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Verfahren zur Herstellung von i-Ketocarbonsäure-Derivaten Die Erfindung
betrifft ein einfaches Verfahren zur Herstellung von i£-Ketocarbonsäure-Derivaten,
insbesondere von Arylglyoxylsäureestern durch Oxidation entsprechender oC-Hydroxycarbonsäure-Derivate
mit Halogenen.
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<-Ketocarbonsäure-Derivate können als Zwischenprodukte für die
Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und als Photoinitiatoren verwendet werden.
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In der Vergangenheit sind Verfahren bekannt geworden, aus α-Hydroxycarbonsäuren,
deren Estern oder Nitrilen durch Oxidation mit Kaliumpermanganat (Org. Synthese
1951, 31, 59), Bleitetraacetat (J. Amer. chem. Soc. 1945, 67, 1482), Alkalichromat
(Poln.
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Pat. 1962, 46348) oder Selendioxid (J. chem. Soc. 1935, 901) die entsprechenden
α-Oxocarbonsäure-Derivate herzustellen.
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Diese Verfahren weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Oxidationen
mit Kaliumpermanganat sind umweltbelastend und erfordern aufwendige Maßnahmen zur
Mangan-Rückgewinnung, Bleitetraacetat ist teuer, schwer zu handhaben und wirkt toxisch.
Die Alkalichromate sind bekannte Carcinogene Selendioxid wirkt ebenfalls toxisch
und ist so teuer, daß sich auf dieser Basis keine wirtschaftlichen Verfahren entwickeln
lassen0 Mandelsäure selbst wurde bereits unter sauren Bedingungen mit Bromwasser
behandelt (Can. J. Chem. 49 (1971), 649, 654). Dabei tritt jedoch Decarboxylierung
ein, Bekannt ist ferner die Photobromierung des Methyläthers des Mandelsäuremethylesters
zu Phenylglyoxylsäuremethylester unter Abspaltung von Methylbromid und Bromwasserstoffsäure
(J. Org. Chem. 1958, 23, 1490; Chem. Ber.
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1967, 100, 3777; J. pr. ChemO 1967, 36, 246). Es versteht sich, daß
die Verwendung des Methyläthers anstelle der Hydroxy-Verbindung ein Nachteil ist,
zumal die Reaktion nur unter Belichtung und ausschließlich mit Brom abläuft.
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Die aufgezeigten Nachteile der bekannten Herstellungswege werden durch
das erfindungsgemäße einfache, neue und in wirtschaftlicher Weise durchführbare
Verfahren überwunden Es wurde gefunden, daß durch Einwirkung von Halogen, besonders
von Chlor auf Lösungen von o(-Hydroxycarbonsäurederivaten, z.B. also von Mandelsäureestern
in chemisch indifferenten Lösungsmitteln unter Abspaltung von Halogenwasserstoff,
z.B. Phenylglyoxylsäureester in sehr guten Ausbeuten entstehen Überraschend ist
die Tatsache, daß das Halogen praktisch nicht substituierend auf das Substrat einwirkt
bzw., daß der freiwerdende Halogenwasserstoff nicht die Hydroxylgruppen der Ausgangsverbindung
unter Bildung von oC-Halogencarbonsäure-Derivaten substituiert oder die als empfindlich
geltenden Glyoxylsäure-Derivate spaltet.
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Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung
von d-Ketocarbonsäure-Derivaten der Formel I
in der R1 für einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Alkyl-oder Cycloalkylrest
mit 1 bis 30 C-Atomen und R2 für eine abgeleitete Carbonsäurefunktion stehen.
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Mit "abgeleitete Carbonsäurefunktion" im Sinne der Erfindung sind
die Carbonsäureesterfunktion, das Nitril, Säureamid, Säurehalogenid und andere,
sich ähnlich verhaltende Funktionen gemeint.
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Sofern es sich bei der abgeleiteten Carbonsäurefunktion um einen Ester
handelt, hat der entsprechende Alkohol im allgemeinen 1 bis 10 Kohlenstoffatome
und kann gegebenenfalls halogeniert sein.
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Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß bei einer eine ausreichende
Reaktionsgeschwindigkeit auslösenden Temperatur unterhalb von 180, vorzugsweise
bei 10 bis 1300C entsprechende oC-Hydroxycarbonsäurederivate in einem chemisch indifferenten
Lösungsmittel mit Chlor oder Brom oxidiert werden. Aus wirtschaftlichen Gründen
ist Chlor vorzuziehen.
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Die Wahl der Reaktionstemperatur ist abhängig vom jeweiligen Siedepunkt
des Lösungsmittels, wird aber im allgemeinen so gewählt, daß sich eine ausreichende
Reaktionsgeschwindigkeit erzielen läßt und möglichst noch keine chlorhaltigen Nebenprodukte
auftreten.
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Gewöhnlich arbeitet man bei atmosphärischem Druck, obwohl ein hiervon
abweichender Druck vielfach möglich ist.
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Die Reaktionsdauer hängt außerdem von der Reaktivität des Halogens
und jeweiligen w-Hydroxy-Derivats und auch von der Einleitungsgeschwindigkeit des
Halogens und der Rührgeschwindigkeit ab.
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Eine weitere Abhängigkeit wird oft in Bezug auf die An- oder Abwesenheit
von Mitteln beobachtet, die eine radikalische Reaktionskette auslösen können. Hierfür
kommt Licht einer geeigneten Wellenlänge oder ein Stoff in Betracht, der freiwillig
in Radikale zerfällt, z.B. Azoisobutyronitril.
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Zweckmäßig wird zur Erreichung optimaler Ausbeute nur so lange mit
Halogen umgesetzt, bis das betreffende Ausgangsmaterial gerade verbraucht ist. Bei
einfacher Trennmöglichkeit von s -Hydroxy- und i-Keto-Verbindung, z.B. bei genügend
weit auseinanderliegenden Siedepunkten ist es häufig vorteilhaft, in Gegenwart überschüssiger
cC-Hydroxy-Verbindung zu arbeiten bzw. nur teilweise umzusetzen.
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Die Oxidation erfolgt normalerweise in chemisch indifferenten (inerten)
organischen und wegen der im wäßrig saurem Medium meist hydrolyseempfindlichen Produkte
auch wasserfreien Lösungsmitteln.
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Als organische Lösungsmittel eignen sich reine oder chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Pentan, Hexan, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chlorbenzol u.a.
Bewährt hat sich besonders Chlorbenzol in halber bis vierfacher Gewichtsmenge der
zu oxidierenden i-Hydroxy-Verbindung.
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Zur Durchführung der Oxidation löst man im allgemeinen das α-Hydroxycarbonsäure-Derivat
in dem organischen Lösungsmittel und leitet im Falle von Chlor als Oxidationsmittel
solange unter gutem Rühren einen Chlorstrom, gegebenenfalls mit Inertgas verdünnt
durch die Lösung, bis beispielsweise gaschromatographisch kein oder nur sehr wenig
Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist.
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Die so erhaltenen Lösungen können manchmal unmittelbar, z.B. durch
Destillation aufgearbeitet werden. In anderen Fällen behandelt man zuvor mit geeigneten
Reagenzien, z.B Alkoholatlösungen und Waschflüssigkeiten (z.B Wasser) zur Entfernung
von Halogen, Halogenwasserstoffsäuren oder Nebenprodukten Die Nebenprodukte, die
gewöhnlich nur in geringen Mengen auftreten, enthalten meist Halogen Werden z.B.
Alkylester der Mandelsäure bei höherer Temperatur mit Chlor oxidiert, so können
in s-Stellung am Alkoholrest chlorierte α-Ketocarbonsäureester, insbesondere
im Falle der Phenylglyoxylsäureester beobachtet werden Durch ausgiebige Halogenierung,
insbesondere im oberen Bereich des angegebenen Temperaturintervalls (z.B. oberhalb
von 70, insbesondere oberhalb von 1000), lassen sich oC-Halogenalkylester von «-Ketocarbonsäuren
als Hauptprodukt gewinnen Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Oxidationsverfahrens,
vor allem unter Benutzung einer günstigen Aufarbeitungsmethode, ist es möglich,
cC-Ketocarbonsäureester aus oC-HydroxyearbonsSureestern, insbesondere Phenylglyoxylsäureester
aus Mandelsäureester in sehr guter Ausbeute auf einfache Weise herzustellen.
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Die angegebenen Mengen beziehen sich normalerweise auf das Gewicht;
Volumenteile verhalten sich zu Teilen wie Liter zu Kilogramm.
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Beispiel 1 In einem Rührkolben werden 13 Teile Mandelsäuremethylester,
gelöst in 40 Volumenteilen wasserfreiem Chlorbenzol, vorgelegt.
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Innerhalb von 13 Stunden werden in die auf 1000 erhitzte Lösung 6
bis 7 Teile Chlor unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit eingeleitet, daß
im wesentlichen als Abgas nur Chlorwasserstoff entweicht. Das Lösungsmittel wird
danach unter vermindertem Druck abdestilliert und kann wiederverwendet werden. Der
Rückstand enthält 97 % Phenylglyoxylsäuremethylester, 0,4 % Mandelsäuremethylester
und ca. 2,5 X höher siedende, chlorhaltige Nebenprodukte. Bei der nachfolgenden
Destillation geht der Phenylglyoxylsäuremethylester bei 138 bis 1390/13 mbar als
hellgelbes öl über. Die Ausbeute an destilliertem Produkt beträgt 87 % der rechnerisch
möglichen.
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Beispiel 2 3 Teile Mandelsäuremethylester werden in 10 Volumenteilen
Chlorbenzol gelöst. Während 11 Stunden wird, ungeachtet des Umsatzes, ein kräftiger,
trockener Chlorstrom von ca. 8 Teilen/Std. durch die auf 500C gehaltene Lösung unter
gutem Rühren geleitet. Nach dieser besonders glatt verlaufenden Methode sind im
Reaktionsprodukt gaschromatographisch weder Mandelsäuremethylester noch Phenylglyoxylsäurechlormethylester
nachweisbar.
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Beispiel 3 1 Teil eines beliebigen Gemisches von Phenylglyoxylsãurechlormethylester
und Phenylglyoxylsäuremethylester werden in 1 bis 5 Teilen Methanol gelöst. Durch
einfaches Stehenlassen der methanolischen Lösung wird der Chlormethylester allmählich
in den Methylester umgewandelt. Dabei wird die Lösung sauer.
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Wesentlich rascher vollzieht sich die Umwandlung durch Zugabe z.B.
von 30 Einer methanolischer Natriummethylatlösung in stöchiometrischer oder überschUssiger
Menge. Werden derartig
behandelte Reaktionsgemische einfach eingeengt,
koagulieren die Rückstände allerdings leicht zu gallertartigen Massen. Die Aufarbeitung
erfolgt daher zweckmäßig durch Zugabe von Wasser und Aufnehmen in einem organischen
Lösungsmittel, wie Ather oder Methylenchlorid. Die Lösung wird entwässert und das
Lösungsmittel abgedampft; der Rückstand kann unter vermindertem Druck destilliert
werden. Die Ausbeute liegt bei diesem Aufarbeitungsverfahren i.a. bei über 90 %.
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Beispiel 4 13 Teile Mandelsäuremethylester werden in 20 Volumenteilen
Chlorbenzol gelöst. In die auf 1100C erhitzte und gerührte Lösung werden in 20 bis
30 Stunden 13 Teile Chlor eingeleitet.
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Das Reaktionsgemisch enthält neben wenig Phenylglyoxylsäuremethylester
überwiegend Phenylglyoxylsäurechlormethylester.
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Bei der nachfolgenden Destillation geht letzter bei 155 bis 1560/27
mbar über. Die folgenden NMR-Daten wurden in Deuterochloroform bestimmt: = 7,2 bis
8,1 ppm, 5 H, Multiplett 5,9 ppm, 2 H, Singulett Beispiel 5 18 Teile Mandelsäureäthylester
werden in 60 Teilen Chlorbenzol gelöst und bei 500C unter Rühren mit Chlor bis zum
eben vollständigen Umsatz behandelt. Gelöste Reste von Chlor und Chlorwasserstoffsäure
werden unter vermindertem Druck oder durch Einleiten von Stickstoff beseitigt. Man
versetzt unmittelbar mit 5 %iger äthanolischer Natriumäthylatlösung und läßt 2 Stunden
stehen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels geht Phenylglyoxylsäureäthylester
bei 1340/13 mbar über. Bei sorgfältiger Destillation lassen sich etwa 15 Teile Phenylglyoxylsäureäthylester
gewinnen.
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Beispiel 6 17 Teile Mandelsäuremethylester werden in 60 Teilen Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und unter Rückfluß mit Chlor bis zum vollständigen Umsatz behandelt. Das
erhaltene Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel 3 beschrieben, durch Einwirkung
von methanolischem Natriummethylat und nachfolgende Destillation aufgearbeitet.
Es fallen 70 % Phenylglyoxylsäuremethylester, bezogen auf den eingesetzten Mandelsäureester,
an.
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Beispiel 7 Entsprechend den Angaben des Beispiels 6 wird Mandelsäuremethylester
in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und auf etwa 700C erhitzt.
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Unter Rühren werden nach und nach 18 Teile Brom zugesetzt. Anschließend
wird das Gemisch 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Behandlung mit Natriummethylat,
entsprechend Beispiel 3 und Vakuumdestillation, fällt Phenylglyoxylsäuremethyl mit
einer Ausbeute von 25 % an.
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Beispiel 8 Entsprechend den Angaben in Beispiel 1 werden in einem
Rührkolben aus Pyrexglas 166,2 Teile MandelsSuremethylester, gelöst in 262 Teilen
Chlorbenzol, vorgelegt. Im diffusen Tageslicht leitet man Chlorgas mit einer Geschwindigkeit
von 20 Gewichtsteilen pro Stunde in die auf 1100C erwärmte Lösung ein. Der Umsatz
des Mandelsäuremethylesters zum Phenylglyoxylsäuremethylester wird gaschromatographisch
als Funktion der Reaktionsdauer verfolgt.
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Die Ausbeute an Phenylglyoxylsäuremethylester (in Flächenprozenten,
ohne Berücksichtigung des Chlorbenzols) ist in der Tabelle dargestellt.
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Beispiel 9 Man verfährt entsprechend Beispiel 8, führt jedoch die
Reaktion unter Lichtabschluß durch (s. Tabelle).
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Beispiel 10 Die Reaktion wird entsprechend Beispiel 9 durchgeführt,
man gibt jedoch zu Beginn der Reaktion 2 Teile Azoisobuttersäurenitril zu (s. Tabelle).
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Beispiel 11 Man legt 166,2 Teile Mandelsäuremethylester, gelöst in
162 Teilen Chlorbenzol, vor und leitet unter Lichtabschluß in die auf 1100C erhitzte
Lösung einen Chlorstrom von 20 Teilen/h ein.
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Gleichzeitig tropft man vom Beginn des Eingasens an über 4 Stunden
eine Lösung von 0,2 Teilen Azoisobuttersäurenitril in 100 Teilen Chlorbenzol zu
(s. Tabelle).
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Beispiel 12 Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, belichtet
jedoch den Rührkolben zusätzlich durch eine Quecksilber-Hochdrucklampe (Typ E.P
125 W der Firma Philips) aus einer Entfernung von 10 cm (s. Tabelle).
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Tabelle Ausbeute an Phenylglyoxylsäuremethylester (in Flächenprozenten
des Gaschromatogrammes) als Funktion der Reaktionsdauer Beispiel Ausbeute nach 1
Stunde 2 Stunden 3 Stunden 4 Stunden 8 14,6 % 46,1 % 54,5 % 70,8 % 9 14,1 % 35,8
% 50,4 % 54,2 % 10 39,0 % 65,6 % 84,4 % 94,5 % 11 26,5 % 45,5 % 67,0 % 79,1 % 12
36,2 % 58,4 % 79,3 % 91,8 %