DE2801390A1

DE2801390A1 - Antimikrobische hautreinigungszusammensetzungen

Info

Publication number: DE2801390A1
Application number: DE19782801390
Authority: DE
Inventors: Royal Anzly Cutler
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1977-01-14
Filing date: 1978-01-13
Publication date: 1978-07-20
Also published as: NL7800375A; BE862808A; LU78854A1; NZ186157A; GB1556632A; AU3217178A; FR2377446A1; JPS5388808A; DK16478A; SE7800430L

Description

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STERlING DRUG INC., New Iork, Ν.Ϊ. / V.St.v.A. Ant imikr obi sehe Hautreinigungszusammensetzung&n

Die Erfindung betrifft antimikrobisehe Hautreinigungszusammensetzungen.

In der US-PS 3 468 898 werden Alkyl-alkylenbisguanide beschrieben. In der US-PS 3 855 HO werden Chlorhexidin (ein Aryl-alkylenbis-biguanid)-Zusammensetzungen beschrieben.

Bin wäßrigen Chlorhexidinzusammensetzungen innewohnender Nachteil beruht auf der potentiellen Toxizität derselben aufgrund des p-Chloranilins, das durch hydrolytische Zersetzung von Chlorhexidin gebildet wird. Dieser Nachteil wird durch die vorliegend beschriebenen Zusammensetzungen ausgeschaltet, deren Alkyl-al«- kylen-bis-guanide bei der Hydrolyse nicht p-Chloranilin, sondern Alkylamine, beispielsweise Heptylamin, bilden, die im allgemeinen weniger toxisch sind als p-Chloranilin.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine antimikrobisehe Detergenszusammensetzung, die für die topische Verwendung zur Herabsetzung der Mikrobenanzahl auf der lebenden menschlichen Haut geeignet ist, wobei diese Zusammensetzung im wesentlichen aus einer antimikrobisch wirksamen Menge eines 1,1'-A-bis-CS-R-Blguanids) der Strukturformel

NH IJH NH NH R-NH-C-NH-C-NH-A-lffl-C-NH-C-NH-R ' I

worin A eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Valenzbindungen an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind und R eine Alkylgruppe mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einem Säureadditionssalz hiervon, einem verträglichen oberflächenaktiven Mittel oder einer verträglichen oberflächenaktiven Mischung bzw« Mischung von oberflächenaktiven

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Mitteln und Wasser besteht.

Die vorstehenden Zusammensetzungen sind für antimikrobische Anwendungen in vitro und in vivo, insbesondere als ärztliche bzw· mikrobische Waschmittel bzw. Reinigungsmittel geeignet. Man kann die Mikrobenanzahl auf der lebenden menschlichen Baut herabsetzen) indem man auf die Haut eine antimikrobisch wirksame Menge der obigen Zusammensetzung aufträgt.

In der formel I bedeutet Λ Alkylen der Formel CH, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellt, ist zweiwertig und besitzt freie Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen. Das bevorzugte Alkylen ist Polymethylen der Formel (CH₂)-) worin die Kette unverzweigt ist, jedoch umfaßt Alkylen auch verzweigtkettiges Alkylen. Somit bedeutet folymethylen Ithylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentametbylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen und Dodecamethylen und verzweigtkettiges Alkylen, beispielsweise 1,3-Propylen, 1,4-Pentylen, 1,10-Dodecamethylen," 2-Methyl-1,4-butylen und 2-Methyl-1,5-pentylen. Hexamethylen ist besonders bevorzugt.

R in der Formel I 1st Alkyl der Formel ^c _n ^H2n+1^{J worin n eine} ganze Zahl von 6 bis 16 bedeutet, ist einwertig und ist verzweigtkettig oder unverzweigt, wie z.B. Hexyl, Heptyl, Octyl, Honyl, Decyl, ündecyl, Dodecyl, letradecyl, Hexadecyl, 2-Äthylbexyl, 2-Heptyl, 2-Octyl und 1,1,3,3-Ietramethylbutyl. Hexyl, Heptyl und 2-A*thylhexyl sind besonders bevorzugt.

Somit sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I 1,1 '-Hexamethyle η -bi s-( 5-bezy !biguanid), 1,1' -Hexamethylen -bi s-(5-heptylbiguanid) und 1,1 ^l-Hexamethy]en-bis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] und deren Säureadditionssalze.

Die US-PS 3 4-68 893 beschreibt die Herstellung von Alkylalkylenbisbiguaniden der Formel I einschließlich der drei besonders bevorzugten Verbindungen und deren Säureadditionesalze. Ein

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besonders bevorzugtes Säureadditionssalz, das nicht beschrie· ben ist, ist das Digluconat, das vorzugsweise aus der freien Base und Glueonsäure in situ hergestellt wird.

Die Bezeichnung "verträgliches oberflächenaktives Mittel oder verträgliche oberflächenaktive Mischung" wird vorliegend verwendet, um oberflächenaktive Mittel zu bezeichnen, die mit der lebenden menschlichen Haut verträglich sind und die nicht die antimikrobisehe Wirksamkeit der Alkylalkylenbisbiguanide in der Formulierung herabsetzen. Ob ein spezielles oberflächenaktives Mittel oder eine oberflächenaktive Mischung verträglich ist, ist leicht und einfach experimetell festzustellen. Die am stärksten allgemein verwendbaren oberflächenaktiven Mittel sind diejenigen vom kationischen Typ, insbesondere die oberflächenaktive Mittel vom quateraären Ammoniumtyp sowie diejenigen vom nicht-ionischen Typ, obgleich Ausnahmen aufgefunden werden können· Somit sind die polyäthoxylierten Alkohole, z.B. Irideeyloxypolyäthylenoxyäthanole und Polyoxyäthylencetyläther; die polyäthoxylierten Phenole, z.B. Octylphenoxypolyoxyäthanol und Nonylphenolpolyäthylenglykoläther; die hydroxyäthylierten Amide, z.B. Cocodiäthanolamid; und die Aminoxide, z.B. Myristyldimethylaminoxid, geeignet. Unter den Poloxalenen, die Polyoxyätbylen-polyoxypropylen-polyoxyäthylen-polymere sind, ist das Poloxalen mit einem Polyoxyäthylengehalt von 70$ und einem Molekulargewicht von 7700 geeignet, wohingegen das Poloxalen mit einem Polyoxyäthylengehalt von 40# und einem Molekulargewicht von 2900 ungeeignet bzw. nicht verträglich ist.

Anionische oberflächenaktive Mittel, insbesondere die oberflächenaktiven Mittel vom SuIfonat- und Sulfattyp, beispielsweise Natriumlaurylsulfat und die Seifen sind im allgemeinen nicht geeignet.

Die amphoteren oberflächenativen Mittel scheinen nahe an der Grenze zwischen geeignet und ungeeignet zu liegen. Beispielsweise ist unter den Imidazoliumbetainen das 1-Carboxymethyl-ihydroxymethyl-2-caprylimidazoliumbetain geeignet, wohingegen

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i-Carboxymethyl-i-carbäthoayäthyl-E-cocoimidazoliumbetain ungeeignet ist.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen pharmazeutischen Methoden hergestellt und sie können zusätzlich zu dem Alkylalkylenbisbiguanid, dem geeigneten oberflächenaktiven Mittel oder der geeigneten overflächenaktiven Mischung und Wasser, andere Lösungsmittel, z.B. Hexylenglykol und Isopropylalkohol, Schaumstabilisatoren, Duftstoffe, Farbstoffe oder ähnliche Additive enthalten· Die in Betracht gezogene antimikrobisch wirksame Menge an Alkylalkylenbisbiguanid .der formel I liegt in den Zusammensetzungen im Bereich von 0,01 bis 10#, vorzugsweise in der Größenordnung von 1j6.

Die antimikrobische Aktivität in vitro dieser Zusammensetzungen wird nach herkömmlichen Methoden untersucht, beispielsweise durch einen Test bezüglich der keimtötenden Wirksamkeit, bei dem die Variable die Einwirkungsdauer ist und durch einen wachstumsinhibierenden Test, bei dem die Variable die Verdünnung ist· Wie vorstehend angegeben, sind die Zusammensetzungen besonders geeignet als medizinische Reinigungsmittel und die Verwendungsmethode zum !Entkeimen menschlicher Hände wird nach der behandschuhten Handmethode von Michaud, McGrath und Goss (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Bd. 1, Nr. 1, 1972, S. 8-15) bewertet.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Man mischte gut unter Erwärmen Octylphenoxypolyoxyäthanol mit 9 bis 10 ithylenozideinheiten (Eöhm & Haas Triton X-100, 500 g), !Eridecyloxypolyätbylenoxyäthanol (GAP Antara Chemicals Emulphogene BC 640, 25Og) und Cocodiäthanolamid (Geigy Schaumstabilisator N-22, 50 g). Die Mischung wurde filtriert und zur Herstellung einer Formulierung des Dihydrochloridsalzes von jeweils 1,1'-Hexamethylen-bis-(5-ßexy!biguanid), 1,1^f-Hexa-

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methylen-bis-(5-heptylbiguanid) und 1,1¹-Hexamethylen-bis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] wie folgt verwendet: oberflächenaktive Mischung 16,Og

Hexylenglykol 3,0 g

Alkylalkylengisbiguanidsalz 0,5 g

destilliertes Wasser, aufgefüllt auf 100 ml.

Der pH einer jeden Formulierung, der anfänglich 9,3 betrug, wurde mit Salzsäure auf 8,0 eingestellt.

Eine jede der drei Formulierungen wurde hinsichtlich ihrer keimtötenden Wirksamkeit gegenüber Staphylococcus aureus 209 untersucht, indem man zuerst mit sterilem destillierten Wasser (1:5 Gewicht:Volumen) verdünnte. Ein Seil (10 ml) der verdünnten Formulierung wurde mit einer Puffersuspension einer Agar-Schrägkultur (0,1 ml) bei 37⁰O inokuliert. Man entnahm in 2-, 5- und 10-Minutenabständen nach der Inokulierung eine Probe, verdünnte und inaktivierte mit Lecithinphosphatpuffer und setzte eine Plattenkultur auf Iryptonglucoseextraktlecithinagar an. Die Platten wurden 48 Stunden bei 37⁰C inkubiert· Die Eontrollzählung betrug 46 χ 10 . Die Zählungen der Platten aus den Proben eines jeden Zeitabstandes für jede Formulierung waren geringer als 10.

Beispiel 2

Man stellte eine Formulierung von 1,1 ^t-Hexamethylen-bis-(5-heptylbiguanid)-digluconat mit dem Poloxalen mit einem Polyoxyäthylengehalt von 70% und einem Molekulargewicht von 7700 (BASF Pluronic F-87) und Myristyldimethylaminoxid (Onyx Ammonyx LO) als oberflächenaktive Mittel wie folgt her:

Komponente j> Gewicht:Gewicht

Pluronic F-87 25,0

Ammonyx LO 12»3

Isopropylalkohol 5,00

Alkylbisbiguanid 1,00

Duftstoff 0,01

Farbstoff 0,01

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*· 8 —

28Q139Q

Gluconsäure und Natriumhydroxid zur Erzielung eines pH von 5,7 Yasser, aufgefüllt auf 100.

Die vorstehende !Formulierung wurde auch verwendet, um 2,00^-ige, 5,00£-ige und 4,0056-ige Formulierungen von 1,1 t-Hexameiäiylen-biB-(5-heptylbiguanid)-diglueonat herzustellen. Eine Eontrollformulierung, die überhaupt kein Alkylalkylenbisbiguanid enthielt, wurde ebenfalls hergestellt.

Die fünf Formulierungen wurden an menschlichen Individuen wie folgt untersucht. Man ordnete Gruppen von 8-12 Händen (oder Individuen) statistisch einer jeden der zu untersuchenden Formulierung zu. Jede Testhand wurde viermal während 3 Hinuten oder weniger je Reinigung mit 2,5 ml oder weniger der Formulierung je Reinigung innerhalb eines 6-stündigen Zeitraums an einem einzigen Sag gereinigt und sorgfältig nach jeder Reinigung mit Wasser gespült. Man erhielt mikrobiologische Proben von jeder Hand vor und bei ausgewählten Zeitabständen nach der ersten und der vierten Reinigung. Die antinikrobische Aktivität wird als der mittlere Logarithmus der Verminderung bei der Handauszählung nach einer einzigen Reinigung (S₁PTe - S₁Tg₀) und der mittlere kumulative Logarithmus der Verminderung bei der Handauszählung nach vier Reinigungen (S₁PTe - S^Tg₀) ausgedrückt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Jt Alkylalkylen-	S₁PTe - S₁T₆₀	S₁PTe	"* VoO
bisbiguanid	-0,07		0,33
0^00	0,37		1,14
1,00	0,45		1,72
2,00	0,68		1,74
3,00	0,76		1,98
4,00

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Claims

Dr. F. Zumstein sen. - Or. E. Assmann - Or. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

800O München 2 - Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 2253 41 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 529979

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Case 1025-A
14/bs

1· Antimikrobische Detergenszusammensetzung, die für die topiscbe Verwendung zur Herabsetzung der Mikrobenanzahl auf der lebenden menschlichen Haut geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen besteht aus einer antimikrobisehen Menge eines 1,1'-A-bis-(5-R-Biguanids) der Struktur der Formel I ·

NH NH NH NH R-NH-C-NH-C-NH-A-NH-O-NH-C-NH-R

worin A eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Valenzbindungen an verschiedene Kohlenstoffatome geknüpft sind und R einen AlkyIrest mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einem Säureadditionssalz hiervon, einem verträglichen oberflächenaktiven Mittel oder einer verträglichen Mischung von oberflächenaktiven Mitteln und Wasser.

2· Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Hexamethylengruppe bedeutet.

5. Zusammensetzung gemäS Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,1«-A-bis(5-R-Biguanid) 1,1'-HexamethyleD-bis-(5-hexylbiguanid) oder 1,1'-Hexamethylen-bis-(5-heptylbiguanid) oder 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] ist.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,1^f-A-bis-(5-R-Biguanid) 1,1'-Hexamethylen-bis-[5-(2-äthylhexyl)-biguanid] ist.

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ORIGINAL INSPECTED

5. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel nicht ionisch ist.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel eine Mischung ist, die einen polyäthoxylierten Alkohol, ein polyäthoxyliertes Phenol und ein hydroxyäthyliertes Amid enthält.

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die oberflächenaktive Mischung Octylphenoxypolyoxyäthanol mit 9 bis 10 Äthylenoxideinheiten, Sridecyloxypolyäthylenoxyätbanol und Cocodiäthanolamid enthält.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel eine Mischung ist, die ein Poloxalen und ein Aminoxid enthält.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Poloxalen einen Polyoxyäthylengehalt von 70# und ein Molekulargewicht von 7700 besitzt und das Aminoxid Myristyldimetbylaminoxid ist.

10. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz das Digluconat ist.

11. Verfahren zur Verminderung der Mikrobenanzahl auf der lebenden Haut, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Haut eine antimkrobisch wirksame Menge einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche aufbringt.

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