DE2720425A1

DE2720425A1 - Verfahren zur herstellung eines gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten rest substituierten 4-hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-alkoxymethylimidazol

Info

Publication number: DE2720425A1
Application number: DE19772720425
Authority: DE
Inventors: Wilford Lee Mendelson
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1976-05-06
Filing date: 1977-05-06
Publication date: 1977-11-24
Also published as: AU2497877A; CH630366A5; BE854322A; ATA314677A; JPS5951944B2; DE2720425C2; IL51813A0; SE7705231L; US4055573A; JPS52136171A; IL51813A; IE44833L; AT355016B; DK161177A; GB1582745A; FI66176C; FI66176B; FI771398A; FR2350343B1; SE432592B

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIl-ΰ t 8M0NCHEN86,

PATENTANWALT 3 SKSESV

fS η *> η / IC PHONE: (089) 47 40 75

L /ZUHiJ CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 9-29453 VOPAT O

u.Z.: M 164 (Vo/Kä)

Case: MENDELSON CASE 3-A

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pa., V St.A.

η Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkoxymethylimidazol "

Priorität: 6. 5· 1976, V.St.A., Nr 683 863 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest sub stituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkoxymethylimidazol durch elektrolytische Reduktion eines niederen Alkylesters einer gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Imidazolcarbonsäure. Diese Verbin dungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung von 4-(2-Amino äthylthiomethyl)-imidazolen, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Histamin-^-Rezeptorblokker darstellen. Eine besonders wertvolle Verbindung aus die ser Gruppe ist das Cimetidin, d.h. das N-Cyan-N'-methyl-N"-/5-methyl-4-imidazolyl-(methylthio)-äthyl7-guanidin; vgl. US-PS 3 950 333-

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In der US-PS 3 984 293 vom 5-10.1976 ist der Stand der Technik der elektrochemischen Reduktion von 4-Imidazolcarbonsäuren beschrieben. Das in dieser Patentschrift beschriebene Verfahren erfordert jedoch vor der Reduktion die Hydrolyse des Esters unter Bildung der freien Carbonsäure.

Es gibt verschiedene Übersichtsartikel über die elektrolytische Reduktion organischer Verbindungen; vgl. Chem. Rev., Bd. 62 (1962), S. 19 bis 40 und L.Eberson, Carboxylic Acids and Derivatives, in M.M. Baizer, Organic Electrochemistry, 1973, S. 419. V/eitere Veröffentlichungen stammen von Tafel u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 37 (1904), S. 3187 und Mettler u. Mitarb., Chem. Ber., Bd 37 0904), S. 3692, Bd. 38 (1905), S. 1747 und Bd. 39 (1906), S. 2933· In keiner dieser Veröffentlichungen ist jedoch eine erfolgreiche elektrolytische Reduktion einer heterocyclischen Carbonsäure beschrieben. Nicht aktivierte aliphatische Ester werden,wenn überhaupt, nur sehr langsam reduziert, während einfache aromatische Ester, wie die Benzoesäureester, Gemische der entsprechenden Alkohole und Äther ergeben. Häufig überwiegen die Äther. Die Zusammensetzung der Produkte hängt von der Art der Substitution am aromatischen Kern ab.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur elektrolytischen Reduktion niederer Alkylester von 4-Imidazo !carbonsäuren zu schaffen, das häufig kürzere Reaktionszeiten erfordert, als das in der US-PS 3 984 293 beschriebene Verfahren, und das ein Produktgemisch liefert, das un-

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mittelbar mit Cysteamin zu 4-(2-Aminoäthylthiomethyl)-imidazolen (Thioaminen) umgesetzt werden kann. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkyloxymethylimidazol, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen niederen Alkylester einer gegebenenfalls durch inerte Reste substituierten 4-Imidazolcarbonsäure in 15 bis 50prozentiger Schwefelsäure bei einer Konzentration von 1 molar bis zur Löslichkeitsgrenze und bei Temperaturen von 40 bis 75°C elektrolytisch reduziert.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Bevorzugt ist die Methyl- oder Äthylgruppe. Der Imidazolring kann verschiedene inerte Substituenten tragen, beispielsweise einen niederen Alkylrest in der 5-Stel-

lung, insbesondere eine Methylgruppe in der 5-Stellung.

überraschenderweise wurde festgestellt, daß 15 bis 50prozentige, insbesondere 25prozentige, Schwefelsäure ein sehr gutes Lösungsmittel für den verfahrenegemäß eingesetzten niederen

Alkylester der 4-Imidazolcarbonsäure darstellt, während die

entsprechende 4-Imidazolcarbonsäure in dieser Schwefelsäure wesentlich weniger löslich ist. Dies gestattet die elektrolytische Reduktion in konzentrierten Lösungen, beispielsweise , 709847/0922

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von 1 molar bis zur oberen Löslichkeitsgrenze (30 bis 40 SO. Eine besonders zweckmäßige Konzentration des niederen Alkylesters der 4-Imidazolcarbonsäure ist 1,6 molar (27 Gewichtsprozent/Volumen) in 25prozentiger Schwefelsäure. Die Schwefeisäure muß in ausreichender Menge vorliegen, zumindest in molarer Menge, um die Proionisierung des Ringstickstoff atoms sicherzustellen. Besonders zweckmäßig ist eine 40 bis 75°C, insbesondere etwa 50⁰C,warme Lösung des Elektrolyts. Die Lösung kann während der elektrolytischen Reduktion gerührt werden.

Für die Reduktion werden übliche elektrochemische Zellen mit einer Spannung von 3 bis 10, vorzugsweise 4 bis 5_;Volt verwendet. Die Stromdichte liegt vorzugsweise im Bereich von 0,10 bis 0,25, insbesondere 0,15 A/cm .

Die Reaktionszeit kann durch Messung des NMR-Spektrums verfolgt werden. Typische Reaktionszeiten betragen 10 bis 18 Stunden. Die Kathode besteht gewöhnlich aus Quecksilber oder vorzugsweise Blei. Das Material der Anode ist nicht besonders kritisch. Beispielsweise kann Platin oder Quecksilber verwendet werden. Sowohl der Katholyt als auch der Anolyt bestehen aus Schwefelsäure. Es ist erforderlich, die Oberfläche der Kathode zu reinigen, um beste Ergebnisse zu erhalten, so daß eine Vergiftung der Kathodenoberfläche während der elektrolytischen Reduktion nicht stattfinden kann. Die Ausbeuten liegen im Bereich von 60 bis 65 % der Theorie. Bei der Reduktion von 7,8 g des Äthylesters in 25prozentiger

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Schwefelsäure und mit einer Bleikathode wird eine Stromausbeute von 25,6 % nach 18 Stunden erhalten. Häufig beträgt die Stromausbeute 30 bis 40 %.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert zwei Hauptreaktionsprodukte, nämlich den Alkohol und den Äther des eingesetzten Esters. Das Gemisch kann aus etwa 60 % des Alkohols und etwa 40 % des entsprechenden Äthers bestehen. Es kann noch untergeordnete Mengen an nicht-umgesetztem Ester enthalten, der sich leicht wiedergewinnen läßt.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer Base, wie Natronlauge oder vorzugsweise Ammoniak, neutralisiert und mit n-Butanol oder tert.-Butanol extrahiert. Das aus der Elektrolysezelle abgetrennte Reaktionsgemisch kann unmittelbar mit einem geringen Überschuß Cysteamin in Form der Base oder des Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids oder Hydrobromids, zum entsprechenden Thioamin in etwa 60prozentiger Ausbeute umgesetzt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht besonders kritisch. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 100 bis 120°C während 3 bis 12 Stunden unter Rühren durchgeführt. Das Thioamin wird in an sich bekannter Weise isoliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Als Elektrolysezelle wird ein abgeschnittenes, 800 ml fassendes Becherglas mit Kunststoffdeckel verwendet. Die Kathode wird aus 1,6 mm dickem Bleiblech hergestellt. Die Anode besteht aus einem Platindrahtzylinder, der vom Kathodenraum durch ein poröses Tonrohr getrennt ist. Als Katholyt und Anolyt wird 25prozentige Schwefelsäure in sterilem Wasser verwendet. Die Elektrolysezelle wird an eine Stromquelle von

15V und 15 A angeschlossen.
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Die Elektrolysezelle wird aufgebaut und mit der verdünnten Schwefelsäure beschickt. An die Bleikathode wird 5 Minuten eine Spannung von 4,5 V angelegt. Sodann wird die Bleikathode aus der Zelle entnommen, mit destilliertem Wasser gespült und ihre Oberfläche mit einem mit Seife getränkten Kunststoff schwämmchen poliert. Sodann wird die Bleikathode wieder in die Zelle eingebracht und die Bleielektrode 5 Minuten als Anode geschaltet. Es bildet sich auf ihrer Oberfläche eine Schicht von braunem Bleioxid. Die Bleielektrode wird mit

destilliertem Wasser gespült und erneut mit einem mit Seife getränkten Kunststoffschwämmchen poliert. Dieses Aktivierverfahren wird zweimal wiederholt.

Zur elektrolytischen Reduktion werden 330 ml 25prozentige

Schwefelsäure und 80 g (0,519 Mol) S-Methyl-A-imidazolcarbonsäureäthylester eingesetzt. Die Stromstärke beträgt 4,75 A, die Spannung 4 bis 4,3 V.

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" 2770425 An die Elektrolysezelle wird eine Stromstärke von 4,75 A angelegt. Die verdünnte Schwefelsäure wird auf einer Heizplatte bei 50 bis 55 C magnetisch gerührt. Sodann wird der Ester innerhalb 5 Minuten zugegeben und die elektrolytische Reduktion 12 Stunden durchgeführt. 1 ml des Katholyts werden in ein NMR-Röhrchen gegeben, und das Spektrum wird in einem NMR-Spektrometer hoher Auflösung aufgenommen. Nach 18 Stunden wird die elektrolytische Reduktion abgebrochen und vom Produkt nochmals das NMR-Spektrum aufgenommen. Das Produkt besteht zu etwa 50 % aus dem Alkohol und 50 % aus dem Äthyläther. Die Ausbeute beträgt 80 % der Theorie.

Beispiel 2 Es wird eine Elektrolysezelle des H-Typs mit einer groben gesinterten Scheibe aufgebaut, die die beiden Abteile voneinander trennt. Als Anode wird ein Platindrahtnetzzylinder und als Kathode eine Schicht Quecksilber verwendet. Die Elektroden sind an in das Glas eingeschmolzene elektrische Leiter angeschlossen. Diese Leiter sind ihrerseits an eine Stromquelle angeschlossen. Als Katholyt und Anolyt dient 25prozentige Schwefelsäure in sterilem Wasser. Die Schwefelsäure wird mit einem Magnetrührstab auf der Quecksilberschicht gerührt.

In den Kathodenraum wird eine Lösung von 6,0 g (0,039 Mol; 20 % Gewicht/Volumen) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester in 30 ml 25prozentiger Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird bei 50⁰C gerührt. Es wird eine Spannung von 9 V angelegt und die Stromstärke auf 1 A eingestellt. Zur Erhö-

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hung der Leitfähigkeit der Lösung werden 2,5 g Kaliumdihydrogenphosphat und weitere 5 ml der 25prozentigen Schwefel säurelösung zugegeben. Nach 18 Stunden wird das NMR-Spektrum des Reaktionsgemisches aufgenommen. Die Reduktion ist zu 75 bis 85 % beendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit wäßriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9,5 einge stellt. Nach Zusatz von festem Natriumchlorid wird die wäßri ge Lösung viermal mit jeweils 50 ml tert.-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 3,8 g (76 bis 78 % d. Th.) eines Öls, das ein 55 : 45-Gemisch des Äthers und des Alkohols darstellt. Dieses Gemisch wird mit Cysteamin-hydrochlorid in Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Es wird das reine Thio-

^ amin erhalten, das in Form des Dihydrochloride in mindestens 60prozentiger Ausbeute isoliert wird.

Beispiel 3
Das gemäß Beispiel 1 oder 2 aus 6 g S-Methyl-^-imidazolcarbonsäureäthylester erhaltene Reaktionsgemisch in 30 ml 25prozentiger Schwefelsäure wird folgendermaßen mit Cysteamin umgesetzt:

Das Reaktionsgemisch wird mit 5,95 g Cysteamin versetzt und die Lösung langsam innerhalb 2 1/2 Stunden auf 110 bis 120°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, durch DUnnschichtchromatographie analysiert und erneut 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküh len wird die Hälfte des Reaktionsgemisches mit 6 ml konzen-

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trierter Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 8,7 eingestellt. Nach Zugabe von Natriumchlorid wird das Gemisch viermal mit tert.-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende öl wird in Isopropanol aufgeschlämmt und sodann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen fällt das Thioamin in Form des Dihydrochlorids aus und wird abfiltriert, mit Diäthyläther gev/aschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,49 g (60 % d. Th.) Produkt erhalten.

Beispiel 4

Beispiel 1 und 2 wird mit 4-Imidazolcarbonsäuremethylester wiederholt. Es wird ein Gemisch von 4-Methoxymethylimidazol und 4-Hydroxymethylimidazol erhalten, das gemäß Beispiel 3 zum entsprechenden Thioamin umgesetzt wird.

Gemäß Beispiel 1 oder 2 wird der 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäurebutylester zu einem Gemisch von 4-Butoxymethylimidazol

und 4-Hydroxymethylimidazol reduziert. Aus diesem Gemisch wird gemäß Beispiel 3 das entsprechende Thioamin hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

1 ., Verfahren zur Herstellung eines Gemisches eines gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Hydroxymethylimidazols mit einem 4-nieder-Alkoxymethylimidazol, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alkylester einer gegebenenfalls durch einen inerten Rest substituierten 4-Imidazolcarbonsäure in 15 bis 50prozentiger Schwefelsäure bei einer Konzentration von 1 molar bis zur Löslichkeitsgrenze und bei Temperaturen von 40 bis 75°C elektrolytisch reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion an einer Bleikathode durchführt, die frei von Verunreinigungen gehalten wird.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äthylester der 4-Imidazo!carbonsäure einsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Methylester der 4-Imidazolcarbonsäure einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Butylester der 4-Imidazolcarbonsäure einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester einsetzt.

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ORIGINAL INSPECTED

1 7· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß man die elektrolytische Reduktion in 25prozentiger Schwefelsäure und bei einer Stromdichte von 0,10 bis 0,25 A/cm durchführt.