschrieben erhaltenes ent.13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-i7S-
-spiro-5'-(2'-oxo-3'-niethyloxazolidin) in der im Beispiel 15
beschriebenen Weise in wäßrigem Methanol mit Salzsäure hydrolysiert. So wurde ent.13ß--Kthylgon-4-en-3-on-17S-
-epiro-5'-(2l-oxo-3'-niethyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt
von 1910C und einem [wQ|gn-Wert von +413° (c « 0,5; Chloroform)
erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete ent.N-Äthoxycarbonyl-
-13ß-äthyl-3-methoxy-17«:- (me thy laminomethy 1) -gona-2,5(10)-
-dien-17ß-ol ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
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A)
Ausgehend von ent.13ß-Äthyl-3-methoxy6ona-2,.t5('10)
Hinn~17~on wurde in der bei der Herstellung des
ii1;offes des Beispieles 12, .Abschnitt A) beschriebenen V'e.isn
iMii;.13ß-A'th7l-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spirooxirnn
mit einem Schmelzpunkt von 1840C und einem [<-<],, -Wert von
-109° (c « 0,5; Chloroform) hergestellt.
B)
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt A) beschrieben
erhaltenes ent. 13ß-Ä*thyl-3-methoxygona-2,5(10)-
-dien-i7S-spirooxiran in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes
des Beispieles 12, Abschnitt B) beschriebenen Weise mit Metylamin zu ent .13ß-Ä'thyl-J-methoxy-1 JqC-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-17ß-ol
umgesetzt.
C)
Es wurde wie unter dem vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes ent.13ß-A'thyl-3-methoxy-i7c<'-(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol
in der bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 12, Abschnitt (!)
beschriebenen Weise zum entsprechenden N-lthoxycarbonylder.ivat
ent.N-Äthoxycarbonyl-13ß-äthyl-3-methoxy-i7°<--(methylaminomethyl)-gona-2,5(10)-dien-i7ß-ol
umgesetzt.
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-^t— en-17S-spiro— 5' -(2
·-oxo-3 ·-me thyloxazolidin)
Verfahrensweise a)
Es wurden 0,90 g wie im Beispiel 15 beschrieben erhaltenes 13ß-J5thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 '-
-^•-oxo^'-methyloxazolidin), 0,20 g Hydroxylaminhydrochlorid
und 0,25 g trockenes Natriumacetat in einem Gemisch
aus 3 cnr Wasser und 20 cnr Äthanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Wasserbad 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und
dann eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
aus Methanol umkristallisiert. So wurde als Produkt 0,50 g i3ß-Äthyl-3-oximinogon-4--en-17S-spiro-5' - (2' -oxo-3' -methyloxazölidin)
mit einem Schmelzpunkt von 284 bis 2860O und einem [V]p -Wert von +86 (c «-0,5; Chloroform) erhalten.
Verfahrensweise b)
Es wurden 1 g wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenes 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5·"-
-(2'-oxo-3'-niethyloxazolidin) und 1 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 10 cnr wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten lang bei
500C und dann 4· Stunden lang bei 800C gerührt beziehungsweise
geschüttelt. Das Eeaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung
wurde zunächst mit einer 2,5%-igen wäßrigen Salzsäure und
dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und
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schließlich mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Lösung getrocknet und eingedampft und der kristalline Rückstand
wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurde 0,50 g 13ß-Äthyl-3-oximinogon-4—en-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-
-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 283°C und einem [pc]^ -Wert von +70° (c « 0,5; Chloroform)
erhalten.
Die nach den Verfahrensweisen a) und b) hergestellten Oxime sind Gemische der Z- und Ε-Isomere, sie unterscheiden
sich aber im Verhältnis derselben zueinander.
i3ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4~en-17S-spiro-5'-
-(2'-0X0-3 *-methyloxazolidin)
Es wurde in der im Beispiel 36, Verfahrensweise a) beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch an Stelle des
Hydroxylaminhydrochlorides O-Methylhjäroxylaminhydrochlorid
verwendet. Die Reaktionsdauer betrug 5 Stunden. Das Produkt wurde aus Athylacetat umkristallisiert. So wurde
13ß-Äthyl-3-methoxyiminogon-4—en-17S-spiro-5' -(2'-oxo-
-3'-methyloxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 1820G und einem [o6J^°-Wert von +85° (c . 0,5; Chloroform)
erhalten.
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-^—en-17S-spiro-5'- -(2l-oxo-3'-methyloxazolidin)
Es wurde in der im Beispiel 36, Verfahrensweise a)
beschriebenen Weise gearbeitet, jedoch an Stelle des Hydroxylaminhydrochlorides O-Allylhydroxylaminhydrochlorid
verwendet. Die Reaktionsdauer betrug 5 Stunden. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. So wurde 13ß-Athyl-3-
-allyloxyiminogon-A-en-^S-spiro-^'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)
mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 1650C und einem 0*0 ^ -Wert von +73° (c « 0,5; Chloroform) erhalten.
östr-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxa zolidin)
Stufe a)
Es wurden 1,88 g wie im Beispiel 29 beschrieben erhaltenen
3-Methoxyöstra-2,5(iO)-dien-17S-spiro-5·-(2'-oxooxazolidin)
in einem Gemisch aus 20 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran
und 40 cur wasserfreiem Benzol gelöst. Dann wurde unter
Rühren beziehungsweise Schütteln 0,33 g Natriumhydrid, welches 20% Paraffin enthielt, zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches
wurde mit Hilfe eines Wasserbades auf Raumtemperatur gehalten. Nach etwa 30 Minuten hörte die Gasentwicklung auf. Nun wurden
15 cur Ithyljodid zugesetzt und das Gemisch wurde unter
Rühren beziehungsweise Schütteln 20 Stunden lang zum Sieden
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- W-
erhitzt. Danach wurde das Gemisch mit 5 cnr Äthanol
versetzt und dann zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Wasser his zur
Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem
Trocknen aus jithylacetat umkristallisiert. So wurden
1*34- g 3-Methoxyöstra-2,5(1O)-dien-i7S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem. Schmelzpunkt von
178°G und einem gcJpO-Wert von +18,7° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.
versetzt und dann zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde auf einem Filter mit Wasser his zur
Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem
Trocknen aus jithylacetat umkristallisiert. So wurden
1*34- g 3-Methoxyöstra-2,5(1O)-dien-i7S-spiro-5'-
-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) mit einem. Schmelzpunkt von
178°G und einem gcJpO-Wert von +18,7° (c » 0,5; Chloroform) erhalten.
Stufe t>)
Es wurde wie in der vorstehenden Stufe a) "beschrieben
erhaltenes 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-/i7S-spiro-5<-(2l-oxo-3t-äthyloxazolidin)
in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise hydrolysiert. Das Produkt wurde aus
JSthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene Östr-4~en- -3-on-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 1470C
(c β 0,5j Chloroform).
JSthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene Östr-4~en- -3-on-i7S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-äthyloxazolidin) hatte einen Schmelzpunkt von 1470C
(c β 0,5j Chloroform).
3y) Schmelzpunkt von 1470C und einen fösjp -Wert von -17°
13ß-Äthyl-3-methoxygona-2i5(iO)-dien-'i7S-spiro-5l-
-(2'-OXO-3'-[dimethylphosphinoxymethyl]-oxazolidin)
Es wurden 0,85 g wie im Beispiel 22 beschrieben erhaltenes 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S-spiro-5'-
-(2'-oxooxazolidin) in 50 cm- wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise
-(2'-oxooxazolidin) in 50 cm- wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren beziehungsweise
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Schütteln 0,18 g Natriumhydrid, welches 20% Paraffin
enthielt, zugesetzt. Nach etwa 20 Minuten hörte die Gasentwicklung auf. Zum Reaktionsgemisch wurde 0,60 g
(Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur noch 24 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden noch. 0,18 g 20% Paraffin enthaltendes Natriumhydrid und nach JO Minuten erneut 0,60 g (Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugesetzt, worauf das Gemisch noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von A'thanol zersetzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl
kristallisierte beim Behandeln mit Methanol. Die Substanz wurde abfiltriert und aus A'thylacetat umkristallisiert.
So wurde 0,50 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S- -spiro-5'-(2·-oxo-3'-[dimethylphosphinoxymethyl]-oxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 1120C und einem
0 von °° Cc s 0,5; Chloroform) erhalten.
enthielt, zugesetzt. Nach etwa 20 Minuten hörte die Gasentwicklung auf. Zum Reaktionsgemisch wurde 0,60 g
(Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur noch 24 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden noch. 0,18 g 20% Paraffin enthaltendes Natriumhydrid und nach JO Minuten erneut 0,60 g (Dimethylphosphinoxymethyl)-chlorid zugesetzt, worauf das Gemisch noch 5 Stunden zum Sieden erhitzt wurde. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von A'thanol zersetzt. Dann wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser und Äthylacetat gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
und dann eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl
kristallisierte beim Behandeln mit Methanol. Die Substanz wurde abfiltriert und aus A'thylacetat umkristallisiert.
So wurde 0,50 g 13ß-lthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17S- -spiro-5'-(2·-oxo-3'-[dimethylphosphinoxymethyl]-oxazolidin) mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 1120C und einem
0 von °° Cc s 0,5; Chloroform) erhalten.
i3ß-Äthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5·-(2·-oxo-3·-
-[dimethylphosphinoxymethylJ-oxazolidin)
Es wurde aus wie im Beispiel 23 beschrieben erhaltenem 13ß-Ä" thylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5 · - (2' -oxooxa zolidin) in
der im Beispiel 40 beschriebenen Weise 13ß-Äthylgon-4-en-
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-3-on-i7S-spiro~5'- (2'-οχο~3'-[dimethylphosphinoxymethy1 j -axazolidin)
hergestellt.
Beispiel 4-2
Herstellung von Tabletten
Herstellung von Tabletten
Es wurde eine Masse der folgenden Zusammensetzung zu Tabletten gepreßt.
Feingepulvertes beziehungsweise mikronisiertes 13ß-Äthylgon-4- pc. m£r
-en-5~on-i7S-spiro-'5'-(2'-
-.31 -methyloxazolidin)
Maisstärke 128 mg
Polyathylenglykol mit einem ^0
Molekulargewicht von 6 000
Talk 6 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Die Tabletten wurden mit einem Film- oder Zuckerüberzug
versehen«
Patentansprüche
809842/0604
Claims (1)
- Patentansprüche1·) Steroidspirooxazolidinonderivate der allgemeinem ΪΌηαβΙN-R,worxnR,, für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht,R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bin 4- Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis M- Kohlenstoffatomen odnr einen Dialkyl'phosphinoxymethylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Jedem Alkylteil bedeutet utvlZ eine Gruppe der Formeln8098A2/06Q4- ΨϊSiIHaIHb809842/0604 - 80 -IV ,VI ,- 81 -809842/0604VII ,VIII ,IX ,- 82 -809842/0604H6 -Oχ ,XI ,R6 -0XII ,- 83 -809842/0604- θ*τ-R6-OXIII ,XIVa ,beziehungsweiseXIVb. ,809842/0604in welchletzterenR7 für einen Methylrest oder Wh-iseratoff steht,4- Fluor, eine Hydroxygruppen einen Acyloxyrest mit 1 hia Kohlenstoffatomen oder .einem Alkoxycarhonyloxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,n- eine Oxogruppe, Oximinogruppo, Alkoxyirainogruppe mit 1 bis 3 Kcoder Alleonyloxyiminogruppe mit P bin ΊKohlenstoffatomen daistelU; undRg für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht,darstellt,mit der weiteren Maßgabe, daß im Falle, daß• R^. für einen Methylreststeht und.Z eine Gruppe der Formel XII,bei welcher R^ einen Methylrest darstellt,bedeutet, 809842/0604OREQIMAL INSPECTED281Π01nur einen Alkenylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen oder einen Dialkyl phospbinoxymethylr e s t mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil bedeuten kann,sowie ihre Stereoisomere.2·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R^, und/oder R2 und/oder Rg stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mitoder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind«3·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylteile
des Dialkylphosphinoxymethylrestes, für den Rp
stehen kann, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind·4.) Steroidspirooxazolidononderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mitoder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der
Allylrest beziehungßtfeise Ci-cis-Propenyl)r-rest, ist.- 86 -809842/0604- Θ6--%) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruchbis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acyloxyroafc, für welchen R^, stehen kann, ein solcher mit 1 odor 2 Kohlenstoffatomen ist.6.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxycarbonyloxyrest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.7·) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxyiminogruppe, für die Rf- stehen kann, eine solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist.8.) Steroidspirooxazolidinonderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenyloxyiminogruppe, für die R1- stehen kann, eine solche mit 2 öder 3 Kohlenstoilatomen, insbesondere die AllyloxyiminoRUTppn, i;t9.) östr-4-en-3-on-17S-spiro-5·-(2'-oxo-3·-methyloxazolidin)·10.). Androst-4,6-dien-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-wl-hy.l oxazolidin).11.) 3ß-Hydroxy-5ß,19-cycloandrost-6-en-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin)·12.) 13ß-Äthylgon-5(iO)-en-3-on-17S-spiro-5'-(2l-oxo- -3'-methyloxazolidin)·13.) 13ß-lthylgon-4-en-3-on-17S-spiro-5'-(2'-oxo- -3'-methyloxazolidin)ο14.) 13ß-Äthyl-3-methoxyimino-gon-4~en-17S-spiro- -5·-(2'-oxo-3'^methyloxazolidin)·- 87 - '8098A2/060415·) 13ß-Äthyl-3-methoxygona-2,5(iO)-dien-17S-spiro- -5'-(2'-oxo-3 '-J3 ' '~cis-propenyl]-oxazolidin).16.) 3ß-I"luorandrost-5-en-17S-spiro-5'-(2'-OXO-3'-methyloxazolidin).17.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalb an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 16 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.18.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nachAnspruch 1 bis 1.6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroidderivat der allgemeinen Formelworin Rx. und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 1.6
festgelegt sind und Ϊ für die Gruppe der Formel- 88 -809842/0604- ββ -Mο.OILoder eine Gruppe der allgemeinen ]?ormelN-R,XVIworin R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 16 festgelegt ist und Rr7 für Wasserstoff oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise- 89 -9842/0604eines Alkalihydroxydes oder Metallalkoholates, im Falle daß Rr7 für einen Alkoxycarbonylrest steht, allein oder zusammen mit einem Keton cyclisiert und in allen anderen Fällen mit einem zur Ausbildung der Oxazolidinongruppe geeigneten Kohlensäurederivat zur Umsetzung bringt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderivat der allgemeinen Formel I überführt und/oder in an sich bekannter Weise in Stereoisomere spaltet.19·) Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man das Überführen eines erhaltenen Steroidspirooxazolidinonderivates der allgemeinen Formel I in ein anderes Steroidspirooxazolidinonderi vat der allgemeinen Formel I durch Oxydieren, durch Halogenieren und anschließendes Dehydrohalogenieren, durch Dehydrieren, durch Hydrolyse, durch Alkylieren oder durch Überführen der 3-Oxogruppe beziehungsweise ihres Enoläthers in eine Oximino-, Alkoxyinrino- oder Alkenyloxyininogruppe durchführt, wobei man. gegebenenfalls 2 oder mehr dieser Umsetzungen hintereinander vornimmt ·809842/0604
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1979
- 1979-11-26 SU SU792846547A patent/SU915806A3/ru active
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