DE2802758A1 - 3-Amino-2-hydroxypropoxy-phenyl derivs. - useful for inhibiting fatty acid and glucose mobilisation, as beta-blockers, antiarrhythmic agents, diuretics and hypotensives - Google Patents

3-Amino-2-hydroxypropoxy-phenyl derivs. - useful for inhibiting fatty acid and glucose mobilisation, as beta-blockers, antiarrhythmic agents, diuretics and hypotensives

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DE2802758A1 DE19782802758 DE2802758A DE2802758A1 DE 2802758 A1 DE2802758 A1 DE 2802758A1 DE 19782802758 DE19782802758 DE 19782802758 DE 2802758 A DE2802758 A DE 2802758A DE 2802758 A1 DE2802758 A1 DE 2802758A1
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Abstract

3-Amino-2-hydroxypropoxyphenyl derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new: (where A is linear 2-4C alkylene or alkenylene; n = 1-3; R is M, F, Cl or Br; R1 is CR2R3R4 and R5 is H, or NR1R5 is 2,2,6, 6-tetramethyl-piperidino, 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidino or 4-R6-1-piperazinyl; R2 and R3 are H or 1-4C alkyl; R4 is 1-4C alkyl, 2-5C alkoxyalkyl, 2-5C alkylthioalkyl) or a phenyl, phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl gp. opt. ring-substd. by one or two 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, OH, F, Cl and/or Br gps.; R6 is 1-4C alkyl, or phenyl opt. mono-, di- or trisubstd. by 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, F, Cl and/or Br.). (I) are useful as agents for inhibiting stress-induced mobilisation of fatty acids and glucose, and as beta-blockers, antiarrhythmic agents, diuretics and hypotensives.

Description

Substituierte 3-Amino-2-hydroxypropoxyphenyl-Derivate,Substituted 3-amino-2-hydroxypropoxyphenyl derivatives,

ihre Verwendung und Herstellung Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Xohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 stehet, R Wasserstoff od>. Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder R1 eine Cruppe der Formel II bedeutet, in welcher Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoff atomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff bedeutet oder R1 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer prdnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenvl- gruppe substituiert ist, bilden.their use and manufacture The invention relates to Compounds of the formula I in which A is straight-chain alkylene having 2-4 carbon atoms or straight-chain alkenylene with 2-4 carbon atoms means n for the whole Number 1, 2 or 3 is, R is hydrogen or>. Halogen with an atomic number of 9 to 35 and either R1 denotes a Cr group of the formula II in which Hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms means R3 Denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms and R4 denotes alkyl with 1-4 Carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-5 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-5 Carbon atoms, phenyl or phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl whose alkylene radical contains 1-3 carbon atoms, the phenyl ring being the four last-mentioned groups optionally by one or two independent groups Substituents from the series alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, Hydroxy or halogen can be substituted with an atomic number from 9 to 35, and R5 is hydrogen or R1 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine ring, a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine ring or a piperazine ring, which is connected to the nitrogen atom in the 4-position by alkyl 1-4 carbon atoms or by one optionally by one or two of each other independent or three mutually independent substituents from the series alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen with one atomic number from 9 to 35 substituted phenolic group substituted is to form.

Sämtliche Alkyl- oder Alkylengruppen, wie z.B. in Alkoxyalkyl, ausser falls anders angegeben, enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor.All alkyl or alkylene groups, such as in alkoxyalkyl, except unless stated otherwise, preferably contain 1 or 2, in particular 1, carbon atom. Halogen is preferably chlorine.

A steht vorzugsweise für Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 Kohlenstoffatomen. Steht A für Alkenylen, so weist die Doppelbindung ---------- die cis-Konfiguration auf.A preferably represents alkylene having 2 or 3 carbon atoms or Alkenylene with 2 carbon atoms. If A stands for alkenylene, the double bond has ---------- the cis configuration.

Steht A für Alkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen, so bedeutet es vorzugsweise 2-Butenylen. n steht vorzugsweise für 1. R ist vorzugsweise .Bedeutet R--- Halogen, so steht es vorzugsweise in meta oder para Stellung zu dem an den Phenylring gebundenen Sauerstoffatom.If A stands for alkenylene with 4 carbon atoms, it preferably means 2-butenylene. n is preferably 1. R is preferably .Means R --- halogen, so it is preferably in the meta or para position to that attached to the phenyl ring Oxygen atom.

R1 steht vorzugsweise für eine Gruppe der Formel ZI.R1 preferably represents a group of the formula ZI.

Mindestens eines von R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R4 steht vorzugsweise für Alkyl. Ein allfälliger, in R1 enthaltener Phenylring ist vorzugsweise unsubstituiert. Ein bevorzugter Substituent eines in R4 enthaltenen Phenylringes bedeutet Hydroxy. R1 steht vorzugsweise für tert.Butyl.At least one of R2 and R3 is preferably alkyl. R4 stands preferably for alkyl. Any phenyl ring contained in R1 is preferred unsubstituted. A preferred substituent of a phenyl ring contained in R4 means hydroxy. R1 preferably represents tert-butyl.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin n, R und A obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 und 5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, characterized in that compounds of the formula III, wherein n, R and A have the above meaning, or their responsive Derivatives with compounds of the formula IV, in which R1 and 5 are as defined above, implements.

Die erfindungsgemässe Umsetzung kann in an sich zur Herstellung von -Hydroxyalkylaminen bekannter Weise erfolgen.The inventive reaction can in itself for the preparation of -Hydroxyalkylamines take place in a known manner.

Als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel III geeignet sind z.B. die Verbindungen der Formel V , worin A, n und R obige Bedeutung besitzen und Y eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Mesyl oder Tosyl bedeutet. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erfolgen. Falls das Amin der Formel IV flüssig ist, kann es zweckmässig als Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Temperaturen betragen etwa 20 bis etwa 1500C.Suitable as reactive derivatives of the compounds of the formula III are, for example, the compounds of the formula V, in which A, n and R are as defined above and Y is a leaving group, for example chlorine, bromine, iodine, mesyl or tosyl. The reaction can be carried out in an inert solvent such as dioxane. If that Amine of the formula IV is liquid, it can conveniently be used as a solvent will. Suitable temperatures are from about 20 to about 1500C.

Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B.The compounds of formula III are obtained e.g.

durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VI, worin A, n und R obige Bedeutung besitzen, mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Piperidin.by reacting the compounds of the formula VI in which A, n and R are above Have meaning with epichlorohydrin in the presence of piperidine.

Die Verbindungen der Formel VI erhält man z.B.The compounds of formula VI are obtained e.g.

durch Desmethylierung bzw. Debenzylierung der Verbindungen der Formel VII, worin A, n und R obige Bedeutung besitzen und R6 Methyl bzw. Benzyl bedeutet.by desmethylation or debenzylation of the compounds of the formula VII, in which A, n and R have the above meanings and R6 is methyl or benzyl.

Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B.The compounds of formula VII are obtained e.g.

durch Alkylierung der Verbindungen der Formel VIII, worin n, R und R6 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IX, worin A obige Bedeutung besitzt.by alkylation of the compounds of the formula VIII in which n, R and R6 have the above meaning with compounds of the formula IX in which A has the above meaning owns.

Die Verbindungen der Formel I besitzen in ß-Stellung zum Stickstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von optisch aktiven Verbindungen oder Racematen vorliegen.The compounds of the formula I are in the ß-position to nitrogen an asymmetric carbon atom and can therefore be in the form of optically active Compounds or racemates are present.

Die Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form können in bekannter Weise aus den Verbindungen der Formel I in racemischer Form, beispielsweise durch fraktionnierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze mit Weinsäure oder durch Durchführung der erfindungsgemässen Umsetzung ausgehend von entsprechenden,optisch aktiven Ausgangsprodukten, erhalten werden.The compounds of the formula I in optically active form can be used in a known manner Way from the compounds of formula I in racemic form, for example by fractional crystallization of the diastereoisomeric salts with or through tartaric acid Carrying out the reaction according to the invention starting from corresponding, optically active starting products.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrogenmaleinat oder das Hydrogenmalonat, herstellen und umgekehrt.The compounds of formula I can be in free form as a base or in the form of addition salts with acids. From the free bases can in a known manner acid addition salts, for example the hydrochloride and hydrogen maleate or the hydrogen malonate, and vice versa.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschriebeil wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.Insofar as the manufacture of the starting products is not described, are these known or can according to methods known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se manufactured and cleaned.

Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of the formula I in free form or in the form of their physiological Compatible acid addition salts have interesting pharmacological properties. They can therefore be used as a remedy.

Sie zeigen interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen.They show interesting metabolic effects by showing that through Inhibit psychological stress induced mobilization of glucose and fatty acids in the blood.

Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäure und Glucose führen, eingesetzt werden.Because of their metabolic effects, they can be used in conditions that an undesired mobilization of fatty acids caused by psychological stress and glucose lead.

Ausserdem besitzen sie eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren und können daher u.a.They also have a blocking effect on the adrenergic ß-receptors and can therefore i.a.

zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris, use.

Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.Because of their antiarrhythmic effect, they are also used for treatment suitable for cardiac arrhythmias.

Von den Verbindungen in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden aktiver als die (R)-Antipoden in den obengenannten Indikationen.Of the compounds in optically active form are in general the (S) -antipodes more active than the (R) -antipodes in the above indications.

Die Verbindungen weisen ausserdem eine salidiuretische Wirkung auf. Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Salidiuretika geeignet.The compounds also have a salidiuretic effect. Because of this effect, they are suitable for use as salidiuretics.

Ausserdem besitzen sie blutdrucksenkende Eigenschaften, Aufgrund dieser Wirkung sind sie zur Verwendung als Antihypertensiva geeignet.They also have antihypertensive properties, because of this Effect, they are suitable for use as antihypertensive drugs.

Die Verbindung des Beispiels 1 ist pharmakologisch besonders interessant.The compound of Example 1 is of particular pharmacological interest.

Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureaddi ti onssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicaments containing a compound of the formula I in free form or in the form of a physiologically acceptable acid addition salt contain. These remedies, for example a solution or a tablet, can according to known methods, using the usual auxiliaries and carriers, getting produced.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in Degrees Celsius and are uncorrected.

Beispiel 1: 4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxyl- sr, iro[cyclohexan-1L2' ~indan!-l§-on 1) In racemischer Form 7,5 g eines Gemisches von 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-1'-on und 4'-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-l'-on werden in 50 ml Dioxan und 30 ml tert-Butylamin im Autoklaven 20 Std. bei 1300 gekocht, eingeengt und zwischen 2N wässriger Weinsäurelösung und Aether verteilt. Der wässrige Teil wird alkalisch gestellt, mit Aether extrahiert, die organischen Phasen eingeengt und die verbleibende Titelverbindung in freier Form (Smp. 87-88°) in ihr Hydrogenmaleinat (Smp. 180-181°) bzw. Hydrogenmalonat (Smp.Example 1: 4 '- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxyl-sr, iro [cyclohexane-1L2' ~ indan! -l§-one 1) In racemic form 7.5 g of a mixture of 4 '- (2,3-epoxypropoxy) spiro [cyclohexan-1,2'-indan] -1'-one and 4 '- (3-chloro-2-hydroxypropoxy) -spiro [cyclohexan-1,2'-indan] -l'-one are used in 50 ml of dioxane and 30 ml of tert-butylamine in the autoclave for 20 hours. Boiled at 1300, concentrated and distributed between 2N aqueous tartaric acid solution and ether. The watery part is made alkaline, extracted with ether, the organic phases concentrated and the remaining title compound in free form (m.p. 87-88 °) in its hydrogen maleate (M.p. 180-181 °) or hydrogen malonate (m.p.

143-145°) überführt. 143-145 °).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (hergestellt aus 9,7 g Kaliummetall und tert-Butylalkohol) in 200 ml Benzol wird bei 800 unter Rühren eine Lösung von 20 g 4-Methoxy-indanl-on und 24 g 1,5-Dibrompentan in 150 ml Benzol rasch zugetropft und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wird dann ge@@@lt, mit 50 ml Wasser und 200 ml 2N Salzsäure versetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und das 4'-Methoxy-spiro[cyclohexan-1,2"-indan3-l'-on (Smp. 94-96°) erhalten. The starting material can be obtained as follows: a) To a Solution of potassium tert-butylate (made from 9.7 g of potassium metal and tert-butyl alcohol) in 200 ml of benzene is a solution of 20 g of 4-methoxy-indanl-one at 800 with stirring and 24 g of 1,5-dibromopentane in 150 ml of benzene were rapidly added dropwise and the mixture for 4 hours stirred under reflux. The mixture is then ge @@@ lt, with 50 ml of water and 200 ml 2N Hydrochloric acid is added and the product is extracted with benzene. The oily crude product is purified by chromatography on silica gel and the 4'-Methoxy-spiro [cyclohexan-1,2 "-indan3-l'-one (m.p. 94-96 °) was obtained.

b) 5,6 g 4'-Methoxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-l'-on wird mit 80 ml Essigsäure und 20 ml 48%-iger (w/w) Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert.b) 5.6 g of 4'-methoxy-spiro [cyclohexane-1,2'-indane] -l'-one is added with 80 ml of acetic acid and 20 ml of 48% (w / w) hydrogen bromide solution under reflux for 20 hours boiled, then concentrated the solution, diluted with water and extracted with ether.

Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende 4'-Hydroxy-spiroEcyclohexan-1,2'-indan]-1'-on schmilzt bei 162-1640. The 4'-hydroxy-spiroEcyclohexan-1,2'-indan] -1'-one remaining after removal of the solvent melts at 162-1640.

c> Zu einer Lösung von 4,5 g 4'-Hydroxy-spiro[cyclohexan-1,2'-indan]-1'-on in 20 ml Epichlorhydrin werden 2 Tropfen Piperidin zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100° gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Aether aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe Ausgangsmaterial zurückbleibt (Oelt.c> To a solution of 4.5 g of 4'-hydroxy-spiro [cyclohexan-1,2'-indan] -1'-one 2 drops of piperidine are added to 20 ml of epichlorohydrin and the mixture is 4 Stirred at 100 ° for hours. The solution is evaporated, taken up in ether and filtered and concentrated, leaving the crude starting material (Oelt.

2) In optisch aktiver Form 38 g (4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro(cyclohexan-l,2'-indan)-1'-on in freier Form wird in 300 inl Methanol gelöst und eine Lösung von 16,5 g L(+)-Weinsäure in 150 ml Methanol zugegeben. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und verschiedene Male aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das 4'-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)1'-on-L(+)-tartrat (Smp. 224-226°).2) In optically active form 38 g of (4 '- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -spiro (cyclohexan-1,2'-indan) -1'-one in free form is dissolved in 300 inl of methanol and a solution of 16.5 g of L (+) - tartaric acid added in 150 ml of methanol. The crystalline precipitate is filtered off and several times from methanol recrystallized. You get that 4 '- [(2S) -3-tert -Butylamino-2-hydroxypropoxy] -spiro (cyclohexane-1,2'-indane) 1'-one-L (+) - tartrate (M.p. 224-226 °).

Das Salz wird mit Natriumhydroxid-Lösung/Aether in die freie Base überführt und mit einem Molaräquivalent Malonsäure in Aethanol-Aether als Hydrogenmalonat kristallisiert. Smp. des solvatierten 4'-[(2S)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1'-onhydrogenmalonats 64-660; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-126°; (a]20= -11,40 (#0,8°), (c = 2,0 in CHC13).The salt is converted into the free base with sodium hydroxide solution / ether transferred and with one molar equivalent of malonic acid in ethanol-ether as hydrogen malonate crystallized. M.p. of the solvated 4 '- [(2S) -3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy] spiro (cyclohexane-1,2'-indan) -1'-one hydrogen malonate 64-660; Melting point of the unsolvated hydrogen malonate 124-126 °; (a] 20 = -11.40 (# 0.8 °), (c = 2.0 in CHC13).

Zu der aus der Mutterlauge des L(+)Tartrats zurückgewonnenen, freien Base (32 g) in Methanol wird eine Lösung von 16,5 g D(-)Weinsäure in Methanol zugegeben, der kristalline Niederschlag abfiltriert,.und verschiedene Male aus Methanol umkristallisiert. Smp. des 4'-t(2R)-3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy]-spiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1'-on-D(-)-tartrats: 224-226°; Smp. des unsolvatierten Hydrogenmalonats 124-1260; ta]D20 = + 11,60 (+ 0,80) , (c = 2,0 in CHC13) Analog zu Beispiel 1 erhält man folgende Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form: Bsp. R R1 R n A Smp.des Ra- Nr. 1 5 cemats 1A H -C(CH3)3 H 2 -(CH2)3- 220-222° hm 1B H -C(CH3)3 H 1 -(CH2)2- 220-222° f 1C H -C(CH3)3 H 2 -(CH2)2- 215-217° hcl 1D H -C(CH3)3 H 2 -(CH2)4- 201-2030 f 1E H -C(CH3)3 H 1 -(CH2)4- 165-170° f 1F H -C(CH3)2-(CH2)2-1 -(CH2)2- 233-235° hcl -C(CH3)2- 2 f = Fumarat hcl = Hydrochlorid hm = Hydrogenmaleinat A solution of 16.5 g of D (-) tartaric acid in methanol is added to the free base (32 g) in methanol recovered from the mother liquor of the L (+) tartrate, the crystalline precipitate is filtered off and recrystallized several times from methanol . Melting point of the 4'-t (2R) -3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy] -spiro (cyclohexane-1,2'-indane) -1'-one-D (-) - tartrate: 224-226 ° ; M.p. of unsolvated hydrogen malonate 124-1260; ta] D20 = + 11.60 (+ 0.80), (c = 2.0 in CHC13) Analogously to Example 1, the following compounds of the formula I are obtained in racemic or optically active form: Ex. R R1 R n A Smp. Of the Ra- No. 1 5 cemats 1A H -C (CH3) 3 H 2 - (CH2) 3 - 220-222 ° hm 1B H -C (CH3) 3 H 1 - (CH2) 2- 220-222 ° f 1C H -C (CH3) 3 H 2 - (CH2) 2- 215-217 ° hcl 1D H -C (CH3) 3 H 2 - (CH2) 4- 201-2030 f 1E H -C (CH3) 3 H 1 - (CH2) 4 - 165-170 ° f 1F H -C (CH3) 2- (CH2) 2-1 - (CH2) 2- 233-235 ° hcl -C (CH3) 2- 2 f = fumarate hcl = hydrochloride hm = hydrogen maleate

Claims (5)

Patentansprüche: 1. Verbindungen der Formel I worin A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder R1 eine Gruppe der Formel II bedeutet, in welcher R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff bedeutet oder und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist,bilden, in racemischer oder in optisch aktiver Form, in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen.Claims: 1. Compounds of the formula I where A is straight-chain alkylene with 2-4 carbon atoms or straight-chain alkenylene with 2-4 carbon atoms, n is the integer 1, 2 or 3, R is hydrogen or halogen with an atomic number of 9 to 35 and either R1 is a group of the formula II denotes in which R2 denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms, R3 denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms and R4 denotes alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-5 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-5 carbon atoms, Phenyl or phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl, the alkylene radical of which contains 1-3 carbon atoms, the phenyl ring of the last four groups optionally being replaced by one or two independent substituents from the series consisting of alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms , Hydroxy or halogen can be substituted with an atomic number of 9 to 35, and R5 is hydrogen or and R5 together mi t the nitrogen atom to which they are bonded, a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine ring, a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine ring or a piperazine ring, which on the nitrogen atom in the 4-position by alkyl with 1-4 carbon atoms or is substituted by a phenyl group optionally substituted by one or two independent or three independent substituents from the series consisting of alkyl having 1-4 carbon atoms, alkoxy having 1-4 carbon atoms or halogen having an atomic number of 9 to 35, in racemic or in optically active form, in free form or in the form of acid addition salts. 2. Das 4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spirolcyclohexan-1,2"-indan]-l"-on, in racemi- scher oder in optisch aktiver Form, in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen.2. The 4 '- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -spirolcyclohexan-1,2 "-indan] -l" -one, in racemi- shear or in optically active form, in free form or in the form of acid addition salts. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I worin A geradkettiges Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges Alkenylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, n für die ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht, R Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet und entweder R1 eine Gruppe der Formel II bedeutet, in welcher Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Gedeutet, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R4 für Alkyl mit 114 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkyl steht, deren Alkylenrest 1-3 Kohlenstoffatome enthält, wobei der Phenylring der vier letztgenannten Gruppen gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituiert sein kann, und R5 Wasserstoff bedeutet oder R1 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinring, einen 2,2,5,5-Tetramethylpyrrolidinring oder einen Piperazinring, welcher am Stickstoffatom in 4-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder durch eine gegebenenfalls durch ein oder zwei voneinander unabhängigen oder drei voneinander unabhängigen Substituenten aus der Reihe Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III worin, n, R und A obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit Verbindungen der Formel IV worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzenr umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form, in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.3. Process for the preparation of the compounds of the formula I. where A is straight-chain alkylene with 2-4 carbon atoms or straight-chain alkenylene with 2-4 carbon atoms, n is the integer 1, 2 or 3, R is hydrogen or halogen with an atomic number of 9 to 35 and either R1 is a group of the formula II denotes in which hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms is interpreted, R3 denotes hydrogen or alkyl with 1-4 carbon atoms and R4 denotes alkyl with 114 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2-5 carbon atoms, alkylthioalkyl with 2-5 carbon atoms, phenyl or phenylalkyl -, Phenoxyalkyl- or phenylthioalkyl, the alkylene radical of which contains 1-3 carbon atoms, the phenyl ring of the last four groups optionally being replaced by one or two independent substituents from the series consisting of alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, hydroxy or Halogen can be substituted with an atomic number of 9 to 35, and R5 is hydrogen or R1 and R5 together are mi t the nitrogen atom to which they are bonded, a 2,2,6,6-tetramethylpiperidine ring, a 2,2,5,5-tetramethylpyrrolidine ring or a piperazine ring, which on the nitrogen atom in the 4-position by alkyl with 1-4 carbon atoms or is substituted by a phenyl group optionally substituted by one or two independent or three independent substituents from the series alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen with an atomic number of 9 to 35, characterized in that one compounds of the formula III in which, n, R and A have the above meaning, or their reactive derivatives, with compounds of the formula IV in which R1 and R5 are as defined above, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in racemic or optically active form, in free form or in the form of acid addition salts. 4.Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 4'-(3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-spiro Icyclohexan-1,2'-indan]-l-on, dadurch gekennzeichnet, dass man 4'-(2,3-Epoxypropoxy)-spiro (cyclohexan-1,2'-indan)-l"-on oder dessen reaktionsfähige Derivate mit tert-Butylamin umsetzt.4.Verfahren according to claim 3 for the preparation of 4 '- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) spiro Icyclohexan-1,2'-indan] -l-one, characterized in that 4 '- (2,3-epoxypropoxy) spiro (cyclohexan-1,2'-indan) -l "-one or its reactive derivatives with tert-butylamine implements. 5.Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, das sie Verbindungen der Formel I in racemischer oder optisch aktiver Form bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.5. Remedy, characterized in that it contains compounds of the formula I in racemic or optically active form or their physiologically compatible form Contain acid addition salts.
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