DE2736296A1 - USE OF 2-CYAN-AZIRIDINE AND ITS DERIVATIVES FOR IMMUNESTIMULATION - Google Patents
USE OF 2-CYAN-AZIRIDINE AND ITS DERIVATIVES FOR IMMUNESTIMULATIONInfo
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Description
2-Cyan-aziridin ist eine als chemisches Zwischenprodukt seit längerem bekannte Substanz (vgl. Ang. Chemie 1972, S. 108-109). Verschiedene Derivate dieser Verbindung und ihre pharmakologischen Eigenschaften wurden beschrieben. Es stellte sich jetzt heraus, daß diese Verbindung selbst bei oraler Applikation bei Ratten einen starken Anstieg der Zahl der Leukozyten und Lymphozyten bewirkt, während die Zahl der Erythrozyten nahezu unverändert bleibt. Ferner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikörper bildenden Milzzellen nach Gabe von 2-Cyan-aziridin beobachtet. Diese Versuche zeigen, daß durch die Gabe von 2-Cyan-aziridin die Immunabwehr der Tiere stark stimuliert wird, so daß dieses Mittel als Therapeutikum bei Bakterien- und Virus-Infektionen sowie als Cancerostatikum verwendet werden kann. Ferner wurde festgestellt, daß zahlreiche Derivate, wie sie bspw. in den deutschen Patentanmeldungen P 25 28 460.0, P 26 44 820.4, P 26 56 240.3, P 26 56 323.5 beschrieben sind, unter physiologischen Bedingungen zerfallen und 2-Cyan-aziridin freisetzen. Soweit dieser Zerfall rasch verläuft, muß angenommen werden, daß zumindest ein Teil der Wirkung dieser Produkte auf2-Cyano-aziridine is a substance that has been known for a long time as a chemical intermediate (cf. Ang. Chemie 1972, pp. 108-109). Various derivatives of this compound and their pharmacological properties have been described. It has now been found that this compound causes a sharp increase in the number of leukocytes and lymphocytes even when administered orally to rats, while the number of erythrocytes remains almost unchanged. Furthermore, a considerable increase in antibody-forming spleen cells is observed after administration of 2-cyano-aziridine. These experiments show that the administration of 2-cyano-aziridine strongly stimulates the immune defense of the animals, so that this agent can be used as a therapeutic agent for bacterial and virus infections and as a cancerostatic agent. It was also found that numerous derivatives, as described, for example, in German patent applications P 25 28 460.0, P 26 44 820.4, P 26 56 240.3, P 26 56 323.5, disintegrate under physiological conditions and release 2-cyano-aziridine. To the extent that this disintegration is rapid, it must be assumed that at least part of the effect of these products is due to
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der Wirkung von 2-Cyan-aziridin beruht, wodurch selbstverständlich eine direkte Wirkung dieser Verbindung nicht ausgeschlossen wird.the effect of 2-cyano-aziridine is based, which of course a direct effect of this connection cannot be ruled out.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von 2-Cyan-aziridin und seinen unter physiologischen Bedingungen 2-Cyan-aziridin freisetzenden Derivaten zur Immunstimulation.The present invention accordingly relates to the use of 2-cyano-aziridine and its physiological ones Conditions 2-cyano-aziridine-releasing derivatives for immune stimulation.
Es ist möglich, die erfindungsgemäßen Mittel allein oder auch in Kombination mit bekannten Therapeutika einzusetzen, deren bekannte bakteriostatische, virostatische oder cancerostatische Wirkung durch die immunstimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel verstärkt und ergänzt wird.It is possible to use the agents according to the invention alone or as well to be used in combination with known therapeutic agents, their known bacteriostatic, virostatic or cancerostatic Effect is reinforced and supplemented by the immune-stimulating effect of the agents according to the invention.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel wird das 2-Cyan-aziridin bzw. seine Derivate in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst und in Steckkapseln abgefüllt. Da der Wirkstoff etwas säurelabil ist, wird die Zubereitung ggf. mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen überzug versehen oder ein entsprechender Trägerstoff, wie beispielswiese eine höhere Fettsäure oder t Carboxymethylcellulose zugemischt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren,To produce the pharmaceutical agents according to the invention, the 2-cyano-aziridine or its derivatives are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carrier substances and, for example, shaped as tablets or dragees or suspended or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as olive oil dissolved and filled into push-fit capsules. Since the active ingredient is slightly acid-labile, the formulation is optionally provided with a soluble only in alkaline small intestine milieu coating or mixed with a suitable carrier, such meadow a higher fatty acid or t carboxymethylcellulose. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly dispersed silicas,
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höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmelekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation geeignete Zubereitung können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, Agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols), suitable for oral administration If desired, preparations can contain flavorings and sweeteners.
VersuchsprotokollTest protocol
a) Hydrolysegeschwindigkeit von 2-Cyan-aziridin-derivatena) Rate of hydrolysis of 2-cyano-aziridine derivatives
Zur Feststellung, inwieweit Derivate des 2-Cyan-aziridins in der Lage sind, in Lösung bei physiologischen pH-Werten 2-Cyanaziridine abzuspalten, wurde die Hydrolysegeschwindigkeit bei einem pH-Wert von 2, der einer 0.01 N HCl entspricht und auch im Magensaft vorliegen kann, bestimmt.To determine the extent to which derivatives of 2-cyano-aziridine are capable of using 2-cyano-aziridines in solution at physiological pH values split off, the rate of hydrolysis was at a pH of 2, which corresponds to a 0.01 N HCl and also may be present in gastric juice, determined.
Als die am besten .geeignete Analysenmethode erwies sich die HPLC (= high performance liquid chromatography). Hierzu wurden die zu untersuchenden Substanzen zu etwa 1 % in 0.01 N HCl, die 0.92 % n-Propanol als inneren Standard enthielt, gelöst und 16 Std. in einem thermostatisierten Wasserbad bei 25 C gehalten. Den Lösungen entnommene Proben von ca. 100 μΐ wurden dann mit Hilfe der HPLC analysiert.The method of analysis proved to be the most suitable HPLC (= high performance liquid chromatography). For this were the substances to be examined dissolved to about 1% in 0.01 N HCl, which contained 0.92% n-propanol as internal standard, and Maintained in a thermostated water bath at 25 ° C. for 16 hours. Samples taken from the solutions of approx. 100 μΐ were then with Analyzed using the HPLC.
Die Trennung wurde an einer 0.25 m langen Säule durchgeführt, deren Innendurchmesser 4.6 mm betrug. Als Säulenmaterial wurde Nucleosil® 10-C-18, Korngröße 10 + 1.5 pm verwendet. Als mobile Phase diente entgastes, destilliertes Wasser mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1.0 ml/min bei einem Druck von ca. 40 bar und einer Säulentemperatur von 25°C. Als Detektor wurde ein Waters Differentialrefraktometer 401 verwendet.The separation was carried out on a 0.25 m long column, the internal diameter of which was 4.6 mm. As column material was Nucleosil® 10-C-18, grain size 10 + 1.5 pm used. Degassed, distilled water with a flow velocity was used as the mobile phase of 1.0 ml / min at a pressure of approx. 40 bar and a column temperature of 25 ° C. As a detector was a Waters 401 differential refractometer is used.
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Zur Bestimmung des stoffspezifischen Faktors von 2-Cyanaziridin gegen n-Propanol wurden 11.66 mg 2-Cyan-aziridin und 92.33 mg n-Propanol in 10.0 ml 0.01 N HCl gelöst. Je 100 μΐ dieser Lösung wurden unter den oben beschriebenen Bedingungen chromatographiert und aus 5 Analysen der Mittelwert des stoffspezifischen Faktors von Cyan-aziridin gegen n-Propanol berechnet. Nach Eingabe des Mittelwertes in den Rechner wurden die einzelnen Hydrolyseversuche analysiert. Bei 1-Carboxamido-2-cyan-aziridin und i-N-Formylglycyl-2-cyan-azridin wurde in analoger Weise' auch ein substanzspezifischer Faktor für die Ausgangsmaterialien bestimmt, um so die Menge des noch vorhandenen Ausgangsmaterials bestimmen zu können.For determining the substance-specific factor of 2-cyanaziridine against n-propanol, 11.66 mg of 2-cyano-aziridine and 92.33 mg of n-propanol were dissolved in 10.0 ml of 0.01 N HCl. 100 μΐ each this solution was chromatographed under the conditions described above and the mean value of the substance-specific from 5 analyzes Calculated factor of cyano-aziridine versus n-propanol. After entering the mean value into the calculator, analyzed the individual hydrolysis experiments. With 1-carboxamido-2-cyano-aziridine and i-N-formylglycyl-2-cyano-azridine was used in analogously, a substance-specific factor for the starting materials is also determined, so as to determine the amount of that which is still present To be able to determine the starting material.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.The results are summarized in Table 1.
Titrimetrische überprüfung der Hydrolyse von 1-Carboxamido-2-cyan-aziridinTitrimetric examination of the hydrolysis of 1-carboxamido-2-cyano-aziridine
11.35 mg 1-Carboxamido-2-cyan-azridih wurden in 10.0 ml 0.01 N HCl gelöst und bei 25°c thermostatisiert. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 2.05. Mit Hilfe eines Radiometer-Titrierautomaten als pH-Stat. wurde dieser pH-Wert konstant gehalten. Bei vollständiger Hydrolyse wäre ein Verbrauch von 1.02 ml 0.01 N HCl erforderlich gewesen, um das entstehende Ammoniak zu neutralisieren. 11.35 mg of 1-carboxamido-2-cyano-azridih were dissolved in 10.0 ml of 0.01 N HCl and thermostated at 25 ° C. The solution had one pH of 2.05. With the help of a radiometer titration machine as a pH stat. this pH was kept constant. At full Hydrolysis would have required a consumption of 1.02 ml of 0.01 N HCl to neutralize the ammonia formed.
Nach 15 Std. war der pH-Wert 2.05 nach wie vor konstant. Ein Verbrauch an 0.01 N HCl war nicht zu verzeichnen.After 15 hours the pH 2.05 was still constant. A No consumption of 0.01 N HCl was recorded.
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b) Bestimmung der Leukozyten nach einmaliger oraler Applikation an Rattenb) Determination of the leukocytes after a single oral application to rats
Zur Feststellung der immunstimulierenden Wirkung von 2-Cyanaziridin und seinen Derivaten wurde die Stimulierung der Leukozytenbildung bei Ratten untersucht. Es wurden weibliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten der Firma WIGA (Gassner, Sulzfeld) im Gewicht von 180-220 g verwendet. Die Tiere wurden bei konstanter Temperatur (23 + 1°C), konstanter Luftfeuchtigkeit (55 + 5%) und im 12-Stunden Tag/Nacht-Rhythmus gehalten. Die Tiere erhielten Rattenpollets SNIFF der Firma Intermast, Soest, und Wasser ad libitum. Je 10 Ratten erhielten einmalig oral die zu untersuchenden Substanzen (200 mg gelöst in 10 ml 0.5 %iger Tyloselösung/kg Körpergewicht) mit Hilfe einer Schlundsonde appliziert. Zur Kontrolle wurden je 10 Tiere lediglich mit 10 ml 5 %iger Tyloselösung/kg Körpergewicht behandelt. Vor der Applikation wurden die Tiere nüchtern gesetzt und aus dem retroorbitalen Venenplexus mit Hilfe eine heparinisierten Stichkapillare (B 3095/2 der Firma Sherwood Med. Inc., St. Louis) Blut entnommen und die Leukozyten mit Hilfe eines Coulter counters in bekannter Weise bestimmt.To determine the immune stimulating effect of 2-cyanaziridine and its derivatives, the stimulation of leukocyte formation in rats has been studied. They became female adult Sprague-Dawley rats from WIGA (Gassner, Sulzfeld) weighing 180-220 g were used. The animals were at constant temperature (23 + 1 ° C), constant humidity (55 + 5%) and held in a 12-hour day / night rhythm. the Animals received SNIFF rat pollets from Intermast, Soest, and water ad libitum. 10 rats each received the substances to be examined once orally (200 mg dissolved in 10 ml 0.5% Tylose solution / kg body weight) with the help of a Gavage applied. As a control, every 10 animals were treated with only 10 ml of 5% Tylose solution / kg body weight. Before the application, the animals were fasted and heparinized from the retroorbital venous plexus with the aid of a Stab capillary (B 3095/2 from Sherwood Med. Inc., St. Louis) blood is taken and the leukocytes with the help of a Coulter counters are determined in a known manner.
Am 4. Tage wurde den Tieren wiederum Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus entnommen und die Leukozyten gezählt. Aus den Einzelwerten wurden die Mittelwerte mit Standardabweichungen ermittelt. Die Versuchsgruppen wurden nur ausgewertet, wenn die Kontrollgruppen keine physiologischen Schwankungen zeigten.On the 4th day, blood was again taken from the retroorbital venous plexus and the leukocytes were counted. the end the mean values with standard deviations were determined for the individual values. The test groups were only evaluated if the Control groups showed no physiological fluctuations.
Die Tabelle 1 zeigt die Leukozytenzahlen vor der Applikation und am 4. Tag sowie den Quotienten. Diese Da.ten zeigen, daß von den untersuchten Substanzen bei oraler Gabe diejenigen eine significante Steigerung der Leukozytenzahl bewirken und somit stark immunstimulierend sind, die unter physiologischen Bedingungen 2rCyan-aziridin significant abspalten.Table 1 shows the leukocyte counts before application and on the 4th day as well as the quotient. These data show that of the substances investigated when administered orally, those cause a significant increase in the number of leukocytes and thus are strongly immunostimulating, which under physiological conditions split off 2rcyanaziridine significantly.
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Substanz
(mg)Initial weight
substance
(mg)
2-Cyan-aziridin
in % d. Th.Originated;
2-cyano-aziridine
in% d. Th.
Ausgangsmaterial
in %Still available
Source material
in %
zahl
in Tsd.Leukocytes
number
in thousands
quotientLeukocytes
quotient
carbamoyl-aziridinyl-(1)]-propan2- [2-cyanoaziridinyl- (1)] - 2- [2-
carbamoyl aziridinyl (1)] propane
aziridin1- (N-methylcarbamoyl) -2-cyano-
aziridine
2-cyanaziridin1- (Np-sulfamoylphenyl-carbamoyl) -
2-cyanaziridine
+ Ein Teil des primär entstandenen 2-Cyanaziridins hat mit anderen Hydrolyseprodukten Sekundärreaktionen gegeben.+ Part of the 2-cyanaziridine formed primarily has hydrolysis products with other products Secondary reactions given.
++ Ausgangsmaterial war in 0.01 HCl nicht vollständig gelöst und wurde in Kalium-Phosphatpuffer pH 2 gemessen.++ Starting material was not completely dissolved in 0.01 HCl and was measured in potassium phosphate buffer pH 2.
+++ Da die Trennung von 2-Cyanaziridln und 1-Carboxamido-2-cyanaziridin nicht sehr qut ist. wurde zusätzlich ein titrimetrisches Verfahren eingesetzt.+++ Since the separation of 2-cyanaziridine and 1-carboxamido-2-cyanaziridine is not very good. a titrimetric method was also used.
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