DE2723876A1 - 17 beta-ester von testosteron und 5 alpha-dihydrotestosteron - Google Patents

Description

DR. ING. F. WtJKSTnOFF DR.K. τ. PKCIIMANN I)R. ING. U. BKnRKNS

1MPL·. ING. R. «OKTZ

PATENTANWÄLTE MÜNCITKN" OO

TKl.l.roN (089) 00 20 TKLKX S24 070

TKI.RClItAMMR I ΙΉΟΤΕΟΤΓΛΤΕΝΤ

476

Patentanmeldung

Anmelder:

AKZO N.V.

I^ssellaan 82

Oss (Niederlande)

Titel:

17ß-Ester von Testosteron und 50r-Dihydrotestosteron

709850/0900

DH. ING. F. WUESTHOFF DR.K. ν. PEOHM ANN DH. INC. D. IiEHRENS DIPl.. INO. H. GOETZ

PATENTANWÄLTE

noon mOnohbn oo 8C.I WEIOERSTRASSE t .II.»o> !OS·· «SCOSl VBLBS β·« 07·

TBLBOBAMMBl FBOTBOTrATBBT MOMOBBB

1A-49 476

Beschreibung

Die Erfindung betrifft 17ß-Ester von Testosteron und 5i>-Dihydro testosteron. Ester von Testosteron (17ß-Hydroxy- Δ -androsten-17-on) und 50-Dihydrotestosteron (17ß-Hydroxy-50rH-androstan-17-on) (im folgenden durch die Abkürzungen T bzw. DHT angegeben) sind bekannt. In der Medizin werden diese androgenen Substanzen angewandt, z.B. bei Menschen mit einem Mangel an endogenen Androgenen. Ester von T oder DHT werden üblicherweise parenteral verabreicht, d.h. in Lösungs oder Suspension in einem geeigneten flüssigen Trä ger injiziert. T und DHT zeigen nur eine geringe Aktivität, wenn sie oral verabreicht werden. Es ist bekannt, daß die orale Aktivität erhöht werden kann durch Verabreichung von T oder DHT in Gegenwart eines Öls, besonders wenn T und DHT in Form ihrer Ester verabreicht werden, die abgeleitet sind von aliphatischen Carbonsäuren, wie dem Decanoat und Undecanoat.

Überraschenderweise hat es si ch gezeigt, daß neue T- und DHT-Ester, die abgeleitet sind von bestimmten verzweigten aliphatischen Monocarbonsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen, sehr interessante androgene Aktivitäten besitzen, insbesondere bei oraler Verabreichung in Gegenwart eines pharmazeutisch verträglichen Lipoids.

Die Erfindung betrifft daher neue 17ß-Bster von T und DHT, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Monocarbonsäure der Formel

709850/0900

-ί -

O R₁

Il I

H0-c-(cH₂)_n-c~R₂ 2723876

in der η O oder 1 ist, R₁ eine C₁- bis C,--Alkylgruppe, R₂ eine C-,- bis CjQ-Alkylgruppe unter der Voraussetzung, daß R₂ keine C,- bis C^-Alkylgruppe ist, wenn R₁ eine C₁- bis C~-Alkylgruppe

2 heöier
ist, und Rp vorzugsweise gleich R₁ ist, wenn R₁ eine C-,- bis Cc-Alkylgruppe ist,und eine C„- bis C_Q-Alkylgruppe, wenn R₁ eine C₁- bis C₂-Alkylgruppe ist, oder R₂ eine cycloaliphatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, die einen 6-gliedrigen Ring enthält, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe mit

7 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise θ bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, die durch C₁- bis C,-Alkyl substituiert sein kann, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der C-Atome in der Estergruppe im Bereiche von 8 bis 16, vorzugsweise

8 bis 12, liegt.

Die neuen Ester können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von T oder DHT mit der Monocarbonsäure oder einem funktioneilen Derivat davon, wie dem Säurehalogenid (Säurechlorid oder Säurebromid) oder dem Säureanhydrid.

Die Itasetzung von T oder DHT mit der Monocarbonsäure ale solcher kann durchgeführt werden zum Beispiel durch Zu sammenschmelzen der beiden Reaktionsteilnehmer oder durch Itasetzung der beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Hilfe eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid.

../3 709850/0900

- Y-

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säurehalogenid, wie einem Chlorid, wird Üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Hexan, Toluol, Pyridin, und in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Dimethylanilin, durchgeführt.

Die Umsetzung von T oder DHT mit dem Säureanhydrid wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Hexan, Pentan, Toluol, und in Gegenwart entweder einer Base, wie Pyridin, oder eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Dinitrobenzolsulfonsäure und/oder SuIfosalicylsäure, durchgeführt.

Beispiele für verzweigte aliphatische Monocarbonsäuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester angewandt werden können,sind: 2'-Methyl-decansäure, 3'-Methyl-decansäure, 2'-Methyl-3'-cyclohexylpropionsäure, 2'-Cyclohexyl-buttersäure, Cycloheptyl-essigsäure, Cyclooctyl-essigsäure, Cyclo-octan-carbonsäure, Cyclodecancarbonsäure, Cyclododecan-carbonsäure, 3'-Butyl-heptansäure, 2'-Propyl-pentansäure und 2·-Butyl-hexansäure.

Wie oben gesagt, können auch die Säurechloride oder -bromide dieser Säuren angewandt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Ester können in Üblichen Dosisformen zur enterjlen und parenteralen Verabreichung, wie als Tabletten, Pulver, Kapseln, Körner, Pillen, BoIi, Dragfees, Granulaten, Mikrokapseln, Suppositorien, Lösungen oder Dispersionen verabreicht werden.

Die neuen T- und DHT-Ester sind besonders geeignet als androgene Substanzen zur oralen Verabreichung und sind besonders wirksam, wenn sie oral in Gegenwart einer lipoiden Substanz, vorzugsweise eines pharmakologisch verträg lichen, nicht-steroiden Lipoids verabreicht werden·

../4 709850/09Ü0

Unter pharmakologisch verträglichen, nicht-steroiden Lipoiden sind pflanzliche und tierische Öle und Fette, be stehend aus den Mono-, Di- und Triglyceriden verschiedener Fettsäuren oder Substanzen, enthaltend diese Verbindungen als Hauptbestandteile; Fettsäureester von Alkoholen; höhere aliphatische Alkohole (>6 C-Atome); gesättigte und ungesättigte Fettsäuren; die handelsüblichen synthetischen und halbsynthetischen Mono-, Di- und Triglycerid-Öle und Glycerinäther; bestimmte Arten von Wachsen und Gemische von zwei oder mehreren der obengenannten Substanzen geeignet. Die lipoide Substanz kann bei Raumtemperatur, d.h. einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 35⁰C flüssig sein. Der T- oder DHT-Ester wird dann in der lipoiden Substanz gelöst und die Lösung in ein Arzneimittel eingebaut oder zu ein^pharmazeutischen Mittel verarbeitet. Bei normaler Temperatur kann ein Teil des Esters in dem flüssigen Lipoid als Suspension vorliegen, wobei die Menge an Ester und lipoider Substanz so eingestellt werden, daß der Ester bei Körpertemperatur vollständig in der lipoiden Substanz gelöst ist.

Beispiele für lipoide Substanzen, die für erfindungsgemäße Mittel angewandt werden können, sind: Arachisöl, Rizinusöl, Sesamöl, Leinsamenöl, Sojabohnenöl, Sonnenblumen- samenöl, Olivenöl, Fischleberöl, Äthyloleat, Oleyloleat, Glyceryltrioleat, Glyceryldioleat, Glycerylmonooleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Caprinsäure, Undecensäure, Undecan- säure, Laurinsäure, Oleinsäure, synthetische Glyceride von gesättigten Fettsäuren mit 8 bis 10 oder 12 Kohlenstoffatomen, wie die Handelsprodukte Syndermin GTC und Miglyol 812, Polyoxyäthylenderivate von Glycerin, wie das Handelsprodukt Labrafil 1944, Bienenwachs und Gemische aus zwei oder mehre ren der obengenannten Substanzen.

7098S0/09Q0

_ Cf _

Die Kombination aus einem erfindungsgemäßen T- oder DHT-Ester und einem Lipoid, wenn dieses flüssig oder halbflüssig ist, kann auch zu festen oralen Verabreichungsformen, wie Pillen oder Tabletten, verarbeitet werden. Zu diesem Zweck wird die ölige Lösung des Steroidesters,

auf

zum Beispiel Calciumphosphat, Lactose-oder Cellulosederivaten, absorbiert und dann auf übliche Weise zu Tabletten oder Pillen geformt. Kombinationen der T- oder DHT-Ester mit Lipoiden, wie Glycerylmonooleat oder Caprinsäure, können, wenn sie bei Raumtemperatur fest oder halbfest aber bei Körpertemperatur flüssig sind, granuliert und zu überzogenen Pillen bzw. Dragees oder Tabletten verarbeitet werden.

Die enteralen oder parenteralen Dosierungsformen können einenpder mehrere der üblichen Exzipientien, z.B. Benzylalkohol, um die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Ölkomponente zu erhöhen, Wasser, Verdickungsmittel, wie Gelatine oder Agar, Polyäthylenglykole, Lactose, Stärke Talkum-oder Magnesiumstearat. Andere Mittel, wie Konservierungsmittel, Emulgatoren, Stabilisatoren, Netzmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Füllstoffe, Bindemittel und/oder Mittel zum Einkapseln des Arzneimittels können ebenfalls vorhanden sein.

V/ie oben gesagt, können die erfindungsgemäßen T- oder DHT-Ester in den lipoiden Substanzen, die bei Raumtemperatur flüssig sind, gelöst verabreicht werden.

Die günstigste Form zur oralen Verabreichung für diese flüssige Form eines erfindungsgemäßen Mittels sind weiche Gelatinekapseln oder Mikrokapseln. Gemäß einem Üblichen Verfahren wird die ölige Lösung, die den Wirkstoff und gegebenenfalls andere Bestandteile enthält, in Gelatine-Weichkapseln oder Mikrokapseln mit den gewünschten Dimensionen, enthaltend die gewünschte Menge an Wirkstoff, einge kapselt. Die Mikrokapseln können auch zu Tabletten oder PiI-

709850/0900

len nach Üblichen Verfahren verarbeitet werden.

Die Konzentration an androgenem Ester in der Dosiseinheit, enthaltend ein Lipoid, kann innerhalb weiter Grenzen variieren unter der Voraussetzung, daß die Menge an T- oder DHT-Ester, bezogen auf das Gewicht, nicht die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, überschreitet, oder mit anderen Worten: die Konzentration an dem androgenen Ester in dem Mittel beträgt 50 Gew.-% oder weniger und liegt üblicherweise in dem Bereich von 1 bis 40 Gew.-%.

Wie oben gesagt, ist die Menge an lipoider Substanz, bezogen auf das Gewicht, in dem erfindungsgemäßen Mittel gleich oder höher als die Gewichtsmenge an androgenem Ester. Je nach den anderen vorhandenen Bestandteilen in dem Mittel (Exzipientien, Kapselschale, Überzug usw.) variiert die Menge an lipoider Substanz pro Dosiseinheit von 25 bis 95 Gew.-% und liegt üblicherweise in der Größenordnung von 40 bis 80 Gew.-#. Die Menge an androgenem Ester in der Dosiseinheit, z.B. einer Kapsel oder einer Tablette, kann auch innerhalb weiter Grenzen variieren und z.B.Q^j bis 400 mg und vorzugsweise 1 bis 200 mg betragen.

Die wertvollen androgenen Eigenschaften der neuen T- und DHT-Ester können z.B. durch Versuche an kastrierten Ratten (Hershberger-Test) gezeigt werden, bei denen die Gewichtszunahme der Samenblase und der Prostata (ventral prostate) bestimmt wird nach oraler Verabreichung der wirk samen Substanz über 7 Tage 1- oder 2-mal am Tag.

Bei diesen Versuchen zeigte es sich, daß bei einer täg lichen Dosis im Bereich von 2 χ 0,5 bis 2 χ 2 mg in Arachis-

: öl die androgene Aktivität von beispielsweise Testosteron-3'-cyclohexylbutyrat, Testosteron-2^l-methyl-3^l-cyclohexylpropionat, Testosteron^'-methy 1-decanoat und Testosteroncyclo-octyl-acetat Z- bis 5-mal größer war als diejenige von

• Testosteron-decanoat, einem nichtverzweigten Ester. Ähnliche Ergebnisse wurden bei den DHT-Estern gefunden.

7O98S0/Q9DO

• ../7

Bei klinischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen Estern, bei denen eine tägliche Dosis des T-Esters von 20 bis 100 mg verabreicht wurde, wurde eine deutliche Zunahme des Plasma-T-Gehalts sowohl bei Patienten mit einem normalen Plasma-T-Gehalt als auch bei Patienten mit einem niedrigen T-Gehalt aufgrund einer verringerten endogenen T-Bildung beobachtet.

Eine tägliche orale Dosis von 25 mg Testosteroncyclo-octyl-acetat in 0,24 ml Oleinsäure in einer Gelatineweichkapsel über 3 Monate an einen Patienten mit einer Drüsenunterfunktion führte zu einer Erhöhung des Plasma-T-Gehalts auf einen normalen Wert.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:

Beispiel

Zu einer Lösung von ?. g Testosteron in einem Gemisch aus 8 ml Pyridin und 8 ml Aceton, das auf -10°C gekühlt worden v/ar, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4 ml 2'-Methyldecanoyl-chlorid in 12 ml Aceton getropft. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 0⁰C gerührt und anschließend 4 ml Pyridin und 8 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei O⁰C und zwei Stunden bei 45°C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Beim Extrahieren mit Diäthyläther, Neutralisieren der Auszüge, Abdampfen des Diäthyläthers und Chromatographieren des Rückstandes Über Silicagel mit Toluol/Äthylacetat (8:2) erhielt man 3,0 g Testosteron-2'-methyldecanoat in Form eines ölaLifPJ^n · + 77,0° (in Methylenchlorid) und £_mol 16,ß00 ( ^_max^ⁱ*O /¹J")*.'

../8 709850/0900

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 17ß-Ester hergestellt:

T-3'-Methyl-decanoat, Öl £\jf = +8G⁰;.

T-2^I-Methyl-3'-cyclohexyl-propionat, Fp. 133-136⁰C " = +68°;

T^'-Cyclohexyl-butyrat, _Fp. 82-88°C, r°<jf = +80,7°; T-Cyclododecan-carboxylat, Fp. 116-119°C, /""θ__7β = DHT^'-Methyl-decanoat, Fp. 86-87°C, COuf = ⁺²5°; T-Cyclo-octyl-acetat, Fp. 82-83⁰C, O>jf = ^+ö4°' T-2'-Propyl-pentanoat, Fp. 83-85⁰C, T-3'-Butyl-heptanoat, Öl C^jf = +77,0°; T-2'-Butyl-hexanoat, Öl £&jf = +74,2°; in Methylenchlorid).

709850/09ΤΪ0

ORtGlNAL INSPECTED

Claims (6)

1. DR. ING. F. WUKSTHOFF 33OO I.I ONΟΠ KN OO

   DR.K.T.PKOHMANN SCHWEIOERSTRASS« 3

   DR. ING. V. BEHRENS "^UIro" ^<08β> ·^€2081

   DIPl·. ING. H. GOKTZ ^T"" " " °⁷°

   PATKIlTAH WlLTS ΡβΟΤΒΟΤΡΑτΞΐΙΤ ΙΙΟνΟΒΒϋ

   1A-49 476

   Anm.: Akzo N.V.

   Patentansprüche

   17ß-Ester von Testosteron und 5ft-Dihydrotestosteron, die abgeleitet sind von einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen der Formel

   O R„

   H0-C-(CH₂)_n-C-R₂

   in der η O oder 1, R₁ eine C₁- bis Cc-Alkylgruppe, Rp eine C,- bis CjQ-Alkylgruppe oder eine Cg- bis ^,.-cycloaliphatische Gruppe, enthaltend einen 6-gliedrigen Ring, mit der Maßgabe, daß Rp keine C,- bis C^-Alkylgruppe ist, wenn R₁ eine C₁- oder C₂-Alkylgruppe bedeutet, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C-,-bis ^,,-cycloaliphatische Gruppe, die durch C₁- bis C,-Alkyl substituiert sein kann, bedeuten.
2. 2. Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₁ und R₂ gleich sind und jeweils •ine C,- bis Cc-Alkylgruppe bedeuten.
3. 3. Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R₂ eine C,- bis C_Q-Alkylgruppe und R₁ eine C^- oder C₂-Alkylgruppe bedeutet.
4. 4. Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ eine Cyclohexyl- und R₁ eine Methylgruppe bedeuten.

   709850/09UO

   ORIGINAL INSPECTTO
5. 5. Ester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. und R₂ zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclooctylgruppe bedeuten.
6. 6. Ester nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der aliphatischen Monocarbonsaure 8 bis 12 beträgt.

   70 P 8 SO/09T)O