DE2731481A1 - Aspidospermidine - Google Patents

Aspidospermidine

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DE2731481A1
DE2731481A1 DE19772731481 DE2731481A DE2731481A1 DE 2731481 A1 DE2731481 A1 DE 2731481A1 DE 19772731481 DE19772731481 DE 19772731481 DE 2731481 A DE2731481 A DE 2731481A DE 2731481 A1 DE2731481 A1 DE 2731481A1
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DE
Germany
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alkali metal
aspidospermidine
carbanion
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DE19772731481
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Alain Heymes
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Parcor SARL
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Parcor SARL
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Description

PATENTANWÄLTE
H.Bartels
Dipl-Chem. Dr. Brandes Dr.Hng.Held Dipl.-Phys. Wolff
8 München 22, ThierschstraBe
Tel.(089)293297 Telex 0523325 (patwo d) Telegrammadresse: wolffpatent, münchen
Reg« Hr> 125 338 Postscheckkonto Stuttgart 7211
(BLZ 60010070) Deutsche Bank AG, 14/286 (BLZ 60070070) Bürozeit: 8-12 Uhr, 13-16.30 Uhr außer samstags
23. Juni 1977
R/dö
PARCOR Paris, Prankreich
Äspidospermidine
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273U81
Aspidospermidine
Die Erfindung betrifft Aspidospermidine, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein sie enthaltendes Mittel·
Aus den PR-PS 2 133 649 und 2 155 265 ist die Herstellung bestimmter Aspidospermidine bekannt durch Einwirkung von ELeitetraacetat zur Herstellung der 16-Acetoxyverbindung, bzw. eines Alkylhypochlorits zur Herstellung des 16-Chlorderivats. Auf dem Papier wurde ferner die Formel von in 16-Stellung hydroxylierten oder alkoxylierten Aspidospermidinen entworfen· Es wurde auch erwähnt, daß die Einwirkung von Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators wie PtO2 auf Vincadifformin oder Tabersonin als Ausgangsverbindung die Gewinnung dieser Verbindungen ermöglicht· Es werden jedoch keine näheren Angaben über die Verfahrensdurchführung zur Herstellung der hydroxylierten Verbindung gemacht, ebensowenig wie über dessen physikalische Eigenschaften und die Passage über N-Oxide in 4-Stellung zeigt, daß dieser wenig klassische Syntheseweg durch Oxydation in Gegenwart von PtOp nicht zum Erfolg führt, wie auch vergebliche, von der Anmelderin durchgeführte Versuche und der dritte Absatz des Artikels von Georgette Hügel und Mitarbeiter in WC.R. Acad· Se· Paris", Bd, 274, 5. April 1972, zeigen, wobei von Bedeutung ist, daß einer der Mitautoren dieses Artikels der Erfinder des Gegenstands der angegebenen FR-PS 2 133 649 und 2 155 ist.
Das Interesse an hydroxylierten Verbindungen als Synthese-Zwischenprodukte steht jedoch außer Frage und andere Forscher glauben diese Verbindungen zumindestens als Obergangsprodukte ohne sie zu isolieren gebildet zu haben in einer zum Vincamin führenden Halbsynthese· Dies ergibt sich auch aus der BE-PS 832 157, Seite 6, Zeilen 7 bis 1O9 wo die Hypothese aufgestellt wird, daß "die Reaktionsbedingungen die Bildung des
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16-Hydroxyderivats ermöglichen, ohne oxydierend auf das Stickstoffatom in 4-Stellung einzuwirken und ebenso ohne Bildung der N-0xy-i6-hydroxy-Verbindungw· Die Reaktionsbedingungen sind dabei ein saures Milieu (vgl. Seite 6, Zeile 2). Die Anmelderin hat die 16-Hydroxyverbindung hergestellt und isoliert und mußte feststellen, daß sie in saurem Milieu instabil ist. Daraus ergibt sich eindeutig, daß dieses bekannte Verfahren keineswegs eine Verfahrensweise zur Herstellung der in Frage stehenden Verbindung darstellt.
Die Erfindung betrifft Aspidospermidine der Formel
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und
X und Y für sich allein Wasserstoffatome, oder gemeinsam eine zusätzliche Valenzbildung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Aspidospermidine ist dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel
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überführt in ihr Carbanion der Formel
C-O-CH.
worin M ein Alkalimetall- oder Brdalkalimetallion bedeutet, das erhaltene Carbanion mit Sauerstoff überführt in das Hydroperoxid der Formel
0-OH
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und das erhaltene Hydroperoxid reduziert, wobei in den Formeln A einen dreiwertigen Rest der Formel
bedeutet, in der R, Z und Y die angegebene Bedeutung haben·
Es handelt sich somit um ein Verfahren, das in solcher Weise konzipiert ist, daß selektiv oxydiert werden kann lediglich unter Herstellung der Hydroxyverbindung ohne Bildung von N-Oxiden,
Die erste Verfahrensstufe besteht aus der Bildung der Carbanionen.
Hierzu wird eine Base verwendet, z. B. ein Alkalimetallhydrid, insbesondere Natrium», Lithium- oder Kaliumhydrid, ein Amid oder Alkylamid, insbesondere Alkalimetalldialkylamid mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, oder Alkalimetallalkylsilylamide, insbesondere Lithium- oder Natrium-bis(trialkylsilyl)amide. Verwendbar sind ferner Alkalimetall- oder Brdalkalimetallalkoholate, z. B. Lithiummethylat, Natriummethylat, Kaliummethylat, Magnesiummethylat, Kalium-tert.butylat oder Natrium-tert·amylat·
In der Regel wird die Base in leichtem Überschuß verwendet, z. B. in einem Überschuß von 10 Jf, bezogen auf die äquivalente etöchiometrische Menge·
mm/05 κ
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In der Regel wird zwischen -78 und +50 0C gearbeitet, wobei die niedrigeren Werte im angegebenen Bereich bevorzugt werden. Die Reaktion dauert in der Regel 5 Minuten bis 12 Stunden.
Die bevorzugten Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, heterocyclische Verbindungen mit 4 bis 8 Ringgliedern, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sind, z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, insbesondere Alkane, Alkohole, Amide und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol.
Die zweite Verfahrensstufe besteht in der Oxydation des Carbanions zum Hydroperoxid. Man arbeitet mit Sauerstoff unter einem Druck von 1 bis 10 kg/cm während 5 Minuten bis 12 Stunden. Die Reaktion läuft gut ab zwischen -30 und +50 0C.
Der verwendete Sauerstoff kann ein Gemisch aus Sauerstoff und einem inerten Gas, z. B. Stickstoff oder einem Edelgas sein.
Die dritte Verfahrensstufe besteht in der Reduktion des Hydroperoxids in einen 16-Alkohol. Diese Reaktion ist mit zahlreichen Reduktionsmitteln bequem durchführbar, z. B. mit Reduktionsmitteln vom Typ der Alkylphosphite, insbesondere Trialkylphosphite, ferner Alkalimetallborhydride und Salze in ihrer niedrigeren Wertigkeitsstufe, z. B. Zinn(ll)-chlorid oder Eisen(II)Chlorid. Diese Reduktion läuft gut ab zwischen -30 und +50 0C.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
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Beispiel: 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-16-hydroxy-aspidospermidin (R = X » Y =» H)
Zu einer Suspension von 2,64 g (0,11 Mol) Natriumhydrid in einem Gemisch aus 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 ml wasserfreiem Hexamethylphosphotriamid (HMPT) wurde innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung zugegeben aus 33,8 g (0,1 Mol) (-) Vincadifformin in einem Gemisch aus 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) und 140 ml wasserfreiem Toluol. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung (ungefähr nach 2 Stunden) wurde die Lösung auf -10 0C gekühlt und danach unter einer Säuerst off atmosphäre gerührt bis keine Absorption mehr erfolgte (Dauer 3 Stunden)· Es wurden dann 18,7 ml (0,14 Mol) Trimethylphosph.it zugesetzt.
Nach Zugabe von 300 ml Wasser wurde mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die über Calciumchlorid getrocknete organische Phase wurde verdampft und ergab 30 g Rohprodukt. Die Chromatographie desselben auf einer mit 750 g Kieselsäuregel gefüllten Säule ermöglichte die Gewinnung von 9 g des gesuchten Verfahrensprodukts in reiner kristalliner Form (Ausbeute 25 #)·
F : 124 0C
[a]j*1 : -154° (c - 1, Chloroform)
I.R. (KBr) : iOH bei 3500 cm~1
Sc - 0 bei 1750 cm*
N.M.R. (CDCl3) t 0,5 ppm (5H)
(bezüglich TMS) : 3,9 ppm (3 H)
Die N.M.R.-(Magnetische Kernresonanz) und IR-Spektren dieses Produkts sind in den Figuren 1 und 2 wiedergegeben.
Analyse: C21H26N2°3
berechnet: C 71,15 - H 7,39 - N 7,90 gefunden: C 71,12 - H 7,42 - N 7,75
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Die erfindungsgemäßen Aspidospermldlne sind überführbar in Vincamin, 16-Epi-vincamin, 14,15-Dehydro-vincamin, 14,15-Dehydro-i6-epi-vincamin und deren entsprechende Vincinderivate (H β Methoxy) durch Behandlung in saurem Milieu, wie dies z. B. in den angegebenen PR-PSen beschrieben wird· Durch katalytische Hydrierung können sie alle wieder in Vincaminderivate überführt werden, welche die wertvollen Synthese-Zwischenprodukte darstellen·
Ferner zeichnen sie sich auch selbst durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus, wie die folgenden toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen an der gemäß obigem Beispiel hergestellten Verbindung zeigen·
I Toxikologische Untersuchungen Untersucht wurden
1. die akute Toxizität,
2· die chronische Toxizität (Ratten und Hunde),
3. die verzögerte Toxizität,
4· die lokale und allgemeine Toleranz und
5. mögliche teratogene Effekte·
Aufgrund dieser Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß die Verbindung vollkommen verträglich ist sowohl per oral als auch parenteral oder intramuskulär, ohne irgend eine lokale oder allgemeine Reaktion hervorzurufen.
Die bei der Untersuchung der akuten Toxizität erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden wiedergegeben, wobei diese Versuche an Mäusen und Ratten durchgeführt wurden und die Verabreichung intravenös, suboutan und durch Magenschlauch erfolgte. Die getesteten Dosierungen wurden in einem Volumen von 1 ml/ 100 g Körpergewicht appliziert, wobei jede Dosis an 5 männliche und 5 weibliche Versuchstiere verabreicht wurde; die DL
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wurde nach der Methode von Spaerman-Karber bestimmt.
Art der
Versuchstiere 		Art der
Verabreichung 		DL 5O/72h/mg/kg
Mäuse i.v.
8.C.
P.O. 		86,0
175,7
860,0
Ratten i.v·
8.C.
P.O. 		63,4
125,6
777,4
II Pharmakologische Untersuchungen
Die Untersuchungen wurden an der Maus, dem Kaninchen und der Ratte durchgeführt.
1. Versuche mit Mäusen: Durch eine Unterdruck-Hypoxie hervorgerufene Sterblichkeit 1.1 Technik
Die Bedingungen in einer fiktiven großen Höhe wurden nachgeahmt, indem die Mäuse in einen luftdichten Behälter eingebracht wurden, in welchem der Druck allmählich gesenkt wurde auf 190 nHg (entsprechend etwa 10 000 Meter Höhe) mit Hilfe einer Pumpe vom Typ CEM solcher Art, daß die gewünschte Höhe durchschnittlich in 1 Minute 10 Sekunden erreioht wurde. Ein Präzisionsseitmesser wurde sodann in Gang gesetzt und ee wurde der genaue Zeitpunkt notiert, wo die Thoraxbewegungen aufhörten. Jede Maus wurde als "geschützt" angesehen, deren Überlebenszeit mehr als das Doppelte des Durchschnittswerts betrug,
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der in der entsprechenden Versuchsreihe "Lösungsmittel-Vergleichsprobe'· festgestellt wurde·
Aus dem Prozentsatz der "geschützten" Mäuse wurde die aktive Dosis 50 berechnet nach der graphischen, von Litchfield und Wilcoxon (J· Pharm. Exp. Ther., $6,, 1949, 99 - 113) beschriebenen Methode·
1*2 Art der Verabreichung
Die Verbindung wurde intraperitoneal verabreicht 20 Minuten vor der Simulierung der Höhe; unabhängig von der Dosis betrug das injizierte Volumen immer 20 ml/kg.
Es wurde ferner die Wirkung bei Verabreichung mit Speiseröhrensonde 60 Minuten vor Durchführung des Tests untersucht, wobei das verabreichte Volumen immer 20 ml/kg betrug.
Alle Versuche wurden durchgeführt an männlichen erwachsenen (4 bis 5 Wochen alten) Mäusen EOPS9 des Stammes NMRI-Han, die aufs Geratewohl zu Versuchsgruppen zusammengestellt wurden nach einer 18 Stunden langen Wasserdiät·
1.3 Ergebnisse
Die Ergebnisse bei parenteraler Verabreichung sind in der folgenden Tabelle 1.3.1 wiedergegeben.
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Tabelle 1.3.1
Dosis mg/kg Zahl der Tiere Mittelwert und
i.p. 12 Fehlergrenze
2,5 12 88,4 + 7,01
5,0 12 108,5 + 20,22
10,0 12 155,7 + 30,42
15 12 179,6 + 32,07
20 12 275,4 + 39,77
30 308,5 + 35,65
Die Ergebnisse bei oraler Verabreichung sind in der folgenden Tabelle 1.3*2 wiedergegeben.
Tabelle 1.3.2
Dosis mg/kg Zahl der Tiere Hittelwert und
p.o. 20 Fehlergrenze
50 20 122,6 i 11,75
100 20 186,8 i 25,70
150 20 179,7 + 20,23
200 20 287,0 ± 25,58
250 20 306,5 + 29,46
300 281,6 + 30,61
Die aktive Dosis 50 (DA 50) ist in der folgenden Tabelle 1.3.3 wiedergegeben.
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Tabelle 1.3.3
Art der
Verabreichung DA 50
ί·ρ· 18,6 mg
p.o. 246,8 mg
1.4 Zusammenfassung
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß unabhängig von der Art der Verabreichung die getestete Verbindung Mäuse zu schützen vermag gegen die toxischen Effekte einer simulierten Höhen-Wirkung·
2· Untersuchungen am Kaninchen: Wirkungen auf die Entwicklung
der durch das Vorliegen eines einseitigen Cerebralödems gestörten Cortical-ELektrogenese beim wachen Kaninchen
2.1 Technik
48 Stunden vor der Anwendung wurde die Schädeldecke des Tieres freigelegt und über der Knochenplatte wurden im Kontakt mit der harten Hirnhaut Elektroden aus rostfreiem Stahl befestigt an den frontalen und ocoipitalen Ableitungsstellen beiderseits der Mittel- und Quernähtβ. Das Elektrocortioogramm wurde aufgenommen mit einem KLektroenzephalogramm-REECrA MIRI HDIT TR in Querschaltung und in Längssohaltung, wobei eine vierte Spur zur Aufzeichnung des Elektrokardiogramms diente· Zur einseitigen Ableitung wurde eine Knoohenöffnung von 7 bis 10 mm im Durchmesser im temporo-ocoipitalen Bereich geschaffen und diese Operation führte 48 Stunden später zu keiner merklichen Störung der corticalen elektrischen Aktivitäten·
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Bas Ödem wurde sodann erzeugt durch Herausziehen der Duramater und der Arachnoidea und es äußerte sich meistens in Form einer Cortex-Hernie· Die Behandlung wird sodann vorgenommen und die elektrocorticographische Aufzeichnung wird die gesamten folgenden Stunden fortgesetzt nach Verabreichung der zu testenden Produkte sowie 24 und 48 Stunden später.
Die Wirkung der getesteten Produkte wurde beurteilt nach der grundlegenden Elektrogenese, insbesondere nach dem Vorliegen von langsamen Nachschwankungen und nach dem Ansprechen der corticalen Reaktivität auf zwei exterozeptive Reize: Es handelt sich dabei um eine rezeptive Stimulierung (elektrische Schwingungen 2 Sekunden lang) und um eine nocizeptive Reizung der Hautnervenenden durch Zupfen der Rückenhaut mit Hilfe einer Kocher-Pinzette·
Die Verabfolgung der Verbindung erfolgte entweder intravenös oder intragastral·
2·2 Intravenöse Verabreichung
Die Verbindung zeigte eine therapeutische Aktivität hinsichtlich der ödematösen Symptomatologie sowohl bezüglich der spontanen Elektrogenese als auch der Dauer der Weckreaktionen, die bei exterozeptiven Reizen erhalten werden. Die verabreichten Dosen betrugen pro kg Körpergewicht 0,5 mg, 1 mg und 2 mg.
2.3 Intragastrale Verabreichung
In einer Dosis von 5 mg/kg erhöhte die Verbindung eindeutig den Wert des Index 1R" und diese vorteilhafte Wirkung lag in der Größenordnung von 30 jC. In einer Dosis von 10 mg/kg wurde eine erkennbare Verbesserung des Wertes des Index "R1* 8 Stunden lang nach Einnahme erhalten.
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2.4 Zusammenfasstang
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung ehe vorteilhafte Wirkung hervorruft auf die Hervorrufung von Rindenaktionsströmen, wenn die Cortieal-Elektrogenese gestört ist durch das Vorliegen eines einseitigen Cerebralödems beim wachen Kaninchen·
3· Untersuchungen an der Ratte: Wirkung auf ein Syndrom der
"räumlichen Desorientierung1*
3*1 Technik
Die Untersuchungen wurden an männlichen Ratten des Stammes Wistar AF-Han EOFS durchgeführt, die etwa 160 g wogen und 6 bis 7 Wochen alt waren·
Nach einem ersten Durchlauf, bei dem die Ratten bis zum Ausgang vom Experimentator geführt werden, werden sie zunächst 4 Versuchsdurchgängen in 2 Tagen in einem aquatischen Labyrinth, wie es von Giurgea und Houravieff-Lesuisse (J* Pharmacol· Paris, 1972, ^, 1, 17-30) ausgesetzt·
Am dritten Tag werden die Ratten einem supramaximalen Elektroschock unterworfen, der von einem Neurovac erteilt und von einem Oscillograph CRC OC 342 gesteuert wird* der elektrische Schock entspricht folgenden Charakteristikat 100 c/s, 0,5 ms, 1 Sekunde, 60 Volt·
Nach dem Durchlaufen des Labyrinths 20 Minuten nach dem Elektroschock erhalten die Ratten ihre Behandlung durch eine Speiseröhrensonde· Zwei Versuche wurden durchgeführt 40 und 100 Hinuten nach der Behandlung, entsprechend 60 bzw· 120 Minuten nach Verabreichung des elektrischen Schocks, wobei mit Hilfe eines Zeitmessers für jedes Tier die für den Durchlauf benötigte Zeit festgestellt wurde; ferner wurde auoh die
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Zahl der Irrtümer notiert·
3.2 Verabreichung der Verbindung
Die Ratten wurden nach dem vierten Durchlauf 18 Stunden lang auf eine Wasserdiät gesetzt· Die Verbindung wurde intragastral in einem Volumen von 5 ml/kg verabreicht.
3·3 Auswertung der Ergebnisse
Es wurde bestimmt:
- die erforderliche Zeit, um das aquatische Labyrinth zu verlassen,
- die Durchschnittszahl der bis zum Verlassen des Labyrinths unterlaufenen Fehler und
- der Prozentsatz der "Normaltiere11, d, h· derjenigen Ratten, welche das Labyrinth durchliefen und nur 0 bis 4 Fehler machten.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3*4 aufgeführt·
Tabelle 3.4
Dosis/kg vor dem b C 20 nach dem El 96
103 		ektroschock 2
9 		C 120 Hinuten C
3,4
3,4 		80
77 		a Hinuten Hinuten 28
17 		a b 52
47
Elektroschock 186
168 		b Jb 68
80 		8,9
8,9
50 mg
100 mg 		a 23,
22. 		15,
13,
39
37
,4 0
,6 0
a a durchschnittliche Durchlaufzeit in Sekunden b a durchschnittliche Zahl der Fehler c a Prozentsatz der Durchschnittstiere
▼ a Verabreichung mittels Hagenschlauch
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Die Ergebnisse zeigen, daß unter den beschriebenen Versuchebedingungen die oral verabreichte Verbindung die Zurückgewinnung der bereits fixierten Gedächtniserinnerung beschleunigt und auf die Wiederaufnahme eines wirksamen oxydativen Metabolismus einwirkt und somit auf eine angemessene nervliche fiepolarisation.
Die durchgeführten pharmakologisohen Untersuchungen zeigen die wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Aufgrund dieser ausgeprägten Aktivität und der cerebralen vasodilatatorischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Erfolg in der Humanmedizin anwendbar·
Sie können mit Vorteil für die orale Verabreichung formuliert werden in Form von Tabletten, Drageetabletten, Gelkapseln und Tropfen. Ferner können sie auch in Form von Suppositorien vorliegen und in Form von injizierbaren oder trinkbaren Lösungen* Jede Einheitsdosierung von 0,1 bis 1 g kann 0,01 bis 0,5 g der aktiven Komponente enthalten.
Xm folgenden werden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Mittels gegeben, welohe die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.
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1. Tabletten
erfindungsgemäße Verbindung 0,020 g
Talk 0,012 g
Lactose 0,035 g
Magnesiumstearat 0,015 g Zucker q.s.p. 1 Tabl, von 0,200 g
2. Drageetabletten
Kern erfindungsgemäße Verbindung O9018 g Maisstärke 0,012 g Magnesiumstearat 0,018 g
Talk 0,020 g
Zucker q.s.p· 1 Kern von 0,150 g Hülle Schellack 0,02 g
Talk 0,20 g
Carnaubawaohs Spuren Titanoxid 0,005 g Zucker q.s.p. 1 Drageetablette
von 0,250 g
erfindungsgemäße Verbindung 0,010 g
Magnesiueatearat 0,036 g
Talk O9 005 g für 1 Gelkapsel
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Am Injizierbare Lösung
erfindungsgemäße Verbindung 0,025 g
isotonische Lösung q.s.p. 5 ml
Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen angezeigt bei cerebraler BlutkreislaufInsuffizienz, akuten Unfallfolgen mit cerebraler BlutkreislaufInsuffizienz, Affekte vaskulären Ursprungs auf dem Gebiete HNO und Ophthalmologie, Folgeerscheinungen von Hirnverletzungen und nach neurochirurgischen Eingriffen· Die Posdogie ist eine Funktion des Gewichts des Kranken und der Schwere des Symptoms und beträgt im Durchschnitt 2 Einnahmen pro Tag morgens und abends im Laufe der Mahlzeiten, d. h· während des Frühstücks und Abendessens·
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Claims (8)

  1. 273Η81
    Patentansprüche
    Aspidospermidine der Formel
    OH
    worin bedeuten:
    R ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest und X und Y für sich allein Wasserstoffatome, oder gemeinsam eine zusätzliche Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind·
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Aspidosperminen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel
    überführt in ihr Carbanion der Formel
    709883/0978
    OfHOtNAL INSPECTED
    273U81
    worin M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallion bedeutet, das erhaltene Carbanion mit Sauerstoff überführt in das Hydroperoxid der Formel
    und das erhaltene Hydroperoxid reduziert, wobei in den Formeln A einen dreiwertigen Rest der Formel
    bedeutet, in der R, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
    709883/0976
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des Carbanions die Amine zwischen -80 und +50 0C 5 Minuten bis 12 Stunden lang mit einem Alkalimetallhydrid, einem Alkalireballamid, einem Alkalimetallalkylamid, einem Alkalimetallalkylsilylamid, einem Alkalimetallalkohol at oder einem Erdalkalimetallalkoholat behandelt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Sauerstoff unter einem Druck von 1 bis 10 kg/cm zwischen -30 und +50 0C 5 Minuten bis 12 Stunden lang durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Reduktionsmittel vom Typ Alkylphosphit, Borhydrid oder Salz in seiner niedrigeren Wertigkeitsstufe zwischen -30 und +50 0C durchführt.
  6. 6· 1,2-Dehydro-16-carbomethoxy-i6-hydroxy-aspidospermidin.
  7. 7. Mittel mit vasodilatatorischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Aspidospermidin nach Ansprüchen 1 oder 6 als aktive Komponente.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 7 in Einheitsdosen, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosis 0,01 bis 0,5 g Aspidospermidin enthält.
    709883/0976
DE19772731481 1976-07-13 1977-07-12 Aspidospermidine Ceased DE2731481A1 (de)

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