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5-(Subst. phenyl)-oxazolidinone und deren Schwefel-
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analoga sowie Verfahren zu deren llerstellung II Im Hauptpatent (Patentanmeldung
P 26 55 369.5) wurden neue 5-(Subst. phenyl)-oxAzolidinone und deren Schwefelanaloga
der allgemeinen Formel I
R1 niederes Alkyl oder Cycloalkyl R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl,
Aralkyl oder Alkenyl R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl
oder Acyl R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate als auch als optische Antipoden
vorliegen.
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Unter niederem Alkyl werden Alkylgruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden.
Genannt sei zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl. Alkenyl und Alkinylgruppen
sind 7r.B. l-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Vinyl und Propargyl.
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Die niederen Alkylgruppen können auch ein- oder mehrfach substituiert
sein, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom. Beispiele
für halogensubstituierte Alkylgruppen sind 2-Chloräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-Brombutyl,
Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chloräthyl, 3,3 ,3-Trifluorpropyl,
2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propyl. Als Substituenten der
Alkylgruppen kommen ferner infrage Hydroxygruppen, zum Beispiel als 2-Hydroxyathyl
oder 3-Hydroxypropyl, Carboxygruppen zum Beispiel als Carboxymethyl oder Carboxyäthyl,
Alkoxygruppen, wobei åede Alkoxygruppe 1 bis 5 C-Atome enthalten kann, zum Beispiel
als Athoxymethyl, Isopropoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl,
2-Isobutoxyäthyl, 3-Pentoxypropyl. Die Alkoxygruppen
können aber
auch ringgeschlossen sein (cyclische Ätherreste), wie z.B. der 3-Tetrahydropyranylrest.
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Die niederen Alkylgruppen können auch endständig substituiert sein
mit Aminogruppen, bei denen der Stickstoff gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit
vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil
eines 4- bis 7-gliedrigen Ringes ist. Beispiele für N-substituierte Alkylgruppen
sind Aminomethyl, 2-Methylaminoathyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl,
3-Dimethylaminopropyl, 3-thylmethylaminopropyl, Pyrrolidino, Piperidino, N-Methylpiperazino,
Hexamethylenimino usw.
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Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen enthalten vorzugsweise 3
bis 7 C-Atome. Bevorzugte sind die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-
und Cyclohexylgruppen.
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Als Aryl- oder Aralkylgruppen kommen insbesondere die Phenyl-und die
Benzylgruppe infrage, die gegebenenfalls in an sich bekannter Weise substituiert
sein können.
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Als Acyl kommen an sich alle Reste von physiologisch verträglichen
Carbonsäuren infrage. Bevorzugt sind solche, die sich von Alkanoylsäuren mit 1-18
Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten,
wie z.B. monobasische Alkanoylsäuren wie die Ameisensäure, Essig-, Propion-, Butter-,
Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-,
Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Gnanth-
oder Caprylsäure, oder cyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren,
wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-,
ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische
Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
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Da der chemische Charakter der Acylgruppe für die Eigenschaften der
erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch ist, solange die Acylgruppe nicht
toxisch wirkt, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und
substituierte, mono-, di- und polybäsische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte
aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
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Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-,
Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin- und ß-Cyclohexylpropionsaure, 2.3-,
2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe-, Naphthoe-, 3-Methyl-a-naphthoe-,
ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und α-Naphthylessigsäure oder Carbaminsäuren
wie die Carbamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diathylcarbamin-
und Ällophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-,
ß-Pyrrolidinopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon-, 6-Hydroxy-indolyl-3-essig-,
N-Methylmorpholino-2-oarbon- und Pyrrol-2-carbonsäure. Die Acylreste können auch
ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten seien beispIelsweise folgende
Reste genannt : Hydroxy, Aralkoxy, Halo, Alkoxy,gAcyloxy, Sulfonyloxy, Amido, Sulfato,
Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. in den Acylresten der Glgvol-, Milch-, Zitronen-,
Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon- und Salicylsäure oder Acylreste von
Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolanino- und Triglykolaminosäure, Methylglycin,
Dimethylglycin, Diäthylglycin. Genannt seien weiter die Acylreste der p-Aminosalicyl-,
p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-,
Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2.3.4-Trimethoxyben
zoe-, Phenoxyessig- und α-Naphthyloxyessigsäure. Weiterhin seien genannt die
alkoxylierten und aralkoxylierten Acylreste der Ameisensäure ie z.B. Carbätoxy und
Carbobenzyloxy.
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In weiterer Ausbildung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß 5-(3.4-Subst.
phenyl)-oxazolidinone insbesondere dann gut biologisch wirksam sind, wenn auch die
4-Stellung am Oxazolidinring substituiert ist.
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine weitere Ausbildung der
Erfindung gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5) neue 5-(Subst. phenyl)-4-R5-oxazolidinone
der allgemeinen Formel IV
worin R1 4 sowie X die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R für niederes
Alkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht.
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5 Unter niederem Alkyl bzw. niederem Alkoxy sind Gruppen mit bis
zu 6 C-Atomen zu verstelien, wie sie bereits oben genannt wurden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen zentral-depressive, antidopaminerge,
antinoziceptive und antikonvulsive
Wirkungen und haben damit eine
gewisse Ähnlichkeit zu Neuroleptika wie Chlorpromazin oder Ilaloperidol. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den klassischen Neuroleptika durch eine
andersartige Beeinflussung rezeptorabhängiger, monoaminerger Rückkopplungsmechanismen
(Verringerung der extrapyramidalen Nebenwirkungen).
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Außerdem besitzen die erfindungsrremäßen Verbindungen starke phosphodiesterasehemmende
Eigenschaften und beeinflussen damit den Stoffwechsel cyclischer Nukleotide. Da
kontrolliertes Zellwachstum entscheidend von cyclischen Nukleotiden reguliert wird
(Pastan et al., 1975) und in unkontrolliert proliferierendem Gewebe cyclische Nukleotide
z. T. vermindert sind (Ryan und Heidrick, 1974, Voorhees et al., 1974), eignen sich
die Verbindungen zur Behandlung hyperproliferativer und mit unkontrolliertem Zellwachstum
einhergehende Erkrankungen wie der Psoriasis, der Polycythämia vera, des Neuroblastoms,
immunologischen Erkrankungen, wie des Asthma bronchiale und thromboembolischer Erkrankungen,
bei denen eine Störung im Stoffwechsel cyclischer Nukleotide vorliegt (Tateson,
J.E.; Trist, D.G.Inhibition of adenosine-3', 5'-cyclic monophosphate phosphodiesterase
by potential antiallergic compoundsi Life Sci. 18, 153-162, 1976; De Gaetano, G.
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Pharmacology of platelet aggregation; Pharmacol. Res. Commun.
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7, 301-309, 1975).
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Aufgrund der beschriebenen Wirkungen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung der vorgenannten
Erkrankungen angewendet werden.
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Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den für die enterale oder
parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol,
Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche
Öle, Polyalkylenglykol usw. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln,
Dragees, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen
vorliegen.
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Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel IV gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5)
durch eine an sich bekannte Umsetzung von 2-knino-1-(3.ls-disubst. phenyl)-4-R -äthanolen
5 der allgemeinen Formel V
11 5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlen-1-5
säure- oder Thiokohlensäurederivat der allgemeinen Formel III
X und Y für OR, Chlor1 Brom oder Imidazol (mit R in der Bedeutung von Alkyl1 Aryl1
Aralkyl und gemeinsam als Alkylen) stehen, in einem inerten Lösungsmittel in der
Wärme in Gegenwart eines basischen Katalysators und ggf. anschliessend die Abspaltung
einer anwesenden araliphatischen Äthergruppe mit Raney-Nickel oder mit einem Edelmetallkatalysator
oder Alkylierung einer freien liydroxygruppe oder Austausch des Ringsauerstoffs
und/oder des Sauerstoffs der 2-Carbonylgruppe gegen Schwefel oder, falls R3 Wasserstoff
bedeutet, N-Acylierung oder N-Alkylierung.
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Die Ringschlußreaktion bei Verbindungen der Formel V kann an sich
mit allen Kohlen saure- bzw. Thickohlensäurederivaten der allgemeinen Formel III
ausgeführt werden. R kann gleich oder verschieden sein. So bedeutet es niederes
Alkyl oder Aralkyl wie z.B. methyl, Äthyl und Benzyl. R kann aber auch einen Alkylenrest,
wie z.B. Propylen- oder iso-Butylen, bedeuten.
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Die verwendeten Lösungsmittel sind zweckmißigerweise gegenüber den
Reaktanten inert. Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther
oder Diäthylenglykoldimethyläther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol und Mesitylen, aber auch Alkohole wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Butanol sowie Dimethylsulfoxid, Glykolmonomethyläther und Diäthylenglykolmonomethyl
äther.
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Dic Reaktion wird zweckmäßigerweise in der Wärme ausgeführt.
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Die Temperatur sollte oberhalb Raumtemperatur liegen und reicht bis
zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wobei der Temperaturbereich 60 - 2000, vorzugrsweise
100 - 1600C, angewendet wird.
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Die Cyclisierungsreaktion wird in Gegenwart eines basischen Katalysators
ausgeführt. Geeignete basische Katalysatoren sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate
und besonders -alkoholate wie Natriummethylat und Kaliumcarbonat. Geeignet sind
aber auch organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide
wie Natriumhydroxid, ins-oder Y besondere für den Fall, daß X4Ialogen ist. Für den
Fall, daß X und Y Halogen sind, wie z. B. Chlor, kann der Zusatz eines basischen
Katalysators auch entfallen. Wenn X und Y Imidazolreste sind
wird
vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet, wobei als Lösungsmittel Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid geeignet sind. Die sich ggf. anschließende reduktive
Abspaltung einer araliphat-ischen Äthergruppe, wie der Benzylgruppe, erfolgt an
sich mit allen gängigen Metallkatalysatoren, wie z.B. Platin, Palladium, Rhodium
oder Nickel, sowohl in reiner Form als auch auf Trägermaterialien wie Kohle, Calciumcarbonat
und Bariumsulfat. Als Lösungsmi-ttel lassen sich alle solche verwenden, die gegeniiber
den Reduktionsmitteln unter den erfindungsgemäßen Bedingungen inert sind. Genannt
seien beispielsweise organische Sauren wie Essigsaure und Propionsäure, niedere
Alkohole wic Methanol und Äthanol, Ester wie Essigester, aliphatische, cycloaliphatische
und aromaische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan und Benzol.
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Dic sich ggf. anschließende O-Alkylierung (R3 bedeutet Wasserstoff)
erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Die Alkylierung wird vorzugsweise
mit dem entsprechenden R3-halogenid, -mesylat oder -tosylat durchgeführt. Als Halogenide
sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung
der Formel V beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart
einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 1500C erhitzt.
Als
Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate,
wie Natriumähtylat, Kaliumbutylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als Lösungsmittel
kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril,
Dimethyl sulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon,
sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.
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Der Austausch des Carbonylsauerstoffs oder des Ringsauerstoffs in
Verbindungen der Formel IV gegen Schwefel wird nach an sich bekannten Methoden wie
z. B. nach Scheeren et al. Synthesis 1973, 149 ausgeführt.
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Für diesen Zweck ist beispielsweise ein Polysulfid wie Phosphorpentasulfid
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgetnisch in Gegenwart einer Base geeignet.
Die Umsetzung kann auch in einer Suspension vorgenommen werden. Geeignete Lösungs-
bzw. Susnensionsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther,
Glykoldimethyläther und Pyridin. Als Basen sind Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat
usw. geeignet. Die Unsetzung ist bei 30 bis 120 0C nach etwa 3 bis 24 Stunden beendet.
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Die sich ggf. anschließende N-Acylierung bzls.N-Alkylierung (R3 =
H) erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. So
wird die
Aminoverbindung in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Salzbildners
mit einem Alkyl- oder Aryl-bzw. Acylhalogenid oder Acylanhydrid auf 40 bis 150 0C
erhitzt.
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Als polare Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Detrahydrofuran, Dioxan, sowie Alkohole, wie Äthanol und Butanol, verwendet werden.
Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate,
wie Natriumäthylat, Kallum-tert. -butylat usw. Die Umsetzung mit Halogenaryl, beispielsweise
Jodbenzol, kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferpulver,
durchgeführt werden.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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Beispiel 1 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidininon 5,5 mMol
2-Amino-1-(3.4-dimethoxyphenyl)-propanol werden in 50 ml Chlorofor gelöst und mit
1,05 g (6,5 mMol) Carbonyldiimidazol 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss geriihrt.
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Nach Stehenlassen über Nacht wird gegen 50 ml destilliertes Wasser
extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt.
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Nach Chromatographie des Rückstandes über 50 S Kieselgel mit Chloroform/Methanol
(95:5) als Laufmittel und Utnlcristallisation aus Essigester/Petroläther erhält
man in 24%iger Ausbeute 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt
98-99 °C.
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Das Ausgangsmaterial 2-Amino-1-(3.4-dimethoxy)-propanol wurde wie
folgt hergestellt: Zu 100 mM 3.4-Dimethoxypropiophenon in 160 ml Methylenchlorid
werden 10 ml Sulfurylchlorid in 80 ml Methylenchlorid tropfenweise bei Raumtemperatur
hinzugefügt. Anschliessend wird bei Raumtemperatur 3,5 Stunden weitergerührt. Nach
Abziejien des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan/Petroläther
gewinnt man in 89%iger Ausbeute 2'-Chlor-3.4-dimethoxypropiophenon vom Schmelzpunkt
56-57 °C.
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Je 43,86 mM 2'-Chlor-3.4-dimethoxypropiophenon in 230 ml Aceton gelöst,
mit 437 mg Kaliumjodid und 87,72 mt1 Dibenzylamin werden
unter
Feuchtigkeitsausschluß 7 Tage gerührt. Der Ansatz wird auf 1 1 Lösung mit Diäthyläther
verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und
das Kieselgel zunäciist mit Chloroform und anschliessend mit Äthanol ausgerührt
und jeweils abgesaugt. Die Chloroformphase wird über 500 S Kieselgel mit Chloroform
als Laufmittel chromatogrphiert und ergibt in 49%iger Ausbeute 2'-N,N-Dibenzylamino-
3. 4- dirne thoxypropiophenon als 01.
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12,39 g (31,8 mMol) 2'-N,N-Dibenzylamino-3.4-dimethoxypropiophenon
werden in, 75 ml Isopropanol gelöst und mit 1133 g (35,05 mMol) Natriumboranat versetzt.
Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 2 Stunden am Rückfluß crhitzt. Nach
Erkalten wird der Ansatz abgesaugt und der Rückstand mit Essigester ausgekocht.
Nach Filtrieren kristallisiert aus dem Filtrat in 59%iger Ausbeute 2'-(N,N-Dibenzylamino)-1-(3.4-dimethoxyphenyl)propanol
vom Schmelzpunkt 151-152°C aus.
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1312 mMol der Dibenzylverbindung werden in 50 ril Äthanol p.a. mit
2,64 g Palladium/Kohle (10%) 3 Stunden bei 90 °C unter 10 atü Wasserstoffatmosphäre
hydriert. Nach Absaugen wird eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert. Das ergibt
in 64%iger Ausbeute 2-Alnillo-1-(3.4-dimethoxyphenyl)-propanol vom Schmelzpunkt
131-132 OC.
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Beispiel 2 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäureäthylester
6 mMol 2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-propionsäure äthylester werden
mit 12 mEI Carbonyldiimidazol in 60 ml Chloroform für 4 Stunden bei Raumtemperatur
unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Anschliessend wird 1mal gegen 50 ml Wasser
extrahiert, über Nacht über Silicagel getrocknet, filtriert und eingeengt.
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Der Rückstand wird über 130 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol (90:10)
als Elutionsmittel chromatographiert. Die Umkristallisation aus Essigester/Äthanol
liefert in 34%iger Ausbeute 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäureäthyl
ester vom Schmelzpunkt 188-189 OC.
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Das Ausgangsmaterial 2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3 hydroxy-propionsaure-äthylester
wurde wie folgt hergestellt: 44,37 mMol 3.4-Dimethoxyglycidsäureäthylester (hergestellt
nach W.Schneider et al., Arch.Pharm.299,817(1966)) werden mit 97,61 mPl Dibenzylamin
in 100 ml Äthanol für 4,5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückfluß gekocht.
Nach Stehenlassen über 3 Tage bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt und der
Rückstand über 400 g Kieselgel mit Chloroform/Dlethanol (98:2) als Elutionsmittel
chromatographiert. Nochmalige
Chromatographie der entsprechend
zusammengefaßten Fraktionen ergibt 2-N,N-Dibenzyl-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäure-äthylester
als Öl in 89%iger Ausgeute.
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22,2 mMol 2-N,N-Dibenzylamino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäureäthylester
werden mit 4,44 g Palladium/Kohle 10%ig in 100 ml unvergalltem Äthanol 3 Stunden
bei 90 °C unter 10 atii Wasserstoffdruck hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator
wird eingeengt. Umkristallisation aus unvergälltem Äthanol ergibt in 80,%'iger Ausbeute
2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäureäthylester vom Schmelzpunkt
211-212 OC (Zersetzung).