DE2754719C3 - Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 2-Ketogulonsaure und 2-Ketogluconsaure oder deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 2-Ketogulonsaure und 2-Ketogluconsaure oder deren SalzenInfo
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Description
45
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure
oder deren Salzen durch selektive Reduktion.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure
oder deren Salzen ist zur Herstellung von Ascorbin- und Erythorbinsäure brauchbar.
Ascorbinsäure (Vitamin C) ist für die menschliche Ernährung erforderlich und findet sowohl in Tablettenform
als auch als Zusatz zu anderen Nahrungsmitteln Verwendung. Erythorbinsäure oder Isoascorbinsäure ist
als Antioxydans zur Verwendung in Nahrungsmitteln brauchbar.
2,5-Diketogluconsäure ist leicht durch bakterielle Einwirkung auf Glucose herstellbar, wofür verschiedene
Arten Acetobacter und Pseudomonas brauchbar sind. Die JA-PS 14 493 (1964) beschreibt die Verwendung von
Pseudomonas sesami für diese Herstellung.
Die bisherigen Arbeiten, die sich auf die Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure mit Natriumborhydrid beziehen,
beschränkten sich auf die vollständige Reduktion beider, der 2-Keto- und 5-Keto-Gruppen zu
Hydroxylgruppen unter Einsatz eines großen Oberschusses an Natriumborhydrid, und nach diesseitiger
Kenntnis ist die Herstellung von 2-Keiogulonsäure und
2-Ketogluconsäure durch stereoselektive und regioselektive nicht-katalytische Reduktion nicht berichtet
worden. Wakisaka, Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964),
reduzierte 2,5-Diketogluconsäure sowohl in der 2- als auch 5-Ketostellung durch die Einwirkung überschüssigen
Natriumborhydrids. Die vier erhaltenen Isomeren wurden als D-Gluconsäure, D-Mannonsäure, L-Idonsäure
und L-Gluconsäure angegeben. Die Ruff-Oxydation des erhaltenen Gemischs dieser Isomeren ergab
D-Arabinose und L-Xylose. Die erzielte Ausbeute an D-Arabinose war größer als die von L-Xylose, was
Wakisaka entweder der stereospezifischen Reduktion, der Gegenwart von Isomeren oder Umwandlungen
zwischen verschiedenen Strukturisomeren zuschrieb. Die höhere Ausbeute an D-Arabinose legt nahe, daß die
Reduktion durch Hydrid zu den D-Isomeren größer war als die zu den L-Isomeren im Gegensatz zum
vorliegenden Verfahren, das nicht nur regioselektive Reduktion an der 5-Keto-Stellung, sondern stereoselektive
Reduktion zur Bildung größerer Mengen des gewünschten L-Isomeren der 2-Ketogulonsäure liefert.
Vollständige Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure mit überschüssigem Natriumborhydrid wurde auch von
Katznelson, J. Biol. Chem., 204, 43 (1953) berichtet, der eine »Gluconsäure« erhielt, die als vermutlich aus vier
Isomeren bestehend angesehen wurde, die in seinen Versuchen nicht aufgetrennt werden konnten. Ähnlich
wurde die vollständige Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat mit Natriumborhydrid von Bernaerts et al.,
Antonie van Leeuwenhoeck, 37,185 (1971) berichtet.
Die katalytische Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators
und von Wasserstoff führt gemäß Wakisaka, Agr. Biol. Chem. 28, 819 (1964) nachweislich zu geringen
Ausbeuten an einem Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure, wobei 2-Ketogluconsäure das
Hauptprodukt ist. Dies ist unerwünscht, wenn man bestrebt ist, das Gemisch zur Herstellung und Isolierung
der wertvolleren Ascorbinsäure in hohen Ausbeuten zu verwerten. Für solche Zwecke ist ein Gemisch mit
einem Hauptanteil an 2-Ketogulonsäure wünschenswert, da 2-Ketogulonsäure die Vorstufe der Ascorbinsäure
ist, während 2-Ketogluconsäure die Vorstufe für Isoascorbinsäure oder Erythorbinsäure ist.
Die katalytische Reduktion eines 5-Keto-D-gluconats unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren zur
Herstellung eines Gemisches eines L-Idonats und eines D-Gluconats ist ebenfalls bekannt. Die Selektivität für
das L-Idonat wird durch die Verwendung eines Metallborid-Katalysators erhöht, der durch Behandeln
eines Edelmetallsalzes mit Natriumborhydrid hergestellt wird, Chen et al., Chem. Pharm. Bull., 18, 1305
(1970). Auch die Reduktion von 5-Keto-D-gluconsäure mit Natriumborhydrid wurde beschrieben, J.A.C.S., 76,
3543 (1954), sie ist aber nicht stereoselektiv und liefert etwa gleiche Mengen an D-Gluconsäure und L-Idonsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man 2,5-Diketogluconsäure oder deren
Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Tetraalkylammoniumsalze
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jede Alkylgruppe mit etwa 0,8 bis 1,1 Äquivalenten
eines Alkalimetallborhydrids pro Mol des eingesetzten 2,5-Diketogluconats in Lösung bei einem pH über 5 und
einer Temperatur von etwa -25° C bis +25° C reduziert Die selektive Reduktion erfolgt durch
Kontaktieren des 2,5-Diketogluconats in Lösung bei einem pH über 5 mit dem Alkalimetallborhydrid. Das
Gemisch aus 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure oder deren Salzen kann in Ascorbin- und Erythorbinsäure
überführt werden.
Unerwarteterweise hat sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße
Verfahren die regioselektive und stereoselektive nicht-katalytisch Reduktion eines 2,5-Diketogluconats
in 5-Keto-Stellung in guter Gesamtausbeute zu einem Gemisch eines 2-KetoguIonats und eines
2-Ketogluconats ermöglicht Das Produktverhältnis in dem erhaltenen Gemisch kann von etwa 85 :15 bis etwa
45:55 variiert werden, in Abhängigkeit von den verwendeten Bedingungen und Reagentien, wie nachfolgend
ausführlicher beschrieben wird. Von besonderem Interesse ist, daß das erfindungsgemäße Verfahren
in guter Ausbeute ein Gemisch liefert, das überwiegend 2-Ketogulonsäure enthält, die in guter Ausbeute in die
wertvollere Ascorbinsäure überführt werden kann. Gemische mit etwa gleichen Mengen an 2-Ketogulonat
und 2-Ketogluconat jedoch sind nützliche Quellen für die Herstellung sowohl von Ascorbin- als auch
Isoascorbinsäure, und das erfindungsgemäße Verfahren bietet daher die Vorteile der Flexibilität für die
Herstellung unterschiedlicher Mengen an Ascorbin- und Isoascorbinsäure. Die 2,5-Diketogluconsäure und deren
Salze können in auf dem Fachgebiet bekannter Weise hergestellt werden. Im allgemeinen wird das 2,5-Diketogluconat
als Calciumsalz in wäßriger Lösung durch Fermentation nach auf dem Gebiet der Fermentation
gut bekannten Methoden hergestellt, vgl. z. B. die JA-PS 14 493, und dieses kann direkt als Ausgangsmaterial für
das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden. Das 2,5-Diketogluconat kann auch durch Fermentation
in Gegenwart anderer Ionen, wie Natrium, hergestellt werden, und das erhaltene Natrium-2,5-diketogluconat
wird ebenso direkt als Ausgangsmaterial eingesetzt. Bei einem Alternativverfahren wird das 2,5-Diketogluconat
in herkömmlicher Weise als Calcium-2,5-diketogluconat hergestellt und durch Zusatz eines als Fällungsmittel für
Calcium wirksamen Salzes in die gewünschte Verbindung überführt, wobei das 2,5-Diketogluconat mit dem
gewünschten Gegenion in Lösung bleibt. So kann z. B. Natrium- oder Ammonium-2,5-diketogluconat durch
Zusatz von Natrium- bzw. Ammoniumcarbonat zu einer Lösung von durch Fermentation hergestelltem Calcium-2,5-diketogluconat
hergestellt werden. Calcium wird als Calciumcarbonat ausgefällt und hinterläßt das 2,5-Diketogluconat
mit Natrium- oder Ammoniumgegenionen in Lösung. Die freien Säuren können auch mit einem
geeigneten Hydroxid oder einem anderen Salz neutralisiert werden. Wenn gewünscht, kann das 2,5-Diketogluconat
isoliert, gereinigt und erneut gelöst werden.
Wird ein Alkalimetal!-2,5-diketogluconat als Ausgangsmaterial eingesetzt, wird das Natriumsalz bevorzugt.
Das Natriumsalz hat sich als besonders erwünschtes Ausgangsmaterial zur Herstellung von Gemischen
eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats mit 2-Ketogulonat als Hauptprodukt erwiesen, wodurch die
Ascorbinsäuresynthese erleichtert wird. Ein bevorzugtes Erdalkali-2,5-diketogluconat ist das Calciumsalz.
Werden Tetraalkylammoniumsalze verwendet, ist wegen der Kosten und der Verfügbarkeit das Tetramethylammonium
bevorzugt.
Eine Lösung des 2,5-Diketogluconats wird mit einem Alkalimetallborhydrid zusammengebracht. Vorzugsweise
erfolgt die Reaktion in wäßriger Lösung, gegebenenfalls mit einem Gehalt organischer Cosolventien, wie
Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkandiolen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acetonitril, Dimethylsulfoxid
und Dimethylformamid. Methanol ist ein bevorzugtes Cosolvens. Die Konzentration des 2,5-Üiketogluconats
ist unkritisch, liegt aber vorzugsweise zwischen 5 und 20 Gewichtsprozent Die Konzentration
des durch Fermentation gebildeten 2,5-Diketogluconats liegt im allgemeinen in diesem Bereich, und sie liefert
eine geeignete wäßrige Lösung des Ausgangsmaterials zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren.
In allen Fällen ist es nicht nötig, daß das 2,5-Diketogluconat vollständig im Lösungsmittel gelöst
wird, vorausgesetzt, daß ein erheblicher Anteil des Ausgangsmaterials in Lösung ist
Das Alkalimetallborhydrid kann entweder in Form von Lösung oder ab Feststoff verwendet werden. Das
bevorzugte Borhydrid zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren ist Natriumborhydrid. Es hat sich
gezeigt daß die Verwendung dieser Natriumverbindung, insbesondere beim Einsatz mit Natrium-2,5-diketogiuconat
als Substrat, zu hohen Verhältnissen von 2-Ketogulonat im Produktgemisch führt. Die Verwendung
anderer Alkalimetallborhydride zeigte im Ergebnis etwa geringere Mengen an 2-Ketogulonat, und
durch Wahl der Reagentien können Gemische mit Verhältnissen von 2-Ketogulonat: 2-Ketogluconat von
85 :15 bis 45 :55 hergestellt werden. Dies ermöglicht eine gewisse Flexibilität bei der Verwendung dieser
Gemische, um entweder Ascorbinsäure oder Isoascorbinsäure zu liefern.
Gute Ausbeuten an einem Gemisch eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats werden durch Verwendung
von etwa 0,8 bis 1,1 Äquivalenten des Alkalimetallborhydrids pro Mol 2,5-Diketogluconat erhalten. Mit
einem Äquivalent Alkalimetallborhydrid ist die stöchiometrische Menge gemeint, die nötig ist, um die
5-Keto-Gruppe des 2,5-Diketogluconats in die Hydroxylgruppe zu überführen. Dies kann auch durch 0,8 bis
1,1 Äquivalente Hydridion ausgedrückt werden. Ein Mol Alkalimetillborhydrid enthält 4 Äquivalente Hydridionen,
und die Menge des erforderlichen Reagens kann dementsprechend als 0,200 bis 0,275 Mol Alkalimetallborhydrid
ausgedrückt werden.
Während der Reaktion des 2,5-Diketogluconats mit dem Alkalimetallborhydrid wird der pH-Wert der
Lösung über 5 gehalten, vorzugsweise zwischen 6 und 10,5. Wird 2,5-Diketogluconsäure als Ausgangsmaterial
verwendet, sollte der pH vor der Zugabe des Alkalimetallborhydrids auf über 5 eingestellt werden.
Der pH-Wert einer wäßrigen, durch Fermentation erzeugten Lösung von Natrium- oder CaIcium-2,5-diketogluconat
liegt gewöhnlich unter 5, und der pH sollte ebenso auf einen Wert über 5 eingestellt werden, bevor
das Borhydrid zugesetzt wird. Dies kann durch Zugabe irgendeiner Base geschehen, vorzugsweise aber wird
eine Natriumverbindung, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, verwendet. Alternativ kann der
pH-Wert gleichzeitig mit der Borhydridzugabe eingestellt werden, indem das Borhydrid in einer basischen
Lösung, wie Natriumhydroxid, gelöst wird, so daß bei Zugabe der basischen Borhydridlösung der pH der
wäßrigen Lösung sofort auf einen Wert über 5 eingestellt wird. In diesem Falle sollte ein Zuschuß für
die kleine Menge an Borhydrid erfolgen, der durch die sauren Bedingungen zersetzt wird, bevor der pH-Wert
auf über 5 eingestellt ist, indem ein geringer Überschuß
über die stöchiometrisch erforderliche Menge zugegeben wird.
Das Borhydrid kann in Teilmengen langsam über eine gewisse Zeitspanne zugegeben werden, z.B. durch
Zutropfen der basischen Lösung des Borhydrids unter Rühren der Lösung des 2,5-Diketogluconats. Vorzugsweise
wird das Borhydrid zu Beginn der Reaktion in einer Charge bei einer Temperatur unter 25° C
zugesetzt
Die Reduktion kann auch in einem Fließreaktionssystem
durchgeführt werden, wenn allgemein eine Lösung des Alkalimetallborhydrids mit dem das 2,5-Diketogluconat
enthaltenden Strom gemischt oder in diesen eingespritzt wird.
Die zur Vervollständigung der Reaktion erforderliche Zeit hängi von der Temperatur der Reaktion und der
Zugabegeschwindigkeit des Borhydrids zu dem 2,5-Diketogluconat ab, im allgemeinen aber sind die
Reaktionszeiten verhältnismäßig kurz, und die Reaktion ist in Zeiten von etwa 10 min bis et*"a 2 h beendet.
Vorteilhafterweise führt man die Reduktionsreaktion in Gegenwart eines Borationen komplexierenden
Mittels durch, das im Reaktionsmedium gelöst oder dispergiert ist Durch die Reduktionsreaktion entsteht
Borsäure, und diese kann mit dem 2,5-Diketogluconat-Ausgangsmaterial
komplexieren. Mit einem Borationen komplexierenden Mittel ist jede Verbindung oder jeder
Stoff gemeint, der das Komplexieren der Borsäure mit dem 2,5-DiketogIuconat hemmt oder verhindert z. B.
bevorzugt durch Reaktion mit der Adsorption von Borsäure, ohne aber die Reaktion zu stören. Geeignete
Borationen komplexierende Mittel sind Alkalimetallfluoride, Ammoniumfluorid und Borationen adsorbierende
Ionenaustauscherharze. Eine Reihe solcher Harze sind im Handel erhältlich. Ein besonders brauchbares
Beispiel für letztere ist Amberlite XE-243®(ein schwach basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymer auf Basis
von N-Methylglucamin).
Es sollte genügend Borat komplexierendes Mittel vorhanden sein, um die gebildete Borsäure zu
komplexieren. So sollten etwa 4 Mol Fluorid für jedes Mol zur Reduktion eingesetzten Natriumborhydrids
verwendet werden. Die Menge des verwendeten Ionenaustauscherharzes beträgt gewöhnlich etwa
0,5—1 Volumen Harz zu 1 Volumen 2,5-Diketogluconat-Lösung in einem ansatzweisen Verfahren, die eingesetzte
Menge wird aber notwendigerweise mit dem bestimmten verwendeten Harz und den Reaktionsbedingungon
variieren.
Am Ende der selektiven Reduktion zur Bildung des Gemischs eines 2-Ketogulonats und eines 2-Ketogluconats
kann nichtumgesetztes 2,5-Diketogluconat zur weiteren Umsetzung rückgeführt oder durch Erwärmen
mit Säure oder Base wirksam entfernt werden. Soll das nicht-umgesetzte 2,5-Diketogluconat weiteren Reduktionsreaktionen
unterworfen werden, wird die anfängliche Reduktion vorzugsweise in Gegenwart eines
Borationen komplexierenden Mittels, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.
Das Gemisch der 2-Ketogluconsäure kann durch Filtrieren des Reaktionsgemischs und Einstellen des
Filtrats auf einen pH .' '-chen 1,5 und 2 durch Zugabe
von Säuren, wie Konzentrierter Schwefelsäure, und Abfiltrieren und Verwerfen jedes gebildeten Niederschlags
isoliert werden. Die 2-Ketogulonsäure und die 2-Ketogluconsäure können durch Entfernen des Wassers
oder des Wassers mit dem organischen Cosolvens, beispielsweise durch Gefriertrocknen, gewonnen wer-
den. Das Verhältnis von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure
in dem Gemisch kann durch Flüssigchromatographie der Methylester unter Verwendung eines
Gemischs von Borsäure (0,6 m) und Ammomumformiat (0,4 m) in Wasser als mobiler Phase mit Aminex 2-25®
(ein stark basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymer
auf Basis eines quatemären Ammoniumsalzes, 8% quervernetzt) einer Teilchengröße entsprechend einer
lichten Maschenweite von 0,30-0,147 mm als stationärer
Phase oder durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Celluloseträgers bestimmt
werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht
Zu einer rasch gerührten Lösung von 201 filtrierter roher Fermentationsbrühe mit einem Gehalt von 100/o
Calcium-^-diketogluconat (C6H7O7 · 1,5 H2O, MG
238,0,84 m) bei 0° (Eiswasserbad) wurden 42,4 ml an 2,2
Mol NaBH4 in 7 m NaOH (0,93 m an H) mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min gegeben. Der pH der
Lösung stieg rasch von 3,65 auf 10,2. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert das Filtrat mit konzentrierter
H2SO4 auf pH 1,6 eingestellt und der erhaltene Niederschalg abfiltriert und verworfen. Entfernen des
Wassers durch Gefriertrocknen lieferte 246 g gefriergetrocknete Feststoffe. Ein Teil hiervon wurde verestert
und durch Flüssigchromatographie mit einem internen Standard analysiert und ergab ein Verhältnis von 78 :22
an 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure in einer Gesamtausbeute von 79%.
Eine 10%ige wäßrige Lösung von Natrium-2,5-diketogluconat wurde auf einen pH von 6,1 durch Zugabe
von Natriumcarbonat eingestellt, Methanol wurde zu 50 Volumenprozent zugesetzt und die Lösung wurde auf
-15 bis -25° C gekühlt. Ein Äquivalent Natriumborhydrid wurde der gekühlten Lösung zugesetzt, die 6 h bei
— 15 bis —25° C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Ausfällung mit Methanol und
Filtrieren wurde ein Gemisch von Natrium-2-ketogulonat und -2-ketogluconat isoliert. Analyse der Methylester
durch Flüssigchromatographie zeigte ein 78 :22-Verhältnis von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure
im Produktgemisch. Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 erfolgte eine Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat
mit Natriumborhydrid bei 0°C und verschiedenen pH-Werten. Die Gemische des gebildeten 2-Ketogulonats
und 2-Ketogluconats wurden durch Flüssigchromatographie zur Bestimmung des Verhältnisses von
2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure analysiert Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
Lösungsmitte1
2-Ketogulonsäure
2-K.etogIuconsäure-
Verhältnis
6,37
9,23
8,65
Wasser : Methanol (a) 69 :31
Wasser : Methanol 68 :32
Wasser 45 :55
Wasser : Methanol 68 :32
Wasser 45 :55
(a) 1 :1 Volumenverhältnis.
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel vergleichbar.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-diketogluconat mit Natriumborhydrid
in Wasser/Methanol-Lösung (Volumenverhältnis 1:1) zwischen —15 und -2O0C bei verschiedenen
pH-Werten reduziert. Die gebildeten Gemische von 2-Ketogulonat und 2-Ketogluconat wurden durch
Flüssigchromatographie zur Bestimmung des Verhältnisses von 2-Ketogulonsäure zu 2-K.etogluconsäure
analysiert. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
2-Ketogulonsäure :2-Ketogluconsäure-Verhältnis
78 :22
77:23
77:23
71 :29
77:23
77:23
71 :29
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-diketogluconat in Wasser/Methanol-Lösung
bei pH zwischen 7,9 und 8,6 bei verschiedenen Temperaturen mit Natriumborhydrid reduziert. Die
Verhältnisse von 2-K.etögulonsäure zu 2-K.etogIuconsäure
in den erhaltenen Produkten wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse
waren wie folgt:
Temp. 0C
2-Ketogulonsäure : 2-Ketogluconsäure- Verhältnis
| 24 | -20 | 77:23 |
| 0 | 80:20 | |
| -15 bis | 77:23 | |
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Unter Anwendung der Methode des Beispiels 2 wurde Natrium-2,5-diketogluconat in Wasser bei 00C
und einem pH von 8 sowie verschiedenen Konzentrationen an Natrium-2,5-diketogluconat mit Natriumborhydrid
reduziert. Die Verhältnisse der 2-Ketogulonsäure zur 2-Ketogluconsäure in den erhaltenen Produkten
wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
Konzentration an Natrium-2,5-diketogluconat,
Gew.%
2-Ketogulonsäure :2-Ketogluconsäure-Verhältnis
5
10
20
10
20
75 :25
79 :21
56:44
79 :21
56:44
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Die Reduktionsreaktion wurde unter Verwendung verschiedener Alkalimetallborhydride und 2,5-Diketogluconate
verschiedener Gegenionen durchgeführt. Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure
in den erhaltenen Gemischen wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt. Die Bedingungen
der Reaktionen und die erzielten Ergebnisse waren wie folgt:
| Borhydrid- | 2,5-Diketo- | Temp. | pH | 2-Ketogulonsäure : |
| Ion | gluconat | 0C | 2-Ketogluconsäure- Verhältnis |
|
| Li | Li | -15 bis -20 | 8,26 | 48:52 |
| Na | Li | -15 bis -20 | 8,06 | 63:37 |
| Na | Na | -15 bis -20 | 8,60 | 77:23 |
| Na | K | -15 bis -20 | 8,08 | 64:36 |
| K | K | -15 bis -20 | 7,97 | 67:33 |
| Na | NMe4 | -15 bis -20 | 8.61 | 63:37 |
| Na | Ca | 0 | 8,65 | 45:55 |
| Li | Li | 0 | 8,0 | 48:52 |
| Li | Na | 0 | 8,0 | 47:53 |
| Na | Li | 0 | 8,0 | 63:37 |
| Na | Na | 0 | 8,0 | 79:21 |
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Die Reduktion von Calcium-2,5-diketogluconat mit 4,4 Mol Natriumborhydrid bei einem Verhältnis von
etwa 1,1 Äquivalent Borhydrid pro Mol 2,5-Diketogluconat in 14 m Natriumhydroxid, wobei der pH-Wert bei
Zugabe der Natriumborhydridlösung — wie in Beispiel 1 — etwa bei 11 lag, wurde bei 00C in Wasser, das
verschiedene Cosolventien enthielt, durchgeführt Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure zu 2-Ketogluconsäure
in den erhaltenen Gemischen wurden durch Flüssigchromatographie bestimmt Die erhaltenen Ergebnisse
waren wie folgt:
| 9 | Cosolvens | 27 54 719 | 10 |
| Äthylenglykol Acetonitril Dimethylformamid Dimethylsulfoxid Kein |
Wasser: Cosolvens- Verhältnis |
2-Ketogulonsäure :2-K.eto- gluconsäure-Verhältnis |
|
| 6:1 4:1 4:1 6:1 |
72:28 76:24 72:28 71 :29 77:23 |
Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
15 g isoliertes Calcium^.S-diketogluconat wurden in
150 ml Wasser gelöst, und 6,61 g Natriumcarbonat wurden bei 00C unter Rühren der Lösung zugesetzt. Der
pH der Lösung stieg auf 9,57. 0,49 g Natriumborhydrid
wurden der Lösung bei O0C zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat
über ein saures Ionenaustauscherharz geführt. Nach Gefriertrocknen und Herstellung der Methylester, wie
in Beispiel 1 beschrieben, ergab die Flüssigchromatographie-Analyse ein Verhältnis von 2-Ketogulonsäure zu
2-Ketogluconsäure von 85:15. Die Gesamtausbeute war mit derjenigen von Beispiel 1 vergleichbar.
Beispiel 10
Zu 50 ml 20%igen Natrium^.S-diketogluconat bei
00C wurden 0,8 ml 10%iges Natriumhydroxid zur Einstellung des pH von 5,15 auf 9,70 gegeben.
Natriumborhydridpulver (11,26 mMol) wurde sofort zugesetzt. Bei einem pH von 10,60 nach 10 min wurde
das Gemisch auf einen pH von 7 mit konzentrierter Schwefelsäure eingestellt. Analyse des reduzierten
Gemischs durch Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC; Aminex® 2-25-Harz (ein stark basisches
Styrol-Di vinylbenzol-Copolymer, auf Basis eines quaternären Ammoniumsalzes, 8% quervernetzt) 0,5 m
Ammoniumformiat als Eiutionsmittei) zeigte saubere Reduktion zu einem Gemisch von Natrium-2-ketogulonat
und Natrium-2-ketogluconat in 85% Ausbeute.
Zur Bestimmung des Verhältnisses von 2-Ketogulonat zu 2-Ketogluconat wurde der gefriergetrocknete
Feststoff aus 5 ml des reduzierten Gemischs mit 15 ml Methanol und 0,275 ml konzentrierter Schwefelsäure
verestert. Der erhaltene Methylester wurde gaschromatographisch als persilyliertes Derivat (hergestellt durch
Behandlung mit einem handelsüblichen Silylierungsmittel) analysiert Auftrcnnung an einer 3% Siükonölpolymer-Säule
bei 135° C (30 ml/min Strömungsgeschwindigkeit) zeigte ein 85 : 15-Verhältnis von Methyl-2-ketogulonat
zu Methyl-2-ketogluconat
Beispiel 11
Zu 50 ml 12%igen wäßrigen Natrium-2,5-diketogluconats
(28,04 mMol) wurden 45 ml Amberlite® XE-243-Ionenaustauscherharz) (ein schwach basisches Styrol- bO
Divinylbenzol-Copolymer auf Basis von N-Methylglucamin)
gegeben. Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasser-Bad bei 00C gerührt Unter Zutropfen
10%igen Natriumhydroxids wurde der pH auf 10,8 eingestellt Nach lOminütiger Behandlung mit 0,265 g
Natriumborhydrid (7,01 mMol) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt Halbstündiges
Rühren lieferte nach dem Filtrieren des Harzes ein
reduziertes Gemisch, von dem ca. 50% der anfangs vorhandenen Borationen entfernt wurde. Ein 85 :15-Gemisch
von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure wurde in 90%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 12
Zu 50 ml 12%igen wäßrigen Natrium-2,5-diketogluconats (28,04 mMol) wurden 35 ml Amberlite® XE-243-lonenaustauscherharz
(ein schwach basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymer
auf Basis von N-Methylglucamin) gegeben.
Das Gemisch wurde in einem Eis/Wasser-Bad bei O0C
gerührt. Unter Zutropfen 10%igen Natriumhydroxids wurde der pH auf 10,8 eingestellt. Nach Zugabe von
0,212 g Natriumborhydrid (5,61 mMol) wurde ein pH-Anstieg auf 11,55 beobachtet. Nach 10 min wurde
das Gemisch mit konzentrierter Schwefelsäure zur Einstellung des pH von 11,2 auf 7 versetzt. Nach
halbstündigem Rühren wurde das teilweise reduzierte Gemisch zur Entfernung des Harzes filtriert.
Zu der teilweise reduzierten Lösung wurden weitere 10 ml Amberlite® XE-243-Harz gegeben. Nach dem
Abkühlen auf O0C wurde die Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid auf pH 10,8 eingestellt Weitere 53 mg
(1,40 mMol) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Nach 10 min wurde konzentrierte Schwefelsäure zur Einstellung
des pH auf 7 zugesetzt Nach viertelstündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert HPLC-Analyse
zeigte vollständige Reduktion von Natrium-2,5-diketogluconat zu Natrium-2-ketogulonat und Natrium-2-ketogluconat
Sehr wenig Borsäure oder mögliche Überreduktionsprodukte wurden beobachtet Unter
Anwendung der HPLC-Analyse mit 2-Imidazolidon als internem Standard wurde eine 96%ige Ausbeute an
85 :15-Gemisch von 2-Ketogulonsäure und 2-KetogIuconsäure
ermittelt.
Beispiel 13
Zu einer rasch gerührten 12%igen wäßrigen Lösung
Zu einer rasch gerührten 12%igen wäßrigen Lösung
Eis/Wasser-Bad auf 0°C gekühlt wurden 2,355 g (56,08 mMol) Natriumfluorid gegeben. Unter Zutropfen
10%igen Natriumhydroxids wurde der pH von 4,3 auf 10,8 eingestellt Zehn Minuten nach der Zugabe von
0,530 g Natriumborhydrid (14,02 mMol) wurde der pH mit konzentrierter Schwefelsäure auf 7 eingestellt
HPLC-Analyse (Aminex® 2-25-Harz (ein stark basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymer auf Basis eines quaternären
Ammoniumsalzes, 8% quervernetzt), 0,5 m Ammoniumformiat als Eiutionsmittei) zeigte weniger
Borationen anwesend als ohne Natriumfluorid. Nach dem Rühren des Gemischs über Nacht schied sich eine
kleine Menge weißen Feststoffs aus und wurde abfiltriert Die Ausbeute an einem 85 :15-Gemisch von
2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure wurde zu 90% bestimmt.
11 12
. . . der pH der Lösung mit 6 η Salzsäure auf etwa 7
Beispiel 14 eingestellt und gefriergetrocknet, um 16,3 g Feststoffe
Zu einer rasch gerührten Lösung von 55 mMol zu ergeben. HPLC-Analyse (Aminex® A 25-Harz) zeigte
Natrium-2,5-diketogIuconat in 150 ml H2O bei 0° und eine vollständige Reduktion des 2,5-Diketogluconats zu
einem pH von 9,5 wurden 12,7 mMol Natriumborhydrid 5 einer Mischung von 2-Ketogulonat und 2-K.etogluconat,
über 15 min zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde deren Mischungsverhältnis nicht bestimmt wurde.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von Gemischen aus 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure oder
deren Salzen, daaurch gekennzeichnet, daß man 2p-Diketogluconsäure oder deren Alkalimetall-,
Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Tetraalkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in
jeder Alkylgruppe mit etwa 0,8 bis 1,1 Äquivalenten eines Alkalimetallborhydrids pro Mol des eingesetzten
2^5-Diketogluconats in Lösung bei einem pH über 5 und einer Temperatur von etwa —25° C bis
+250C reduziert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion bei einem pH zwischen etwa 6 und 10,5 durchführt
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei
einer Konzentration des 2,5-D;ketogluconats zwisehen
etwa 5 und 20 Gewichtsprozent der Lösung durchführt
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Reduktion mit Natriumborhydrid durchführt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es in
wäßriger Lösung durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man es in wäßriger Lösung unter
Zugabe eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eines Alkandiols mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
von Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid als Cosolvens durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es mit Methanol als Cosolvens
durchführt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es
unter Zugabe eines Alkalimetallfluorids, von Ammoniumfluorid oder eines Borat-Ionen adsorbierenden
Ionenaustauscherharzes als Borat-Ionen komplexierendes Mittel durchführt.
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