DE2801850A1 - Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel - Google Patents
Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittelInfo
- Publication number
- DE2801850A1 DE2801850A1 DE19782801850 DE2801850A DE2801850A1 DE 2801850 A1 DE2801850 A1 DE 2801850A1 DE 19782801850 DE19782801850 DE 19782801850 DE 2801850 A DE2801850 A DE 2801850A DE 2801850 A1 DE2801850 A1 DE 2801850A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deep
- penam
- spiro
- amino
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 title description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- -1 2-phenylacetyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 29
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 27
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)=O NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical group ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 HXEVQMXCHCDPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 17
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 16
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DZAWPOJPACCAGE-QFSRMBNQSA-N (5R)-6-aminospiro[4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,4'-thiane]-7-one Chemical compound NC1[C@@H]2N(CC3(CCSCC3)S2)C1=O DZAWPOJPACCAGE-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 3
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYRVAQPXJQNERT-QFSRMBNQSA-N (5R)-6-aminospiro[4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,4'-oxane]-7-one Chemical compound NC1[C@@H]2N(CC3(CCOCC3)S2)C1=O XYRVAQPXJQNERT-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101710123548 Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AIPVTTKYSPOWFO-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carbaldehyde Chemical class O=CN1CCCCCC1 AIPVTTKYSPOWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WFPZFNWLJNRCGJ-NPWHJSNTSA-N (5r)-6-amino-7-oxospiro[4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,4'-oxane]-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C1C(O)=O)=O)N)C21CCOCC2 WFPZFNWLJNRCGJ-NPWHJSNTSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZXVIDHQQOUDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethylidene)azepan-1-ium Chemical compound ClC=[N+]1CCCCCC1 QZZXVIDHQQOUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYSKBSXPFCILA-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethylidene)azepan-1-ium Chemical compound COC=[N+]1CCCCCC1 BLYSKBSXPFCILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003932 ketenimines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/02—Clutches
- B60W2510/0208—Clutch engagement state, e.g. engaged or disengaged
- B60W2510/0225—Clutch actuator position
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/02—Clutches
- B60W2510/0241—Clutch slip, i.e. difference between input and output speeds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/06—Combustion engines, Gas turbines
- B60W2510/0638—Engine speed
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2710/00—Output or target parameters relating to a particular sub-units
- B60W2710/02—Clutches
- B60W2710/025—Clutch slip, i.e. difference between input and output speeds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2710/00—Output or target parameters relating to a particular sub-units
- B60W2710/02—Clutches
- B60W2710/027—Clutch torque
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
(I)
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Sulfinylgruppe,
n+m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 und vorzugsweise 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen der aus der Chemie der Penicilline bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest, oder auch
R[tief]1+R[tief]2 = zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest,
sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung und die Anwendungen dieser neuen Derivate.
Es ist darauf hinzuweisen, dass Penicilline ganz allgemein eine Familie von Verbindungen sind, welche der folgenden Formel entsprechen:
worin R eine Vielzahl von Substituenten darstellen kann, wovon die am häufigsten vorkommenden in Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 7, (1974), S. 651-652 aufgeführt sind.
Es ist festzustellen, dass die Mehrzahl der bislang durchgeführten Arbeiten im Hinblick auf die Ausdehnung dieses
Gebietes auf die Suche nach neuen Substituenten R gerichtet waren, wobei der Grundring des Moleküls im übrigen unverändert blieb. Dennoch wurden einige Versuche unternommen, um den Einfluss von bestimmten Änderungen im Molekül auf die Aktivität der so erhaltenen Verbindungen zu untersuchen. So wurden neue, den Penicillinen analoge Verbindungen vorgeschlagen, in denen jedoch die in Alpha-Stellung bezogen auf das Schwefelatom vorhandene gem.-Dimethylgruppe durch andere Gruppierungen ersetzt wurde. Nacheinander wurden die folgenden Gruppierungen vorgeschlagen:
BE-Patentschrift 738 131 und
(D.H.R. Barton und Kollegen, Chem. Commun. 13 (1970), S. 1683-1684)
Jedoch wurde zum Zeitpunkt dieser verschiedenen Versuche geschlossen, dass die Natur der Substituenten an dem Kohlenstoffatom in Alpha-Stellung zum Schwefelatom nicht für die antibakterielle Aktivität von Penicillinen oder von analogen Verbindungen wesentlich war, siehe z.B. hierzu R. J. Stoddley in "Progress in Organic Chemistry", 8 (1973), S. 106. In noch neuerer Zeit wurden die folgenden Gruppierungen vorgeschlagen:
und
(P.J. Claes und Kollegen, Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica, 10 (1975), S. 573-577)
Der Schluss hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität war derselbe.
Dagegen haben Arbeiten der Anmelderin auf diesem Gebiet zeigen können, dass man durch geeignete Substitution des Kohlenstoffatoms in Alpha-Stellung zum Schwefelatom Verbindungen erhalten kann, deren antibakterielle Aktivitäten zumindest gleich gut wie diejenigen von entsprechenden Penicillinen sind. Weiterhin sind diese neuen Verbindungen besonders bei der Behandlung von Infektionen durch gram-negative, beta-Lactamasen bildende Bakterien vorteilhaft. Es sind diese neuen Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden.
Im folgenden wird die Nomenklatur angewandt, wie sie von R. J. Stoddley, loc. cit., S. 102-103 vorgeschlagen wurde. Insbesondere wird mit "Penam" das folgende Ringsystem bezeichnet:
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind Amino-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren, in welchen die Aminogruppe durch einen aus der Penicillinchemie bekannten Substituenten substituiert ist. Es sind zu dem Penicillin analoge Verbindungen, in welchen das Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Penam-Ringes durch eine Oxa- oder Thia-alkylenkette substituiert ist, welche mit diesem Kohlenstoffatom einen Heterozyklus bildet.
Diese neuen Verbindungen weisen daher einen Spiranheterozyklus auf, der durch den Penam-Ring und durch einen monozyklischen, gesättigten, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisenden Heterozyklus gebildet wird.
Unter den in der Penicillinchemie bekannten Substituenten seien insbesondere die genannt, welche in Ullmann's Enzyklopädie der technischen Chemie, loc. cit. aufgeführt sind.
Wenn daher der Substituent R[tief]2 der 2-Phenylacetylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen analog zum Benzylpenicillin (Penicillin G); wenn R[tief]2 der 2-Amino-2-phenylacetylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Ampicillin analog; wenn der Rest R[tief]2 der 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Oxacillin analog; und wenn der Rest R[tief]2 der 2,6-Dimethoxybenzoylrest ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Methicillin analog.
Wenn R[tief]1 und R[tief]2 zusammen den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest bilden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Penicillinen analog, welche in der britischen Patentschrift 1 293 590 beschrieben sind. In diesem Fall sind die Seitenketten an dem Penamring durch eine Gruppe
gebunden, und diese Verbindungen werden als "Amidino-penicilline" bezeichnet. Diese Art von Seitenkette wurde in neuerer Zeit in der Penicillinchemie eingeführt, und sie führt zu Verbindungen, deren Aktivität im Bereich der Bakterienwand einen Mechanismus besitzt, der von demjenigen von traditionelle Seitenketten - wie sie zuvor definiert wurden - tragenden Penicillinen verschieden ist. Die Verschiedenheit ihrer Wirkungsweise auf die Bakterien ergibt bei den Amidinopenicillinen ein originelles antibakterielles Spektrum.
Bezüglich der Stereochemie muss die Existenz von drei asymmetrischen Zentren bei C[tief]3, C[tief]5 und C[tief]6 zur Bildung von acht Isomeren
führen, welche in vier racemische Diastereoisomere gruppiert werden können. Die Kinetik der Reaktionen führt tatsächlich nur zur Bildung von Alpha-, beta- und gamma-Isomeren. Bevorzugt isoliert man aus diesem Gemisch das Alpha-Racemat, dessen relative Konfigurationen denjenigen des Penicillins entsprechen, d.h. die Konfiguration S bei C[tief]3 und die Konfiguration R bei C[tief]5 und C[tief]6.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom darstellt und R[tief]2 einer der in der Penicillinchemie bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest darstellt, werden dadurch erhalten, dass eine entsprechende Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II), einer ihrer Ester oder eines ihrer Salze einer Acylierungsreaktion unterworfen wird.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines Derivates von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel:
(I)
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom,
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen der in der Penicillinchemie bekannten Reste und vorzugsweise einen 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest,
sowie ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel (II)
(II)
worin n, m und X die gleiche Bedeutung wir zuvor besitzen, einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, reagieren lässt, wobei dieses Säurehalogenid vorzugsweise Phenylacetylchlorid, 2-Phenylglycylchlorid, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid oder 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid ist.
Die funktionellen Äquivalente von zuvor genannten Säurehalogeniden, welche als Acylierungsmittel für den primären Aminorest der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II) dienen, sind insbesondere Säureanhydride, wobei hier die gemischten Anhydride und insbesondere die mit stärkeren Säuren gebildeten, gemischten Anhydride wie die niederen, aliphatischen Monoester von Kohlensäure, Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren und den Säuren mit stärker ausgeprägter Hinderung wie Diphenylessigsäure eingeschlossen sind. Weiterhin kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (z.B. mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure) verwendet werden, jedoch kann gemäß einer Variante die freie Säure selbst mit der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II) kondensiert werden, nachdem die freie Säure zuvor durch Reaktion mit beispielsweise (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid (siehe britische Patentschrift 1 008 170 und Novak und Weichet, Experientia, XXI, 6 (1965), S. 360) oder mittels Enzymen aktiviert wurde, oder mit einem
N,N'-Carbonyldiimidazol oder einem N,N'-Carbonylditriazol (siehe britische Patentschrift 967 108) oder mit einem Carbodiimid, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (siehe Beispiel II.1a und b), N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-n'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid (siehe Sheehan und Hess, J.Am.Chem.Soc. 77 (1955), S. 1067) oder einem Alkinylamin (Buijle und Viehe, Angew.Chem., International Edition, 3 (1964), S. 582) oder einem Ketenimin (Stevens und Munk, J.Am.Chem.Soc. 80, (1958), S. 4065) oder einem Isoxazoliumsalz (Woodward et al., J.Am.Chem.Soc. 83 (1963), S. 1010). Ebenfalls kann man anstelle von Säurehalogeniden die entsprechenden Azolide verwenden.
Wenn die verwendete Ausgangsverbindung ein Ester der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (VI) und vorzugsweise der Benzylester ist, umfasst das erfindungsgemäße Verfahren eine zweite Stufe, die in einer Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung der erhaltenen Ester zu den entsprechenden Säuren besteht. Diese Ester besitzen eine schwache antibakterielle Aktivität, und sie werden hauptsächlich als Zwischenprodukte der Synthese für die entsprechenden Säuren oder Salze eingesetzt.
Die Ausgangsverbindungen können beliebig die Amino-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II), ihre Salze oder ihre Ester sein. Dennoch wurde gefunden, dass man im Hinblick auf die Ausbeute in bestimmten Fällen vorzugsweise von den Estern und in anderen Fällen von den Säuren selbst ausgeht. Wenn der Substituent R[tief]2 die Reste 2-Phenylacetyl, 2-Amino-2-phenylacetyl und 2,6-Dimethoxybenzoyl darstellt, wird vorzugsweise insbesondere von einem Ester, z.B. dem Benzylester, der entsprechenden Amino-spiro-oxa(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure ausgegangen, und die erhaltene
Verbindung wird einer späteren Debenzylierungsreaktion zur Gewinnung der freien Säure unterzogen. Wenn dagegen der Substituent R[tief]2 den 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylrest darstellt, wird es wiederum bevorzugt, von der Säure selbst auszugehen. Dennoch darf nicht unberücksichtigt bleiben, dass die Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren selbst immer aus den entsprechenden Estern erhalten werden, da es erforderlich ist, die Säurefunktion zeitweilig zu schützen. Anders ausgedrückt bedeutet dies, dass die Stufe der Umwandlung der Ester in Säure keine zusätzliche Stufe darstellt, da diese tatsächlich nur bei dem allgemeinen Prozess der Synthese verschoben wird; in bestimmten Fällen wird diese Umwandlung vor der Acylierungsreaktion und in anderen bestimmten Fällen nach dieser Acylierungsreaktion durchgeführt.
Die Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren der Formel (II), ihre Alkalimetallsalze und ihre Ester, welche die Ausgangsverbindungen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, weiterhin die Verfahren zu ihrer Herstellung stellen den Gegenstand einer am gleichen Tage von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung (P .. .. ...) dar, auf welche für eine detaillierte Beschreibung verwiesen wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden in folgender Weise hergestellt:
(1) Man lässt 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der Formel (III) mit einer kleines Alpha-Amino-mercapto-oxa-(oder thia-)cycloalkan-essigsäure der Formel (IV) unter Erhalt des kleines Alpha-Isomeren eines Alpha-Phthalimido-dithia-(oder oxathia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetats der Formel (V) entsprechend folgender Gleichung reagieren:
(III)
(IV)
(V)
(2) wovon man den Benzylester der Formel (VI) durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid nach folgender Gleichung herstellt:
(V) + Bz-[tief]Hal->
(VI)
(3) wobei der Benzylester der Formel (VI) anschließend einer Hydrazinolyse unterworfen wird, welche zu dem kleines Alpha-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetat der Formel (VII) in Form seines Hydrochlorids nach folgender Gleichung führt:
(VI) + H[tief]2N-NH[tief]2->
(VII)
(4) man unterwirft anschließend die Verbindung der Formel (VII) einer partiellen Säurehydrolyse zur Herstellung einer entsprechenden kleines Alpha-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-essigsäure der Formel (VIII) in Form ihres Hydrochlorids nach folgender Gleichung:
(VII)->
(VIII)
(5) die durch Reaktion mit Tritylchlorid eine kleines Alpha-Tritylamino-di-thia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-essigsäure der Formel (IX) nach folgender Gleichung liefert:
(VIII) + (C[tief]6H[tief]5)[tief]3kongruentC-Cl->
(IX)
(6) man cyclisiert anschließend eine Verbindung der Formel (IX) mit einem Carbodiimid (abgekürzt CI) zur Gewinnung eines Tritylamino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylates der Formel (X) gemäß folgender Gleichung:
(IX)
(X)
(7) das man anschließend mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, um das p-Toluolsulfonat eines Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-benzylcarboxylates der Formel (XI) nach folgender Gleichung zu erhalten:
(X)->
p-Toluolsulfonsäure
(XI)
(8) das man einer Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung unterwirft, um eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II) nach folgender Gleichung zu erhalten:
(XI)
(II)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
Bz = die Benzylgruppe,
p-TS = p-Toluolsulfonsäure,
Hal = ein Halogenatom, z.B. ein Bromatom,
X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Die Herstellung von 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der Formel (III) ist in der Literatur beschrieben, siehe Sheehan et al., J.Am.Chem.Soc., 76 (1954), S. 158-60.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (IV) können beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
(1) man kondensiert ein 2-Isocyano-R'-acetat der Formel (XII) mit einem Oxa-(oder Thia-)cycloalkanon der Formel (XIII) mittels einer Suspension von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran (THF), um ein kleines Alpha-Formamido-oxa-(oder thia-)cycloalkan-Delta[hoch]kleines Alpha-R'-acetat der Formel (XIV) nach folgender Gleichung:
C=N-CH[tief]2-COOR' +
(XII)
(XIII)
(XIV)
(2) das durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid cyclisiert wird, um zu einem Dithia-(oder Oxa-thia-)azaspiroalken-R'-carboxylat der Formel (XV) nach folgender Gleichung zu führen:
(XIV)
(XV)
(3) wobei die Verbindung der Formel (XV) anschließend einer von einer Decyclisierung begleiteten Hydrolyse unterworfen wird, was zu einer kleines Alpha-Amino-mercapto-oxa-(oder thia-)cycloalkan-essigsäure der Formel (IV) nach folgender Gleichung führt:
(XV)
(IV)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
R' = einen C[tief]1-C[tief]3-Alkyl- oder -Benzylrest,
X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und
m + n = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Es ist selbstverständlich, dass man die beiden enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (IV) trennen kann, was direkt zu dem gewünschten Diastereoisomeren (V) in reinem Zustand führt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeuten "nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze" insbesondere die Salze von Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, Ammoniumsalze und Salze von Aminen wie Trialkylaminen insbesondere Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-beta-phenäthylamin, l-Ephenamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin, den N-(Niederalkyl)-piperidinen wie N-Äthylpiperidin und in allgemeiner Weise die bereits für Penicilline G und V (siehe Ullmann's Enzyklopädie, loc. cit., S. 653) bekannten Salze.
Diese Salze können aus den entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In dem besonderen Falle, in welchem R[tief]2 den 2-Amino-2-phenylacetylrest darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, z.B. mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R[tief]1 und R[tief]2 zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest darstellen, werden nach einem Verfahren hergestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (II), einen ihrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel R[tief]3 = O und vorzugsweise einem aktivierten Derivat von Hexahydro-1H-azepin-1-carboxaldehyd reagieren lässt.
Das aktivierte Derivat der Verbindung R[tief]3 = O ist beispielsweise und bevorzugt das entsprechende Chloramid, das durch Einwirkung von Oxalylchlorid erhalten wurde, oder auch der durch Einwirkung von Dimethylsulfat erhaltene Komplex. Vorzugsweise verwendet man folgende Verbindung, welches aktivierte Derivate von Hexahydro-1H-azepin-1-carboxaldehyd sind, nämlich Verbindungen der Formeln
(Chlorid von 1-(Chlormethylen)-hexahydro-1H-azepinium)
und
(Methylsulfat von 1-(Methoxymethylen)-hexahydro-azepinium)
Die Verbindungen der Formel (I), in welchen X die Sulfinylgruppe (S -> O) darstellt und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, werden dadurch erhalten, dass ein Derivat der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (I), worin X ein Schwefelatom darstellt, einer ihrer Ester oder eines ihrer Salze einer Oxidation mittels einer organischen Persäure wie Peressigsäure, Perbenzoesäure und vorzugsweise n-Chlorperbenzoesäure unterworfen wird. Wenn die verwendete Ausgangsverbindung ein Ester eines Derivates der Formel (I) ist, z.B. der Benzylester, muss man selbstverständlich anschließend den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandeln.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie auch ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze als antibakterielle Mittel, als diätetische Zusatzstoffe bei Futter für Tiere und als therapeutische Mittel für Tiere und sogar Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen tatsächlich ein sehr breites Spektrum an antibakterieller Aktivität, und zwar gleichzeitig gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien, jedoch sind sie insbesondere vorteilhaft, um gram-negative Stämme, welche beta-Lactamasen erzeugen, zu bekämpfen.
Beispiel I
Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
I.1 Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylaten
a) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat:
Zu einer Suspension von 1,56 g = 0,003 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt nach der in Beispiel V.1 der gleichzeitig von der Anmelderin hinterlegten Parallelanmeldung (P .. .. ...) in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man auf einmal bei Umgebungstemperatur und unter Rühren 303 mg = 0,003 mol Triäthylamin in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Die Auflösung des p-Toluolsulfonates erfolgt sofort. Man kühlt zwischen 0°C und -5°C und gibt abwechselnd und in kleinen Portionen in einem Zeitraum von ungefähr 1 Stunde 510 mg = 0,0033 mol Phenylacetylchlorid in 10 ml Dichlormethan und 335 mg = 0,0033 mol Triäthylamin in 10 ml Dichlormethan hinzu. Man hält das Rühren während 2 Stunden aufrecht, wobei man allmählich auf Umgebungstemperatur kommen lässt.
Nach dem Waschen der organischen Phase nacheinander mit 1/2 ON Salzsäure, wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und anschließendem Trocknen über Natriumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird beliebig in Äthylacetat oder in einem Gemisch aus Äther/Hexan (1:3) umkristallisiert, wobei 1,32 g (Ausbeute 94,4%) an 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat erhalten werden. F. 130°C.
Analyse auf C[tief]25H[tief]26N[tief]2O[tief]5S (Mol-Gew. = 466)
berechnet C = 64,37 H = 5,58 N = 6,00 %
gefunden C = 64,70 H = 5,81 N = 6,30%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3240 NH
3040 CH und CH[tief]2
2940 CH und CH[tief]2
2830 CH und CH[tief]2
1772 CO beta-Lactam
1743 CO Ester
1635 CO Amid
725 monosubstituiertes Phenyl
688 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-Tetramethylsilan, abgekürzt TMS)
(m = Multiplett, s = Singulett, q = Quadruplett)
NMR = kernmagnetische Resonanz
b) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Die Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor aus dem p-Toluolsulfonat von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt nach der in Beispiel V.2 beschriebenen Methode der gleichzeitig hinterlegten
Parallelanmeldung der Anmelderin (P .. .. ...) hergestellt. Die Ausbeute beträgt 56% nach der Kristallisation des erhaltenen Produktes in Äther. F. 138-141°C.
Analyse auf C[tief]25H[tief]26N[tief]2O[tief]4S[tief]2(Mol-Gew. = 482)
berechnet C = 62,20 H = 5,40 N = 5,81%
gefunden C = 62,01 H = 5,45 N = 5,80%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3260 NH
3035 CH und CH[tief]2
2900 CH und CH[tief]2
1785 CO beta-Lactam
1760 CO Ester
1650 CO Amid
1530 NH Amid
730 monosubstituiertes Phenyl
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
c) Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie die beiden zuvor beschriebenen Verbindungen hergestellt:
6'-(2"-Phenylacetamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H), 2'-penam]-3'-benzylcarboxylat,
6-(2"-Phenylacetamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-benzylcarboxylat,
6'-(2"-Phenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-benzylcarboxylat,
6-(2"-Phenylacetamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-benzylcarboxylat,
d) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Man löst 1,6 g = 0,0033 mol 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt wie unter 1.b zuvor angegeben) in 15 ml Chloroform auf. Die Lösung wird mittels eines Eisbades abgekühlt, und man gibt tropfenweise in 25 Minuten eine Lösung von 685 mg = 0,0031 mol m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 10 ml Chloroform hinzu. Das Rühren wird während 30 Minuten fortgeführt.
Nach dem Waschen der Lösung nacheinander mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und anschließendem Trocknen über Magnesiumsulfat wird zur Trockene eingedampft. Man erhält einen festen Rückstand von 1,6 g 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid. Dieses Produkt liefert bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselerde (Elutionsmittel: Benzol, Äthylacetat,, Essigsäure = 20:10:5, Rf = 0,45) einen einzigen Fleck.
IR-Spektrum (ChCl[tief]3) in cm[hoch]-1:
3400 NH
3000 CH[tief]2
1785 Co beta-Lactam
1740 CO Ester
1680 CO Amid
1500 Phenyl
1040 SO
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
(d = Dublett)
Massenspektrum: M[hoch]+. bei m/e 498
bei m/e 324
I.2 Herstellung von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren
a) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz).
Man löst 466 mg = 0,001 mol 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat in 50 ml Äthylacetat auf. Unter einem Druck von 3 kg Wasserstoff in Anwesenheit von 700 mg Palladium-Kohle mit 10% Pd wird die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung durchgeführt. Der
Katalysator wird abfiltriert, man spült ihn mit wenig Äthanol, anschließend dampft man das Lösungsmittel bis zur Trockene ab. Der Rückstand wird anschließend in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Man gibt 50 ml Wasser hinzu. Die wässrige Phase wird unter Rühren auf pH = 7,2 mit verdünnter wässriger Kaliumhydroxidlösung gebracht, dann dekantiert und anschließend lyophilisiert, wobei 370 mg = 0,000788 mol (Ausbeute 78,8%) des Monohydrates von 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-kaliumcarboxylat erhalten werden. F. 218-219°C.
Analyse auf C[tief]18H[tief]20KN[tief]2O[tief]5S.H.[tief]2O (Mol-Gew. = 433)
berechnet C = 50,0 H = 4,86 N = 6,48%
gefunden C = 49,2 H = 4,87 N = 6,50%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3460 H[tief]2O
3250 NH
2940 CH und CH[tief]2
2842 CH und CH[tief]2
1750 CO beta-Lactam
1647 CO Amid
1600 CO der COOK-Gruppe
715 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
b) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz)
Diese Verbindung wird in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt. Ausbeute 50%; F. 160-167°C.
Analyse auf C[tief]18H[tief]20N[tief]2O[tief]4S[tief]2K.4H[tief]2O (Mol-Gew. = 502)
berechnet C = 43,00 H = 5,38 N = 5,58%
gefunden C = 42,83 H = 4,42 N = 5,55%
c) Die den zuvor hergestellten Kaliumsalzen entsprechenden Natriumsalze wurden wie die letzteren hergestellt. Nach der gleichen Methode wurden weiterhin die Natrium- und Kaliumsalze von (2"-Phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren aus den zuvor unter 1.c) beschriebenen, entsprechenden Benzylestern hergestellt.
d) 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid (Kaliumsalz).
Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise aus dem entsprechenden, zuvor unter 1.d) angegebenen Benzylester hergestellt. F. 177-203°C (Zers.).
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
1750 CO beta-Lactam
1650 CO Amid
1590 CO der COOK-Gruppe
NMR (D[tief]2O-Dimethyl-2,2-sila-2-pentan-natriumsulfonat, abgekürzt DSS)
Beispiel II
Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
II.1 Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylaten
a) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat
Man vermischt 1,56 g = 0,003 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie in Beispiel I.1.a) angegeben, und 303 mg = 0,003 mol Triäthylamin in 60 ml Dichlormethan. Man kühlt die erhaltene, hellgelbe Lösung auf 0°C bis -5°C und gibt auf einmal 939 mg = 0,0034 mol N-(Benzyloxycarbonyl)-2-phenyl-D(-)-glycin und 678 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Nach einstündigem Rühren in der Kälte lässt man über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen. Nach der Filtration des gebildeten N,N'-Dicyclohexylharnstoffes wird die organische Phase nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer wässrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen dampft man zur Trockene ein, wobei 2,8 g des rohen Produktes erhalten werden. Dieses Produkt wird chromatographisch über eine Kieselerdesäule (Elutionsmittel Chloroform) gereinigt. Auf diese Weise erhält man 1,6 g (Ausbeute 86,7%) an 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat. F. 58-59°C.
Analyse auf C[tief]33H[tief]33N[tief]3O[tief]7S (Mol-Gew. = 615)
berechnet: C = 64,39 H = 5,37 N = 6,83%
gefunden: C = 64,42 H = 5,45 N = 6,71%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3310 NH
2945 CH[tief]2 und CH
2850 CH[tief]2 und CH
1775 CO beta-Lactam
1733 CO Ester
1675 CO Amid
1230 Ester
745 monosubstituiertes Phenyl
692 monosubstituiertes Phenyl
b) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Diese Verbindung wird in einer Ausbeute von 95% in der gleichen Weise wie zuvor erhalten, wobei von dem p-Toluolsulfonat von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie in Beispiel I.1.b) angegeben, ausgegangen wird. F. 66-69°C.
c) 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Man löst 2,5 g = 0,0039 mol 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, hergestellt wie zuvor unter 1.b) angegeben, in 18 ml Chloroform auf. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und man gibt hierzu in einem Zeitraum von
30 Minuten 757 mg = 0,0037 mol m-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 12 ml Chloroform hinzu. Man rührt die Lösung für 30 Minuten, anschließend wäscht man die Lösung nacheinander mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser unter zweimaliger Wiederholung. Nach dem Trocknen der organischen Phase und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,6 g 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid.
Dieses Produkt ergibt bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde einen einzigen Fleck:
Elutionsmittel Rf
Aceton 0,8
Äthylacetat 0,5-0,6
Chloroform+Methanol, 98:2 0,4
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3350 NH
3060 CH[tief]2 und CH
2900 CH[tief]2 und CH
1775 CO beta-Lactam
1720 CO Ester
1675 CO Amid
1490 NH Amid
1040 SO
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
II.2 Herstellung von (2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren
a) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure.
Man löst in 3 ml Äthylacetat 1,5 g = 0,0024 mol 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat auf und verdünnt diese Lösung mit 300 ml 96%igem Äthanol. Man gibt 5 g palladiumhaltige Kohle mit 10% Pd hinzu und führt die Hydrogenolyse unter einem Druck von 3 kg Wasserstoff während 30 Minuten durch. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Äthanols unter reduziertem Druck bei 30-35°C wird der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Diese wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und anschließend lyophilisiert, wobei 490 mg = 0,0012 mol (Ausbeute 50%) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure erhalten werden. F. 188-200°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3390 NH[tief]2
2930 CH[tief]2
2880 CH[tief]2
1764 CO beta-Lactam
1680 CO Amid
720 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
NMR (DMSO-TMS)
b) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem gleichen Syntheseverfahren wie zuvor erhalten, wobei von 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat ausgegangen wird. F. 188-190°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3400 NH[tief]2
2900 CH[tief]2
1770 CO beta-Lactam
1690 CO Amid
695 monosubstituiertes Phenyl
c) 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid.
Diese Verbindung wurde mit einer Ausbeute von 44% in der gleichen Weise wie die beiden zuvor genannten Verbindungen hergestellt, wobei von 6-(2"-Benzyloxycarbonylamino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat-oxid (angegeben unter 1.c)) ausgegangen wurde. F. 190-194°C.
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3390 NH[tief]2
2920 CH[tief]2
2820 CH[tief]2
1770 CObeta-Lactam
1675 CO Amid
1500 COO[hoch]Theta
695 monosubstituiertes Phenyl
d) Die folgenden Säuren wurden in der gleichen Weise hergestellt:
6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-4,5-dihydro-spiro-[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-4',5'-dihydro-spiro-[penam-2,3'(2H)-thiophen]-3-carbonsäure
6'-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Beispiel III
Herstellung von (5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
a) 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz).
Zu einer Suspension von 840 mg = 0,00325 mol 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (hergestellt nach der in Beispiel VI.1 der gleichzeitig von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung beschriebenen Methode) in 23 ml wasserfreiem Chloroform gibt man 2 ml Hexamethyldisilazan hinzu und erhitzt für 2 Stunden unter Rückfluß. Die Solubilisierung erfolgt rasch. Man destilliert das Lösungsmittel unter Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit 5 ml Chloroform und 5 ml wasserfreiem Dioxan auf, kühlt auf 0°C und gibt 325 mg = 0,00325 mol Triäthylamin
in 1 ml Chloroform hinzu. Zu dieser Lösung gibt man 720 mg = 0,00325 mol 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid in einem wasserfreien Lösungsmittelgemisch hinzu, das durch 3 ml Chloroform und 3 ml Dioxan gebildet wird. Es wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann lässt man auf Umgebungstemperatur kommen, filtriert eine geringe Menge an unlöslichem Material ab und gibt 2 ml Äthanol hinzu. Es wird noch für 20 Minuten gerührt, dann gibt man 414 mg = 0,003 mol 2-Äthyl-natriumbutyrat in 5 ml Isopropanol hinzu. Man lässt das Gemisch 2 Stunden stehen, anschließend gibt man 50 ml wasserfreien Äther hinzu. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag, der abfiltriert wird. Auf diese Weise erhält man 700 mg 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-natriumcarboxylat in Form des Dihydrates; Ausbeute 47%; F. 198-203°C (Zers.).
Analyse auf C[tief]21H[tief]20N[tief]3NaO[tief]6S.2H[tief]2O (Mol.-Gew. = 501)
berechnet: C = 50,29 H = 4,79 N = 8,38%
gefunden: C = 50,20 H = 4,77 N = 8,33%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3400 NH und H[tief]2O
2950 CH[tief]2 und CH[tief]3
1760 CO beta-Lactam
1645 CO Amid
1595 CO von COONa
764 monosubstituiertes Phenyl
690 monosubstituiertes Phenyl
NMR (D[tief]2O-DSS):
b) In der gleichen Weise werden die Natriumsalze der folgenden Säuren hergestellt:
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure,
6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-carbonsäure,
6'-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro-[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-spiro-[penam-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Beispiel IV
Herstellung von (2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro-[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäuren und ihren Derivaten
IV.1 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat.
Zu einer Suspension von 2,5 g = 0,0046 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat (hergestellt wie in Beispiel I.1b) angegeben) in 40 ml Dichlormethan gibt man 470 mg = 0,0046 mol Triäthylamin in 4 ml Dichlormethan hinzu. Das Produkt löst sich auf und man gibt abwechselnd eine Lösung von
1,028 g = 0,0051 mol 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 8 ml Dichlormethan und eine Lösung von 518 mg = 0,0051 mol Triäthylamin in 8 ml Dichlormethan hinzu. Anschließend wäscht man diese Lösung nacheinander mit 1/2ON Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer wässrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser.
Nach dem Trocknen und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 2 g an 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, das man in Äther umkristallisiert. F. 187-190°C.
Analyse auf C[tief]26H[tief]28N[tief]2O[tief]6S[tief]2 (Mol-Gew. = 528)
berechnet: C = 59,00 H = 5,30 N = 5,30%
gefunden: C = 58,89 H = 5,28 N = 5,32%
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
3380 NH
2850 CH[tief]3
1775 CO beta-Lactam
1740 CO Ester
1675 CO Amid
1515 NH Amid
695 monosubstituiertes Phenyl
NMR (CDCl[tief]3-TMS)
Massenspektrum: M[hoch]+. bei m/3 528
bei m/e 308
IV.2a) 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz). Diese Verbindung wird nach der in Beispiel I.2 a) beschriebenen Arbeitsweise erhalten; F. 180-200°C (Zers.).
IR-Spektrum (KBr) in cm[hoch]-1:
2830 CH[tief]3
1765 CO beta-Lactam
1660 O Amid
1590 COO[hoch]Theta
NMR (D[tief]2O-DSS)
b) In der gleichen Weise werden die Natriumsalze der folgenden Säuren hergestellt:
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran-3-carbonsäure,
6'-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H),2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-4',5'-dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiophen]-3-carbonsäure,
6'-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-spiro[oxetan-3,2'-penam]-3'-carbonsäure,
6-(2",6"-Dimehtoxybenzamido)-spiro[penam]-2,3'-thietan]-3-carbonsäure.
Pharmakologische Eigenschaften
Es wurden eine Reihe von Vergleichsversuchen hinsichltich der biologischen Aktivität von Verbindungen der Formel (I) gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen vom gram-positiven oder gram-negativen Typ durchgeführt. Die Vergleichsprodukte der Vergleichsversuche waren Penicillin-G, Oxacillin, Ampicillin und Methicillin. Im folgenden
sind einige Angaben hinsichtlich des Ursprungs und der Eigenschaften der verwendeten Bakterienstämme aufgeführt.
A. Gram[hoch]+ -Bakterienstämme
- Staphylococcus aureus 6538
Es handelt sich um einen besonders gegenüber Penicillinen empfindlichen gram-positiven Coccus, der einen wenig starken Resistenzmechanismus aufweist. Dieser Staphylococcenstamm ist daher für eine maximale Sensibilität der Gattung repräsentativ.
- Staphylococcus aureus 52149
Es handelt sich um einen gram-positiven Coccus, dessen Eigensensibilität des Rezeptors derjenigen des vorangegangenen Stammes äquivalent ist, der jedoch eine für die Art typische kleines Beta-Lactamase bildet, wodurch er gegen alle für eine Hydrolyse empfindlichen Penicilline resistent wird.
B. Gram[hoch]- -Baktrienstämme
- Escherichia coli B.
Es handelt sich um einen klassischen Stamm der Sammlung Escherichia coli, der sehr wenig kleines Beta-Lactamase (vom Typ I) bildet, und der daher gegenüber Penicillinen sehr empfindlich ist. Als Klassifikation für kleines Beta-Lactamasen wird hier die von M. H. Richmond und R. B. Sykes in Advances in Microbial Physiology, 9, (1973), S. 43 und 45 vorgeschlagene Klassifikation angewandt.
- Escherichia coli B-Ampi R
Es handelt sich um eine Mutante des vorangegangenen Stammes, welche von der Anmelderin erzeugt wurde. Dieser Stamm besitzt eine Hyperproduktivität für kleines Beta-Lactamase vom Typ I, welche bereits von dem Mutterstamm Escherichia coli B gebildet wurde. Die Mutante weist eine erhöhte Resistenz gegenüber Penicillinen auf, die anscheinend direkt an die Bildung der kleines Beta-Lactamase gebunden ist.
- Escherichia coli K 12-44
Es handelt sich um eine Mutante von Escherichia coli K 12, dem typischen Vergleichsmutterstamm der Art. Diese Mutante bildet keine kleines Beta-Lactamase.
- Escherichia coli K 12-44 S
Es handelt sich um eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, welche keine kleines Beta-Lactamase erzeugt; diese Mutante wurde von der Anmelderin gebildet. Sie ist gegenüber Penicillinen durch Hyperpermeabilität sehr empfindlich.
- Escherichia coli K 12-44 R
Dieser Stamm ist eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, hergestellt von der Anmelderin. Sie bildet keine kleines Beta-Lactamase und weist eine Penicillinresistenz auf, wahrscheinlich durch Modifikation der Permeabilität der Hülle.
C. Ergebnisse der Aktivitätsvergleichsversuche
Für eine bestimmte Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurde die minimale Hemmkonzentration (abgekürzt MIC) nach der im folgenden beschriebenen Verfahrensweise bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in wachsenden Konzentrationen in ein Gelosekulturmedium in Petrischalen eingeführt. Zur gleichzeitigen Ablagerung von Tropfen (d.h. insgesamt 10 µl) des Inoculums (Suspension mit ungefähr 10[hoch]5 Bakterien pro ml) auf die Oberfläche des Mediums wurde ein Mehrfach-Inoculator verwendet. Nach Inkubation bei 37°C während 24 Stunden wurde das Wachstum der Bakterien untersucht. Entsprechend der Definition wird der MIC-Wert durch die minimale Konzentration der
untersuchten Verbindung ausgedrückt, welche die Vermehrung der Bakterien hemmt. Bei den folgenden Ergebnissen wurde der MIC-Wert für die Vergleichsprodukte jedoch mit dem Wert 1 bezeichnet, und die angegebenen Aktivitätswerte für die untersuchten Verbindungen der Formel (I) sind daher relative Werte. Diese Darstellung der Ergebnisse ist korrekter und besser reproduzierbar, da für ein und den gleichen Bakterienstamm unterschiedliche MIC-Werte festgestellt werden können, wenn sie zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen werden. Dies ist "saisonbedingten" bzw. zeitweiligen Variationen der Stämme und ihres Nährmediums zuzuschreiben.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl) (Verbindung A);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-3-carbonsäure, Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-phenylacetyl (Verbindung B);
- 6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'-[4H]-3-carbonsäure (Natriumsalz), Formel I mit n=m=2, X=O, R[tief]1=H, R[tief]2=5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl (Verbindung C);
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl (Verbindung E);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure, Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-Phenylacetal (Verbindung F);
- 6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Natriumsalz), Formel I mit n=m=2, X=S, R[tief]1=H, R[tief]2=2,6-Dimethoxybenzoyl (Verbindung G);
- 6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4'[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid (Kaliumsalz), Formel I mit n=m=2, X=SO, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Phenylacetyl (Verbindung H);
- 6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid, Formel I mit n=m=2, X=SO, R[tief]1=H, R[tief]2=2-Amino-2-Phenylacetyl (Verbindung J).
a) Vergleichsversuche mit Penicillin G
b) Vergleichsversuche mit Oxacillin
c) Vergleichsversuche mit Ampicillin
e) Vergleichsversuche mit Methicillin
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel (I) Aktivitäten von praktisch der gleichen Größenordnung wie diejenigen der entsprechenden, traditionellen Penicilline aufweisen. Jedoch wird der wesentliche Vorteil dieser Verbindungen durch die folgenden Ergebnisse gezeigt. Tatsächlich unterscheiden sich die Verbindungen der Formel (I) von traditionellen Penicillinen durch eine erhöhte Resistenz gegenüber kleines Beta-Lactamasen, wobei diese entaktivierende Enzyme sind, welche die Lactam-Funktion des Penicillankerns hydrolysieren.
Diese Eigenschaft wurde durch die Ergebnisse einer Kinetik der Hydrolyse beim Vergleich von Ampicillin und der Verbindung B gegenüber zwei kleines Beta-Lactamasen von gram-negativen Bakterien gezeigt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Restaktivitäten (in µmol) von Ampicillin und von Verbindung B in Anwesenheit von kleines Beta-Lactamasen als Funktion der Zeit
Diese Ergebnisse zeigen, dass nach 6-minütiger Inkubation in kleines Beta-Lactamase-TEM die Aktivität von Ampicillin nicht mehr festzustellen ist, während eine entsprechende Aktivität von 438 µmol der Verbindung B, d.h. 87%, zurückbleiben. Die gleiche Feststellung kann für kleines Beta-Lactamase-P-99 gemacht werden, für welche nach 9-minütiger Inkubation die Aktivität des Ampicillins nicht mehr feststellbar ist, während noch eine entsprechende Aktivität von 334 µmol der Verbindung B, d.h. 67% zurückbleiben.
Diese Ergebnisse wurden weiterhin durch Aktivitätsversuche bestätigt, die zuvor beschrieben wurden. Tatsächlich kann man feststellen, dass zwischen der Aktivität der Verbindung B auf E. coli B und auf dessen Mutante E. coli B-Ampi R, welche kleines Beta-Lactamase hyperproduziert, es einen Unterschied um den Faktor 3,5 gibt.
Eine erhöhte Resistenz für diese kleines Beta-Lactamasen wird ebenfalls für die Verbindung F beobachtet. Sie ist jedoch weniger ausgeprägt wie im Fall der Verbindung B. Keine Modifizierung des Verhaltens gegenüber diesen kleines Beta-Lacatamasen wurde, bezogen auf Ampicillin, für die Verbindung J festgestellt.
Eine sehr starke Erhöhung der Resistenz für kleines Beta-Lactamase-TEM wurde ebenfalls für die Verbindungen E und H, welche Homologe des Penicillins G sind, beobachtet. Diese Eigenschaft kann durch die Messung der Hydrolysegeschwindigkeit, ausgedrückt in Werten des Verbrauchs/Minute einer Natriumhydroxidlösung vorgegebener Konzentration gezeigt werden. Diese Methode ermöglicht die Bestimmung von Penicillinsäure, welche aus der Hydrolyse der kleines Beta-Lactamfunktion durch hydrolytisches Enzym herrührt. Die Ergebnisse dieser kinetischen Untersuchungen in der folgenden Tabelle II
zeigen deutlich die Überlegenheit der Verbindungen E und H im Vergleich zu Penicillin G.
Tabelle II
Verbrauch an µl 0,005 N NaOH pro Minute
Penicillin G 3,83
Verbindung E 0,64
Verbindung H 0,50
Diese Werte bestätigen daher den Vorteil der Verbindungen der Formel (I) im Vergleich zu bereits bekannten Penicillinen, insbesondere für die Bekämpfung von gram-negativen Stämmen, welche kleines Beta-Lactamasen erzeugen.
D. Dosierung und Anwendung
Die Applikation von Verbindungen der Formel (I) erfolgt auf oralem oder parenteralem Weg.
Beispielsweise kann die Dosierung für die Verbindung A zwischen 0,4 und 6 g/Tag, diejenige der Verbindung C zwischen 4 und 8 g/Tag, diejenige der Verbindung E zwischen 2 und 10 g/Tag und diejenige der Verbindung H zwischen 0,2 und 3 g/Tag liegen. Für die Homologen des Ampicillins (Verbindungen B, F und J) kann eine Dosierung von 0,7 bis 7 g/Tag angenommen werden, wobei diese Dosismengen selbstverständlich unter Berücksichtigung des Patienten und der zu behandelnden Krankheit angepasst werden können.
Claims (11)
1. Neue Verbindungen von Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren der folgenden allgemeinen Formel:
worin bedeuten:
X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Sulfinylgruppe,
n + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2 und insbesondere 2,
R[tief]1 = ein Wasserstoffatom, und
R[tief]2 = einen in der Chemie der Penicilline bekannten Reste, insbesondere den 2-Phenylacetyl-, 2-Amino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2,6-Dimethoxybenzoylrest, oder
R[tief]1+R[tief]2 = zusammen einen zweiwertigen Rest R[tief]3 und vorzugsweise den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenrest,
sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze.
2. Neue Verbindungen, nämlich:
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid oder ihr Kaliumsalz,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'[4H]-pyran]-3-carbonsäure,
6-(2'-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure,
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid,
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure
oder ihr Natriumsalz,
6-(2",6"-Dimethoxybenzamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure oder ihr Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, n + m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom und R[tief]2 ein in der Chemie der Penicilline bekannter Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Amino-spiro[oxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin X, n und m die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen, mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, reagieren lässt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt, n und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R[tief]1 ein Wasserstoffatom ist und R[tief]2 ein in der Chemie der Penicilline bekannter Rest ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) einen Ester einer Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin X, n und m die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Halogenid einer Monocarbonsäure der Formel R[tief]2OH oder einem seiner funktionellen Äquivalente, wobei R[tief]2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, reagieren lässt, und
(b) den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der Amino-spiro[oxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-carbonsäure ein Benzylester ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurehalogenid Phenylacetylchlorid, 2-Phenylglycidylchlorid, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylchlorid oder 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid ist.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X die Sulfinylgruppe bedeutet und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
Derivat der Amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel
worin n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
einer Oxidation mittels einer organischen Persäure unterwirft.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, worin X die Sulfinylgruppe bedeutet und n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) einen Ester eines Derivates der Amino-spiro-[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure der folgenden Formel:
worin n, m, R[tief]1 und R[tief]2 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen,
einer Oxidation mittels einer organischen Persäure unterwirft, und
(b) den erhaltenen Ester in die entsprechende Säure durch Hydrogenolyse umwandelt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester des Derivates der Amino-spiro[thiacycloalkan-penam]-carbonsäure ein Benzylester ist.
10. Anwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als antibakterielle Mittel, als diätetische Zusätze zum Futter von Tieren und als therapeutische Mittel für Tiere und Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten.
11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2 im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1906/77A GB1567562A (en) | 1977-01-18 | 1977-01-18 | Amino-spiro(oxy(or thia) cycloalkane - penam) - carboxylicacid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2801850A1 true DE2801850A1 (de) | 1978-07-20 |
Family
ID=9730122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782801850 Withdrawn DE2801850A1 (de) | 1977-01-18 | 1978-01-17 | Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4139628A (de) |
| JP (1) | JPS5390291A (de) |
| AT (1) | AT355209B (de) |
| AU (1) | AU512339B2 (de) |
| BE (1) | BE862973A (de) |
| CA (1) | CA1101841A (de) |
| CH (1) | CH629812A5 (de) |
| DD (1) | DD134525A5 (de) |
| DE (1) | DE2801850A1 (de) |
| DK (1) | DK15778A (de) |
| ES (1) | ES466054A1 (de) |
| FI (1) | FI780089A (de) |
| FR (1) | FR2377409A1 (de) |
| GB (1) | GB1567562A (de) |
| HU (1) | HU173787B (de) |
| IL (1) | IL53826A (de) |
| IT (1) | IT1103253B (de) |
| LU (1) | LU78884A1 (de) |
| NL (1) | NL7800395A (de) |
| NO (1) | NO780111L (de) |
| PL (1) | PL204065A1 (de) |
| PT (1) | PT67538B (de) |
| SE (1) | SE7800368L (de) |
| SU (1) | SU791245A3 (de) |
| YU (1) | YU8678A (de) |
| ZA (1) | ZA78305B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2052496B (en) * | 1979-06-25 | 1983-06-29 | Ucb Sa | 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951839A (en) * | 1959-07-15 | 1960-09-06 | Doyle Frank Peter | Synthetic penicillins |
-
1977
- 1977-01-18 GB GB1906/77A patent/GB1567562A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-12 DK DK15778A patent/DK15778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 NL NL7800395A patent/NL7800395A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-12 SE SE7800368A patent/SE7800368L/xx unknown
- 1978-01-12 NO NO780111A patent/NO780111L/no unknown
- 1978-01-12 FI FI780089A patent/FI780089A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-16 US US05/869,860 patent/US4139628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-17 IL IL53826A patent/IL53826A/xx unknown
- 1978-01-17 CA CA295,138A patent/CA1101841A/en not_active Expired
- 1978-01-17 CH CH44978A patent/CH629812A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 HU HU78UE85A patent/HU173787B/hu unknown
- 1978-01-17 PT PT67538A patent/PT67538B/pt unknown
- 1978-01-17 ES ES466054A patent/ES466054A1/es not_active Expired
- 1978-01-17 AU AU32496/78A patent/AU512339B2/en not_active Expired
- 1978-01-17 ZA ZA00780305A patent/ZA78305B/xx unknown
- 1978-01-17 DD DD78203262A patent/DD134525A5/de unknown
- 1978-01-17 JP JP366778A patent/JPS5390291A/ja active Pending
- 1978-01-17 BE BE1008647A patent/BE862973A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 FR FR7801579A patent/FR2377409A1/fr active Granted
- 1978-01-17 IT IT47659/78A patent/IT1103253B/it active
- 1978-01-17 DE DE19782801850 patent/DE2801850A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-17 LU LU78884A patent/LU78884A1/xx unknown
- 1978-01-17 AT AT32278A patent/AT355209B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-17 YU YU00086/78A patent/YU8678A/xx unknown
- 1978-01-18 SU SU782566099A patent/SU791245A3/ru active
- 1978-01-18 PL PL20406578A patent/PL204065A1/xx unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BE-Patentschrift 738 131 |
| Britische Patentschrift 1 008 170 |
| Britische Patentschrift 1 293 590 |
| Britische Patentschrift 967 108 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU8678A (en) | 1983-01-21 |
| ES466054A1 (es) | 1979-01-01 |
| BE862973A (fr) | 1978-07-17 |
| HU173787B (hu) | 1979-08-28 |
| FI780089A (fi) | 1978-07-19 |
| JPS5390291A (en) | 1978-08-08 |
| ATA32278A (de) | 1979-07-15 |
| ZA78305B (en) | 1978-12-27 |
| IL53826A0 (en) | 1978-04-30 |
| AU3249678A (en) | 1979-07-26 |
| GB1567562A (en) | 1980-05-14 |
| CA1101841A (en) | 1981-05-26 |
| PT67538B (fr) | 1979-06-15 |
| SE7800368L (sv) | 1978-07-19 |
| DK15778A (da) | 1978-07-19 |
| NL7800395A (nl) | 1978-07-20 |
| AU512339B2 (en) | 1980-10-02 |
| FR2377409A1 (fr) | 1978-08-11 |
| FR2377409B1 (de) | 1980-06-13 |
| PT67538A (fr) | 1978-02-01 |
| IL53826A (en) | 1981-01-30 |
| SU791245A3 (ru) | 1980-12-23 |
| CH629812A5 (fr) | 1982-05-14 |
| AT355209B (de) | 1980-02-25 |
| DD134525A5 (de) | 1979-03-07 |
| US4139628A (en) | 1979-02-13 |
| NO780111L (no) | 1978-07-19 |
| IT1103253B (it) | 1985-10-14 |
| PL204065A1 (pl) | 1979-04-09 |
| IT7847659A0 (it) | 1978-01-17 |
| LU78884A1 (fr) | 1978-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2824535C3 (de) | Penicillansäure-l,l-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3018590A1 (de) | Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid | |
| DE2228012B2 (de) | -Aminophenylacetamido] -penicülansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2633193A1 (de) | Neue, antibakteriell wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1670625A1 (de) | 7-alpha-Aminobenzyl-3-methylcephalosporinanaloge und ihre Herstellung | |
| DE2801644A1 (de) | Heteromonocyclische und heterobicyclische derivate der ungesaettigten 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaer- zubereitung | |
| DE2155081A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen | |
| DE3008257A1 (de) | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern sowie zwischenstufen zur durchfuehrung des verfahrens | |
| DE3035259C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2801850A1 (de) | Neue derivate von amino-spiro eckige klammer auf oxa-(oder thia-)cycloalkan- penam eckige klammer zu -carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibakterielle mittel | |
| DE2801849A1 (de) | Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DD202163A5 (de) | Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten | |
| CH633802A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica. | |
| DE2600866A1 (de) | Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2655717A1 (de) | Thiadiazolylderivate von 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| AT255646B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Aminocephalosporansäure | |
| CH622801A5 (en) | Process for the preparation of cephalosporin esters | |
| DE2723602A1 (de) | Neue derivate von 6-amino-spiro eckige klammer auf cycloalkan-1,2'-penam eckige klammer zu -3'-carbonsaeure | |
| DE2025415B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen | |
| DE2723597A1 (de) | 6'-amino-spiro eckige klammer auf cycloalkan-1,2'-penam eckige klammer zu -3'-carbonsaeuren | |
| DE2150516B2 (de) | ||
| CH624120A5 (de) | ||
| CH651571A5 (de) | Penamcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| AT275745B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats | |
| AT345459B (de) | Verfahren zur herstellung neuer acylierter 6-amino-2,2-dimethyl-3- (5-tetrazolyl)penamderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |