DE2720998C2

DE2720998C2 -

Info

Publication number: DE2720998C2
Application number: DE2720998A
Authority: DE
Inventors: Salvador West Wickham Kent Gb Moncada; Norman Whittaker; Harry Tacon Beckenham Kent Gb Openshaw
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1976-05-11
Filing date: 1977-05-10
Publication date: 1989-04-06
Also published as: FR2351113A1; JPS6112909B2; JPS537665A; CH629493A5; IT1079025B; FR2351113B1; NL7705143A; DE2720998A1

Description

Die Erfindung betrifft 5-Halogen-9-desoxy-6,9α- epoxyprostaglandine F₁_α und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5-Halogen-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandine-F₁_α der allgemeinen Formel (I)

worin R Brom oder Jod und R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeuten, und solche, bei denen die 11- und/oder 15- Hydroxylgruppe(n) blockiert sind durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch eine Acyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe.

Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (IA) können nach beliebigen Methoden, die zur Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur bekannt sind, hergestellt werden. Im besonderen können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (IA) aus PGF₂ _α, seinen C₁₅, C₁₁ und C₁ geschützten Derivaten und Estern davon, wie in Formel (II) definiert, hergestellt werden durch oxydativen Angriff auf die 5,6-Doppelbindung mit gleichzeitiger oder anschließender Cyclisierung der 9-Hydroxygruppe, wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt:

In dem vorausgegangenen Reaktionsschema hat R¹ die vorstehend definierte Bedeutung; R ist Jod oder Brom; und Z¹ und Z² sind gleich oder verschieden und jedes ist aus der Gruppe Wasserstoff und einer blockierenden Gruppe, nämlich Acyl, Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl oder Trialkylsilyl, wie z. B. Trimethylsilyl ausgewählt.

Sind Z¹ und/oder Z² in der allgemeinen Formel (II) blockierende Gruppen, können die sich ergebenden blockierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch bekannte Methoden, z. B. saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Brom bedeutet, gemäß Anspruch 4. Zweckmäßige Ausgestaltungen dieses Verfahrens sind Gegenstand der Ansprüche 5 bis 9.

Der oxydative Angriff kann geeigneter Weise erreicht werden, indem das Halogen oder ein Derivat davon benutzt wird, besonders N-Bromsuccinimid in der Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder darunter in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems für die Base, das Oxydationsmittel und das Prostaglandin durchgeführt werden. Ein besonders brauchbares Lösungsmittelsystem ist ein Zwei-Phasensystem aus einem organischen Lösungsmittel für das Prostaglandin und das Halogen, z. B. Äther oder Methylenchlorid und einem weiteren Lösungsmittel für die Base, z. B. Wasser.

Solange nicht eine genaue Bezeichnung das Gegenteil ausdrückt, soll die allgemeine Formel (I) und ähnliche Formeln in den Ausführungen und Ansprüchen dahin verstanden werden, daß sie alle Stereoisomeren umfaßt, die durch die verwendeten zweidimensionalen Formeln dargestellt sind. Im besonderen schließen solche Formeln auch alle Diastereoisomeren mit ein.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen starke, anti-zusammenballende Wirkung und sind daher bei der Behandlung und/oder Prophylaxe bei Säugetieren als Anti-Thrombosemittel nützlich. Auch finden sie bei Säugern, einschließlich dem Menschen, Verwendung, um übermäßige Magensekretion zu reduzieren und zu kontrollieren, dabei die Bildung eines Geschwürs im Gastrointestinaltrakt zu reduzieren oder zu vermeiden und die Heilung eines solchen, im Gastrointestinaltrakt schon vorhandenen Geschwürs zu beschleunigen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen weiter vasodilatatorische Wirkung auf Blutgefäße und haben daher eine besondere Bedeutung als anti-hypotonische Mittel zur Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugern, einschließlich dem Menschen. Sie wirken sich auch auf das biochemische Zusammenwirken von Thrombocyten und Gefäßendothelium aus, was zur Instandsetzung des Gefäßendotheliums beiträgt. Daher finden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weitere Verwendung bei der Behandlung von Wundheilprozessen bei Säugern, einschließlich dem Menschen.

Insbesondere stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostacyclin (Johnson et al., Prostaglandins, 12/6, 915-928, 1976) dar; sie lassen sich auf einfache Weise durch Reduktion mit Natriummethylat in Prostacyclin oder dessen Ester überführen.

Auf Grund ihrer Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch Verwendung finden, um die Zusammenballung der Blutplättchen zu stoppen, die Neigung der Thrombocyten zur Adhäsion zu verhindern und die Bildung von Thrombi bei Säugern, einschließlich dem Menschen, zu behandeln oder zu verhindern. Zum Beispiel können sie bei der Behandlung und Verhinderung von Myocardinfarkten verwendet werden, postoperative Thrombose behandeln und verhindern, die auf einen chirurgischen Eingriff folgende Bildung von vascularen Pfropfen verhindern und Komplikationen der Arteriosklerose und ihr ähnliche Bedingungen, Mängel durch Blutgerinnung aufgrund einer Lipämie und andere klinische Bedingungen behandeln, bei denen die zugrundeliegende Äthiologie zusammen mit Fettstoffwechselstörungen oder Hyperlipidämie einhergeht.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders nützlich als Zusätze zum Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die bei der künstlichen, extrakorpolaren Zirkulation und Perfusion isolierter Körperteile Verwendung finden, z. B. bei Gliedern und Organen, die entweder abgetrennt für eine Transplantation erhalten oder vorbereitet werden, oder an einen neuen Körper angefügt werden. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen die zusammengeballten Thrombocyten dazu, die Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparates zu blockieren. Dieses Verstopfen wird durch die Anwesenheit dieser Verbindungen verhindert. Zu diesem Zweck wird die Verbindung stufenweise oder in einzelnen oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Donortieres, den perfundierten Körperteilen, verbunden mit oder entfernt vom Rezipienten, oder beide oder allen zugesetzt, in einer Gesamtdosis von 0,001 bis 10 mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit. Es ist besonders nützlich, diese Verbindungen bei Versuchstieren im Labor zu verwenden, z. B. bei Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, um neue Methoden und Techniken für die Organ- und Gliedtransplantation zu entwickeln. Die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nachfolgend als aktiver Bestandteil bezeichnet), die zur therapeutischen Wirkung notwendig ist, wird natürlich mit der speziellen Verbindung und dem Verabreichungsweg variieren.

Im allgemeinen liegt die geeignete Dosis für Säuger im Bereich von 0,01 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht.

Während es möglich ist, den aktiven Bestandteil als rohe Chemikalie zu verabreichen, werden sie bevorzugt als übliche pharmazeutische Zusammensetzungen gegeben.

Einheitsdosen einer Zusammensetzung enthalten zwischen 0,5 mg und 1,5 g des aktiven Bestandteils.

Beispiel 1

Eine gut gerührte Lösung von PGF₂_α-methylester (1,489 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurde mit Natriumbicarbonat (3,43 g, 10 Äquivalente) und Wasser zusammengebracht, auf 0°C gekühlt, und bei dieser Temperatur gehalten, während über 4 h tropfenweise eine Lösung aus Jod (1,132 g, 1,1 Äquivalente) in Methylenchlorid (45 ml) zugegeben wurde. Nachdem über Nacht bei 0°C gerührt wurde, gab man zur Mischung wäßriges Natriumthiosulfat (um den Jodüberschuß zu entfernen), verdünnte mit Methylenchlorid und Wasser und trennte die Methylenchloridphase ab, wusch mit Wasser und trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Methylenchlorids ergab sich eine blaßgelbe, zähe Masse (2,063 g), die als 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ-9α-epoxyprostaglandin- F₁_α-methylester identifiziert wurde. Diese Verbindung bestand im wesentlichen aus einem Isomeren, dem die nachfolgende Formel zugeordnet wurde. Durch die Behandlung mit Natriummethylat kann sie vollständig in den Prostacyclinmethylester umgewandelt werden.

Beispiel 2

Eine gerührte Lösung von PGF₂_α-methylester (50 mg) in Äther (1 ml) wurde mit Natriumbicarbonat (115 mg, 10 Äquivalente) und Wasser (1 ml) zusammengebracht und dann über 2 h wäßriges Kaliumtrÿodid (0,8 ml, 0,261 ml) zugetropft. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wurde die Mischung mit Äther und wäßrigem Natriumthiosulfat ausgeschüttelt; die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um eine gelbe, zähe Masse von 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin- F₁ _α-methylester zurückzulassen.

Beispiel 3

Eine gerührte Lösung von PGF₂_a (50 mg) in Acetonitril (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit N-Bromsuccinimid (26,4 mg) behandelt. Nach 20 Min. zeigt eine Dünnschicht-chromatographische Prüfung an, daß die Reaktion beendet war. Das Produkt hatte einen r_f-Wert von 0,17, relativ zu 0,08 für das Beiprodukt (ca. 5%) auf SiO₂ in mit Wasser gesättigtem EtOAc. Nach 1½ h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen und die Lösung des Rückstandes in CH₂Cl₂ mit verdünntem, wäßrigem Na₂S₂O₃ ausgeschüttelt; die CH₂Cl₂- Phase wurde gewaschen (H₂O), getrocknet (MgSO₄) und evaporiert. Säulenchromatographie der zurückbleibenden, zähen Masse auf SiO₂ mit Wasser gesättigtem EtOAc als Fließmittel, ergab 5ξ-Brom-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁_α, als Mischung zweier Diastereoisomere, r_f 0,23 (Doppelfleck) auf SiO₂ in dem System AIX (Hamberg und Samuelsson, J. Biol. Chem., 241, 257, 1965). Sein ¹H N.M.R.-Spektrum in CDCl₃ unterstützte den Schluß, daß diese Verbindungen Stereoisomere sind.

Claims

1. 5-Halogen-9-desoxy-6,9α-epoxyprostaglandine F₁_α der allgemeinen Formel (I) worin R Brom oder Jod und R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeuten, und solche, bei denen die 11- und/oder 15- Hydroxylgruppe(n) blockiert sind durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch eine Acyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe.

2. 5ξ-Jod-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁_α-methylester.

3. 5ξ-Brom-9-desoxy-6ξ,9α-epoxyprostaglandin-F₁_α.

4. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R Brom bedeutet, durch oxydativen Angriff eines Bromierungsmittels in an sich bekannter Weise auf eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Z¹ und Z² Wasserstoff oder eine Acyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, 1-Äthoxyäthyl- oder Trialkylsilylgruppe bedeuten, und man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung, worin Z¹ und Z² eine blockierende Gruppe bedeuten, diese Gruppe in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Bromierungsmittel N-Bromsuccinimid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit einer Base ausgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Zweiphasen-Lösungsmittelsystem ist, das Wasser und ein nicht mischbares organisches Lösungsmittel für das Prostaglandin-Ausgangsmaterial enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel aus der Gruppe Methylendichlorid und Äther ausgewählt ist.