CH630052A5 - Verfahren zur herstellung von 5-(quaternaeren-alkyl)resorcinen. - Google Patents

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CH630052A5
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Charles Wilbur Ryan
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)resorcinen durch Umsetzen von 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Car-
630 052
binol in Gegenwart einer Säure unter ausschliesslicher Bildung eines l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-alkyl) benzols, das man durch Umsetzen mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit in ein neues 2,6-Dimethoxy-4-(quaternäres-alkyl)phenyl-disubstituiertes-phosphat überführt. Durch Reduktion dieses Phenylphosphatderivats mit einem Alkalimetall erhält man ein l-(Quaternäres-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol, dessen anschliessende Umsetzung mit einem Demethylierungsmittel ein 5-(Quaternäres-alkyl) resorcin ergibt.
Es ist eine Reihe von 5-Alkylresorcinen bekannt. Für solche Verbindungen gibt es die verschiedensten Anwendungszwecke, und sie stellen beispielsweise wertvolle Ausgangsmaterialien zur Synthese von l-Hydroxy-2-alkyldibenzo-pyranderivaten dar. In J. Am. Chem. Soc. 70,664 (1948)
wird angegeben, dass sich die biologische Wirksamkeit derartiger Dibenzopyranderivate durch Einführung einer Verzweigung an der Stellung Y des 3-Alkylrestes verbessern lässt. Hierdurch wird die Herstellung von 5-(Quaternären-al-kyl)resorcinen notwendig, aus denen sich derartige Dibenzo-pyrane mit hochverzweigten Seitenketten in Stellung 3 bilden lassen. Wie das in obiger Literaturstelle beschriebene Verfahren zeigt, ist die Synthese von 5-(Quaternären-alkyl)-resorcinen besonders schwierig. Dieses Verfahren geht aus von einer Umsetzung von 3,5-Dimethoxybenzoesäure zu 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, den man dann zum 3,5-Dimeth-oxybenzylalkohol reduziert. Durch Chlorierung dieses Alkohols gelangt man zum 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, das man anschliessend in 3,5-Dimethoxybenzylcyanid überführt. Die Dialkylierung dieser Verbindung ergibt das 3,5-Dimeth-oxyalpha,alpha-dimethylbenzylcyanid, durch dessen Umsetzung mit n-Pentylmagnesiumbromid man zu 3,5-Dimeth-oxy-(l,l-dimethyl-2-oxoheptyl)benzol gelangt. Durch nachfolgende Reduktion dieser Verbindung erhält man den entsprechenden Alkohol, den man anschliessend zu dem entsprechenden Alken dehydriert. Die Reduktion des dabei erhaltenen Alkens führt dann zu 3,5-Dimethoxy-(l,l-di-methylheptyl)benzol. Durch Demethylierung dieser Verbindung gelangt man schliesslich zum gewünschten Resorcin.
Andere Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen werden in US-PS 2 888 503 beschrieben, wonach man ein 2,6-Dimethoxyphenol mit einem Alkenylbromid zu einem l-Alkenoxy-2,6-dimethoxybenzol umsetzt, diese Verbindung dann durch Umlagerung, was im allgemeinen durch Erhitzen erfolgt, in ein l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-alkenyl-benzol überführt, durch dessen nachfolgende Hydrierung man das entsprechende l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-alkyl-benzol erhält.
Weitere Verfahren gehen aus US-PS 3 729 519, 3 790 636 und 3 838 181 hervor, die über ein Alkenylalkanon verlaufen, das man durch Umsetzen mit einem Malonsäureester in ein Cyclohexanon überführt, welches man anschliessend aromatisiert und schliesslich in ein Resorcin umwandelt.
Aus obigen Ausführungen wird klar, dass die bekannten Verfahren zur Herstellung von Resorcinzwischenprodukten wirtschaftlich uninteressant sind, da sie über zu viele Stufen verlaufen und von nicht wohlfeilen Ausgangsmaterialien ausgehen.
Es wurde nun gefunden, dass sich 2,6-Dimethoxyphenol überraschenderweise in Stellung 4 nahezu ausschliesslich alkylieren lässt, wenn man es mit einem tertiären Carbinol in Gegenwart einer Säure umsetzt. Eine derartige Alkylierung führt zu einem l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-al-kyl)benzol, das sich dann ohne weiteres in ein 5-(Quater-näres-alkyl)resorcin überführen lässt. Dieses Verfahren ergibt das jeweils gewünschte 5-(Quaternäre-alkyl)resorcin in lediglich vier Verfahrensstufen in hoher Ausbeute und geht von verhältnismässig wohlfeilen Ausgangsmaterialien aus.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)resorcinen der Formel
H V/ \ /0H
I
\y i,
10
I
R
worin
Rj für Adamantyl oder -CR2R3R4 steht,
i5 die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander Ci-C6-Alkyl bedeuten und der Substituent R4 für Q-Q-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl steht,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man 20 (A) 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RjOH, worin der Substituent Rj obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Säure aus der Gruppe Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und/oder p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 2,6-Dimethoxy-25 4-(quaternären-alkyl)phenol der Formel II
OH
30
CHsOx / ^ /OCHs fi Î
\/
II -V
35 j
Ri worin Rx obige Bedeutung hat, umsetzt,
40 (B) die dabei erhaltene Verbindung der Formel II oder ein Alkalisalz hiervon anschliessend mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit der Formel III
Halogen-I^
.ORs
II ORs 0
III
worin R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen für Äthylen oder Pro-pylen stehen und sich Halogen auf Brom, Chlor oder Jod bezieht, in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenyl-di-substituierten-phosphats der Formel IV
55
60
65
0
n ORs o-Px I ORs
CHsOx /OCHs
IV
8
I
Ri
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worin die Substituenten Rl5 R5 und Re die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt,
(C) die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel IV dann durch Umsetzen mit einem Alkalimetall in das entsprechende l-(Quaternäre-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol der Formel V
CHsOx /OCHs
I
Ri worin der Substituent Rj obige Bedeutung besitzt, überführt und
(D) die Verbindung der Formel V dann schliesslich unter Verwendung eines Demethylierungsmittels aus der Gruppe Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in eine Verbindung der eingangs genannten Formel I überführt.
Einzelbeispiele für tertiäre Carbinole der Formel RjOH, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren verwenden lassen, sind tert.-Butanol, 1,1-Dimethyl-l-butanol, 1-Methyl-1-äthyl-l-hexanol, 1,1-Dimethyl-l-heptanol, 1,1-Di-n-pro-pyl-l-butanol, 1-Methyl-l-n-butyl-l-phenylmethanol, 1,1 -Dimethyl-l -phenylmethanol, 1-Methyl-l -äthylcyclo-hexylmethanol, 1,1-Di-n-hexyl-l-phenylmethanol oder
I,1 -Dimethyl-1 -adamantylmethanol.
Die Umsetzung zwischen dem 2,6-Dimethoxyphenol und dem tertiären Carbinol wird in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure, nämlich Methansulfonsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Es lässt sich hierzu auch die Lewissäure Bortrifluorid verwenden. Eine besonders bevorzugte Säure ist die Methansulfonsäure.
Zur Durchführung der Alkylierungsreaktion vermischt man im allgemeinen etwa äquimolare Mengen 2,6-Dimethoxyphenol und des jeweiligen tertiären Carbinols in Gegenwart einer Säure. Die hierzu verwendete Säuremenge ist nicht kritisch, und es kann gewünschtenfalls mit einem solchen Säureüberschuss gearbeitet werden, dass die Säure ausser ihrer Funktion als Alkylierungskatalysator auch als Lösungsmittel für die Umsetzung wirkt. Wahlweise lässt sich die Umsetzung auch in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, durchführen, wobei man als Katalysator eine molare Menge Säure einsetzt. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 25 bis 80 °C durchgeführt werden, wobei man normalerweise bei etwa 50 °C arbeitet. Die Alkylierung ist gewöhnlich innerhalb von 1 bis 10 Stunden praktisch beendet, gewünschtenfalls kann jedoch auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.
Die Isolierung des Produkts erfolgt am einfachsten durch Entfernen der Säure aus dem Reaktionsgemisch, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise zu einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Äthylacetat gibt und die Lösung dann mehrmals mit Wasser und gewünschtenfalls mit einer wässrigen Base, wie einer Natriumbicarbonatlösung, wäscht, um auf diese Weise irgendwelche Säurerückstande vollständig zu entfernen.
Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels aus der organischen Lösung gelangt man zum Produkt der Formel
II, das gewöhnlich nicht weiter gereinigt zu werden braucht.
Obwohl erwartungsgemäss die Stellung der Alkylierung des 2,6-Dimethoxyphenols von den in ortho-para-Stellung lenkenden Einflüssen der beiden Methoxygruppen bestimmt werden sollte, kommt es bei dem oben beschriebenen Alky-5 lierungsverfahren überraschenderweise praktisch überwiegend zu einer Substitution in meta-Stellung zu den beiden Methoxygruppen, wodurch nahezu ausschliesslich ein 1-Hy-droxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternäres-alkyl)benzol entsteht. Dieses Ergebnis ist äusserst überraschend und stellt einen be-lo achtlichen Fortschritt bei der Herstellung von 2,6-Dimeth-oxy-4-(quaternären-alkyl)phenolen dar.
Die nächste Verfahrensstufe bei der erfindungsgemässen Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)resorcinen besteht in einer Umsetzung eines l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quater-15 nären-alkyl)benzols der Formel II mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit der Formel III unter Bildung des entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)-phenyl-disubstituierten-phosphats der Formel IV. Diese Umsetzung verläuft ganz normal und es wird hierzu bei-20 spielsweise auf J. Med. Chem. 8,409 (1965), J. Chem. Soc. 1955, 522 und J. Org. Chem. 23, 131 (1958) verwiesen. Für eine entsprechende Umsetzung vermischt man gewöhnlich etwa äquimolare Mengen eines l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)benzols und eines disubstituierten 25 Phosphits in Gegenwart eines Kohlenstofftetrahalogenids und einer äquimolaren Menge einer Base. Beispiele für di-substituierte Phosphite, die bei einem solchen Verfahren im allgemeinen verwendet werden, sind Dimethylphosphit, Di-äthylphosphit, Dipropylphosphit, Diphenylphosphit, Me-30 thylphenylphosphit, Äthylphenylphosphit, 1,3-Dioxo-2-phosphacyclopenta-2-oxid oder l,4-Dioxa-2-phospha-cyclohexa-2-oxid. Das disubstituierte Phosphit reagiert mit einem Kohlenstofftetrahalogenid, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder Tetrajodkohlenstoff, und 35 einem tertiären Amin als Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, unter in-situ-Bildung eines halogenierten disubstituierten Phosphits, das dann mit dem l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)benzol reagiert.
40 Gewünschtenfalls lässt sich die Verbindung der Formel II auch in ein Alkalisalz, wie ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, überführen und mit dem halogenierten Phosphit umsetzen. Unabhängig davon, ob man das Phenol der Formel II in freier Form oder in Salzform einsetzt, sind die 45 Reaktionsbedingungen gleich, wobei man bei einer vorherigen Überführung des Phenols in ein Phenolsalz bei der eigentlichen Umsetzung dann jedoch keine Base braucht.
Die Reaktion wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Chloroform, Dichlor-50 methan oder Tetrachlorkohlenstoff, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen —20 und 50 °C arbeitet. Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 12 bis 24 Stunden im wesentlichen beendet.
Die bei obiger Umsetzung erhaltenen Reaktions-55 produkte, nämlich die 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)-phenyl-disubstituierten-phosphate der Formel IV, bei denen es sich um neue Zwischenprodukte handelt, lassen sich aus dem oben beschriebenen Reaktionsgemisch ohne weiteres isolieren, indem man dieses gegebenenfalls mit einem mit 60 Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, verdünnt und die dabei erhaltene Lösung mehrmals mit Wasser und gewünschtenfalls mit wässriger Natriumhydroxidlösung sowie mit einer wässrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, 65 wäscht. Durch nachfolgendes Entfernen des organischen Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, gelangt man zum gewünschten 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)-
phenyl-disubstituierten-phosphat. Dieses Produkt braucht im allgemeinen nicht weiter gereinigt zu werden. Es lässt sich gewünschtenfalls jedoch in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie, weiter reinigen.
Typische Beispiele für 2,6-Dimethoxy-4-(quaternäre-al-kyl)phenyl-disubstituierte-phosphate, die sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellen lassen, sind folgende: 2,6-Dimethoxy-4-(l, 1 -dimethylheptyl)phenyldiäthyl-phosphat,
2,6-Dimethoxy-4-( 1 -äthyl-1 -methylpentyl)phenyldimethyl-phosphat,
2,6-Dimethoxy-4-(l, 1-di-n-butylhexyl) -phenyldipropylphosphat
2,6-Dimethoxy-4-( 1 -methyl-1 -phenylbutyl)phenyldiphenyl-phosphat,
2,6-Dimethoxy-4-adamantylphenylmethyläthylphosphat, 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-di-n-propyladamantylmethyl)-
phenyldiäthylphosphat, 2,6-Dimethoxy-4-(l-methyl-l-n-propylcyclohexylmethyl)-
phenyläthylphenylphosphat,
2-[2,6-Dimethoxy-4-(l, 1 -dimethylhexyl)phenoxy]-1,3-dioxa-
2-phosphacyclopenta-2-oxid,
2,6-Dimethoxy-4-(l, 1 -di-n-hexylheptyl) -phenyldiäthylphosphat.
Die in obiger Weise hergestellten 2,6-Dimethoxy-4-(qua-ternären-alkyl)phenyl-disubstituierten-phosphate der Formel IV setzt man dann mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium um, um auf diese Weise den disubstituierten Phosphatrest zu entfernen, wodurch man zu den entsprechenden l-(Quaternären-alkyl)-3,5-dimethoxyben-zolen der Formel V gelangt. Hierbei handelt es sich um eine bekannte Umsetzung, die man beispielsweise wie in J. Med. Chem. 8,409 (1965), J. Chem. Soc. 1955, 522 und J. Org. Chem. 23,131 (1958) vornimmt. Im einzelnen wird diese Umsetzung bevorzugt durchgeführt, indem man eine Lösung des 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenyl-di-substituierten-phosphats in einem Lösungsmittel, wie Di-äthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einer Lösung des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak gibt. Im allgemeinen arbeitet man dabei mit einer 2molaren Menge des jeweiligen Alkalimetalls. Gewünschtenfalls können jedoch auch überschüssige Mengen hiervon eingesetzt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet, und die Isolierung des Produkts erfolgt, indem man zuerst eventuell noch vorhandenes nichtumgesetztes Alkalimetall zersetzt, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt, und im Anschluss daran eventuell vorhandene Lösungsmittel beispielsweise einfach durch Destillation entfernt. Gewünschtenfalls kann man das Produkt auch in einem mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, lösen und das Ganze dann zuerst mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung und anschliessend mit Wasser waschen. Durch nachfolgende Entfernung des organischen Lösungsmittels gelangt man zum gewünschten l-(Quaternären-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol der Formel V, das normalerweise nicht weiter gereinigt zu werden braucht.
Die nächste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in einer Spaltung der beiden Methyläthergruppen des l-(Quaternären-alkyl)-3,5-dimethoxybenzols durch Umsetzen mit einem Demethylierungsmittel, wodurch man das entsprechende 5-(Quaternäre-alkyl)resorcin der Formel I erhält. Eine solche Spaltung lässt sich bevorzugt erreichen, indem man das Dimethoxyderivat einfach in einem Gemisch aus Pyridinhydrochlorid erhitzt. Erhitzt man ein derartiges Gemisch z.B. über eine Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden auf Rückflusstemperatur, dann werden die beiden Methyläther630 052
gruppen gespalten. Wahlweise kann man das l-(Quaternäre-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol der Formel B auch mit einem Bortrihalogenid, nämlich Bortribromid oder Bortrichlorid, oder einem Aluminiumhalogenid, nämlich Aluminiumbro-mid oder Aluminiumchlorid, umsetzen, wodurch es ebenfalls zu einer Spaltung der beiden Methyläthergruppen kommt. Zur Durchführung dieser Umsetzung arbeitet man am besten in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und im allgemeinen bei erniedrigten Temperaturen im Bereich von — 80 bis 25 °C. Das auf diese Weise erhaltene Produkt der Formel I kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden und lässt sich durch Umkristallisieren oder Chromatographieren weiter reinigen. Die Spaltung der beiden Methyläthergruppen lässt sich ferner auch erreichen, indem man das l-(Quaternäre-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol mit einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure in Essigsäure umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5-(Quaternären-alkyl)resorcine sind, wie bereits angegeben, wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel. So verwendet man beispielsweise 5-(l,l-Di-methylheptyl)resorcin zur Herstellung von 1-Hydroxy-3-( 1, l-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-di-methyl-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und bei dieser Verbindung handelt es sich um ein äusserst interessantes Mittel zur Behandlung von Depressionen bei Menschen (US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603). In ähnlicher Weise braucht man 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin zur Synthese von 3-(l,l-Dimethylheptyl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l,9-diol, nämlich einem wertvollen blutdrucksenkenden Mittel. Ein grosstechnisch durchführbares und wirtschaftlich verlaufendes Verfahren zur Herstellung von5-(Quaternären-alkyl)resorcinen in hoher Ausbeute ist daher wünschenswert, und das erfindungs-gemässe Verfahren stellt ein derartiges Verfahren dar.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol Eine Lösung von 15,4 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und 14,4 g 1,1-Dimethyl-l-heptanol in 20 ml Methansulfon-säure wird auf 50 °C erhitzt und 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und extrahiert die dabei erhaltene wässrige Lösung mehrmals mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser sowie mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 27,4 g 1-Hydroxy-2,6-di-methoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 0,5-1,9 (m, 19H, 1,1-Di-methylheptyl), delta 3,9 (s, 6H, OCH3), delta 6,58 (s, 2H, aromatisch)
Beispiel 2
l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol Ein Gemisch aus 30,2 g 1,1-Dimethyl-l-hydroxyheptan und 30,8 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol versetzt man tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, wobei man die Temperatur unter 45 °C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 7 Stunden bei 50 °C. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 350 ml Eiswasser und extrahiert das gründlich durchmischte wässrige Gemisch dann zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan. Die Di-chlormethanlösung wäscht man dann zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie zweimal mit jeweils 250 ml Wasser. Durch nachfolgendes Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat, Filtrieren und anschliessendes Eindampfen dieser Lösung unter ver5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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mindertem Druck gelangt man zu 49,5 ml flüssigem 1-Hy-droxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol, das über eine Reinheit von 91 % verfügt. Eine magnetische Kernresonanzanalyse dieses Produkts ergibt, dass es mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, l-dimethylheptyl)benzol 30,2 g 1,1-Dimethyl-l-hydroxyheptan vereinigt man mit 30,8 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und rührt das Gemisch dann bei einer Temperatur von 45 °C, wobei man während dieser Zeit durch die flüssige Phase langsam insgesamt 21 g gasförmiges Bortrifluorid einführt. Das Gemisch wird dann etwa 5 Stunden bei 50 °C gerührt und anschliessend auf 300 g Eis gegossen. Die wässrige Phase extrahiert man dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan, worauf man die vereinigten Chlormethanlösungen einmal mit 300 ml Wasser, dreimal mit jeweils 150 ml Natriumbicarbonat und erneut dreimal mit jeweils 200 ml Wasser wäscht. Durch nachfolgendes Trocknen des Dichlormethans über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne, gelangt man zu 31 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1-di-methylheptyI)benzol in Form eines Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 4
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol Man arbeitet genauso wie bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Einsetzung der doppelten Mengen der Reaktionspartner und Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur von 70 °C. Auf diese Weise erhält man 56 g 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1 -dimethyl-heptyl)benzol mit einer Reinheit von 86% in Form eines Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Durch Umsetzen von 1-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol mit dem jeweiligen tertiären Carbinol nach den oben angegebenen Verfahren stellt man folgende weitere Verbindungen der Formel II her:
Beispiel 5
1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylbenzyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,2 (enges m, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl), 4,8 (doppeltes s, 6H, Methoxyl), 1,6 (s, 6H, Methylsubstituent).
Beispiel 6 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, 1 -dimethylcyclohexylmethyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl), 3,9 (s, 6H, Methoxyl), 1,9-0,8 (m, 17H, Methylsubstituent; Cyclohexyl-substituent).
Beispiel 7 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l-methyl-l-n-hexylbenzyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,3 (breites s, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring) 5,5 (d, 1H, Hydroxyl), 3,7 (doppeltes s, 6H, Methoxyl), 2,2-0,5 (m, 16H, Methylsubstituent; Hexylsubstituent).
Beispiel 8 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l, l-dimethyladamantylmethyl)benzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl), 4,8 (s, 6H, Methoxyl), 2,1-0,5 (m, 21H, Methylsubstituent; Adamantyl-substituent).
Beispiel 9
l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-adamantylbenzol NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,6 (s, 2H, aromatischer Ring), 4,9 (breites s, 1H, Hydroxyl), 3,9 (s, 6H, Methoxyl), 2,3-1,6 (m, 15H, Adamantylsubstituent).
Beispiel 10 2,6-Dimethoxy-4-(l, 1 -dimethylheptyl)-phenyldiäthylphosphat Eine Lösung von 35,9 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol (Beispiel 1) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 20,8 g Diäthylphosphit enthält, wird in einem Eisbad auf etwa 5 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von .0,5 Stunden tropfenweise unter Rühren mit 15,2 g Triäthylamin versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 17 Stunden gerührt. Sodann gibt man das Reaktionsgemisch zu 50 ml Dichlormethan, worauf man das Ganze mit Wasser und dann mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung wäscht. Die organische Lösung wird filtriert, zuerst mit 1 normaler Chlorwasserstofflösung und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem festen Produkt, durch dessen Umkristallisation aus n-Hexan man 37,0 g 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylhep-tyl)phenyl-diäthylphosphat erhält, das bei 61 bis 67 °C schmilzt.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,55 (s, 2H, aromatisch), 4,30 (2 Quartets, 4H, Äthoxymethylen), 3,85 (s, 6H, OCH3), 1,4 (t, 6H, Äthoxymethylreste), 1,25 (s, 6H, C(CH3)2).
Beispiel 10a 2,6-Dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)-phenyldiäthylphosphat 18 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylhep-tyl)benzol gibt man zu 25 ml Dichlormethan und kühlt das Ganze in einem Eisbad. Sodann werden 12 g Diäthylphos-phonchlorid der Formel III und 9,75 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf man das Gemisch aus dem Eisbad entfernt und etwa 16 Stunden rührt. Es wird anschliessend mit Wasser sowie mit 4 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschliessend filtriert man das Gemisch und wäscht die Feststoffe mit Dichlormethan sowie mit Diäthyläther. Durch Eindampfen der vereinigten flüssigen Phasen gelangt man zu 8,9 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 10 identisch ist.
Beispiel 10b 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-156phenyldiäthylphosphat 100 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylhep-tyl)benzol löst man in 400 ml Methanol und versetzt diese Lösung dann mit einer Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol. Das so erhaltene Gemisch wird kurz gerührt, abgekühlt und zum Sammeln des Natriumsalzes des Phenols filtriert, das man mit Methanol wäscht und dann unter Vakuum trocknet.
10 g des obigen Salzes rührt man in 25 ml Tetrahydro-furan und versetzt das Ganze anschliessend mit 5,3 ml Ti-äthylphosphonchlorid. Die Temperatur steigt kurz auf 35 °C an. Nach 3 Stunden langem Rühren filtriert man die Feststoffe ab und wäscht sie mit Tetrahydrofuran. Die dabei erhaltenen Flüssigkeiten werden vereinigt, und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus n-Hexan gelangt man zu 9,0 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 10 identisch ist.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von entsprechendem disubstituiertem Phosphit, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin mit dem entsprechenden 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-substituierten-benzol die folgenden Verbindungen der Formel IV her:
Beispiel 11 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylbenzyl)-phenyldiäthylphosphat NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,3 (s, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (s, 2H, aromatischer Ring), 4,3 (q, 4H, Phosphonatmethylen), 3,8 (s, 6H, aromatisches Methoxyl), 1,7 (s, 6H, Methylsubstituent), 1,4 (t, 6H, Phosphonatmethyl).
Beispiel 12
2,6-Dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylcyclohexylmethyl)-phenyldiäthylphosphat NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,5 (s, 2H, aromatischer Ring), 4,3 (q, 4H, Phosphonatmethylen), 3,9 (s, 6H, aromatische Methoxylreste), 1,9 —1,1 (m, 17H, Cyclohexyl, Phosphonatmethyl).
Beispiel 13
2,6-Dimethoxy-4-(l -methyl-1 -n-hexylbenzyl)-phenyldiäthylphosphat NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,3 (s, 5H, Phenylsubstituent), 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring), 4,4 (m, 4H, Phosphonatmethylen), 3,8 (s, 6H, aromatische Methoxylreste), 2,2-0,7 (m, 22H, Methylsubstituent, Hexylsubstituent, Phosphonatmethylreste).
Beispiel 14
2,6-Dimethoxy-4-(l, 1-dimethyladamantylmethyl)-phenyldiäthylphosphat NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring), 5,8 — 4,1 (m, 4H, Phosphonatmethylen), 3,9 (s, 6H, aromatische Methoxylreste), 2,2—0,8 (m, 20H, Methylsubstituent, Adamantyl).
Beispiel 15
2,6-Dimethoxy-4-adamantylphenyldiäthylphosphat NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,7 (s, 2H, aromatischer Ring), 4,4 (q, 4H, Phosphonatmethylen), 3,8 (s, 6H, aromatische Methoxylreste), 2,2—1,6 (m, 14H, Adamantyl), 1,3 (t, 6H, Phosphonatmethylreste).
Beispiel 16
1 -(1,1 -Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol Eine Lösung von 36,5 g2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethyl-heptyl)phenyldiäthylphosphat (Beispiel 10) in 75 ml Diäthyläther und 15 ml Tetrahydrofuran gibt man über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von metallischem Lithium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei Umgebungsdruck. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man das überschüssige Lithiummetall durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid zerstört. Anschliessend gibt man das Reaktionsgemisch zu 100 ml Diäthyläther und lässt den als Lösungsmittel verwendeten überschüssigen Ammoniak abdampfen. Die Ätherlösung wird dann mit Wasser sowie mit wässrigem Natriumhydroxid gewaschen und anschliessend getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 22,1 g 1-(1,1-Dimethyl-heptyl)-3,5-dimethoxybenzol in Form eines Öls.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,45 (d, 2H, C-2, C-6 aromatisch), 6,25 (t, IH, C-4 aromatisch), 3,75 (s, 6H, OCH3), 1,25 (s,6H, C(CH3)2).
7 630 052
Beispiel 16a 1 -( 1,1 -Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch in 1200 ml flüssigem Ammoniak ge-5 löstes Natriummetall verwendet und eine Lösung von 159 g des Produkts von Beispiel 10 in 200 ml Tetrahydrofuran einsetzt. Auf diese Weise erhält man 87 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 16 identisch ist.
io Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren behandelt man die jeweiligen 2,6-Dimethoxy-4-substituierten-phe-nyl-disubstituierten-phosphate mit Lithium in Ammoniak, wodurch man zu den folgenden l-Substituierten-3,5-dimeth-oxybenzolen der Formel V gelangt.
15 1 -( 1,1 -Dimethylbenzyl)-3,5-dimethoxybenzol, l-(l,l-DimethylcyclohexyImethyl)-3,5-dimethoxybenzoI, l-(l-Methyl-l-n-hexylbenzyl)-3,5-dimethoxybenzol, l-(l,l-Dimethyladamantylmethyl)-3,5-dimethoxybenzol, l-Adamantyl-3,5-dimethoxybenzol.
20
Beispiel 17 5-( 1,1 -Dimethylheptyl)resorcin Eine kalte Lösung von 62,5 g Bortribromid in 200 ml Dichlormethan versetzt man unter Rühren tropfenweise über 25 eine Zeitspanne von 1 Stunde mit einer Lösung von 26,4 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol (Beispiel 16) in 100 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 °C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen lässt und weitere 12 Stunden rührt. Das Reaktions-30 gemisch wird erneut auf 0 °C abgekühlt und dann langsam zu 200 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, und das Produkt extrahiert man hieraus in 2 normale Natriumhydroxidlösungen. Die wässrige alkalische Lösung wird durch Zusatz von 1 normaler Chlorwasserstoff-35 säure sauer gestellt. Die wässrige saure Lösung extrahiert man sodann mehrmals mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 20,2 g 40 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin, das bei 97 bis 99 °C schmilzt.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,35 (d, 2H, aromatisch), 6,15 (t, 1H, aromatisch), 5,20 (breites s, 2H, OH), 1,20 (s, 6H, C(CH3)2), 1,8-0,5 (m, 13H, Alkyl).
45
Beispiel 18 5-(l, l-Dimethylheptyl)resorcin Ein Gemisch aus 21,2 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-di-methoxybenzol und 55,0 g Pyridinhydrochlorid wird auf so Rückflusstemperatur erhitzt und 5,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu 150 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung extrahiert man mehrmals mit Diäthyläther, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht und trocknet. 55 Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das gewünschte Produkt in Form eines festen Rückstands. Die Umkristallisation dieses Rückstands aus 40 ml n-Hexan führt zu 13,0 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)-resorcin, das bei 97 bis 99 °C schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 60 17 identisch ist.
NMR-Spektrum (CDC13): delta 6,35 (d, 2H, aromatisch), 6,15 (t, 1H, aromatisch), 5,2 (breites s, 2H, OH), 1,20 (s, 6H, C(CH3)2).
65 Beispiel 19
5-( 1,1 -Dimethylheptyl)resorcin Eine Lösung von 425 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-di-methoxybenzol in 1700 ml Eisessig, die 850 ml 48prozentige
630 052
wässrige Bromwasserstoffsäure enthält, erhitzt man unter Rühren 12 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 6000 ml Wasser versetzt. Das wässrige Reaktionsgemisch wird gerührt, wobei das gewünschte Produkt aus der Lösung kristallisiert. Durch Filtrieren des Gemisches gelangt man zu 371 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin, das bei 93 bis 95 °C schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 17 identisch ist.
Nach den in den Beispielen 17,18 und 19 beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen des jeweiligen l-Substituierten-3,5-dimethoxybenzols folgende Resorcin-derivate der Formel I her:
Beispiel 20
5-(l,l-Dimethylbenzyl)resorcin, Smp. 108 bis 110°C NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,8 (breit, 2H, Hy-droxy), 7,3 (s, 5H, Phenylsubstituent), 6,3 (enges m, 3H, aromatischer Ring), 1,6 (s, 6H, Methylsubstituent).
Beispiel 21
5-( 1,1 -Dimethylcyclohexylmethyl)resorcin,
Smp. 145 bis 147 °C
NMR-Spektrum (CDC13): delta 8,5 (breites s, 2H, Hydroxyl), 5,9 (m, 3H, aromatisch), 2,0 — 0,9 (m, 17H, Cyclo-hexyl, gem-Dimethyl).
5 Beispiel 22
5-(l-Methyl-l-n-hexylphenyl)resorcin als Öl NMR-Spektrum (CDC13): delta 7,4 (s, 5H, Phenylsubstituent), 6,4 (d,d, 3H, aromatischer Ring), 5,2 (breites s, 2H, Hydroxyl), 2,4—0,8 (m, 16H, Methyl- und Hexylsubsti-10 tuent).
Beispiel 23
5-( 1,1 -Dimethyladamantylmethyl)resorcin, Smp. 125 bis 127 °C 15 NMR-Spektrum (CDC13): delta 9~ (breites s, 2H, Hy-droxy), 6,3 (d,d, 3H, aromatischer Ring), 2,3 —1,2 (m, 14H, Adamantyl), 0,8 (doppeltes s, 6H, Methylsubstituent).
Beispiel 24
20 5-Adamantylresorcin, Smp. 284 bis 285 °C
NMR-Spektrum (CDQ3): delta 7,9 (breites s, 2H, Hydroxyl), 6,4 (d, 2H, aromatisches H), 6,2 (d, 1H, aromatisches H), 2,3 —1,6 (m, 14H, Adamantyl).

Claims (6)

  1. 630 052
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-(Quaternären-alkyl)-resorcinen der Formel I
    HO /\ OH
    1 Î
    worin die Substituenten Rls R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt,
    (C) die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel IV dann durch Umsetzen mit einem Alkalimetall in das entsprechende l-(Quaternäre-alkyl)-3,5-dimethoxybenzol der Formel V
    I
    R
    worin
    Rj für Adamantyl oder-CR2R3R4 steht, die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander Cj-Ce-Alkyl bedeuten und der Substituent R4 für Q-Ce-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    (A) 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel R,OH, worin der Substituent Rj obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Säure aus der Gruppe Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und/oder p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenol der Formel II
    CHaCL y \ DCHz
    I
    V/
    V »
    OH
    CHaOx y yOCHs
    Ii I
    \y i
    Ri worin R] obige Bedeutung hat, umsetzt,
    (B) die dabei erhaltene Verbindung der Formel II oder ein Alkalisalz hiervon anschliessend mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit der Formel III
    JDRs HaIo-F^
    II ORs 0
    worin R5 und Re unabhängig voneinander C1-C3-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder zusammen für Äthylen oder Pro-pylen stehen und sich Halogen auf Brom, Chlor oder Jod bezieht, in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quaternären-alkyl)phenyl-di-substituierten-phosphats der Formel IV
    y
    Rs
    °~F\
    ! ORs
    CHaCl / \ /OCHs
    ï' I
    \y i
    15 Ri worin der Substituent Rj obige Bedeutung besitzt, überführt und
    (D) die Verbindung der Formel V dann schliesslich unter 20 Verwendung eines Demethylierungsmittels aus der Gruppe Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Bortrichlorid, Alu-miniumbromid, Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in eine Verbindung der eingangs genannten Formel I überführt.
    25 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensstufe (A) als Säure Methansulfonsäure, Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man bei der Verfahrensstufe (A) bei Temperaturen zwischen 25 und 80 °C arbeitet.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, XX •> dass man die Verfahrensstufe (B) bei einer Temperatur von
    —20 bis 50 °C durchführt.
    35 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensstufe (C) in Gegenwart von flüssigem Ammoniak durchführt.
  4. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 5-(Quaternären-alkyl)resorcins der Formel I, worin R! für
    40 CR2R3R4 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (A) 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RjOH, worin Rj obige Bedeutung hat, umsetzt.
  5. 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines 45 5-(Quaternären-alkyl)resorcins der Formel I, worin Rx für
    -CR2R3R4. steht und R4 ein Q-Cg-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (A) 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der Formel RjOH, worin Rj die oben angegebene Bedeutung hat, umso setzt.
  6. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (A) als Säure Methansulfonsäure, Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure verwendet.
    55 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 5-(Quaternären-alkyl)resorcins der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (B) eine Verbindung der Formel II oder ein Alkalisalz hiervon mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit der Formel III, wor-60 in Rs und R6 unabhängig voneinander für Cj-Cj-Alkyl ste-IV 1 hen, umsetzt.
    III >
    I
    Ri
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