DE2738631A1 - 7-(2-benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

7-(2-benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2738631A1
DE2738631A1 DE19772738631 DE2738631A DE2738631A1 DE 2738631 A1 DE2738631 A1 DE 2738631A1 DE 19772738631 DE19772738631 DE 19772738631 DE 2738631 A DE2738631 A DE 2738631A DE 2738631 A1 DE2738631 A1 DE 2738631A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
group
hydroxyphenyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772738631
Other languages
English (en)
Inventor
David Kent Herron
William Henry Walker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE2738631A1 publication Critical patent/DE2738631A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Description

PFENNlNQ-M AA8 MEINIO ■ UEMKE - SPOTT
8CHLEIS8HEIMERSTR •000 MÜNCHEN 40
X-4737
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
7-(2-Benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
809809/1021
- V-
Neue Cephalosporinantibiotika mit einer 2-Aryl-2-benzoylaminoacetylaminoseitenkette, deren Benzoylgruppe substituiert ist, haben sich als besonders wirksam gegen Mikroorganismen des Genus Pseudomonas erwiesen.
Eine Reihe von Cephalosporinverbindungen mit einer acylierten Aminogruppe in alpha-Stellung der 7-Acylaminogruppe sind bekannt. Von diesen Verbindungen kommt den alpha-Ureidocephalosporansäuren besondere Bedeutung zu. (Vergleiche US-PS 3 673 183, 3 708 479 und 3 646 024). 7-/alpha-Heteroaroylamino-alpha-aryl./-acetamido-cephalosporine, die den neuen Cephalosporinverbindungen gemäß der Erfindung am nächsten stehen, sind in BE-PS 828 933, und in DT-OS 25 20 561 und 25 44 243 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind neue Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
R CONHCHCOI
CHCONhI -S.
worin bedeuten
Chlor, Brom, Methoxy, Methyl oder eine Gruppe der Formel -CH-R2/ worin R2 eine der folgenden Bedeutungen hat
(a) C.-C.-Alkanoyloxy,
(b) Carbamoyloxy oder Cj-C.-Alkylcarbamoyloxy,
(c) C1-C4-AIkOXy,
(d) Chlor oder Brom,
809809/1021
(e) Pyridinium oder durch C1-C4-AlKyI, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carbamoyl, C.-C4-AlKyI-carbamoyl, Carboxy, Cyan oder Acetyl substituiertes Pyridinium oder
(f) eine Gruppe der Formel -SR3, worin R3 eine der folgenden Bedeutungen hat
(a) C.-C4-Alkyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl,
(b) eine Tetrazolylgruppe der Formel
(c) eine Thiadiazcly!gruppe der Formel
(d) eine Oxadiazolylgruppe der Formel
809809/1021
3*
273863
(e) eine Triazolylgruppe der Formel
—·.,·—COOH , —
ZCF3 . Ax
R —
rf if
Υ""
Λ.
ϊ ML
• -Ο-™ θαθΓ/Π Tf 3 χ
(f) eine Thiazolylgruppe der Formel
•- CH
.-CT
■ -ν
(g) eine Isothiazolylgruppe der Formel
(h) eine Oxazolylgruppe der Formel
-CH
809809/1021
- r-
(i) eine Triaziny!gruppe der Formel
/VoH -Λ l=zn oder
(j) eine Gruppe der Formel
wobei in den vorstehend angegebenen Formeln R4 Wasserstoff, C1-C4-AlKyI, Aminomethyl, geschützes Aminomethyl oder Hydroxymethyl und R5 und R' Wasserstoff oder C1-C4-AlKyI bedeuten,
R Cyclohexadienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 C1-C4-AlKyI-, C1-C4-AlKoXy-, Halogen-, Hydroxy-, geschütztes Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl,
R1 eine Gruppe der Formel
-Ζ?)' -(v*
worin χ den Wert 1, 2 oder 3 und y den Wert 1 oder
809809/1021
- y-
hat und A Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkOXy, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Nitro, Cyan, Methansulfonamido oder Trifluormethyl und R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten und
R Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppe der Formel
0
CH2OCY1 ,
worin Y1 für C..-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Säuren, d
bedeutet.
Säuren, d.h. der Verbindungen in deren Formel I R Wasserstoff
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R_ eine Säureschutzgruppe oder eine salzbildende Gruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel
V R -OC-< v > oder
θ χ
VI
809809/1021
-A-
worin Rft eine ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einen aktiven Ester bildende Gruppe, R_ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, R1,. eine Aminoschutzgruppe, A1 Wasserstoff, Halogen, geschütztes Amino, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, C.-C.-Alkyl, Nitro, Cyan, Methansulfonamido oder Trifluormethyl bedeutet, wenn R0 und R1,, geschützte Gruppen sind, und eine andere der angegebenen Bedeutungen als Hydroxy hat, wenn Rg eine ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid bildende Gruppe darstellt, und χ und y die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Gewinnung des Produkts der Formel I in Form der Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Indanyl-, Phthalidyl-, Benzoyloxymethyl- oder C2-Cc--Alkanoyloxymethylesters hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin Q und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes dieser Verbindung mit einem Acylierungsmittel der Formel
R1-,CONHCHCOO-Rq VIII, R
worin R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben und
bedeutet, worin x, y, A1, R1, und Rq die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Gewinnung des Produkts der Formel I
809809/1021
in Form der Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Indanyl-, Phthalidyl-, Benzoyloxymethyl- oder C2-C,--Alkanoyloxymethylesters hergestellt werden.
Bei der vorstehenden Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht sich "Halogen" auf Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor. Die verwendeten Ausdrücke "C1-C4-Alkanoyloxy", "C2-Ct.-Alkanoyloxy" und "C2-C.-Alkanoyloxy" beziehen sich unter anderem auf Acetoxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy. Beispielhaft für "C.-C.-Alkylcarbamoyloxy" sind Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyloxy, Isopropylcarbamoyloxy. Die Bezeichnung "Cj-^-Alkylcarbamoyl" bezieht sich auf Gruppen wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und sek.-Butylcarbamoyl.
Die Bezeichnung "C1-C4-AIkOXy" bezieht sich auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und sek.-Butoxy. "Cj-C.-Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und sek.-Butyl.
Beispielhaft für die in der vorstehenden Beschreibung genannten substituierten Pyridiniumgruppen sind 2-Methylpyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Ethylpyridinium, 4-Propylpyridinium, 3-Hydroxypyridinium, 4-Hydroxymethylpyridinium, 3-Fluorpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 4-Trifluormethylpyridinium, 3-Carbamoylpyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, 4-Methylcarbamoylpyridinium, 3-Cyanpyridinium, 3-Acetylpyridinium und 4-Acetylpyridinium.
Beispielhaft für die Substituenten in 3-Stellung, die der Gruppe -CH2SR, entsprechen, worin R^ C.-C4-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, sind Methylthiomethyl, Propylthiomethyl, Phenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 4-Chlorphenylthiomethyl, 2-Bromphenylthiomethyl, 3-Nitrophenylthiomethyl, 2-Methoxyphenylthiomethyl, 3-Cyanophenylthiomethyl, 3,4-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methansulfonamidophenylthiomethyl, 4-Trifluormethylphenylthiomethyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylthiomethyl und 3-Methyl-4-chlorphenylthiomethyl.
809809/1021
Bedeutet R^ eine Tetrazolylgruppe, dann kann es unter anderem i-Methyltetrazol-5-yl, i-Isopropyltetrazol-5-yl, 2-Ethyltetrazol-5-yl, 2-Hydroxymethyltetrazol-5-yl, 5-Tetrazolyl, 1-tert.-Butoxycarbonylaminomethyltetrazol-5-yl, 2-Methyltetrazol-5-yl, i-Hydroxymethyltetrazol-5-yl und 1-Ethyltetrazol-5-yl sein.
Steht R3 für eine Thiadiazolylgruppe, dann kann es unter anderem 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-S-yl, 2-(NfN-Dimethylamino)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-0xo-1,3,4(5H)-thiadiazol-5-yl# 2-Thioxo-1,3,4(5H)-thiadiazol-5-yl und 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl sein.
Wie bereits angegeben, kann R, auch eine Oxadiazolylgruppe sein. Beispiele für solche Gruppen sind 1,3,4-Oxadiazol-S-yl, 2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl und 2-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl.
Beispiele für R3, wenn es eine Triazolylgruppe bedeutet, sind 1-Methyl-2-carboxy-1,3,4-triazol-5-yl, 1-Methyl-2-trifluormethyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-Methyl-2-oxo-1,3,4(5H)-triazol-5-yl, 1-Propyl-2-oxo-1,3,4(5H)-triazol-5-yl, i-Methyl-2-thioxo-1,3,4(5H)-triazol-5-yl, 4-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-Ethyl-2-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-Methy1-2-methy1-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4(1H)-triazol-5-yl, 1,3,4(1H)-Triazol-2-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1-Butyl-1,3,4-triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4(3H)-triazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4(3H)-triazol-5-yl, 1,2,3(1H)-Triazol-5-yl, 1-Methyl-1,2,3-triazol-5-yl und 1-Ethyl-1,2,3-triazol-5-yl.
Beispiele für den Rest R, wenn dieser eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Butylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Brom-3-methoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 4-Methansulfonamidophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Trifluormethy!phenyl und 3-Cyanphenyl.
809809/1021
- y-
Die Bezeichnung "geschütztes Amino", wie sie in der obigen Definition verwendet wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe die durch eine der üblicher Weise verwendeten Aminogruppen blockierenden Gruppen (hierin "Aminoschutzgruppen") substituiert sind, z.B. die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe. Andere übliche Aminoschutzgruppen, wie sie von J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2 beschrieben sind, sind gleichfalls geeignet.
Die Bezeichnung "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, z.B. die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe und die Tetrahydropyranyloxygruppe. Andere "Hydroxyschutzgruppen" sind die von C.B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry", loc. cit., Kapitel 3, beschriebenen, die im Rahmen der Erfindung gleichfalls angewandt werden können.
Die Hydroxy- und Aminoschutzgruppen sind durch die vorstehenden Angaben keineswegs erchöpfend definiert. Die Funktion solcher Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte zu schützen und sich dann ohne Eingriff in das übrige Molekül abspalten zu lassen. Viele solcher Schutzgruppen sind allgemein bekannt und die Verwendung anderer gleichfalls auf die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbare Gruppen ist selbstverständlich möglich. Hinsichtlich der "Schutzgruppen" auf die hierin bezug genommen wird, wird weder Neuheit noch Erfindungsqualität geltend gemacht.
809809/1021
1 I
Die zu den Gruppen der Formel
die R1 bedeuten kann, gehörenden Gruppen sind u.a. 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,3,4-Tr!hydroxyphenyl, 3,4,5-Trihydroxyphenyl, 2,3,5-Tr!hydroxyphenyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxyphenyl, 2,3,5,6-Tetrahydroxyphenyl, 3-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl, 2-Amino-3-hydroxyphenyl, 2-Brom-3,4-dihydroxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl, 4-Methyl-2-hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamido-4-hydroxyphenyl, 4-Methansulfonamido-3-hydroxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamido-2,4-dihydroxyphenyl, 3-Cyan-4-hydroxyphenyl, 4-Trifluormethyl-2,3-dihydroxyphenyl und 5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxyphenyl .
Zu den Gruppen der Formel
die R1 bedeuten kann, gehören unter anderem 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 4-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-phenyl, 2,5-Diaminophenyl, 3,4-Diaminophenyl, 3,5-Di-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-phenyl, 2,3,5-Triaminophenyl, 3,4,5-Tri-(tert.-butoxycarbonylamino)-phenyl, 3,5-Diamino-2-hydroxyphenyl, 3,5-Diamino-4-hydroxyphenyl, 4,5-Di-(tert.-butoxycarbonylamino) -2-hydroxyphenyl, 2-Amino-3-bromphenyl, 2-Amino-5-chlorphenyl, 2-Amino-3-iodphenyl, 3-Amino-2-methoxyphenyl, 4-Amino-3-methoxyphenyl, 3-Amino-5-nitrophenyl und 2-Amino-4-methylphenyl.
809809/1021
- yr-
Die antibiotisch wirksamen Cephalosporinverbindungen der Erfindung werden durch Acylieren von Cephalosporinverbindungen der Formel IV hergestellt. Diese Ausgangsmaterialien sind auf dem Cephalosporingebiet allgemein bekannt. Die in alpha-Stellung substituierte alpha-Aminoacetamidoseitenkette ist als Seitenkettensubstituent mit vielen Beispielen der Literatur über die Herstellung von Cephalosporinverbindungen zu entnehmen. So sind beispielsweise Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Thienyl und Q eine i-Niederalkyltetrazol-5-ylthiomethylgruppe oder eine 5-Niederalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethylgruppe bedeuten, in der US-PS 3 641 021 beschrieben. Ausgangsmaterialien mit einem 3-Chlor- oder 3-Bromsubstituenten sind in US-PS 3 925 372 beschrieben. In der folgenden Tabelle ist die Quelle anderer Ausgangsmaterialien der Formel IV angegeben.
Quelle
-OCH3 3 0 oder S
-CH 0
2OCCH3
-CH AX
-CH S oder NH oder
Z = N-Alkyl
A =
US-PS 3 917 588 Cephalexin
Cephaloglycin
BE-PS 807 011
US-PS 3 946 005 US-PS 3 957 768
809809/1021
Quelle
US-PS 3 899 394 H
US-PS 3 687 945
T US-PS 3 775 408
e /m=m\ BE-PS 816 745
Beispiele für die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind
7-D- (2-Phenyl-2-aminoacetylamino) -S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure,
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino/-3-chlor-3-cephem 4-carbonsäure,
7-D-/2-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino/-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2-(2-Thienyl)^-aminoacetylaminoy-S-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethy^/-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2-(1,4-Cyclohexadienyl)-2-aminoacetylamino/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,
809809/1021
- ys -
7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2-(2-Furyl)-2-aminoacetylamino/-3-/(4-carbamoylpyridinium) -methylV-S-cephem^-carbonsäure,
7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamincy-S-phenylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2-(4-Methylphenyl)-2-aminoacetylamino/-3-broIn-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2-Phenyl-2-aminoacetylamino/-3-/(2-oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethy]./-3-cephem-4-carbonsäuref
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino/-3-methylthiornethyl-3-cephera-4-carbonsäure,
7-D-/2- (2-Methoxyphenyl) -2-aminoacetylamino/-3-J/(5-tetrazolyl) thiomethy21/-3-cephem-4-carbonsäure/
7-D-/2- (3-Nitrophenyl) ^-aminoacetylarainoy-S-/ (1 -hydroxymethyltetrazol-5-yl) -thiomethyl:/-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2- (3-Methansulfonamxdophenyl) -2-aminoacetylami.no/-3-/(3-methyl-1,2/4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-aminoacety lamino/-3-/(1-me thy 1-tetrazol-5-y]1/-thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure/
7-D- (2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-/(4-methyl-1,3,4-triazol-5-yl) -thiomethyjy-S-cephem^-carbonsäure,
7-D-/2-(2-Thienyl)-2-aminoacetylamino/-3-/(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure,
809809/1021
-U-
7-D-/2-(3-Thienyl)^-aminoacetylaminoy-S-acetoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-S-methoxymethyl-S-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-aminoacetylami.no/-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure,
7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2-aminoacetylami.no/-3-/(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl) -thiomethyV-S-cephem-4-carbonsäure,
7-D- (2-Phenyl-2-aminoacetylami.no) -3-/(4-methyloxazol-2-yl) -thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure und
7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-/(5-methylthiazol-2-yl)-thiomethy^/-3-cephem-4-carbonsäure.
Diese Ausgangsmaterialien der Formel IV werden beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen mit der alpha-Aminogruppe an der C_-Seitenkette hergestellt, die mit einer der üblichen Aminoschutzgruppen geschützt ist, wobei die tert.-Butoxycarbonylaminoschutzgruppe die üblichste ist. So wird beispielsweise die als ihr Trifluoressigsäureadditionssalz isolierte 7-D-/2-(2-Thienyl)-2-aminoacetylamino/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure durch Umsetzung von 7-D-/2-(2-Thienyl)-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetylamino/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure hergestellt. Die Säureadditionssalze, z.B. die Trifluoressigsäuresalze und die Hydrochloride der Ausgangsmaterialien der Formel IV, werden gleichfalls zweckmäßigerweise als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Cephalosporinverbindungen der Formel I verwendet.
809809/1021
- yr-
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel IV an der freien Aminogruppe der substituierten Glycylamidoseitenkette mit einem Acylierungsmittel der Formel V oder VI acyliert. Acylierungsmittel in Form von Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder aktiven Estern können verwendet werden. Aktive Ester sind als Acylierungsmittel bevorzugt und die bevorzugten Ester sind solche, in deren Formel R0 1-Benzotriazolyl, Trichlorphenyl, Pen-
tachlorphenyl, 3,4-Dihydro-4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl oder substituiertes Benzotriazolyl bedeutet. Die bevorzugten Acylierungsmittel sind solche, in deren Formel R0 1-Benzotria-
zolyl bedeutet.
Die Carboxylgruppen der Verbindungen der Frmel IV in der 4-Stellung des Cephemringsystems können durch Säureschutzgruppen blockiert sein. Eine sehr zweckmäßige Schutzgruppe ist eine Silylestergruppe, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe. Es können jedoch auch beliebige andere übliche Säurechutzgruppen verwendet werden. Beispiele für solche Gruppen sind die 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Phenacyl-, substituierten Phenacyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Dimethylallyl-, Succinimidomethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Alkanoyloxymethylgruppen.
Die aktiven Ester werden durch Umsetzung der substituierten Benzoesäure mit einer äquivalenten Menge der esterbildenden Verbindung in Gegenwart einer äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) hergestellt. Beispielsweise wird das Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung zu einer Lösung der substituierten Benzoesäure und des 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrats in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 0C gegeben. Nach zweistündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur wird der als Nebenprodukt der Bildung des aktiven Esters gebildete Dicyclohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat kann im Vakuum
809809/1021
- IMr-
zur Trockne eingedampft werden, wodurch das aktive Esterzwischenprodukt erhalten wird, oder es kann direkt zur Acylierung eines substituierten 7-Glycylaminocephalosporins unter Bildung einer Verbindung der Formel I verwendet werden. So wird 1'-Benzotriazolyl-3,6-dihydroxybenzoat durch (a) Zugabe einer Lösung von 1 Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid in trockenem Tetrahydrofuran zu einer Mischung von 1 Äquivalent 3,6-Dihydroxybenzoesäure mit 1 Äquivalent 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 0C ,(b) Rühren der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden und (c) Filtrieren des Reaktionsgemischs und Eindampfen des Filtrats im Vakuum zur Trockne hergestellt.
Bei Verwendung einer Silylblockierungsgruppe wird die Silylierungsstufe in üblicher Weise in trockenem Acetonitril bei O 0C unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen wird ein Oberschuß eines Silylierungsmittels, z.B. bis(TrimethylsiIyI)-acetamid (BSA), mit dem in trockenem Acetonitril von O 0C suspendierten Cephalosporin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität, gewöhnlich 5 bis 30 Minuten bei 0 0C gerührt. Das silylierte Cephalosporin der Formel IV, ein 7-D-(2-substituiertes-2-aminoacetylamino)-cephalosporinsilylester, wird durch Verdampfen des Reaktionsmediums und des überschüssigen Silylierungsmittels im Vakuum isoliert.
Das Cephalosporin der Formel IV wird beispielsweise durch Zugabe einer Tetrahydrofuranlösung des Cephalosporins zu einer gekühlten Tetrahydrofuranlösung einer äquivalenten Menge des Acylierungsmittels acyliert. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die Acylierung kann ganz allgemein bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur ist die der Umgebung im
809809/1021
- yr -
Bereich von 15 bis 35 0C. Tetrahydrofuran ist zwar das bevorzugte Reaktionslösungsmittel, doch kann die Acylierung auch in jeden beliebigen organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und ein ausreichendes Lösungsvermögen hat, durchgeführt werden. So sind beispielsweise Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid cyclische und acyclische Ether, wie Diethylether Dipropylether, Ethylpropylether und Diisopropylether, Aromaten wie Benzol, Toluol und Xylol und halogenierte organische Verbindungen, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Dibromethan brauchbare Lösungsmittel.
Das Produkt der Formel I wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt, wobei die hierfür jeweils angewandten Maßnahmen hauptsächlich von den Löslichkeitseigenschaften, der Kristallinität, der Stabilität, vom pK -Wert und ähnlichen physika-
et
lischen Eigenschaften der gebildeten Verbindung abhängen. Wenn das Produkt nicht ungewöhnlich wasserlöslich ist, eignet sich eine übliche Säure-Basen-Extraktion-Aufarbeitung für die Isolierung und Reinigung des gebildeten Cephalosporinderivats. Erweist sich eine solche Arbeitsweise als für ein bestimmtes Produkt nicht anwendbar, dann kann die Reinigung mit gutem Erfolg durch Verreiben des unreinen Produkts nacheinander mit wäßrigen und nichtwäßrigen Mitteln erzielt werden.
Enthält das Produkt geschützte Amino- oder Hydroxygruppen, dann ist zur Herstellung der biologisch aktiven Cephemverbindung der Formel I noch eine "Entblockierungs"-Stufe erforderlich. Die für diese Entblockierungstufe im einzelnen angewandten Reaktionsbedingungen hängen von der Natur der Schutzgruppen ab, doch ist dem Fachmann geläufig, welche Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen zur Gewinnung des "entblockierten" Substrats erfoderlich sind. Beispielsweise bewirkt die Behandlung mit Trifluoressigsäure
809809/1021
- y-
die Entfernung der tert.-Butoxycarbonyl- oder der 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und reduzierende Reaktionsbedingungen, beispielsweise Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, führen zur Entfernung der 4-Nitrobenzoyloxycarbony!schutzgruppe.
Die vorangegangene Beschreibung des Verfahrens gilt auch für die Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Acylierung einer Verbindung der Formel VII mit einem Acylierungsmittel der Formel VIII. Es werden die gleichen Lösungsmittel, Reaktionszeiten und Reaktionstemperatüren sowie die gleichen Amino-, Hydroxy- und Säureschutzgruppen verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können, wie angegeben, in Form der Säure, eines Salzes oder eines Esters gewonnen werden. Wird eine Silylgruppe als Gruppe R_ verwendet, wird die Säureform des Produkts ohne weiteres einfach durch Behandlung des Produkts mit Wasser erhalten. Andere R_-Gruppen lassen sich leicht durch übliche Mittel, z. B. durch Hydrieren oder Hydrolyse mit Trifluoressigsäure, entfernen.
Die antibiotisch wirksamen Cephalosporincarbonsäuren werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit einem Acyloxymethylhalogenid in die Acyloxymethylester übergeführt. Zu verwendbaren Acyloxymethylhalogeniden gehören Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Brommethylpropionat, Chlormethylpivaloat und Benzoyloxymethylchlorid.
Die Acyloxymethylester werden durch Umsetzung des Alkalisalzes mit einem geringen molaren Oberschuß des Halogenids, z.B. Brommethylacetat in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen bis zu 45 0C, hergestellt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Methylenchlorid in Betracht.
809809/1021
Die Indanylester werden durch Umsetzung von 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Diimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt durch 6- bis 8-stündiges Rühren bei 20 bis 35 0C. Der Indanylester wird durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abfiltrieren des Reaktionsgemisches zur Entfernung des unlöslichen Dicyclohexylharnstoffs und anschließende Extraktion des Esters aus dem Filtrat, isoliert.
Der Indanylester kann aber auch durch Umsetzung eines gemischten Säureanhydrids der Cephalosporinsäure der Formel I und Essigsäure mit 5-Indanol hergestellt werden.
Die Phthalidylester der Formel I werden durch Umsetzung von Bromphthalid mit einem Salz oder einer Cephalosporinsäure der Formel I erhalten. Die Veresterung kann in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen daraus durch langsames Erwärmen einer Mischung von äquimolaren Mengen des Cephalosporinsäuresalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, und Bromphthalid durchgeführt werden.
Die Cephalosporincarbonsäuren bilden pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen Basen, z.B. den Alkalicarbonaten und -bicarbonaten. So können beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze durch Verwendung von Natrium- bzw. Kaliumcarbonat in üblicher Weise hergestellt werden. Die freie Cephalosporinsäure kann aber auch mit Natrium-2-ethylhexanoat in Isopropanol in das entsprechende Natriumsalz übergeführt werden.
Ferner können Salze auch mit basischen organischen Aminen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan hergestellt werden.
809809/1021
Si 273863
Beispielhaft für die Cephalosporinantibiotika der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, sind die Tabelle zusammengestellten Verbindungen.
worin R Wasserstoff bedeutet, sind die in der folgenden
R1
N i
Phenyl 2,3-Dihydroxyphenyl |[
4-Hydroxyphenyl
3-Chlor-4-hydroxyphenyl
1,4-Cyclohexadienyl 2-Thienyl
2-FuryI
3-Methansulfonamidophenyl
3,4-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxypheny1
Phenyl
4-Hydroxyphenyl 1,4-Cyclohexadienyl 2-Thienyl
809809/1021
Phenyl
-yr-
R,
3,4,5-Tr!hydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl "
3-Thienyl
2-Chlorphenyl
1,4-Cyclohexadienyl "
3-Furyl
4-Benzyloxyphenyl "
2-Methoxyphenyl "
3-Nitrophenyl "
Phenyl 2,3,4-Tr!hydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl "
3-Brom-4-hydroxyphenyl
2-Thienyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
2-Hydroxyphenyl
3-Hydroxyphenyl 2-Amino-3-hydroxyphenyl 2-Hydroxy-3-aminopheny1
809809/1021
2-Thienyl Phenyl
Sh
4-Hydroxyphenyl 2,3-Diaminophenyl
4-Hydroxyphenyl 3,4-Diaminopheny1
4-Hydroxyphenyl 2-Chlor-3,4-dihydroxy-
phenyl
3-Methoxy-4-aminophenyl
3-Hydroxyphenyl
-CH S-
-CH S
JtIo,
/ a
Phenyl Phenyl 4-Chlorpheny1 4-Hydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl 2-Thienyl 1,4-Cyclohexadienyl Phenyl 3-Nitrophenyl
3-Chlor-4-methoxyphenyl
3-Aminopheny1
2,3-Dihydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
809809/1021
- 28 -
R1 Q
Phenyl 3,4,5-Trihydroxyphenyl IJ IJ01
2 \_/ 3
4-Hydroxyphenyl " "
3-Benzyloxyphenyl " "
2-Thienyl
2-Furyl " "
Phenyl 3-Brom-4-aminophenyl "
If—¥
Phenyl 2,3-Dihydroxyphenyl _CH e_|{ |
2 V ^O
2-Thienyl 3,4-Dihydroxyphenyl "
4-Hydroxyphenyl " "
Phenyl 3,4,5-Tr !hydroxyphenyl If [I
—Cn 5~·ν •—Cn
2V3
Phenyl 3-Amino-3,4-dihydroxyphenyl "
Phenyl 2-Chlor-3-hydroxyphenyl Acetoxymethyl
Phenyl 3,4-Dihydroxyphenyl "
4-Hydroxyphenyl " "
809809/1021
2-Thienyl Phenyl Phenyl
Phenyl 4-Hydroxyphenyl Phenyl Phenyl Phenyl Phenyl
R1
3,4-Dihydroxyphenyl 3,4,5-Tr!hydroxyphenyl
2-Hydroxy-3,5-diaminophenyl
2,5-Dihydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl 3,4,5-Tr!hydroxyphenyl 3,5-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl
27^86
Acetoxymethyl
Methyl
-CH S
4-Hydroxyphenyl 1,4-Cyclohexadienyl
3-Methansulfonamidophenyl
3-Methansulfonamidophenyl 2,3-Dihydroxyphenyl
3,4,5-Trihydroxyphenyl
-™*S-KS
3-Methansulfonamidophenyl
3-Methansulfonaminophenyl 2-Amino-3-hydroxypheny1 3,4-Diaminophenyl
809809/1021
2738531
3-Methansulfonamidophenyl 4-Hydroxyphenyl
-CH S-
4-Hydroxyphenyl 2-Chlor-3-amimophenyl
2-Furyl
2,6-Dihydroxypheny1
2-Thienyl-
3-Chlor-4-methoxyphenyl
3,4,5-Trihydroxyphenyl 3-Amino-2-hydroxyphenyl
rx
4 -Tr i fluorine thy 1-phenyl
4-Hydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl
2-Thienyl
2,3-Dihydroxyphenyl 3,4,5-Triaminophenyl
-CH S-·,
Phenyl
2-Chlor-3,4,5-trihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyl
809809/1021
4-Hydroxyphenyl 3,4,5-Trihydroxyphenyl
2733631
-CH S-
T H
2-Furyl
2-Chlor-3,4-dihydroxy phenyl
3-Chlor-4-hydroxyphenyl
Phenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
2,6-Dihydroxyphenyl
sJTT
■· ν
1,4-Cyclohexadienyl 2,5-Dihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl 2-Amino-4-hydroxyphenyl -ch S-»v ,
2 V
Phenyl
2-Hydroxyphenyl
-CH S-
2-Thienyl
3,4-Dihydroxyphenyl
2-Fury1
2-Chlor-3-aminopheny1
4-Hydroxyphenyl 3,4,5-Trihydroxyphenyl
3 -Me than sul f onamidophenyl 2,3-Dihydroxyphenyl
809809/1021
Phenyl
2,3-Dihydroxyphenyl Λ-
3-Methansulfonamidophenyl
4-Hydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl
3,4,5-Trihydroxyphenyl
1,4-Cyclohexadienyl 3,4,5-Trihydroxyphenyl 2-Thienyl
2-Amino-3-hydroxyphenyl
2-Furyl
4-Amino-3,4-dihydroxyphenyl
3-Chlor-4-hydroxyphenyl
4-Chlor-3-hydroxyphenyl
3-Nitro-4-hydroxyphenyl
2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl
4-Benzyloxyphenyl
3,4-Diaminophenyl
2-Methy1-4-hydroxyphenyl
3-Hydroxyphenyl
Phenyl Phenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl Chlor
809809/1021
4-Hydroxyphenyl
3,5-Dihydroxyphenyl Chlor
3-Hydroxyphenyl
2-Hydroxy-6-aminophenyl
1,4-Cyclohexadienyl 2,3-Dihydroxyphenyl
3-Methansulfon amidophenyl Methoxymethyl
1,4-Cyclohexadienyl 3,4-Dihydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl
3,4,5-Trihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl Carbamoyloxymethyl
4-Hydroxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
Phenyl
3,4-Dihydroxypheny1 N-Methyicarbamoyl oxymethyl
2-Thienyl
2-FuryI
2,3-Diaminophenyl
2-Chlor-4-hydroxyphenyl
3-Amino-4,5-dihydroxyphenyl
Phenyl
3,4,5,6-Tetrahydroxyphenyl Pyridiniummethyl
Phenyl
Phenyl
2-Hydroxyphenyl
2-Chlor-4-hydroxyphenyl
809809/1021 copy
(,ο
4-Hydroxyphenyl Phenyl
Phenyl
4-Hydroxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
2,3-Diaminophenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
2,6-Dihydroxyphenyl
Q
Pyridiniummethyl
4-Hydroxymethylpyridiniummethyl
3-Carbamoylpyridiniummethyl
1,4-Cyclohexadienyl 3-Amino-4-hydroxyphenyl
2-Thienyl
2-Thienyl
2-Thienyl
4-Hydroxyphenyl
4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl Phenyl
Phenyl
Phenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
2-Chlor-3,4-dihydroxyphenyl
2,3'-Dihydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
3,4,5-Tr!hydroxyphenyl
2,3-Dihydroxyphenyl
3,4-Dihydroxyphenyl
3-Acetylpyridiniummethvl
4-Carbamoylpyridiniummethyl
809809/1021
Die Cephalosporinantibiotika der Formel I inhibieren mit hoher Wirksamkeit das Wachstum eines breiten Spektrums von pathogenen Mikroorganismen, sowohl der grampositiven als auch der gramnegativen Art. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Aktivität gegen viele gramnegative Organismen, doch kommt ihrer gesteigerten Aktivität gegen die gramnegativen Mikroorganismen des Genus Pseudomonas besondere Bedeutung zu. Die antibiotische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wird durch die in der Tabelle I für beispielhafte Verbindungen wiedergegebenen Werte veranschaulicht. Die Werte in der Tabelle sind die minimalen inhibierenden Konzentrationen (MIC) der Testverbindungen gegen die angegebenen Mikroorganismen. Die MIC-Werte wurden nach der Gradienten-Plattenmethode zur Bestimmung antibiotischer Aktivität in vitro erhalten.
809809/1021
Tabelle
Antibiotische Aktivität von 7-/2- A (substituiertes Benzoylamino) C i Konzentration E F -acetamidoy-cephalosporinen H I J 4 K 6 > L 0 1.0
3,7 Minimale inhibierende 7,0 Testverbindung2 48 5,8 (mcg/ml) 100 8,0 10, 8 9, 2 13,9 1 1,0
Testorganismus"1 14 j 8 13,2 D 96 21,7 120 22,5 23, 8
5		 11, 9
8		 50 84
10,0
5,4		 B 4,1
6,6		 33 29,5
110		 3,9
8,4		 G 110
140		 3,9
11		 16,
65,		 8,
36,		 29,5
40		 1,0
Shiqella sp. 0,5 1,0 1,0 60 82 0,7 50 110 1,0 26 25 33 J 3863 - 31
i^Escherichia coli 13,8 8,5 5,3 29
49		 27,5 6,0 100 100 124 >200 124 •200
<0
ojKlebsiella pneumoniae
O
ccAerobacter aerogenes		 16,4 0,8
4,0		 80 32,5 >200 >200 > 52,5
57,5		 >200 >200 >200 0 80 >200
~$almonella heidelberg 15,1 0,2 23 104 3,7 6,6 16 10, 5 16,2 1, 0 1,
_Pseudomonas aeruginosa 132 4,9 23 >200 4,6 8,6 25 10 14 1, 1,
Serratia marcescens 136 >200 130 4,6 60 130 ϊ •200 120 >200 92 0 122
V41 10,3 3,6 22 4,0 M 3,2 60 10 11,6 1, 1,
V32 3,8 41 60
X400 8,4 2,2 >200
V84 3,2 25
Tabelle I (Fortsetzung)
Antibiotische Aktivität von 7-/2-(substituiertes Benzoylamino)-acetamido/-cephalosporinen
Minimale inhibierende Konzentration (mcg/ml)
Te s torgan i smu s1 M 126 1 8 N 5, 7 Testverbindunq 0 P Q ra R 0 S T
13 5, t 0 10, 1 26,5 9,8 9, 18, 0 50 58
Shigella sp. 19 7 8 5, 0 28,0 16,5 18, 2 82, 0 >200 74
Escherichia coli 14 2
6		 9,
3,		 1
0		 32,2 17,4 15, 0 7, 0
0		 7,4 6,5
OO
O		 Klebsiella pneumoniae 33
14		 5 92, 0 43,5
17,8		 22
8,1		 36,
14,		 5 50,
1,		 >200
1,0		 76
1,0
/6086 Aerobacter aerogenes
Salmonella heidelberg		 31 >200 >200 >200 92 0
0		 >200 56,0 140
O Pseudomonas aeruginosa 116 6 h 2 >200 >200 >200 >200 >200 >200
is} Serratia marcescens 4 2 7, 1 15,0 4,5 4, 24 5 17,0 7,9
V41 5 134, 0 13,0 1,9 3, 0 2Ir 16,2 7,4
V32 0 2 >200 112 102 5 >200 2 >200 >200
X400 10,0 2,7 2, 14, 14,7 6,1
V84 4
■•Die Te st Organismen V41, V32 und V84 sind Penicillin-resistente Staphylococcus.
X4OO ist ein Methicillin-resistenter Staphylococcus.
2 Testverbindungen:
cn - 72
A. 7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.
B. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylami.no/-3-/(i-methyltetrazol-5-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
C. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylami.no/-3-(1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
D. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/( 1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethylL/-3-cephem-4-carbonsäure.
E. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-Dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylL/-3-cephem-4-carbonsäure.
F. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-ac etylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl:/-3-cephem-4-carbonsäure.
G. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-4-carbonsäure.
H. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetylami.no/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-y 1) -thiomethy1/-3-cephem-4-carbonsäure.
809809/1021
I. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(4,S-dihydro-ö-hydroxy^-methyl-S-oxo-1,2,4-triazin-3-yl) -thiomethylV-S-cephem^-carbonsäure.
J. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
K. 7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl) -2- (3-chlor-4-hydroxybenzoylami.no) acetylamin£/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl^/-3-cephem-4-carbonsäure.
L. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyjL/-3-cephem-4-carbonsäure.
M. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethy1/-3-cephem-3-carbonsäure.
N. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoylamino) -acetylamiiio/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyJL/-3-cephem-4-carbonsäure.
O. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl^/-3-cephem-4-carbonsäure,
P. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-acetylamiho/-3-/( i-methyltetrazol-5-yl) cephem-4-carbon säure.
809809/1021
Q. 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-y1)-thiomethy1/-3-cephem-4-carbonsäure.
R. 7-D-/2-Phenyl-3-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.
S. 7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
T. 7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylaminpy-3-carbamoyloxymethy1-3-cephem-3-carbonsäure.
Die neuen Cephalosporincarbonsäuren und ihre Salze der Formel I eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen von warmblütigen Säugetieren, wenn sie parenteral in nichttoxischen Dosen zwischen etwa 10 und 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Indanyl-, Phthalidyl- und Acyloxymethylester der Formel I sind wertvolle Antibiotika, wenn sie oral in nichttoxischen Dosen zwischen 50 und 750 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Cephaopsporine ist die Gruppe, in deren Formel I R Wasserstoff und R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in deren Formel R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Cephalosporinen ist die im vorstehenden Absatz beschriebene Gruppe, in deren Formel R1 eine Gruppe der Formel
809809/T0>21
worin A für Wasserstoff steht, bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Cephalosporine in deren Formel A Wasserstoff bedeutet, χ den Wert 2 oder 3 hat und wenigstens zwei der Hydroxysubstituenten an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sind. Innerhalb dieser Gruppe besonders bevorzugte Verbindungen sind Cephalosporine mit einer 2,3-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl- oder 3,4,5-Trihydroxyphenylgruppe in der Stellung von R1.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Cephalosporinen der Formel I sind solche, deren Substituent Q die Formel -CH3R2 hat, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat. R3 ist vorzugsweise Acetoxy, Carbamoyloxy, Methoxy, Chlor, Pyridinium oder eine Gruppe der Formel -SR-, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die letztgenannte Gruppe ist besonders bevorzugt. Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Cephalosporinverbindungen sind solche, in deren Formel Q eine Gruppe der Formel -CH3SR3 bedeutet, worin R3 für
oder
CH <*«
I L
steht.
Die im Rahmen der Erfindung am stärksten bevorzugten Verbin dungen können daher durch folgende allgemeine Formel widergegeben werden
809809/1021
worin bedeuten B Wasserstoff oder Hydroxy,
R' 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4,5 Trihydroxyphenyl und
R' eine Gruppe der Formel
oder
CH
I CH
und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
809809/1021
Beispiel 1
JLT
ν ^e-CONHCHCONH
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-me thyltetrazol-5-yl)-thiomethy]./-3-cephem-4-car bonsäure
Zu einer Lösung von 308 mg (2mmol) 2,3-Dihydroxybenzoesäure und 306 mg (2 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HBT) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird unter Stickstoff bei 0 °C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 2 ml trockenem THF gegeben. Das Eisbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs (DCU) filtriert. Zu der erhaltenen gekühlten THF-Lösung des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird eine kalte Lösung der silylierten Gerüstverbindung gegeben, die folgendermaßen hergestellt wird:
1,182 g (2 mmol) 7-/D-(2-Phenyl-2-amino)-acetylamino/-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyJL/-3-cephem-4-carbonsäure, Trxfluoressigsäuresalz, in 8 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 0C mit 2 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch die silylierte Verbindung erhalten wird. Die oben erwähnte Lösung wird
809809/1021
- ys -
durch Auflösen der silylierten Verbindung in 2 ml kaltem THF hergestellt.
Nach Vereinigung der gekühlten Lösungen des silylierten Kerns und des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Methanol versetzt, worauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Dann werden Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand gegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf 8,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Ethylacetat beschichtet, während der pH-Wert wieder auf etwa 2,5 gebracht wird. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakkum zur Trockne führt zu einem weißlichen amorphen Feststoff, der mit Chloroform verrieben, im Vakuum getrocknet und dann in Diethylether aufgeschlämmt wird. Durch Filtrieren der Etheraufschlämmung erhält man 636,5 mg (53 %) der in der Überschrift genannten Verbindung.
uv(MeOH): lambda max 250 (epsilon = 17 633), 280 (Schulter) und 310 (Schulter) πιμ; Titration (66 % DMF - 34% H3O) pKa = 5,31, 8,73;
ir (KBr) 1770 cm"1 (ß-Lactam-C=O); nmr (DMSO d-6) delta 3,97
(s, 3H, N-CH3), 4,4 (breites s, 2H, C3 1-^), 5,50 (d, J=6 Hz, 1H,
Cg-H), 5,9 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C χ ha~H*' 7'4
(breites Signal, 8H, ArH) und 9,05 (überlappende Doubletts, 2H,
809809/1021
Beispiel2
L,
CONHQHCONH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoyleunino)-acetylaraino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben in gleichem Maßstab hergestellt. Anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird 3,4-Dihydroxybenzoesäure verwendet. Es werden insgesamt 274,1 mg (22,4 %) der in der Oberschrift genannten Verbindung isoliert.
uv(MeOH): lambda max 260 (epsilon = 19 262), 285 ΐημ (Schulter); Titration (66 % DMF - 34% H2O) pKa = 4,10, 10,88; nmr (DMSO d-6), delta 3,6 (breit, 2H, C3-H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C3'-H), 5,05 (d, J=5 Hz, 1H, Cg-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C--H und C31pna~H), 6,4-7,5 (überlappende Signale, ArH) und 9,4 (überlappende Signale).
809809/1021
Beispiel 3
OH OH / \
-CONHCHCONK s»-—·
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl:/-3-cephein-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 308 mg (2 mmol) 2,3-Dihydroxybenzoesäure und 306 mg (2 mmol) HBT in 4 ml trockenem THF wird unter Stickstoff bei 0 0C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) DCC in 2 ml trockenem THF gegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des DCÜ-Niederschlags filtriert. Die erhaltene gekühlte THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird mit einer kalten Lösung der folgendermaßen hergestellten silylierten Kernverbindung versetzt:
1,182 g (2 mmol) 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thionethyl/-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressxgsäuresalz, in 8 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 0C mit 2 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird-bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch die silylierte Fernverbindung erhalten wird. Die oben genannte Lösung wird durch Lösen dieser silylierten Kernverbindung in etwa 2 ml kaltem THF erhalten.
809809/1021
Nach Vereinigung der gekühlten Lösung der silylierten Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Methanol zu dem Rückstand wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben. Dann wird das nicht umgesetzte als Ausgangsmaterial verwendete Trifluoressigsäuresalz der Kernverbindung von der Ethylacetatlösung abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird nacheinander mit Diethylether und Mehylenchlorid verrieben, wodurch 360 mg des in der Überschrift genannten Produkts als cremefarbener amorpher Feststoff erhalten werden.
uv(MeOH) Schultern bei 310, 280 und 245 πιμ; Titration (66 % DMF - 34 % H0O) pK = 5,02, 8,83; nmr (DMSO d-6) delta 3,62
£. CL
(breites Signal, 2H, C3-H), 3,92 (s, 3H, N-CH3), 4,25 (breit, 2H), 5,O5 (d, J=6 Hz, 1H, C5-H), 6,70 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C31 ha~H), 7,1-8,1 (7H, ArH), 9,1 (d, J=7 Hz, 1H, NH) und 9,3 (d, J=8 Hz, 1H, NH).
Analyse, C25H23N7OgS3:
berechnet: C 48,93; H 3,98; N 15,98; S 10,45; gefunden: C 51,14; H 4,42; N 15,58; S 7,49.
809809/1021
- 43- -
Beispiel 4
' \· CONHCHCONK S
ÖOOH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/ (1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethy3./-3-cephem-4-carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben im gleichen Maßstab hergestellt. Anstelle von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird 2-Hydroxybenzoesäure verwendet. Es
werden insgesamt 300 mg des in der Überschrift genannten Produkts isoliert /das Dunnschichtchromatogramin (tic) (CHCl^ :MeOH 7:3) zeigt eine geringfügige Verunreinigung - Hydroxybenztriazol - vermutlich infolge eines ungenügenden Verreibens mit
Methylenchlorid/.
ir(Aufschlämmung) 1770 cm" (ß-Lactam-C=O); Titration (66 % DMF - 34 % H0O) pK = 5,09, 10,02; nmr (DMSO d-6) delta 3,7
A el
(breit, 2H, C3-H), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C3'-H), 5,1 (d, J=5 Hz, 1H, C5-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7~H und Cal .-H), 6,5-8,2 (ArH), 8,8 (NH), 9,55 (NH).
Analyse, C35H23N-O7S2:
berechnet: C 50,24; H 3,88; N 16,41 ; gefunden: C 49,61; H 4,98; N 17,11.
809809/1021
-JA -
Beispiel 5
f j,· CONHCHCONK S
OH J k
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/ (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-
4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 3,08 g (20 nunol) 2,6-Dihydroxybenzoesäure und 3,06 g HBT in 40 ml trockenem THF wird unter Stickstoff bei 0 0C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 4,94 g (20 iranol) DCC gegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des DCU-Niederschlags filtriert. Ein Anteil der erhaltenen THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 2,6-Dihydroxybenzoesäure von 4 ml wird mit einer kalten Lösung der folgendermaßen hergestellten silylierten Kernverbindung vereinigt:
Zu 96Ο mg (2 nunol) 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(5-methyl-1#3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyV-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz, in 16 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 0C 2 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird die silylierte Kernverbindung erhalten, die dann in 2 ml trockenem THF gelöst wird.
809809/1021
Nach Vereinigung der gekühlten Lösung der silylierten Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters der 2,6-Dihydroxybenzoesäure (4 ml der oben beschriebenen Lösung) wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Versetzen des Rückstands mit 2 ml trockenem Methanol wird wiederum im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben, und die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats (Ethylacetat) im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der dann nacheinander mit Diethylether und Methylenchlorid verrieben wird. Man erhält insgesamt 450 mg des in der Oberschrift genannten Produkts als cremfarbenen amorphen Feststoff, dessen Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloroform:Methanol 7:3) zeigt, daß er eine reine Substanz ist.
uv(MeOH) lambda max 255 (epsilon = 23 333), Schultern bei 280 und 315 ΐημ; Titration (66 % DMF - 34 % H-O) pK = 5,20, 9,13;
-1 a
ir (Aufschlämmung) 1770 cm (ß-Lactam-C=O).
Analyse, C26H23N5OgS3:
berechnet: C 49,59; H 3,68; N 11,12; gefunden: C 48,03; H 3,99; N 13,05.
Beispiel
809J&09/1021
-JK-
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-
4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 376 mg (2 mmol) 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure und 306 mg (2 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei 0 °C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml trockenem THF gegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird 2 Stunden gerührt und anschließend das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Dicyclohexylharnstoffniederschlags abfiltriert. Die erhaltene THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure wird zu einer kalten Lösung des aus 960 mg (2 mmol) wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellten silylierten Produkts gegeben.
Nach der Vereinigung der kalten Lösungen der silylierten Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters von 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Methanol versetzt, worauf wiederum im Vakuum eingedampft wird. Der so erhaltene Rückstand wird mit verdünnter HCl (pH = 1,5) verrieben und dann nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und schließlich in einem Exsikkator getrocknet. Durch anschließendes gründliches Verreiben des getrockneten Produkts mit 150 ml verdünnter HCl (pH 1,5) und Waschen mit Wasser und Ether erhält man nach dem Trocknen 610 mg des in der Oberschrift genannten Produkts als cremfarbenen amorphen Feststoff. Die Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Aceton:Wasser:Essigsäure 100:10:1) zeigt nur geringfügige Verunreinigungen.
809809/1021
ir (Aufschlämmung) 1700 cm" (ß-Lactam-C=0); uv (MeOH) lambda max 272 πιμ (epsilon = 21 000); Titration (66 % DMF - 34 % H3O) ρΚ = 4,88, 10,60.
Analyse, C26H23N5°9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85;
gefunden: C 48,01; H 3,83; N 10,50.
Beispiel
HO—
ΪΗ OH \
7-D-/2- (4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl^Z-S-cephem-4-carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei anstelle der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure 2,3,4-Trihydroxybenzoesäure verwendet wird. Es haben sich dabei einige Modifikationen der Produktisolierungsstufen als erforderlich erwiesen. Die Aufarbeitung nach Beispiel 6 ergibt 300 mg eines hellbraun gefärbten Pulvers. Das Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (Aceton:Wasser Essigsäure 100:10:1) zeigt eine vorauslaufende Verunreinigung und etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Die Reinigung erfolgt durch zweimaliges Verreiben mit je 300 ml Ethylacetat, das
809809/1021
durch Natriumbicarbonat filtriert worden war. Durch Verdampfen der vereinigten Ethylacetatextrakte im Vakuum werden 90 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als weißliches amorphes Pulver erhalten.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm" (ß-Lactam-C=O); Analyse, C36H23N5O9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85; gefunden: C 48,56; H 3,81; N 10,58.
Beispiel 8
HO—< y» CONHCHCOi
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylZ-S-cephem-· 4 -carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und isoliert, wobei 2,4,6-Trihydroxybenzoesäure anstelle der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure verwendet wird.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm" (ß-Lactam-C=O)
809809/1021
SO 2738531
Analyse, C 26H23N5°9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85; gefunden: C 5Ο,Ο6; Η 4,63; N 11,54.
Beispiel 9
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und isoliert, wobei 1,26 g (2 iranol) Ί-Ό-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz, anstelle der in Bespiel 3 angegebenen Cephalosporinverbindung verwendet werden. Es werden 470 mg des in der Oberschrift genannten Produkts als cremefarbener amorpher Feststoff isoliert.
uv (Methanol) lambda max Schulter 245, 280, 300 πιμ; Titration (66 % DMF - 34 % H-O) pK =4,99 und 8,89; ir (Aufschlämmung)
-1 la. MIO cm (ß-Lactam-C=O); nmr (DMSO d-6) delta 3,3 (s, 3H, CH3),
3,6 (breites s, 2H, C0-H), 5,1 (d, J=6, 1H, C,-H) 5,6-6,0
ζ ο
809809/1021
(überlappende Signale, 2H, C_-H und C , . -H), 6,6-7,6 (überlappende Signale, 7H, ArH), 9,3 (überlappende Signale, 3H), und 13,6 (breites s, NH).
Beispiel 10
CONHQHCOI
-CH
iooH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbon-
säure
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 3-Hydroxybenzoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Durch eine übliche wäßrige Säuren/Basen-Extraktionsisolierung werden 258 mg (21 %) des in der Oberschrift genannten Produkts als hellrosafarbener amorpher Feststoff erhalten.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 272 (epsilon 13 669); Titration (66 % DMF - 34 % H3O) pKa = 5,02, 11,92; nmr(DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, C3-H), 4,35 (m), 6,8 (d, J=8 Hz, 2H, ArH), 7,35 (überlappende Signale, 6H, ArH), 8,45 (d, J=7 Hz, 1H, -NH), und 9,1 (m, 1H, -NH).
809809/1021
Analyse, C26H23N5°7S3:
berechnet: C 50,89; H 3,78; N 11,41; S 15,67; gefunden: C 49,84; H 4,14; N 12,34; S 12,85.
Beispiel 11
HO—·' J,· CONHi
JHCONFl S
Π 1 ,-Γ"
I I COOH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-chlor-4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyV-S-cephem-
4-carbonsäure
Die in der Oberschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Durch eine übliche Säure/Basen-Extraktionsisolierungsarbeitsweise werden 394 mg (30 %) des in der Überschrift genannten Produkts als weißlicher amorpher Feststoff erhalten.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm~ (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol)
lambda max 259 (epsilon = 23 059); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pKa = 4,9, 9,5; nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6
(breites s, 2H, C3-H), 4,3 (breit, 2H, C3-H), 5,1 (m, 2H, Cg-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C31 ha~H), 6,7-8,0
(m, ArH), 8,5 (d, J=7 Hz, 1H, -NH) und 9,1 (m, 1H, -NH).
809809/1021
- 6-7 -
Analyse,
berechnet: C 48,18; H 3,42; N 10,81; S 14,84; Cl 5,47; gefunden: C 47,47; H 3,78; N 12,20; S 12,53; Cl 5,O1.
Beispiel 12
%—CONHCHCON!
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-(5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carbon-
säure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Hydroxybenzoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure aus 4 nunol hergestellt. Durch eine übliche wäßrige Säure/Basen-Isolierung werden 190 mg (7,8 %) der in der Oberschrift genannten Verbindung erhalten. Die geringe Ausbeute ist darauf zurückzuführen, daß das Produkt ziemlich stark wasserlöslich ist.
ir (Aufschlämmung) 1765 cm" (ß-Lactam-C=O); nmr(DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,3 (breit, 2H, C3 f-H), 5,1 (m, 1H, Cg-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Cal ha-H), 6,6-8,0 (m, ArH), 8,5 (1H, -NH), und 9,25 (1H, -NH).
809809/1021
Analyse, ^26ΙΙ23Ιί5<^7^3:
berechnet: C 50,89; H 3,78; N 11,41; S 15,67; gefunden: C 49,59; H 4,02; N 13,32; S 12,Ο8.
Beispiel 13
Αχ
H N—< >—CONHCHCONK SK
* xy 1 VA
Λ Α
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamxno)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethy]./-3-cephem-4-carbonsäure
A. Herstellung von 3,4-Di-(tert-butoxycarbonylamino)-benzoesäure
Eine Lösung von 7,60 g (50 mmol) 3,4-Diaminobenzoesäure und 27,8 ml (200 mmol) Triethylamin in 150 ml Wasser von Zimmertemperatur wird tropfenweise mit einer Lösung von 17,0 ml (100 mmol) tert-Butoxycarbonylazid in 150 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und danach wird sein Volumen im Vakuum auf etwa 50 % verringert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und dann mit Ethylacetat beschichtet. Nach Abkühlen der Mischung in einem Eiswasserbad wird der pH-Wert der wäßrigen Schicht durch Zugabe von kalter 1m HCl auf 2,5 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum wird ein öl erhalten, das nach Verreiben mit Diethylether das in der Oberschrift genannte Produkt als grauen Feststoff ergibt. 9Q9809 / 1 0 2 1
B. Herstellung von 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-/3,4-di-(tert-
butoxycarbonylamino)-benzoylamino/-acetylanu.no/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethy]./-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 343 mg (1 mmol) des nach Abschnitt A erhaltenen ungereinigten Produkts und 153 mg (1 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran von O 0C wird mit einer Lösung von 247 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden gerührt und dann unter Stickstoff abfiltriert. Auf diese Weise wird eine THF-Lösung von 1'-Benzotriazolyl-3,4-di-(tert-butoxycarbonylamino)-benzoat erhalten, die zu einer Lösung von 1 mmol Trimethylsilyl-7-D-/2-(4-hydroxyphenyl)^-aminoacetylamincy-S-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carboxylat (vergleiche Beispiel 5) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus Wasser und Ethylacetat gegeben. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf 7 eingestellt. Dann wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit frischem Ethylacetat beschichtet. Nach Einstellen des pH-Werts der wäßrigen Schicht mit verdünnter HCl auf 2,5 wird die Ethylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit verdünnter HCl (pH 2) und Salzlösung (zweimal) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Ethylacetatlösung im Vakuum zur Trockne wird ein Rückstand erhalten, der mit Diethylether verrieben wird und 76 mg des in der Überschrift genannten geschützten Aminobenzoylderivats ergibt.
C. Abspaltung der tert-Butoxycarbonylschutzgruppen
Das nach Abschnitt B erhaltene Produkt wird unter einer Stickstoff atmosphäre zu 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten bei etwa O 0C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe der doppelten Menge Methylenchlorid wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
809809/1021
- ys-
273863 Ί
Durch Reiben des dadurch erhaltenen Rückstands mit Diethylether werden 65 mg eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Durch vergleichende Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, CHCl3-CH3OH 7:3) ergibt sich, daß die Abspaltung der Schutzgruppen nicht vollständig verlaufen ist. Deshalb wird das Produkt erneut in 1 ml Trifluoressigsäure von 0 0C unter Stickstoff gelöst und weitere 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zweimal mit Methylenchlorid versetzt und zur Trockne eingedampft. Durch Verreiben des erhaltenen Rückstands mit Diethylether werden 48 mg des Di-trifluoressigsäuresalzes des in der Überschrift genannten Derivats als hellbrauner Feststoff erhalten.
ir (Aufschlämmung) 1775 cm" (ß-Lactam-C=O).
Analyse, C30H37N7O10S3:
berechnet: C 42,11; H 3,18; N 11,46; gefunden: C 43,32; H 3,37; N 11,96.
Beispiel 14
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2,3,4,5-Tetrahydroxybenzoesäure
809809/1021
anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Nach zweimaligem Verreiben mit verdünnter HCl wird das Produkt als hellbrauner amorpher Feststoff isoliert; Ausbeute 498 mg (32 %).
ir (Aufschlämmung) 1778 cm" (p-Lactam-C=O); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 4,98, 7,63, 9,69.
el
Analyse, C25H23N5O10S3:
berechnet: C 47,20; H 3,5O; N 10,58; S 14,54; gefunden: C 44,04; H 3,77; N 10,90; S 13,77.
Beispiel 15
y-
*· CONHCHCONH.
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbon-
säure
Die Herstellung dieser Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure durchgeführt. Nach 24-stündigem Rühren der letzten Acylierungsmischung werden 5 ml Methanol zugegeben, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und die
809809/1021
- sn -
erhaltene Lösung wird nacheinander mit 0,1n HCl (zweimal) und Salzlösung gewaschen und durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird ein Rückstand erhalten, der mit Methylenchlorid gewaschen und dann in Diethylether suspendiert wird. Durch Filtrieren werden 656,1 mg des mit Dicyclohexylharnstoff verunreinigten Produkts erhalten, das in THF gelöst und durch Filtrieren vom unlöslichen DCU befreit wird. Das FiItrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und es werden 559,5 mg (45 %) des in der Überschrift genannten Produkts erhalten.
ir (Aufschlämmung) 1775 cm" (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 320 (epsilon = 3678); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 5,08, 10,99, 12,5; nmr(DMS0 d-6) delta 3,63
(breit, 2H, C3'-H), 4,0 (s, 3H, CH3), 4,32 (breit, 2H, C2-H), 5,05 (d, 1H, J=5, Cc-H), 5,65 (m, 2H, C7-H und C , . -H), und 6,7-7,6 (ArH).
Beispiel 16
V /\
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbon-
säure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Durch Isolierung und Reinigung des Produkts nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen werden
809809/1021
561,7 mg (46 %) des in der Überschrift genannten Produkts erhalten (das Bioautogramm zeigt die Gegenwart eines kleinen Anteils an Ausgangsmaterial an).
ir(KBr) 177Ο cm (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 255 (epsilon = 13 20O); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pKa = 5,22, 11,73, >12; nmr (DMSO d-6) delta 3,6 (breites s, 2H, C3H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,29 (breites s, 2H, C-j'-H), 5,03 (d, 1H, Cg-H), 5,4-5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C , ha~H* und 6'6~7»4 (m, ArH) .
Beispiel 17
A. /ΛΛ/
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2,4-Dihydroxybenzoesäure anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Durch Isolierung und Reinigung des Rohprodukts nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise werden 598,1 mg (49 %) des in der Oberschrift genannten Produkts erhalten, dessen Bioautogramm die Gegenwart einer geringen Menge Ausgangsmaterial und DCU anzeigt.
809809/1021
ir(KBr) 1770 cm" (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 260 (epsilon - 20 130); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pKa = 4,97, 9,58, 12,14; nmr (DMSO d-6) delta 3,66 (breites s, 2H, C3-H), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,28 (breites s, 2H, C^'-H), 5,04 (d, 1H, J=5,0 Hz, C,-H), 6,5-6,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C , . -H), und 6,3-7,4 (m, ArH).
Beispiel 18
OOH
7-D-/2-Phenyl-2- (2, 3-dihydroxybenzoylamino) -acetylamincy-S-chlor-3-cephem-4-carbonsäure
2 mmol 7-D- (2-Phenyl-2-aminoacetylamino) -S-bonsäure werden silyliert und dann mit 1'-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise acyliert. Das in der Oberschrift genannte Produkt wird nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise isoliert und gereinigt; Ausbeute 237 mg (23 %).
ir (KBr) 1775 cm (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 244 (epsilon = 13 929), 310 (epsilon "^4000); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 4,55, 3,84; nmr(DMSO d-6) delta 3,8 (Abq,
2H, C2-H), 5,12 (d, J=4,5, 1H, C5-H), 5,5-5,9 (m, 2H, C7-H Calpha-H), 6,7-7,7 (ArH) und 9,5 (m, 2H, 2-NH).
809809/1021
und
Si
Beispiel 19
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylarainoy-S-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 2 nunol Cephaloglycindihydrat mit überschüssigem bis(Trxmethylsilyl)-acetamid silyliert und dann mit 2 nunol 1'-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat acyliert. Das in der Oberschrift genannte Produkt wird nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen isoliert; Ausbeute 380 mg (35 %).
ir(KBr) 1770 cm (ß-Lactam-C=0); uv(Methanol) lambda max 246 (epsilon ■ 15 O86), 310 (epsilon^ 4300); Titration (66 % DMF - 34 %
Wasser) pK& = 5,0, 8,72; nmr (DMSO d-6) delta 2,05 (s, 3H, CH3CO), 3,52 (ABq, 2H, C3'-H), 5,08 (d, 1, J=4 Hz, Cg-H), 5,4-6,0 (ro, 2H, C7-H und Calha-H), 6,6-7,6 (ArH), 9,37 (m, 2H, 2-NH).
809809/1021
Beispiel 20
OH JOH
/ V
/ V
^ y· CONHCHCONH. S
NH
iooH
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylaminoy-S-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen wird 1 mraol 7-Phenylglycylamino-S-carbamoyloxymethy1-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz (erhalten durch eine Trifluoressigsäurespaltung des entsprechenden t_-BOC-geschützten Phenylglycylaminocephems), mit überschüssigem BSA silyliert und dann mit 1 mmol 1'-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat acyliert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen isoliert; Ausbeute 158, 3 mg (29 %) .
ir(KBr) 1760 cm" (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 245 (epsilon = 13 550), 310 (epsilon = 34OO) Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 5,15, 8,70; nmr (DMSO d-6) delta 3,46
el
(breites s, 2H, C-j'-H), 4,55 (breites s, 2H, C2-H), 5,08 (d, 1H, J=4,5 Hz, C,H) 5,5-6,0 (m, 2H, C7-H und C ... -H) 6,55 (breites s, 2H, NH-, 6,7-7,7 (ArH) und 9,40 (m, 2H, 2-NH.
Die Verbindungen der Formel I einschließlich der Verbindungen der vorstehenden Beispiele können auch durch Acylierung einer Verbindung der Formel VII mit einem Acylierungsmittel der
809809/1021
- er -
Formel VIII hergestellt werden, und diese Art der Herstellung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 21
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino_/-3-/( 1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethyiy-3-cephem-4-carbonsäure
Das Acylierungsmxttel wird durch Umsetzung von 5,04 g 4-Hydroxyphenylglycin mit 180 ml BSA in 240 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur hergestellt. Sobald die Mischung homogen ist, wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml THF aufgenommen. Hierzu wird eine folgendermaßen hergestellte Lösung gegeben: 5,64 g 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure und 4,59 g HBT werden zu 60 ml THF von 0 °C gegeben. Nach Zugabe von 7,41 g DCC läßt man die Mischung sich unter Rühren während 2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Filtrat dieser Mischung wird zu der ersten Lösung gegeben, worauf 16 Stunden gerührt wird. Nach Zugabe von 20 ml trockenem Methanol wird die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat und dann mit Diethylether verrieben und schließlich in Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diethylether wird das Produkt kristallin, und es werden 1,4 g brauner Kristalle erhalten. Durch Zugabe von Diethylether zu der Mutterlauge,
809809/1021
Abgießen des Lösungsmittels von dem gebildeten öl, Verreiben des Öls mit Ether und Trocknen im Vakuum wird weiteres Produkt erhalten, so daß insgesamt 3,5 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-essigsäure erhalten werden.
Eine Lösung dieses Produkts in 30 ml trockenem DMF unter Stickstoff wird bei Zimmertemperatur mit 4,59 g 1-Hydroxybenzotriazol und 7,41 g DCC versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei gleichbleibender Temperatur gerührt und auf -5 0C abgekühlt. Das Filtrat dieser Mischung wird zu einer Lösung der aus 9,84 g 7-Amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure hergestellten silylierten Cephemverbindung gegeben. Nach Zugabe von trockenem Methanol wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und mit verdünnter HCl verrieben. Dann wird der Rückstand in trockenem Methanol aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wird wiederum zur Trockne eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit Diethylether und Trocknen im Vakuum werden 3 g Produkt erhalten.
Die nach den Beispielen 1 bis 20 erhaltenen Verbindungen können in zweckmäßiger Weise nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, was durch die folgenden Beispiele erläutert wird.
809809/1021
Beispiel 22
•Τ y·—CONHCHCONK <L
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamincV-S-/(1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carbonsaure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
uv(MeOH): lambda max 250 (epsilon = 17 633), 280 (Schulter) und 310 (Schulter); Titration (66 % DMF - 34 % H3O) pK& = 5,31, 8,73; ir (KBr) 1770cm"1 (ß-Lactam-C=O); nmr (DMSO d-6) delta 3,97 (s, 3H, N-CH3), 4,4 (breites s, 2H, Cy-H3), 5,50 (d, J=6 Hz, 1H, Cg-H), 5,9 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Calpha-H), 7,4 (breites Signal, 8H, ArH), und 9,05 (überlappende Doubletts, 2H, NH).
809809/1021
Beispiel 23
ho—·:
• CONHCHCONI
Ί-Ό-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-_/(1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethy_l/-3-cephein-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus äquivalenten Mengen Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
uv(MeOH): lambda max 260 (epsilon = 19 262), 285 ΐημ (Schulter); Titration (66 % DMF - 34 % H_0) pK = 4,10, 1O,88; nmr (DMSO d-6)
^- et
delta 3,6 (breit, 2H, C2H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C3"-H), 5,05 (d, J=5 Hz, 1H, C5-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und c al ha-H), 6,4-7,5 (überlappende Signale, ArH) und 9,4 (überlappende Signale).
809809/1021
Beispiel 24
π;
•^ %
;· CONHCHCONH. 5
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und l'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
uv(MeOH) Schultern bei 310, 280 und 245 ΐημ; Titration (66 % DMF - 34 % Ho0) pK = 5,02, 8,83; nmr (DMSO d-6) delta 3,62 (breites Signal, 2H, C3-H), 3,92 (s, 3H, N-CH3), 4,25 (breit, 2H), 5,05 (d, J=6 Hz, 1H, Cg-H), 6,70 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C31 pna-H), 7,1-8,1 (7H, ArH), 9,1 (d, J=7 Hz, 1H, NH) und 9,3 (d, J=8 Hz, 1H, NH).
Analyse, C25H23N7O3S2:
berechnet: C 48,93; H 3,98; N 15,98; S 10,45; gefunden: C 51,14; H 4,42; N 15,58; S 7,49.
809809/1021
Beispiel 25
y» CONHCHCON
" I
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethy]y-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(i-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm (ß-Lactam-C=O); Titration (66 % DMF - 34 % H0O) pK = 5,09, 10,02; nmr (DMSO d-6) delta 3,7 (breit,
Α Si
2H, C2-H), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C^'-H), 5,1 (d, J=5 Hz, 1H, C6-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Calpha-H), 6,5-8,2 (ArH), 8,8 (NH), 9,55 (NH).
Analyse, C35H23N7O7S2:
berechnet: C 50,24; H 3,88; N 16,41; gefunden: C 49,61; H 4,98; N 17,11.
809809/1021
Beispiel 26
■I
.· CONHgHCO
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-
amino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyV-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-acetet hergestellt.
uv(MeOH) lambda max 255 (epsilon 23 333), Schultern bei 280 und 315 ιημ; Titration (66 % DMF - 34 % H0O) (Aufschlämmung) 1770 cm (ß-Lactam-C=0)
315 ιημ; Titration (66 % DMF - 34 % H0O) pK = 5,20, 9,13; ir
_i δ a.
Analyse, C26H23N5°8S3:
berechnet: C 49,59; H 3,68; N 11,12; gefunden: C 48,03; H 3,99; N 13,04.
809809/1021
Beispiel 27
HO—< > CONHQHCO
3NV _A
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -hihZSh
4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1700 cm (ß-Lactam-C=O); uv (MeOH) lambda max 272 πιμ (epsilon = 21 000); Titration (66 % DMF - 34 % H3O)
ρΚ = 4,88, 1060.
Analyse, C26H23N5°9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85; gefunden: C 48,01; H 3,83; N 10,50.
809809/1021
Beispiel 28
HO— r ^· CONHQHCONI
I OH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -
4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung 1770 cm (ß-Lactam C=O);
Analyse, C 26H23N5°9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85; gefunden: C 48,56; H 3,81; N 10,58.
809809/1021
Beispiel
29
CONHCHCON
NK S
Λ Y
COOH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-iZh
4 -carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem--4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxy phenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung 1770 cm" (ß-Lactam-C=O)
Analyse, C 26H23N5°9S3:
berechnet: C 48,36; H 3,59; N 10,85; gefunden: C 50,06; H 4,63; N 11,54.
809809/1021
Beispiel 30
«L
· CONHCHCO
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylaraino/-3-(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1, 2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(4/5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoy1amino)-acetat hergestellt.
uv (Methanol) lambda max Schulter 245, 280, 300 πιμ; Titration (66 % DMF - 34 % H0O) pK =4,99 und 8,89; ir (Aufschlämmung)
-1
177Ο cm (ß-Lactam C=O); nmr (DMSO d-6) delta 3,3 (s, 3H,
CH3), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 5,1 (d, J=6, 1H, Cg-H), 5,6-6,0 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C , . -H), 6,6-7,6 (überlappende Signale, 7H, ArH), 9,3 (überlappende Signale, 3H), und 13,6 (breites s, NH).
809809/1021
β - Beispiel 31
CONHCHCONH, S
Ί~Ό-£2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetylaminoy 3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-car-, bonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-V-amino-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxy phenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1770 cm~ (ß-Lactam-OO) ; uv(Methanol)
lambda max 272 (epsilon = 13 669); Titration (66 % DMF - 34 % H
pK = 5,02, 11,92; nmr(DMS0 d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH,), 3,6 a j
(breites s, 2H, C3-H), 4,35 (m), 6,8 (d, J=8 Hz, 2H, ArH), 7,35 (überlappende Signale, 6H, ArH), 8,45 (d, J=7 Hz, 1H, -NH) und
9,1 (m, 1H, -NH).
Analyse, C26H23N5°7S3:
berechnet: C 50,89; H 3,78; N 11,41; S 15,67; gefunden: C 49,84; H 4,14; N 12,34; S 12,85.
809809/1021
Beispiel 32
HO-^ jß CONHCHCONhI
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-chlor-4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl/-3 -cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1·-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-chlor-4-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlänunung) 1770 cm" (ß-Lactam-C=0); uv(Methanol) lambda max 259 (epsilon = 23 059); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 4,9, 9,5; nmr (DMSO d-6) delta 2,7
el
(s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, C3-H), 4,3 (breit, 2H, C3-H), 5,1 (m, 2H, Cg-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und c alpna~H)t 6,7-8,0 (m, ArH), 8,5 (d, J=7 Hz, 1H, -NH) und 9,1 (m, 1H, -NH).
Analyse, C26H22N5O7S3Cl:
berechnet: C 48,18; H 3,42; N 10,81; S 14,84; Cl 5,47; gefunden: C 47,47; H 3,78; N 12,20; S 12,53; Cl 5,01.
809809/1021
Beispiel 33
HO—«Γ >—CONH^HCONH S
•—:·
-CU
Ah
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino/· 3-/(5-methyl-1, 3 ,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyiy-3-cephem-
4-carbensäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-T-amino-S-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1·-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1765 cm (ß-Lactam C=O); nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, C3-H), 4,3 (breit, 2H, C3'-H), 5,1 (m, 1H, Cg-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Cal ha-H), 6,6-8,0 (m, ArH), 8,5 (1H, -NH), und 9,25 (1H, -NH).
Analyse, C26H23N5O7S3:
berechnet: C 50,89; H 3,78; N 11,41; S 15,67; gefunden: C 49,59; H 4,02; N 13,32; S 12,08.
809809/1021
io?
Beispiel
H Ν—< >—-CONHCHCOhM 5.
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetyl-
amino/-3-/(5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-yl) -thioraethyl./-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 angegeben nach Blockierung der Aminogruppen wie in Beispiel 13 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1775 cm (ß-Lactam-C=O).
Analyse, C30H27N7O10S3:
berechnet: C 42,11; H 3,18; N 11,46; gefunden: C 43,32; H 3,37; N 11,96.
809809/1021
Beispiel 35
. —CONHCHCONK
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl^/-3 -cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-V-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-teträhydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung 1778 cm" (ß-Lactam-C=O); Titration (66 %
DMF - 34 % Wasser) pK = 4,98, 7,63, 9,69.
Cl
Analyse, C26H23N5O10S3:
berechnet: C 47,20; H 3,50; N 10,58; S 14,54;
gefunden: C 44,04; H 3,77; N 10,90; S 13,77.
809809/1021
Beispiel
-CONHCHCO
NK S.
COOH CH
7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-ΐο/-3-^(i-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyiy-3-cephem-
4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxypheny1)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (Aufschlämmung) 1775 cm (ß-Lactam-C=O); uv (Methanol) lambda max 320 (epsilon = 3 678); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK
5,08, 10,99, 12,5; nmr(DMS0 d-6) delta 3,63
(breit, 2H, C3'-H), 4,0 (s, 3H, CH3), 4,32 (breit, 2H, C2-H) 5,05 (d, 1H, J=5, C6-H), 5,65 (m, 2H, C7-H und Calpha"H) und 6,7-7,6 (ArH).
809809/1021
Beispiel 37
/ \ CONHCHCONK
Ί-Ό-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-
4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thioraethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir(KBr) 1770 cm (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 255 (epsilon 13 200); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 5,22, 11,73 >12; nmr (DMSO d-6) delta 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,29 (breites s, 2H, C^'-H), 5,03 (d, 1H, Cg-H) 5,4-5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C , . -H) und
/ axilla
6,6-7,4 (m, ArH).
809809/1021
Beispiel 38
HO—< »· CONH^HOONK A^
λ, AA/
I T COOH
7-Ό-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyiy-S-cephem-
4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-T-amino-S-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir(KBr) 1770 cm" (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 260 (epsilon 20 130); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 4,97,
9,58, 12,14; nmr (DMSO d-6) delta 3,66 (breites s, 2H, C2-H), 4,O (s, 3H, N-CH3), 4,28 (breites s, 2H, C3 1HH), 5,04 (d, 1H, J = 5,0 Hz, C6-H), 6,5 - 6,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und C lDna~H) Ul*d 6,3-7,4 (m, ArH).
809809/1021
Beispiel 39
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylaminc)/-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-aminc—S-chlor-S-cephem-^- carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (KBr) 1775 cm (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 244 (epsilon = 13 929), 310 (epsilon^ 4000); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 4,55, 3,84; nmr (DMSO d-6) delta 3,8
el
(Abq, 2H, C2-H), 5,12 (d, J = 4,5, 1H, Cg-H), 5,5-5,9
(m, 2H, C7-H und C1 . -H), 6,7-7,7 (ArH) und 9,5 (m, 2H,
/ d X]P Ii el
809809/1021
Beispiel 40
- >-CONHCHCONI
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Tr imethylsilyl^-amino-S-acetoxymethyl^-cephem^-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-pheny1-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino) ■ acetat hergestellt.
ir(KBr) 177O cm" (ß-Lactam-C=O); uv (Methanol) lambda max
246 (epsilon = 15 086), 310 (epsilon^ 4300) ; Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 5,0, 8,72; nmr (DMSO d-6)
delta 2,05 (s, 3HCH3CO), 3,52 (ABq, 2H, C^-H), 5,08 (d, 1, J=4 Hz, C6-H), 5,4-6,0 (m, 2H, C7-H und C31 .-H), 6,6-7,6 (ArH), 9,37 (m, 2H, 2-NH).
809809/1021
Beispiel 41
7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-T-amino-S-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1'-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.
ir (KBr) 1760 cm" (ß-Lactam-C=O); uv(Methanol) lambda max 245 (epsilon = 13 550), 310 (epsilon = 3400); Titration (66 % DMF - 34 % Wasser) pK = 5,15, 8,70; nmr (DMSO d-6)
el
delta 3,46 (breites s, 2H, C-j'-H), 4,55 (breites s, 2H, C2-H), 5,08 (d, 1H, J=4,5 Hz, Cg-H), 5,5-6,0 (m, 2H, C7-H und Cal .-H), 6,55 (breites s, 2H, NH3), 6,7-7,7 (ArH) und 9,40 (m, 2H, 2-NH).
809809/1021

Claims (129)

  1. 273863
    Patentansprüche
    \jf. Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
    R1CONHCHCONh. ,_■ S.
    R ■ -
    lRo
    worin bedeuten
    Q Chlor, Brom, Methoxy, Methyl oder eine Gruppe der Formel -CH3R2, worin R2 eine der folgenden Bedeutungen hat
    (a) C3-C4-Alkanoyloxy,
    (b) Carbamoyloxy oder C1-C4-Alkylcarbamoyloxy,
    (c) C1-C4-AIkOXy,
    (d) Chlor oder Brom,
    (e) Pyridinium oder durch C1-C4-AIkYl, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carbamoyl, C.-C4-Alkylcarbamoyl, Carboxy, Cyan oder Acetyl substituiertes Pyridinium oder
    (f) eine Gruppe der Formel -SR3, worin R3 eine der folgenden Bedeutungen hat
    (a) C1-C4-AIkYl, Phenyl oder durch 1 oder 2 C1-C4-Alkyl-, C1-C4-AIkOXy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl,
    (b) eine Tetrazolylgruppe der Formel
    und /Λ
    809809/1021
    ORIGINAL INSPECTED
    273863
    (c) eine Thiadiazoly!gruppe der Formel
    ν--. ■
    <■-
    Π·
    (d) eine Oxadiazolylgruppe der Formel
    (e) eine Triazolylgruppe der Formel
    !~L
    JfTL.R'
    =8 · V ■
    ν·J
    NH
    und J
    809809/1021
    (g) eine Isothiazolylgruppe der Formel
    -CH
    (h) eine Oxazolylgruppe der Formel
    (i) eine Triazinylgruppe der Formel
    oder
    (j) eine Gruppe der Formel
    oder
    wobei in den vorstehend angegebenen Formeln
    R. Wasserstoff, C1-C4-AlJCyI, Aminomethyl, geschützes Aminomethyl oder Hydroxymethyl und R5 und R' Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl bedeuten,
    809809/1021
    Cyclohexadienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 C1-C4-AIlCyI-, C1-C4-AIkOXy-, Halogen-, Hydroxy-, geschützte Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl,
    eine Gruppe der Formel
    II -^ X oder —(
    worin χ den Wert 1,2 oder 3 und y den Wert 1 oder 2 hat und A Wasserstoff, Halogen, C1-C4-AIkOXy, Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Nitro, Cyan, Methansulfonamido oder Trifluormethyl und Rß Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, und
    R Wasserstoff, Indanyl, Phthalidyl oder eine Acyloxymethylgruppe der Formel
    0 CH2OCY' ,
    worin Y1 für C.J-C4-Alkyl oder Phenyl steht,
    sowie die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Säuren, d.h. der Verbindungen, in deren Formel I R Wasserstoff bedeutet.
    809809/1021
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge
    kennzeichnet , daß in ih stoff und R1 eine Gruppe der Formel
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel R Wasser-
    bedeutet.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Gruppe der Formel -CH-R2 un<^ R2 eine Gruppe der Formel SR, bedeutet .
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel A und R, Wasserstoff bedeuten.
  5. 5. Als Verbindung nach Anspruch 4 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl) -2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Wasserstoff und R1 eine Gruppe der Formel
    bedeutet.
    809809/1021
    -Xe -
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch g e k ennzeichnet, daß in ihrer Formel Q Chlor oder Brom bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Methoxygruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Methylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Gruppe der Formel -CH-R2 bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch g e -
    kennzeichn oxygruppe bedeutet.
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel R- eine Acet-
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R- eine Carbamoyloxygruppe bedeutet.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet Methoxygruppe bedeutet.
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel R- eine
    809809/1021
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R2 Chlor bedeutet .
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 1O, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R~ Pyridinium oder substituiertes Pyridinium bedeutet.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R2 eine Gruppe der Formel -SR3 bedeutet.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R1 eine Gruppe der Formel
    worin A für Wasserstoff steht, bedeutet.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R2 eine Gruppe der Formel -SR3 bedeutet.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gegekennzeichnet, daß in ihrer Formel Q eine
    Gruppe der Formel -CH2SR3 bedeutet, worin R3 für
    809809/1021
    CH
    A J·A JU. J
    oder
    /OH
    steht.
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Phenyl oder Hydroxyphenyl bedeutet.
  22. 22. Verbindung nsch Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Gruppe der Formel -CH3SR3 bedeutet, worin R3 für
    CH
    . I JU . Γ"
    oder
    \A
    CH
    steht.
    809809/1021
  23. 23. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch g e -
    kennzeich
    Gruppe der Formel
    kennzeichnet , daß in ihrer Formel R1 eine
    (OH)x
    bedeutet, worin χ den Wert 2 oder 3 hat und wenigstens zwei der Hydroxysubstituenten an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sind.
  24. 24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Gruppe der Formel -CH3SR3 bedeutet, worin R3 für
    CH
    steht.
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Phenyl oder 4-Hydroxypheny1 bedeutet.
    809809/102
  27. 27. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R1 2,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl bedeutet.
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß in ihrer Formel R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  29. 29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel Q eine Gruppe
    für
    der Formel -CH3SR3 bedeutet, worin R3
    CH
    ι—ι
    oder
    I CH
    steht.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet , daß in ihrer Formel R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
  31. 31. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-
    5-yl) -thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
    809809/102Ί
  32. 32. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethy_l/-3-cephem-4-carbonsäure.
  33. 33. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl) 2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamin£/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-4-carbonsäure.
  34. 34. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-£(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl^/-3-cephem-4-carbonsäure.
  35. 35. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylaraino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl^/-3-cephem-4-carbonsäure.
  36. 36. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl) -2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetylaminoy-S-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carbonsaure.
  37. 37. Als Verbindung nach Anspruch 30 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino/-3-/(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-Inethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyi/-3-cephem-4-carbonsäure.
  38. 38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    809809/1021
    -/12 -
    H NCHCO
    CHCONK S^
    a;
    COOR
    worin Q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ eine Säureschutzgruppe oder eine Salzbildungsgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel
    RJL/~?C
    0
    Il
    R -OC-< Γ > oder R -OC-< ' > VI
    \ V 8 \=X
    V O V/
    λ O y
    worin die Gruppe R„ , die eine ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einen aktiven Ester vervollständigende Gruppe darstellt, χ und y die oben angegebenn Werte haben, R. Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, R1, eine Aminoschutzgruppe, A1 Wasserstoff, Halogen, eine geschützte Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, eine Cj-C.-Alkoxygruppe, eine Cj-C.-Alkylgruppe, eine Nitro-, Cyan-, Methansulf onamido- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, wobei Rg und R'fi Schutzgruppen bedeuten und A1 eine der anderen Bedeutungen als die einer Hydroxygruppe hat, wenn Rfi eine ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid vervollständigende Gruppe bedeutet, umgesetzt und das Produkt der Formel I in Form der Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Indanyl-, Phthalidyl-, Benzoyloxymethyl- oder C^-Cc-Alkanoyloxymethylesters gewonnen wird.
    809809/1021
    -X13 -
  39. 39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R7 Trimethylsilyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Benzyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Succinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl bedeutet.
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 0C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
  41. 41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 35 0C durchgeführt wird.
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel V oder der Formel VI verwendet wird, worin RQ eine einen aktiven
    Ester bildende Gruppe bedeutet.
  43. 43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V oder VI verwendet wird, worin RQ 1-Benzotriazolyl bedeutet.
  44. 44. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel V oder VI verwendet wird, worin R„ eine einen aktiven Ester bildende Gruppe bedeutet.
    809809/1021
  45. 45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R7 Trimethylsilyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Benzoyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Succinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl bedeutet.
  46. 46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 °C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
  47. 47. Verfahren nach Anspruch 46. dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 35 0C durchgeführt wird.
  48. 48. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird.
  49. 49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Q -CH-R- und R_ -SR3 bedeutet.
  50. 50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, worin A1 Wasserstoff bedeutet.
  51. 51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet , daß Trimethylsilyl-7-D-/2-(4-hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethy3L/-3-cephem-4-carboxylat mit 11-Benzotriazolyl-3,4-di-(tert.-butoxycarbonylamino)-benzoat umgesetzt wird.
    809809/1021
  52. 52. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird.
  53. 53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Q Chlor oder Brom bedeutet.
  54. 54. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Q eine Methoxygruppe bedeutet.
  55. 55. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Q eine Methylgruppe bedeutet.
  56. 56. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Q die Gruppe -CH3R2 bedeutet.
  57. 57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R2 eine Acetoxygruppe bedeutet.
  58. 58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R2 eine Carbamoyloxygruppe bedeutet.
    809809/1021
  59. 59. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R„ eine Methoxygruppe bedeutet.
  60. 60. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R2 Chlor bedeutet.
  61. 61. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R_ Pyridinium oder substituiertes Pyridinium bedeutet.
  62. 62. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R_ die Gruppe -SR, bedeutet.
  63. 63. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel V verwendet wird, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
  64. 64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R, die Gruppe -SR3 bedeutet.
  65. 65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R3
    809809/1021
    -#fl7 -
    273863
    CH
    oder
    /ν*
    CH
    bedeutet.
  66. 66. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  67. 67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
  68. 68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R3
    .·—CH
    bedeutet.
    809809/1021
  69. 69. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel V verwendet wird, worin χ den Wert 2 oder 3 hat und wenigstens zwei der Substituenten an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenylrings gebunden sind.
  70. 70. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  71. 71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R-,
    I
    CH
    bedeutet.
  72. 72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
    809809/1021
  73. 73. Verfahren nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel V verwendet wird, worin die Substituenten in 2- und 3-Stellung, in 3- und 4-Stellung oder in 3- , 4- und 5-Stellung des Phenylrings stehen.
  74. 74. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidopheny1, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  75. 75. Verfahren nach Anspruch 74, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R3
    CH3
    bedeutet.
  76. 76. Verfahren nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
    809809/1021
    - X2O --
  77. 77. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-D-(2-phenyl-2-amino-acetylamino)-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 11-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  78. 78. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-D-/2-(4-hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl/-3-cephem~4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-3,4-dihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  79. 79. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-D-/2- (4-hydroxyphenyl) -2-amino-acetylaminc>/-3-/( 1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  80. 80. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-D-/2-(4-hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-3,4,5-trihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  81. 81. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-D-/2-(4-hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-3,4,5-trihydroxybenzoat umgesetzt wird.
    809809/1021
  82. 82. Vrrfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(5-methyl-2,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethylZ-S-cephem^-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-S^-dihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  83. 83. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß 7-D-/2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino/-3-/(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl) -thiomethylZ-S-cephem^- carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2,3-dihydroxybenzoat umgesetzt wird.
  84. 84. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    VIi
    worin Q die oben angegebenen Bedeutungen hat und R7 eine Säureschutzgruppe oder eine Salzbildungskomponente bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der Formel
    R CONHCHCOO-R VIII ,
    IO j β
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, R« eine ein Säure halogenid, Säureanhydrid oder einen aktiven Ester bildende Gruppe und R1Q
    809809/1021
    worin χ und y die oben angegebenen Werte haben, R_ Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, R1, eine Aminoschutzgruppe, A' Wasserstoff, Halogen, eine geschützte Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, eine C.-C4-Alkoxygruppe, eine C^-C^-Alkylgruppe, eine Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Trifluormethylgruppe sind, bedeutet, wobei Rg und R'g Schutzgruppen sind und A1 eine der anderen Bedeutungen als Hydroxy hat, wenn RQ eine ein Säure-
    halogenid oder Säureanhydrid bildende Gruppe darstellt, umgesetzt und das Produkt der Formel I in Form der Säure, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Indanyl-, Phthalidyl-, Benzoyloxymethyl- oder C--C,--Alkanoyloxymethylesters gewonnen wird.
  85. 85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R- Trimethylsilyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyi, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Eenzyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Succinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl bedeutet.
  86. 86. Verfahren nach Anspruch 85, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 CC bis zur Rückflußtemperatür durchgeführt wird.
    809809/1021
    273863Ί
  87. 87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet , daß die Umaetzung bei einer Temperatur von 15 bis 35 0C durchgeführt wird.
  88. 88. Verfahren nach Anspruch 87, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R„ eine einen aktiven Ester bildende Gruppe bedeutet.
  89. 89. Verfahren nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R„ die 1-Benzotriazoly!gruppe bedeutet.
  90. 90. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R0 eine einen aktiven Ester bildende
    Gruppe bedeutet.
  91. 91. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R7 Trimethylsilyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Benzyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Succinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl bedeutet.
  92. 92. Verfahren nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von O eC bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt wird.
    809809/1021
    -X24 -
  93. 93. Verfahren nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet , daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 15 bis 35 0C durchgeführt wird.
  94. 94. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch ge
    kennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R1Q eine Gruppe der Formel X bedeutet.
  95. 95. Verfahren nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin Q eine Gruppe der Formel -CH-R2 bedeutet, worin R- der Formel -SR- entspricht.
  96. 96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch ge
    kennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R1Q der Formel X entspricht und A1 Wasserstoff bedeutet.
  97. 97. Verfahren nach Anspruch 96, dadurch ge
    kennzeichnet , daß Trimethylsilyl-7-amino-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl_/-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-/3,4-di-(tert.-butoxycarbonylamino)-benzoylanu.no/-acetat umgesetzt wird.
  98. 98. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R- der Formel IX entspricht.
    809809/1021
    -Ji25 -
  99. 99. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin Q Chlor oder Brom bedeutet.
  100. 1OO. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin Q Methoxy bedeutet.
  101. 1O1. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin Q Methyl bedeutet.
  102. 102. Verfahren nach Anspruch 98, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin Q -CH2R3 bedeutet.
  103. 103. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R2 Acetoxy bedeutet.
  104. 104. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R_ Carbamoyloxy bedeutet.
  105. 105. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R2 Methoxy bedeutet.
  106. 106. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R, Chlor bedeutet.
    809809/1021
    - #26 -
  107. 107. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindng der Formel VII verwendet wird, worin R_ Pyridinium oder substituiertes Pyridinium bedeutet.
  108. 108. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R2 -SR3 bedeutet.
  109. 109. Verfahren nach Anspruch 102, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R10 der Formel IX entspricht und A1 Wasserstoff bedeutet.
  110. 110. Verfahren nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R- -SR, bedeutet.
  111. 111. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R^
    809809/1021
  112. 112. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutetn.
  113. 113. Verfahren nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
  114. 114. Verfahren nach Anspruch 113, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R,
    bedeutet.
  115. 115. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch ge kennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R- Q der Formel IX entspricht, worin χ den Wert 2 oder 3 hat und wenigstens 2 der Substituenten an benachbarten Kohlenstoffatomen des Phenylrings stehen.
    809809/1021
    - Λ28 -
  116. 116. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidpheny1, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
  117. 117. Verfahren nach Anspruch 116, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R3
    XJ
    oder
    CH
    bedeutet.
  118. 118. Verfahren nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
  119. 119. Verfahren nach Anspruch 115, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R10 der Formel IX entpricht und die Substituenten in 2- und 3-Stellung, in 3- und 4-Stellung oder in 3-, 4- und 5-Stellung des Phenylrings stehen.
  120. 120. Verfahren nach Anspruch 119, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet.
    809809/1021
  121. 121. Verfahren nach Anspruch 12O, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin R3
    . ,nu.
    bedeutet.
  122. 122. Verfahren nach Anspruch 121, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.
  123. 123. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat umgesetzt wird.
  124. 124. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethyl-silyl-7-amino-3-(1 -methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-S-cephem^-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-{3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetat umgesetzt wird.
  125. 125. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-amino-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-S-cephem-^- carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)acetat umgesetzt wird.
    809809/1021
  126. 126. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet , daß Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetat umgesetzt wird.
  127. 127. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-amino-3- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-S-cephem^-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetat umgesetzt wird.
  128. 128. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2- (3,4-dihydroxybenzoylamino)-acetat umgesetzt wird.
  129. 129. Verfahren nach einem der Ansprüche 84 bis 93, dadurch gekennzeichnet, daß Trimethylsilyl-7-amino-3-(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat mit 1'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)acetat umgesetzt wird.
    809809/1021
DE19772738631 1976-08-26 1977-08-26 7-(2-benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE2738631A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/717,774 US4319028A (en) 1976-08-26 1976-08-26 7-(2-(Substituted benzoyl)amino)acetamido)cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2738631A1 true DE2738631A1 (de) 1978-03-02

Family

ID=24883434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772738631 Withdrawn DE2738631A1 (de) 1976-08-26 1977-08-26 7-(2-benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4319028A (de)
JP (1) JPS5328190A (de)
BE (1) BE858122A (de)
CA (1) CA1126259A (de)
CH (1) CH630385A5 (de)
DE (1) DE2738631A1 (de)
ES (2) ES461912A1 (de)
FR (1) FR2362856A1 (de)
GB (1) GB1589428A (de)
IE (1) IE45654B1 (de)
IL (1) IL52699A (de)
NL (1) NL7709477A (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115820A2 (de) * 1983-01-29 1984-08-15 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995026330A1 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Universiteit Gent, Laboratorium Organische Chemie, Fakulteit Landbouwkundige En Toegepaste Biologische Wetenschappen Analysis method for testing for traces of beta-agonists and beta-antagonists
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2758000A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen
JPS5874680A (ja) * 1981-10-01 1983-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
CN102267953B (zh) * 2011-08-15 2013-12-18 南京丰融化学技术有限公司 合成头孢拉定或Cefroxadine的中间体化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3352858A (en) * 1966-04-07 1967-11-14 Bristol Myers Co Antibacterial agents of the cephalosporin class
IL38099A (en) * 1970-12-17 1976-01-30 Smith Kline French Lab 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins
US3931170A (en) * 1974-08-30 1976-01-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Heterothio derivatives of (carbamoylthioacetyl)cephalosporins
JPS5132576A (en) * 1974-09-06 1976-03-19 Sumitomo Chemical Co Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseiho
DE2724073A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0115820A2 (de) * 1983-01-29 1984-08-15 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0115820A3 (en) * 1983-01-29 1985-08-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivative and process for its preparation
WO1995026330A1 (en) * 1994-03-25 1995-10-05 Universiteit Gent, Laboratorium Organische Chemie, Fakulteit Landbouwkundige En Toegepaste Biologische Wetenschappen Analysis method for testing for traces of beta-agonists and beta-antagonists
BE1008235A5 (nl) * 1994-03-25 1996-02-20 Univ Gent Analysemethode geschikt om beta-agonisten en beta-antagonisten op te sporen.
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US6013647A (en) * 1997-03-05 2000-01-11 Gruenenthal Gmbh Benzoxazinedione derivatives, method of producing them and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE45654B1 (en) 1982-10-20
FR2362856A1 (fr) 1978-03-24
BE858122A (fr) 1978-02-27
JPS5328190A (en) 1978-03-16
IL52699A0 (en) 1977-10-31
CH630385A5 (de) 1982-06-15
CA1126259A (en) 1982-06-22
NL7709477A (nl) 1978-02-28
ES461912A1 (es) 1978-12-01
US4319028A (en) 1982-03-09
ES461911A1 (es) 1978-12-01
FR2362856B1 (de) 1980-09-19
GB1589428A (en) 1981-05-13
IE45654L (en) 1978-02-26
IL52699A (en) 1980-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2715385C2 (de)
DE2727753C2 (de)
DE2416449C2 (de) Penicilline und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2922036C2 (de) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]- cephalosporansäure-Derivate
CH655118A5 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel, die diese verbindungen enthalten.
DE2524320A1 (de) Neue cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3233377A1 (de) Cephalosporinisochinoliniumbetaine und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH644129A5 (de) 3-unsubstituierte-3-cephemverbindungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung.
DD139857A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
DE2738631A1 (de) 7-(2-benzoylamino)-acetamido-cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung
DE69233042T2 (de) Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums unter Verwendung des Syn-Isomers einer Thiazolylzwischenverbindung
EP0049855A2 (de) Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
US5593985A (en) Cephalosporin compounds
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
DE2239947A1 (de) Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2715038A1 (de) Neue antibakterielle verbindungen
US4338436A (en) 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins
US4178444A (en) Hydrazono derivatives of cephalosporins
WO1985004659A1 (en) Intermediary products of cephalosporine, preparation process thereof and utilization thereof
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US4338439A (en) 7-[2-[(Substituted benzoyl]amino]acetamido]cephalosporins
CH634326A5 (de) 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung.
DE2236422C2 (de) Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2639380A1 (de) 3- eckige klammer auf 1-(2-hydroxyalkyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl eckige klammer zu -3-cephem-4-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2818025A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: SPOTT, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 800

8130 Withdrawal