DE2704744C2 - Fatty acid amides of α-methyl-m- (trifluoromethyl) -phenethylamine, processes for their preparation and pharmaceuticals - Google Patents

Description

CF₃ ^H CF ₃ ^H

worin R gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutetwherein R is saturated or unsaturated alkyl radicals having 12 to 22 carbon atoms

2. N-[l-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)äthyl]octadeca-9,12-dienamid-cis-cis-isomer.2. N- [1-methyl-2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl] octadeca-9,12-dienamide-cis-cis isomer.

3. N-[l-Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)äthylioctadec-9-enamid-cis-isomer.
4. N-il-Methyl-l-^-trifluoiTmethylphenyOäthyljoctadec^-enamid-trans-isomer.3. N- [1-methyl-2- (3-trifluoromethylphenyl) ethylioctadec-9-enamide cis isomer.
4. N-il-methyl-l - ^ - trifluoro-methylphenyOäthyljoctadec ^ -enamid-trans-isomer.

5. N-tl-Methyl^-O-trifluorrnethylphenyOäthyljoctadecanarnid.5. N-tl-Methyl ^ -O-trifluoromethylphenyOäthyljoctadecanarnid.

6. Mischung aus Fettsäureamiden gemäß Anspruch 1, worin das vorherrschende Fettsäureamnid I !nolsäureamid ist.6. A mixture of fatty acid amides according to claim 1, wherein the predominant fatty acid amide is I noleic acid amide.

7. Verfahren zur Herstellung der Fettsäureamide gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zu einer Lösung von a-Methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthy3aimin in trockenem Pyridin unter Rühren und Kühlen mit einem Eisbad Phosphortrichlorid zugibt und die Lösung danach mit einer Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einer Mischung solcher Fettsäuren versetzt und erhitzt.7. Process for the preparation of the fatty acid amides according to Claim 1 to 6, characterized in that one in a known manner to a solution of a-methyl-m- (trifluoromethyl) -phenäthy3aimin in dry Phosphorus trichloride is added to pyridine while stirring and cooling with an ice bath and then the solution with a fatty acid having 12 to 22 carbon atoms in the alkyl group or a mixture of such fatty acids added and heated.

8. Arzneimittel, bestehend aus Fettsäureamiden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und üblichen Trägerstoffen. 8. Medicaments consisting of fatty acid amides according to one of claims 1 to 6 and customary carriers.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Fettsäureamide von ff-Methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin der FormelThe invention relates to new fatty acid amides of ff-methyl-m- (trifluoromethyl) phenethylamine formula

CHCH

<f S-CH₂-CH-NH₂ <f S-CH ₂ -CH-NH ₂

CF₃ CF ₃

das in der Literatur mit der Trivialbezeichnung Norfenfluramine geführt wird (M. Negwer, Oerganisch-Chemische Arzneimittel, Bd. 1, S. 182, 1971) und so auch nachfolgend bezeichnet wird.which is given the trivial name Norfenfluramine in the literature (M. Negwer, Oerganisch-Chemische Medicines, Vol. 1, p. 182, 1971) and is also referred to as follows.

Atherosklerose, eine Form von Arteriosklerose, die durch Verstopfen der Blutgefäße gekennzeichnet ist, ist teilweise auf die Ablagerung eines Überschusses von Lipiden aus dem Blutstrom, hauptsächlich Cholesterin und Triglyceriden, zurückzuführen, die durch den Körper verbunden mit Proteinen als Lipoproteine zirkulieren, wobei das Cholesterin die größere Bedrohung zu sein scheint. Eine Herabsetzung der Konzentration der Lipide in dem Blut scheint ein erwünschtes Mittel zum Bekämpfen der Atherosklerose und damit verbondener Herzkrankheiten zu sein. Lipidwerte in dem Blut können durch eine der nachstehend genannten Idethoden oder durch eine Kombination von verschiedenen Methoden in Abhängigkeit von der primären Art der Hyperlipemia begrenzenden Lipidaufnahme, und zwar durch Auswahl von Nahrungsmitteln, durch freiwillige diätmäßige Beschränkung von Nahrungsmitteln allgemein, durch Verabreichung von anorektischen (appctitzügclnden) Arzneimitteln, welche die Nahrungsmittelaufnahme allgemein beschränken, oder durch Verwendung von Arzneimitteln, die als antihyperlipidemische Mittel bekannt sind, herabgesetzt werden. Bei der Verwendung eines antihyperlipidemischen Mittels kann allgemein gesagt werden, daß kein einziges Arzneimittel voliständig wirksam hinsichtlich der Erniedrigung aller Klassen von Serumlipiden ist und daß kein Arzneimittel gleichmäßig wirksam hinsichtlich der Erniedrigung des Cholesterins und der Triglyceride ist. Dementsprechend besteht ein Bedarf an wirksameren Arzneimitteln zur Bekämpfung der Atherosklerose.Atherosclerosis, which is a form of atherosclerosis that is characterized by clogging of the blood vessels partly due to the deposition of excess lipids from the bloodstream, mainly cholesterol and triglycerides, which circulate through the body associated with proteins called lipoproteins, with cholesterol appearing to be the bigger threat. A decrease in the concentration of lipids in the blood appears a desirable agent for combating atherosclerosis and related heart diseases to be. Lipid levels in the blood can be determined by any of the following methods or through a combination of different methods depending on the primary type of hyperlipemia limiting lipid intake, through food selection, through voluntary dietary requirements Restriction of food in general, through the administration of anorectic Medicines that restrict food intake in general, or through the use of medicines, known as anti-hyperlipidemic agents are decreased. When using a antihyperlipidemic agents can generally be said that no single drug is completely effective with regard to the lowering of all classes of serum lipids and that no drug is uniform is effective in lowering cholesterol and triglycerides. Accordingly, there is a Need for more effective drugs to fight atherosclerosis.

Antihyperlipidemische Mittel wirken vermutlich auf die eine oderandere Weise hinsichtlich der Erniedrigung des Serumcholesterins wie folgt:Anti-hyperlipidemic agents are believed to act in one way or another in terms of degradation of serum cholesterol as follows:

(1) Hemmung der Synthese von Cholesterin in der Leber und/oder im Ilium (Krummdarm),
(2) Hemmung der Absorption von diätetischem Cholesterin,(1) Inhibition of the synthesis of cholesterol in the liver and / or in the ilium (ileum),
(2) inhibiting the absorption of dietary cholesterol,

(3) Förderung der Exkretion durch erhöhten Katabolismus von Cholesterin aus den zirkulierenden Lipiden und aus extrahepatischem Gewebe.(3) Promoting excretion through increased catabolism of cholesterol from circulating lipids and from extrahepatic tissue.

Die Verbindung von Atherosklerose mit hohen Serumcholesterinspiegeln hat die Behandlung dieser Krankheit auf Mittel gerichtet, welche Serumcholesterin verringern. Cholestyramine (Polystyroltrimediylbenzylam-The association of atherosclerosis with high serum cholesterol levels has made treatment for this disease directed to agents that lower serum cholesterol. Cholestyramine (Polystyrenetrimediylbenzylam-

moniumchlorid) und Clofibrat (Äthyl-p-chlorphenoxyisobutyrat) wirken selektiv hinsichtlich der Herabsetzung von Cholesterin, primär durch Beeinträchtigung oder Störung seiner alimentären Absorption bzw. seiner Syn-monium chloride) and clofibrate (ethyl p-chlorophenoxyisobutyrate) act selectively with regard to the reduction of cholesterol, primarily through impairment or disturbance of its alimentary absorption or its syn-

Andere bekannte Verbindungen, die langkettige Fettsäureamide von gewissen a-Methylbenzylaminen und -anilinen sind, denen Cholesterin-erniedrigende Aktivität zugeschrieben wird, sind in den US-PS 36 21 043 und 37 28 459 beschrieben, wobei das ar-Methylbenzyllinoleamid von besonderem Interesse istOther known compounds, the long chain fatty acid amides of certain α-methylbenzylamines and -anilines, which are ascribed cholesterol-lowering activity, are disclosed in U.S. Patents 3,621,043 and 37 28 459, the ar-methylbenzyllinoleamide being of particular interest

Fettleibigkeit (Obesitas) ist oft eng mit Atherosklerose verbunden und kann durch die gleiche Grundanomalie in der Chemie der einzelnen Personen oder Säugetiere verursacht sein.Obesity (obesity) is often closely related to atherosclerosis and can be characterized by the same basic anomaly in the chemistry of individuals or mammals.

Die Erfindung ist auf die unerwartete Erkenntnis gegründet, daß gewisse Fettsäureamide von Norfenfluramine (e-Methyl-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin der FormelThe invention is based on the unexpected finding that certain fatty acid amides of norfenfluramine (e-methyl-m- (trifluoromethyl) phenethylamine of the formula

CH₃ CH ₃

J~%,J ~%, II.

<f V-CH₂-CH-NH₂ <f V-CH ₂ -CH-NH ₂

hinsichtlich der Herabsetzung von Cholesterin nicht nur durch Verringerung seiner Absorption, sondern ebenso auch seiner Synthese wirken und daß die Nahrungsmittelwirksamkeit ebenso wie der Appetit verringert werden, um eine Herabsetzung der Gewichtszunahme herbeizuführen.in terms of lowering cholesterol not only by reducing its absorption, but also also affect its synthesis and that the nutritional efficacy as well as the appetite are reduced, to bring about a reduction in weight gain.

So haben die Verbindungen gemäß der Erfindung mehrfache Funktionen hinsichtlich der Kontrolle der Lipidwerte im BlutssTjm, wie folgt:Thus, the compounds according to the invention have multiple functions in terms of controlling lipid levels in the blood tjm, as follows:

(1) Appetithemmung, welche die Cholesterinaufnahme verringert,(1) appetite suppressant, which decreases cholesterol absorption,

(2) Verringerung der Cholesterinabsorption und(2) reducing cholesterol absorption and

(3) Verringerung der Cholesterinsynthese in der Leber.(3) decrease in cholesterol synthesis in the liver.

Eine dieser Funktionen, (3), die Verringerung der Cholesterinsynthese in der Leber, ist nicht charakteristisch für die α-Methylbenzylamide des Standes der Technik, und die Funktion (2), (Ve Verringerung des Leber- und Serumcholesterins ist ausgesprochener bei Verbindungen gemäß der Erfindung in der hypercholesteremischen Diät. Zusätzlich unterscheiden sich die Verbindungen von den bekannten Amidverbindungen darin, daß die Amide gemäß der Erfindung die Gewichtszunahme in zweifacher Weise (doppelt) herabsetzen, d. h. (1) durch Herabsetzung des Appetits und (2) durch Herabsetzung des Nahrungsmittelwirkungsgrades. Während in der US-PS 36 21 043 angegeben wurde, daß die bekannten Verbindungen den Appetit nicht beeinflussen, wurde in dem »Journal of Atherosclerosis Kdsearch«, Bd. 9, Seiten 65 bis 71 (1969) berichtet, daß eine bekannte Verbindung (ff-Methylbenzy'linoleumid) die Zunahme des Körpergewichts von Ratten unterdrückt, was durch herabgesetzte Nahrungsmittelaufnahme \ ;rursacht zu sein scheint. Wie nachstehend auseinandergesetzt, ist ersichtlich, daß zusätzlich zur Unterdrückung des Appetits die Verbindungen gemäß der Erfindung den Nahrungsmittelwirkungsgrad herabsetzen, eine Funktion, die bei den geprüften bekannten Verbindungen nicht ersichtlich ist.One of these functions, (3) reducing cholesterol synthesis in the liver, is not characteristic for the α-methylbenzylamides of the prior art, and the function (2), (Ve reduction of liver and Serum cholesterol is more pronounced with compounds according to the invention in the hypercholesteremic Diet. In addition, the compounds differ from the known amide compounds in that the Amides according to the invention reduce weight gain in two ways, i. H. (1) through Decrease in appetite and (2) decrease in food efficiency. While in the US-PS 36 21 043 stated that the known compounds do not affect appetite, was in the "Journal of Atherosclerosis Kdsearch", Vol. 9, pages 65 to 71 (1969) reports that a known compound (ff-Methylbenzy'linoleumid) suppresses the increase in the body weight of rats, which is due to decreased Food intake appears to be the cause. As explained below, it can be seen that in addition to suppressing appetite, the compounds according to the invention increase food efficiency decrease, a function that is not apparent in the known connections tested is.

Eine weitere Unterscheidung gegenüber den Amiden des Standes der Technik ist die größere Herabsetzung hinsichtlich der Lipidträger von niedriger Dichte im Blutserum. Es wurde eine Herabsetzung mit Verminderung der Lipidträger von hoher Dichte mit wachsender Konzentration bei Verwendung von Verbindungen gemäß der Erfindung beobachtet.Another distinction from the amides of the prior art is the greater degradation with regard to low density lipid carriers in blood serum. It became a decrease with a decrease the lipid carrier of high density with increasing concentration when using compounds according to FIG Invention observed.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind daher mehr für die Kontrolle der Lipidwerte im Blutserum geeignet und haben vorteilhaften Einfluß bei der Bekämpfung der Fettleibigkeit, den die Amidverbindungen des Standes der Technik nicht aufweisen.The compounds according to the invention are therefore more suitable for controlling lipid levels in blood serum and have a beneficial effect in combating obesity, which the amide compounds of the State of the art do not have.

Die Erfindung betrifft neue Amide von Norfenfluramine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zusammensetzungen zur Senkung von erhöhten Serumcholesterinspiegeln bei Lebewesen der Säugetiergattung, die mit einer hypercholesteremischen Diät versorgt wurden. Die Verbindungen wirken in mehrfacher Weise hinsichtlich der Erniedrigung des Serum- und Lebercholesterins und sind ideal geeignet zur Bekämpfung der Atherosklerose der darunter leidenden Personen. Zusätzlich behalten dit- Verbindungen gewisse anorektische Aktivität des Stammamins, d. h. des Norfenfiuramine, ohne irgendwelche der unerwünschten Nebenwirkungen, welche die Verabreichung von Norfenfluramine begleiten. In gleicher Weise beeinträchtigen die Amide von Norfenfluramine die Ausnutzung von verabreichten Nahrungsmitteln, um so die zu erwartende Gewichtszunahme herabzusetzen. So vereinigen sich zusätzlich zu der Erniedrigung des Cholesterins die Wirkungen von Anorexia (Appetitlosigkeit) und der herabgesetzten Nahrungsmittelausnutzung, um eine Herabsetzung der Gewichtszunahme ohne irgendwelche wahrnehmbare Wirkung auf das Wohlbefinden der Personen oder sonstigen Lebewesen herbeizuführen und den Appetit lediglich schwach zu beeinträchtigen. Sie sind daher hinsichtlich der Bekämpfung der Fettleibigkeit bei Personen und Lebewesen wirksam, die von Hypercholesteremie befallen sind. StolTwechselsludien zeigen, daß die Konzentration von Norfenfluramine-Einheiten der Fettsäureamide im Blut gering ist, wenn man die Menge des gegebenen Arzneimittels betrachtet.The invention relates to new amides of norfenfluramine, processes for their preparation and compositions for lowering elevated serum cholesterol levels in animals of the mammalian species with a hypercholesteremic diet were taken care of. The compounds act in multiple ways in terms of Reduction of serum and liver cholesterol and are ideally suited for combating atherosclerosis of those suffering from it. In addition, dit compounds retain some anorectic activity Parent amine, d. H. des Norfenfiuramine without any of the undesirable side effects the Accompany administration of norfenfluramine. In the same way, the amides of norfenfluramine affect the use of the food given in order to reduce the expected weight gain. Thus, in addition to lowering cholesterol, the effects of anorexia come together (Loss of appetite) and decreased food utilization to reduce weight gain without any noticeable effect on the well-being of people or other living beings and only weakly affect the appetite. You are therefore in terms of Effectively combating obesity in persons and living beings afflicted with hypercholesteremia are. Change studies show that the concentration of norfenfluramine units of the fatty acid amides in the Blood is low considering the amount of drug given.

Die Fetlsäureamide gemäß der Erfindung haben die allgemeine FormelThe fatty acid amides according to the invention have the general formula

CH₂-CH-N-C-RCH ₂ -CH-NCR

(D(D

CF₃ ^H CF ₃ ^H

worin R gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen bedeutet.wherein R is saturated or unsaturated alkyl radicals having 12 to 22 carbon atoms.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung wirken als Cholesterinverringerungsmittel mit günstigem Einfluß bei der Bekämpfung als Fettleibigkeit. Besonders die langkettigen Fettsäureamide von Norfenfluramine haben eine doppelte Wirkung hinsichtlich der Herabsetzung erhöhter Cholesterinspiegel bei Personen oder Säugetieren bei einer hohen Cholesterindiät durch Beeinträchtigung oder Behinderung der Cholesterinabsorption und der Cholesterinsynthese in der Leber und einer komplementären Aktivität hinsichtlich der Herabsetzung der Gewichtszunahme, wobei die Herabsetzung in der Gewichtszunahme teilweise auf einen verringerten Appetit und teilweise auf einen verminderten Nahrungsmittelwirkungsgrad von aufgenommenen Nahrungsmitteln zurückzuführen ist. Die cholesterinherabsetzenden Mittel gemäß der Erfindung sind ideal geeignet zur Bekämpfung der Krankheiten Atherosklerose und Hypercholesteremie ohne schädliche Nebenwirkungen und zur Bekämpfung der Fettleibigkeit (Obesitas) bei Personen oder Säugetieren, die von diesen Krankheiten befallen sind.The compounds according to the invention act as cholesterol-lowering agents with beneficial influence in fighting as obesity. Especially the long-chain fatty acid amides of norfenfluramine have a dual effect of lowering elevated cholesterol levels in humans or mammals on a high cholesterol diet by impairing or hindering the absorption of cholesterol and the synthesis of cholesterol in the liver and a complementary activity in reducing the Weight gain, with the decrease in weight gain partly due to decreased appetite and, in part, to decreased food efficiency from ingested foods is due. The cholesterol lowering agents according to the invention are ideally suited for Fight the diseases atherosclerosis and hypercholesteremia without harmful side effects and to combat obesity in persons or mammals afflicted with these diseases are.

Aufgrund der leichten Zugänglichkeit, der guten Verträglichkeit und der hervorragenden Wirksamkeitskombination werden das N-[l-MethyI-2-(3-trifluormethylphenyl)äthyl]octadeca-9,12-dienamid-cis-cis-isomere, das N-fl-Methyl^-ß-triflüormethylphenyOäthylloctadec^-enamid-cis-isomere, das N-[l-MethyI-2-(3-trifluormethylphenyOäthylJoctadec-Q-enamid-trans-isomere, das N-tl-Methyl-l-O-trifluormethylphenyOä'thylJoctadecanamid sowie Mischungen von Fettsäureamiden gemäß der Erfindung, insbesondere solche, worin Linolsäureamid das vorherrschende Fettsäureamid ist, bevorzugt.Due to the easy accessibility, the good tolerance and the excellent combination of effectiveness the N- [l-MethyI-2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl] octadeca-9,12-dienamide-cis-cis isomer, the N-fl-Methyl ^ -ß-triflüormethylphenyOäthylloctadec ^ -enamid-cis-isomer, the N- [l-MethyI-2- (3-trifluormethylphenyOäthylJoctadec-Q-enamid-trans-isomer, the N-tl-methyl-1-O-trifluoromethylphenyOä'thylJoctadecanamid and mixtures of fatty acid amides according to the invention, especially those in which linoleic acid amide the predominant fatty acid amide is preferred.

Die Herstellung der Amide von Norfenfluramine gemäß der Erfindung kann nach einem der üblichen Verfahren zur Herstellung von Säureamiden erfolgen, wie
20 The preparation of the amides of norfenfluramine according to the invention can be carried out by one of the customary processes for the preparation of acid amides, such as
20th

(1) Umsetzung von Norfenfiuramine in trockenem Pyridin mit Phosphortrihalogenid, um ehe Phosphazoverbindung zu bilden, mit nachfolgend?:? Umsetzung mit der Fettsäure oder einer Mischung von Fettsäuren, was das bevorzugte Verfahren ist.(1) Reaction of norfenfiuramine in dry pyridine with phosphorus trihalide to form a phosphazo compound to form, with the following?:? Reaction with the fatty acid or a mixture of fatty acids, what is the preferred method.

(2) Umsetzung von Norfenfluramine mit Fettsäurehalogenid oder einer Mischung von Fettsäurehalogeniden, (3) Umsetzung von Fettsäure oder einer Mischung von Fettsäuren, Norfenfluramine und geeignetem disubstituierten Carbodiimid,(2) Reaction of norfenfluramine with fatty acid halide or a mixture of fatty acid halides, (3) Conversion of fatty acids or a mixture of fatty acids, norfenfluramines and suitable disubstituted ones Carbodiimide,

(4) Umsetzung von Fettsäure oder einer Mischung von Fettsäuren mit Norfenfiuramine bei 100 bis 300⁰C und(4) Implementation of fatty acids or a mixture of fatty acids with norfenfiuramine at 100 to 300 ⁰ C and

(5) katalytische Dehydratation von Fettsäure oder Mischungen von Fettsäuren und Norfenfiuramine über einem dehydratisierenden Mittel wie Schwefelsäure, p-Phenolsulfonsäure od. dgl., oder einem Kationaustauschharz. (5) catalytic dehydration of fatty acid or mixtures of fatty acids and norfenfiuramine via a dehydrating agent such as sulfuric acid, p-phenolsulfonic acid or the like, or a cation exchange resin.

Die bei der Herstellung der Amide gemäß der Erfindung verwendeten Säuren können beliebiger HerkunftThe acids used in the preparation of the amides according to the invention can be of any origin

sein, gewöhnlich stammen die Säuren jedoch von irgendwelchen natürlichen Fetten und Ölen, insbesondere Pflanzenölen, wie den Tallölen, Leinöl, Hanfsamenöl, Saflloröl, Sojabohnenöl, Sonnenblumenöl, Reis-However, the acids usually come from some natural fats and oils, in particular Vegetable oils, such as tall oil, linseed oil, hemp seed oil, safflower oil, soybean oil, sunflower oil, rice

schalenöl, Maisöl, Baumsollsaatöl, Olivenöl, Erdnußöl, Palmöl, Kokosnußöl und tierischen Öien, die in den meisten tierischen Fetten und Fischölen gefunden werden.shell oil, corn oil, tree seed oil, olive oil, peanut oil, palm oil, coconut oil, and animal oils found in the most animal fats and fish oils can be found.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, welche die Herstellung und die physikalischen Konstanten der bevorzugten Amide zeigen.The invention is explained in more detail below with reference to examples, which the production and the physical Show constants of the preferred amides.

Beispiel 1example 1

(Linoleamid von Norfenfluramine)
N-n-Methyl^-Q-trifluormethylphenyOäthylloctadeca-^^-dienamid (cis-cis)(Linoleamide from Norfenfluramine)
Nn-Methyl ^ -Q-trifluoromethylphenyOäthylloctadeca - ^^ - dienamide (cis-cis)

Eine Mischung aus 61,56 g (0,18 Mol) Norfenfluraminehydrochlorid in Chloroform wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Liter trockenem Pyridin gelöst, und es wurden 15,0 g (0,11 Mol) Phosphortrichlorid tropfenweise unter Abkühlung mittels Eisbad und unter Rühren zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 50,0 g reine Linolsäure (0,18 Mol) hinzugefügt. Diese Lösung wurde 2 h unter Rückflußbedingungen gesiedet. Nach Kühlen wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und einer 10%igen Lösung aus Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter Vakuum konzentriert und destilliert. Kp 225-230°/0,l mm Hg; die Ausbeute betrug 44,0 3 (0,09 Mol); 50% der Theorie.A mixture of 61.56 g (0.18 mol) of norfenfluramine hydrochloride in chloroform was treated with a 10% strength extracted aqueous solution of sodium hydroxide. The chloroform layer was dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in one liter of dry pyridine and it 15.0 g (0.11 mol) of phosphorus trichloride were added dropwise while cooling with an ice bath and while stirring admitted. After stirring for one hour at room temperature, 50.0 g of pure linoleic acid (0.18 mol) were added. This solution was refluxed for 2 hours. After cooling the solution was taking Vacuum concentrated. The residue was partitioned between chloroform and a 10% solution of sodium hydroxide divided up. The chloroform layer was dried with sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and distilled. Bp 225-230 ° / 0.1 mm Hg; the yield was 44.0 3 (0.09 mol); 50% of theory.

Analyse fur C₂₈H₄₂F₃NO:
Berechnet: C 72,23 H 9,09 N 3,01
Gefunden: C 72,37 H 9,08 N 2,97
60 Analysis for C ₂₈ H ₄₂ F ₃ NO:
Calculated: C 72.23 H 9.09 N 3.01
Found: C 72.37 H 9.08 N 2.97
60

Beispiel 2Example 2

(Oleamid von Norfenfluramine) N-tl-Methyl^-O-trifluormethylphenyDäthylloctadec^-enamid-cis-isomer(Oleamide from Norfenfluramine) N-tl-Methyl ^ -O-trifluoromethylphenyDäthylloctadec ^ -enamid-cis-isomer

Eine Mischung aus 61,56 g (0,18 Mol) aus Norfenfluraminehydrochlorid in Chloroform wurde mit einer IO%igen Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 1 trockenem Pyridin gelöst, und 15,0 g (0,11 Mol) Phosphortrichlorid wurden unter Rühren und Kühlen mittels Eisbad zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 50,0 g reine Ölsäure (0,18 Mol) zugegeben, und die Lösung wurde 15 h unter Rückflußbedingungen gesiedet. Nach Kühlen wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und einer 10%igen Lösung von Natriumhydroxid aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert. Kp 23O-235°/O,l mm Hg; die Ausbeute betrug 42,0 g (0,09 Mol); 50% der Theorie.A mixture of 61.56 g (0.18 mol) of norfenfluramine hydrochloride in chloroform was with a IO% sodium hydroxide solution extracted. The chloroform layer was dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in 1 1 of dry pyridine, and 15.0 g Phosphorus trichloride (0.11 mol) was added with stirring and cooling with an ice bath. After an hour Stirring at room temperature, 50.0 g of pure oleic acid (0.18 mol) was added and the solution was left for 15 h boiled under reflux conditions. After cooling, the solution was concentrated in vacuo and the Residue was partitioned between chloroform and a 10% solution of sodium hydroxide. The chloroform layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was distilled. Bp 230-235 ° / 0.1 mm Hg; the yield was 42.0 g (0.09 mol); 50% of theory.

Analyse für C₂₈H₄₄F₁NO:
Berechnet: C 71,9! H 9,48 N 3,0?
Gefunden: C 71,90 H 9,43 N 2^98Analysis for C ₂₈ H ₄₄ F ₁ NO:
Calculated: C 71.9! H 9.48 N 3.0?
Found: C 71.90 H 9.43 N 2 ^ 98

Beispiel 3
(Elaidinsäureamid von Norfenfluramine)Example 3
(Elaidic acid amide from norfenfluramine)

N-n-Methyl^-Q-trinuormethylphenyDäthylloctaaec^-enamid-trans-isomerN-n-Methyl ^ -Q-trinuormethylphenyDäthylloctaaec ^ -enamid-trans-isomer

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 2 mit der Abänderung, daß 50,0 g (0,18 Mol) Elaidinsäure statt der Ölsäure verwendet wurden, wurde die oben genannte Verbindung in 15%iger Ausbeute erhalten. Kp. 23O-235°/O,l mm Hg.Following the procedure of Example 2 except that 50.0 g (0.18 moles) of elaidic acid were used of oleic acid were used, the above-mentioned compound was obtained in 15% yield. Bp 230-235 ° / 0.1 mm Hg.

Analyse für C₂₈H₄₄F₃NO:
Ber».chnet:C71,91 H 9,48 N 3,00
C 71,83 H 9,40 N 2,99Analysis for C ₂₈ H ₄₄ F ₃ NO:
Calculated: C71.91 H 9.48 N 3.00
C 71.83 H 9.40 N 2.99

Beispiel 4
(Stearamid von Norfenfluramine)Example 4
(Stearamide from Norfenfluramine)

N-[ 1 -Methyl^-O-trifluormethylphenyOäthylJoctadecanamidN- [1 -Methyl ^ -O-trifluoromethylphenyOethylJoctadecanamid

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 mit der Abänderung, daß Ölsäure durch 50,0 g (0,18 MoI) Stearinsäure ersetzt wurde und daß der konzentrierte Endrückstand aus Athylacetat umkristallisiert statt destilliert wurde, wurde die oben genannte Verbindung in einer Ausbeute von 29% erhalten; F 74-76°CFollowing the procedure of Example 2 with the modification that oleic acid is replaced by 50.0 g (0.18 mol) of stearic acid was replaced and that the concentrated final residue was recrystallized from ethyl acetate instead of distilled, the above-mentioned compound was obtained in a yield of 29%; F 74-76 ° C

Analyse für C₂₈H₄^F₃NO:
Berechnet: C 71,61 H 9,87 N 2,98
Gefunden: C 71.61 H 9,69 N 2,90Analysis for C ₂₈ H ₄ ^ F ₃ NO:
Calculated: C 71.61 H 9.87 N 2.98
Found: C 71.61 H 9.69 N 2.90

Beispiel 5Example 5

(Linoleamid von Norfenfluramine aus roher Linolsäure)(Linoleamide from Norfenfluramine from raw linoleic acid)

Eine Mischung aus 36,7 g (0,1 MoI) Norfenfluraminehydrochlorid in Chloroform wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem 1 1 trockenem Pyridin gelöst, und es wurden 8,0 g (0,06 Mol) Phosphortrichlorid tropfenweise unter Kühlen mittels Eiswasser und unter Rühren zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 14,0 g (0,05 Mol) Linolsäure, dieA mixture of 36.7 g (0.1 mol) of norfenfluramine hydrochloride in chloroform was treated with a 10% strength extracted aqueous solution of sodium hydroxide. The chloroform layer was dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in a 1 1 dry pyridine, and it 8.0 g (0.06 mol) of phosphorus trichloride was added dropwise while cooling with ice water and stirring admitted. After stirring for one hour at room temperature, 14.0 g (0.05 mol) of linoleic acid, the

Gew.-"/Wt .- "/ LinolsäureLinoleic acid 65,565.5 ÖlsäureOleic acid 19,019.0 LinolensäureLinolenic acid 10,510.5 PalmitinsäurePalmitic acid 3,53.5 MyristinsäureMyristic acid 0,50.5 StearinsäureStearic acid 0,50.5 versch. Fettsäurenvarious fatty acids 0,50.5

100,0100.0

enthielt, zugegeben. Diese Lösung wurde zwei Stunden unter Rückflußbedingungen gesiedet. Nach Kühlung wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und einer 10%igen Natriumhydroxidlösung aufgeteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Benzol gelöst, und es wurden 75 ml Teilmengen auf einer Magnesiumsilikatsäule gesammelt, mit Benzol und danach mit einer 10%igen Lösung aus Aceton und Benzol eluiert. Die das Produkt enthaltende Teilmenge wurde unter Vakuum konzentriert und destilliert. Kp. 220°/0,05 mm Hg; die Ausbeute betrug 26% der Theorie.contained, admitted. This solution was refluxed for two hours. After cooling the solution was concentrated in vacuo. The residue was between chloroform and a 10% Sodium hydroxide solution divided. The chloroform layer was dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The remainder was dissolved in benzene and there were 75 ml aliquots on one Magnesium silicate column collected, with benzene and then with a 10% solution of acetone and benzene eluted. The portion containing the product was concentrated under vacuum and distilled. Bp 220 ° / 0.05 mm Hg; the yield was 26% of theory.

Analyse:Analysis:

Gefunden: C 71,94 H 9,15 N 2,84Found: C 71.94 H 9.15 N 2.84

Die Analyse unter Verwendung von Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigte, daß das Produkt eine Mischung aus Fettsäureamiden von Norfenfluramine war und daß das vorherrschende Amid hauptsächlich aus Linoleamid (Linolsäureamid) des Norfenfluramine bestand.Analysis using high pressure liquid chromatography indicated that the product had a Mixture of fatty acid amides from Norfenfluramine was and that the predominant amide mainly made up Linoleamide (linoleic acid amide) consisted of Norfenfluramine.

Die Fettsäureamide gemäß der Erfindung der Formel I können insbesondere Menschen und Säugetieren, die an Hypercholesteremia oder Atherosklerose leiden, verabfolgt werden. Die Verbindungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Syrupen, Elixieren oder als Beimischungen zu Nahrungsmitteln oral verabreicht werden. Wenn die Verbindungen als Kapseln, Tabletten, Elixiere und Syrupe verabreicht werden, sollten sie im allgemeinen zu den Mahlzeiten in täglichen Mengen von 50 bis 600 mg/kg, vorzugsweise 200 to 600 mg/kg gegeben werten. Wenn die Verbindungen als Beimischungen zu Nahrungsmitteln verabreicht werden, variiert der Gewichtsprozentsatz der Verbindung, bezogen auf das Nahrungsmittel, von 0,025 bis 0,5 Gew.-%, vorcragsweise von 0,1 bis 0,2 Gew.-%. Im allgemeinen zeigen Menschen und Säugetiere bei diesen Dosierungen eine günstige Neigung zur Herabsetzung der Gewichtszunahme und zur Verringerung der Fettleibigkeit.The fatty acid amides according to the invention of the formula I can in particular humans and mammals which suffer from hypercholesteremia or atherosclerosis. The compounds can be in the form of Capsules, tablets, syrups, elixirs or admixtures with food can be administered orally. When the compounds are administered as capsules, tablets, elixirs, and syrups, they generally should with meals in daily amounts of 50 to 600 mg / kg, preferably 200 to 600 mg / kg. When the compounds are administered as admixtures in foods, the weight percentage will vary of the compound, based on the food, from 0.025 to 0.5% by weight, preferably from 0.1 to 0.2 wt%. In general, humans and mammals show a favorable propensity at these dosages to reduce weight gain and reduce obesity.

Pharmakologie
Triton-induzierte Hyperlipidemiatestspharmacology
Triton-induced hyperlipidemia tests

Eingesperrte männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g wurden ad libitum mit im Handel erhältlichem Laborfutter bei freiem Zugang zu Wasser gefüttert. Die Tiere wurden über Nacht eingesperrt, und es wurde ihnen Triton-WR-1339 (hergestellt von der Ruger Chemical Company, Inc. Irvington, New Jersey), wie von Schurr u. a. in »Lipids« 7,68 (1972) beschrieben, verabreicht, mit der Abänderung, das die Vena saphena genommen wurde und geteilte Dosen von 70 mg/kg angewendet wurden. Die Ratten wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert und mittels Herzpunktur ausgeblutet. Das Serum wurde bei -20⁰C gelagert, bis es hinsichtlich Gesamtcholesterin und Triglyceride analysiert wurde. Es wurde auch ein Vergleich mit Clofibrat angestellt. Wie in Tabelle I gezeigt, senkten die Fettsäureamide von Norfenfluramine die Serumtriglyceride und das Serumcholesterin.Caged male Sprague-Dawley rats weighing 250-350 g were fed ad libitum with commercially available laboratory chow with free access to water. The animals were locked up overnight and given Triton-WR-1339 (manufactured by Ruger Chemical Company, Inc. Irvington, New Jersey) as described by Schurr et al. In "Lipids" 7,68 (1972), with the modification that the saphenous vein was taken and divided doses of 70 mg / kg were used. The rats were anesthetized with sodium pentobarbital and bled by cardiac puncture. The serum was stored at -20 ⁰ C, was analyzed until analyzed for total cholesterol and triglycerides. A comparison with clofibrate was also made. As shown in Table I, the norfenfluramine fatty acid amides decreased serum triglycerides and serum cholesterol.

Diät-induzierte HyperlipemiatestsDiet-induced hyperlipemia tests

Es wurden allgemeine Fütterungsexperimente an Ratten ausgeführt, um die Auswirkung der erfindungsgemäßen Amide auf Serum- und Leberlipide von Tieren, die mit einer Grunddiät und einer mit Cholesterin ergänzten Grunddiät ernährt wurden, zu bestimmen. Außerdem wurden die Auswirkung dieser Drogen auf Serumlipoproteine und ihre Auswirkung auf das Körpergewicht, Bruttofütterungswirksamkeit, Lebergewicht, Appetit und Energieausnutzung hinsichtlich ihrer Stoffwechselgröße untersucht. Männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 175 g wurden in Käfigen mit erhöhtem Drahtboden in einem Raum, der bei einer Temperatur von 24 bis 26°C gehalten wurde, bei einem 12stündigen Tages- und einem 12stündigen Nachtrhythmus untergebracht und ad libitum mit einer halbgereinigten Diät gefüttert, die folgende Zusammen-Setzung aufwies:General feeding experiments on rats were carried out to assess the effect of the present invention Amides on serum and liver lipids from animals on a basic diet and one with cholesterol supplemented basic diet were fed. Also, the effects of these drugs have been assessed Serum lipoproteins and their effect on body weight, gross feeding efficiency, liver weight, Appetite and energy utilization examined with regard to their metabolic size. Male Sprague-Dawley Rats weighing 150 to 175 g were placed in cages with raised wire floors in a room that was maintained at a temperature of 24 to 26 ° C, with a 12-hour day and a 12-hour Night rhythm accommodated and fed ad libitum with a semi-purified diet, the following composition exhibited:

CalciumCalcium 7,17.1 Chlorchlorine 3,953.95 Kupfercopper 0,00590.0059 Jodiodine 0,000670.00067 Eiseniron 0,02870.0287 Magnesiummagnesium 0,5280.528 Manganmanganese 0,05270.0527 Phosphorphosphorus 4,554.55 Kaliumpotassium 4,354.35 Natriumsodium 2,402.40 Schwefelsulfur 0,730.73 Zinkzinc 0,1350.135

Gew.-%Wt%

vitaminfreies Kaseinvitamin-free casein

(ilucose(ilucose

hydriertes Kokosnußöl GBI Vitamin Fortification Mixture, Cat. Nr. 40 060 von der General Biochemical Company, Chargrin Falls, Ohio, USA modifizierte Salzmischung von Williams und Briggs, Cat. Nr. 170 911 von der General Biochemical Companyhydrogenated coconut oil GBI Vitamin Fortification Mixture, Cat. No. 40 060 from the General Biochemical Company, Chargrin Falls, Ohio, USA modified salt mixture from Williams and Briggs, Cat. No. 170 911 from the General Biochemical Company

Cellulose 2Cellulose 2

und bewässert. Die modifizierte Salzmischung lieferte die folgenden Mengen an Elementen in g/kg.and watered. The modified salt mixture provided the following amounts of elements in g / kg.

2020th 2525th

Die Vitaminstärkungsmischung (Vitamin Fortification Mix) bestand in g/kg aus der Mischung:The vitamin fortification mix consisted of the mixture in g / kg:

p-Aminobenzoesäure 11,0132p-aminobenzoic acid 11.0132

Ascorbinsäure, überzogen 97,5% rein 101,6604Ascorbic acid, coated 97.5% pure 101.6604

Biotin 0,0441Biotin 0.0441

Vitamin B₁₂, 0,12% in Mannit 2,9736Vitamin B ₁₂ , 0.12% in mannitol 2.9736

Calciumpantothenat 6,6079Calcium pantothenate 6.6079

Cholindihydrogencitrat 349,6916Choline Dihydrogen Citrate 349.6916

Folsäure 0,1982Folic acid 0.1982

Innosit 11,0132Innosite 11.0132

Menadion (Vitamin K) 4,9559Menadione (Vitamin K) 4.9559

Niacin 9,9il9Niacin 9.9il9

Pyridoxin HCL 2,2026Pyridoxine HCL 2.2026

Riboflavin 2,2026Riboflavin 2.2026

Thiamin HCL 2,2026Thiamine HCL 2.2026

trockenes Vitamin A-Palmitat (500 000 Einheiten/g) 3,9648dry vitamin A palmitate (500,000 units / g) 3.9648

trockenes Vitamin D₂ (500 000 Einheiten/g) 0,4405dry vitamin D ₂ (500,000 units / g) 0.4405

trockenes Vitamin E-Acetat (500 000 Einheiten/g) 24,2291dry vitamin E acetate (500,000 units / g) 24.2291

Rest, verdünnende Maisstärke 466,6878Remainder, thinning corn starch 466.6878

Die Diäten wurden mit 0,5% Cholinsäure, 1% Cholesterin und Arzneimittel auf Kosten der Glucose ergänzt. Die Versuchsperiode betrug 18 bis 21 Tage, wobei Körpergewicht und Nahrung in bestimmten Zeitintervallen gemessen wurden. Die Tiere wurden über Nacht eingesperrt und mittels Herzpunktur ausgeblutet. Das Blut wurde mit Äthylendiamintetraessigsäure anti-koaguliert, und das Plasma wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und bei -20⁰C gelagert. Die Leber wurde herausgeschnitten, gewogen und bei -20⁰C gelagert. Alle Proben wurden bei dieser Temperatur gehalten, bis sie hinsichtlich Gesamtlipiden, Gesamtcholesterin, Triglyceriden und Phospholipiden analysiert wurden. Die Bruttofutterwirksamkeit wurde zusammen mit der Auswirkung der metabolischen Größe auf die Nahrungsmittelaufnahme und der Auswirkung des Arzneimittels auf die Energieausnutzung bestimmt.The diets were supplemented with 0.5% cholic acid, 1% cholesterol and drugs at the expense of glucose. The test period was 18 to 21 days, with body weight and food being measured at specific time intervals. The animals were locked up overnight and bled by cardiac puncture. The blood was coagulated with anti-ethylene diamine, and the plasma was separated by centrifugation and stored at -20 ^0C. The liver was excised, weighed and stored at -20 ⁰ C. All samples were held at this temperature until they were analyzed for total lipids, total cholesterol, triglycerides and phospholipids. Gross feed efficacy was determined along with the effect of metabolic size on food intake and the effect of drug on energy utilization.

6060

Tabelle ITable I.

Wirkung von Fettsäureamiden von Norfenfluramine auf Serumtriglyceride und Cholesterin in trilonindu/.ierten hyperlipidemischen RattenEffect of fatty acid amides of norfenfluramine on serum triglycerides and cholesterol in trilonindu / hyperlipidemic rats

Gruppe VerbindungGroup connection

Dosis Serum- % An- Seruirt-Dose Serum-% An Seruirt-

mg/kg Triglyceride derung Cholesterinmg / kg triglycerides lowering cholesterol

p.o. mg/100 ml Tri- mg/100 mlp.o. mg / 100 ml tri- mg / 100 ml

+ SD glyceride ±SD+ SD glyceride ± SD

% Ändc/ung Choleslerin % Change Cholesler

keine (Kontrolle) Clofibrat Linolsäureamid (Bsp. 1)none (control) clofibrate linoleic acid amide (ex. 1)

keine 588,2 ± 338,6 0none 588.2 ± 338.6 0

124,5 ± 7,8 -79 268,7 ± 69,6 -54124.5 ± 7.8 -79 268.7 ± 69.6 -54

keine (Kontrolle) keinenone (control) none

ClofibratClofibrate

Linolsäure & gemischte saure Amide (Bsp. 5)Linoleic Acid & Mixed Acid Amides (Ex. 5)

231,0 ±59,9 173,0 ±54,0 209.0 ± 16,4231.0 ± 59.9 173.0 ± 54.0 209.0 ± 16.4

123,5 ± 13,4123.5 ± 13.4

94,! ± 13,694 ,! ± 13.6

101,9 ±20,4101.9 ± 20.4

-24,0 -9,5-24.0 -9.5

-24 -18-24 -18

keine (Kontrolle) Clofibratnone (control) clofibrate

Linolsäure & gemischte saure Amide (Bsp. 5) desgl. desgl.Linoleic acid & mixed acidic amides (Ex. 5) the same.

keine (Kontrolle) Clofibratnone (control) clofibrate

Ölsäureamid (Bsp. 2) von NorfenfluramineOleic acid amide (Ex. 2) from Norfenfluramine

Elaidinsäureamid (Bsp. 3) von NorfenfluramineElaidic acid amide (Ex. 3) from Norfenfluramine

Stearinsäureamid (Bsp. 4) von Norfcnflurarr.incStearic acid amide (Ex. 4) from Norfcnflurarr.inc

140140

140140

166,8 ± 82,0 0166.8 ± 82.0 0

132,7 ± 64,5 -20 67,3 ± 19,1 -60132.7 ± 64.5 -20 67.3 ± 19.1 -60

(a) anomales Ergebnis(a) abnormal result

64,3 ± 33,9 -6264.3 ± 33.9 -62

(a) 600,0 ±214,7 +260(a) 600.0 ± 214.7 +260

keine 618,3 ±302.2 0none 618.3 ± 302.2 0

411,7 ±118,0 -34411.7 ± 118.0 -34

166,3 ± 37,2 -73166.3 ± 37.2 -73

260,0 ± 137,8 -58260.0 ± 137.8 -58

160,0 ±110,0 -74160.0 ± 110.0 -74

GrunddiätBasic diet

140,0 ± 20,0140.0 ± 20.0

109,3 ±24,4 -22109.3 ± 24.4 -22

109,0 ± 10,0 -22109.0 ± 10.0 -22

109,7 ±16,6 -22109.7 ± 16.6 -22

189,0 ± 13,2 +28189.0 ± 13.2 +28

281,5 ±40,3281.5 ± 40.3

213,0 ±14,1 -24213.0 ± 14.1 -24

173.3 ±10,2 -39173.3 ± 10.2 -39

210.0 ±47,8 -25210.0 ± 47.8 -25

214,3 ±91,6 -24214.3 ± 91.6 -24

Die Ergebnisse der Prüfung der gemischten Amide von Beispiel 5 und den Bezugsverbindungen in Rrs'en bei einer Grunddiät gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise für diätinduzierte Hyperlipemia sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben. Bemerkenswerterweise senkten die Amide der Erfindung (Beispiel 5) die Nahrungsaufnahme und die Futterwirksamkeit erheblich, d. h. niedrigere Gewichtszunahme je Einheit eingenommene Nahrung.The results of testing the mixed amides of Example 5 and the reference compounds in Rrs'en at a basic diet according to the procedure described above for diet-induced hyperlipemia are disclosed in US Pat Tables 2 and 3 given. Notably, the amides of the invention (Example 5) decreased food intake and the feed efficiency is considerable, d. H. lower weight gain per unit taken Food.

Grunddiät mit CholesterinBasic diet with cholesterol

Die Ergebnisse der Prüfung der gemischten Amide von Beispiele 5 und den Bezugsverbindungen in Ratten bei einer Grunddiät mit zusätzlichem Cholesterin gemäß vorstehend beschriebener Verfahrensweise für diätinduzierte Hyperlipemia sind in Tabelle 4 und 5 gezeigt. Die gemischten Amide von Beispiel 5 erzeugten wiederum eine erhebliche Senkung der Futterwirksamkeit, aber es wurde außerdem ein erniedrigtes Serum- und Lebercholesterin beobachtet.The results of testing the mixed amides of Example 5 and the reference compounds in rats in the case of a basic diet with additional cholesterol according to the procedure described above for diet-induced diets Hyperlipemia are shown in Tables 4 and 5. The mixed amides of Example 5 produced again a considerable decrease in feed efficiency, but also a decreased serum and liver cholesterol observed.

Auf ähnliche Weise erhaltene Angaben in Tabelle 6 unter Verwendung des reinen Linoleamids von Norfenfiuramine von Beispiel 1 zeigen ebenfalls die Auswirkung auf Serum- und Leberlipide.Data similarly obtained in Table 6 using the pure linoleamide from Norfenfiuramine of Example 1 also show the effect on serum and liver lipids.

Bei anderen Analysen erzeugten die erhöhten Dosen an gemischten Amiden von Beispiel 5 abnehmende Mengen an Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und weiterhin abnehmende Mengen an Lipoproteinen geringer Dichte (LDL), vgl. Tabelle 7.In other analyzes, the increased doses of mixed amides of Example 5 produced decreases Levels of high density lipoproteins (HDL) and continued decreasing levels of lipoproteins lower Density (LDL), see Table 7.

ToxizitätsvergleichToxicity comparison

Die motorische Aktivität von Norfenfluramine und den Amiden von Norfenfluramine gemäß der Erfindung wurden durch Bestimmung der Aktivität in weiblichen Aibinornäusen des ICR-Starnmes durch Modifizierung der Methode von Cook u.a. in J. Pharmac. Exp. Ther. 113: lla (1955) verglichen. Die Ergebnisse weisen darauf hin, daß die Amide von Norfenfluramine nur eine schwache Wirkung auf die motorische Aktivität bei einer Dosis von 100 bis 300 mg/kg, i. p., haben, verglichen mit der starken Auswirkung, die bei Norfenfluramine beiThe motor activity of norfenfluramine and the amides of norfenfluramine according to the invention were determined by modification of the activity in female Aibinornäusen of the ICR-Starnmes the method of Cook et al in J. Pharmac. Exp. Ther. 113: lla (1955) compared. The results point to this suggest that the amides of norfenfluramine have only a weak effect on motor activity in one Dose from 100 to 300 mg / kg, i.v. p., compared to the strong effects of Norfenfluramine in

einer Dosis von 6,5 mg/kg, i. p. festgestellt wurde. Bei Mäusen zeigte sich bei Dosen von 300 mg/kg, L p. und 1000 mg/kg, p. o-, keine Neurotoxizität bei den Amiden von Beispiel 5, während bei einer Dosis von 40 mg/kg, i. p., bei Norfenfluramine Zittern und bei einer Dosis von 100 mg/kg, i. p., der Tod eintrata dose of 6.5 mg / kg, i. p. was established. In mice, at doses of 300 mg / kg, L p. and 1000 mg / kg, p. o-, no neurotoxicity with the amides of Example 5, while at a dose of 40 mg / kg, i. p., with norfenfluramine tremors and at a dose of 100 mg / kg, i. p., death occurred

Tabelle IITable II

Wirkung auf Lebergewicht, Körpergewicht und Nahrungsmittelverzehr von Ratten
(gefüttert mit halbgereinigter Grunddiät)Effects on liver weight, body weight and food consumption in rats
(fed with semi-purified basic diet)

Behandlung¹·')Treatment ¹ · ') Dosis²)Dose ² )
mg/kg/mg / kg /
TagDay Anzahlnumber
RattenRats Lebergew.,Liver weight,
TotalTotal g + SDg + SD
je 100 g100 g each
Körpergew.Body weight Körpergew.,Body weight,
AnfangBeginning g±SDg ± SD
Endeend Nah-Close-
rungs-foresight
mittel-middle-
verzehr,consumption,
gG Brutto-Gross-
futier-futier-
wirk-effective
samk.^b)samk. ^b ) KeineNo 66th 5,7 ± 0,35.7 ± 0.3 2,7 ± 0,32.7 ± 0.3 158 ± 18158 ± 18 212 ±22212 ± 22 309309 0,1750.175 Clofibrat 0,2%Clofibrate 0.2% 209209 66th 9,2 ± 0,49.2 ± 0.4 4,4 ± 0,44.4 ± 0.4 155+16155 + 16 210 ±21210 ± 21 306306 0,1800.180 Cholestyramine, 3%Cholestyramine, 3% 31203120 66th 5,8 ± 0,35.8 ± 0.3 2,7 ±0,32.7 ± 0.3 151 ± 8151 ± 8 215 ±13215 ± 13 316316 0,2030.203 Amide vor Norfenflur-
amide (Bsp. 5)Amides before Norfenflur
amide (ex. 5) 0,1%0.1% 9696 44th 5,3 ± 0,85.3 ± 0.8 2,8 ± 0,22.8 ± 0.2 176 ±21176 ± 21 190 ± 28190 ± 28 241241 0,0580.058 0,2%0.2% 204204 33 7,0 ± 0,27.0 ± 0.2 3,4 ±0,73.4 ± 0.7 171 ±15171 ± 15 205 ± 22205 ± 22 304304 0,1120.112 0,5%0.5% 490490 44th 5,9 ± 0,65.9 ± 0.6 2,8 ± 0,12.8 ± 0.1 185 ± 16185 ± 16 208 ± 24208 ± 24 276276 0,0830.083 ff-Methylbenzyl-
lino'eamid 0,2%^d)ff-methylbenzyl-
lino'eamide 0.2% ^d ) 182182 66th 6,7 ± 0,86.7 ± 0.8 2,9 ±0,32.9 ± 0.3 158 ± 20158 ± 20 226 ± 30226 ± 30 331331 0,2100.210

^a) = Bezogen auf"!. Arzneimittel in der Diät und mittlerer täglicher Nahrungsmittelverzehr. ^a ) = Based on "!. Medicines in the diet and average daily food consumption.

^h) = Bruttogewichtszunahme in g, gesamt Nahrungsmittelverzehr in g. ^h ) = gross weight increase in g, total food consumption in g.

^c) = Gewichtsprozent von Zusatz in Nahrungsmittel. ^c ) = weight percent of additive in food.

^d) = Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und US-PS 37 28 459. ^d ) = connection according to US-PS 36 21 043 and US-PS 37 28 459.

2525th

3030th

Tabelle IIITable III

Wirkung auf die mittlere Konzentration von Serum- und Leberlipide von Ratten
(mit einer haibgereinigten Grunddiät gefüttert)Effect on mean concentration of serum and liver lipids in rats
(fed with a basic diet cleansed by the skin)

Behandlung*¹) LipideTreatment * ¹ ) Lipids

Serum mg/100 ml ± SD Gesamt CholesterinSerum mg / 100 ml ± SD total cholesterol

TriglycerideTriglycerides Leber mg/g ± SDLiver mg / g ± SD Gesamt Cholesterin TriglycerideTotal Cholesterol Triglycerides

4040

keine
Clofibrat, 0,2%no
Clofibrate, 0.2%

CholestyramineCholestyramines

3%3%

Amide von
Norfeniluramine
(Bsp. 5)Amides of
Norfeniluramine
(Ex. 5)

0,1%
0,2%
0,5%
σ-Methylbenzyl-0.1%
0.2%
0.5%
σ-methylbenzyl

138,80 ± 22,57
143,70 ± 22,42
116,60 ±23,16138.80 ± 22.57
143.70 ± 22.42
116.60 ± 23.16

153,30 ±20,10
191,00 ±49,80
175,50 ± 9,40
199,80 ±60,9153.30 ± 20.10
191.00 ± 49.80
175.50 ± 9.40
199.80 ± 60.9

69,67 ± 14,15 89,83 ± 8,77 69,20 ± 10,5569.67 ± 14.15 89.83 ± 8.77 69.20 ± 10.55

84,00 ± 10,58 79,33 ± 10,39 86,00 ± 14,99 77,50 ± 3,9184.00 ± 10.58 79.33 ± 10.39 86.00 ± 14.99 77.50 ± 3.91

30,67 ± 2,89 31,83 ± 7,08 25,80 ± 6,3830.67 ± 2.89 31.83 ± 7.08 25.80 ± 6.38

35,33 ± 7,02 75,33 ± 34,60 70,00 ± 17,51 72,33 ± 29,9235.33 ± 7.02 75.33 ± 34.60 70.00 ± 17.51 72.33 ± 29.92

46,86 ± 7,43 3,06 ± 0,18 4,39 ± 1,65
51,21 ± 7,89 2,63 ± 0,09 1,78 ± 0,43
39,32 ± 5,95 2,87 ± 0,33 4,88 ± 2,5446.86 ± 7.43 3.06 ± 0.18 4.39 ± 1.65
51.21 ± 7.89 2.63 ± 0.09 1.78 ± 0.43
39.32 ± 5.95 2.87 ± 0.33 4.88 ± 2.54

30,71 ± 2,88 3,55 ± 0,55 3,42 ± 2,6030.71 ± 2.88 3.55 ± 0.55 3.42 ± 2.60

31,97 ± 2,49 3,22 ± 0,40 4,00 ± 2,1031.97 ± 2.49 3.22 ± 0.40 4.00 ± 2.10

34,51 ± 4,06 4,10 ± 0,27 6,82 ± 0,4634.51 ± 4.06 4.10 ± 0.27 6.82 ± 0.46

40,05 ± 11,37 3,34 ± 0,24 4,85 ± 2,7140.05 ± 11.37 3.34 ± 0.24 4.85 ± 2.71

Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und US-PS 37 28 459. Gewichtsprozent des Zusatzes im Nahrungsmittel.Connection according to US-PS 36 21 043 and US-PS 37 28 459. Weight percent of the additive in the food.

4545

5050

5555

6060

Tabelle IVTable IV

Wirkung auf Nahrungsmittel verzehr und Futterwirksamkeit bei Ratten (gefüttert mit einer halbgereinigten Grunddiät ergänzt mit Cholesterin)Effect on food consumption and feed efficacy in rats (fed with a semi-purified basic diet supplemented with cholesterol)

Behandlung"¹)Treatment " ¹ ) Anzahlnumber
RattenRats Dosis²)Dose ² )
mg/kg/mg / kg /
TagDay Lebergew.,Liver weight,
Gesamttotal g±SDg ± SD
je 100 g100 g each
Körpergew.Body weight Körpergew., g ± SDBody weight, g ± SD
Anfang Endebeginning end 44th 208 ± 13208 ± 13 NahClose
rungsm,rungsm,
verver
zehr, gzehr, g Brutto-Gross-
fulter-foulter
wirk-effective
samk.^b)samk. ^b ) KeineNo 66th 7,5 ±0,67.5 ± 0.6 3,6 ±23.6 ± 2 132 ±132 ± 55 208 ± 16208 ± 16 321321 0,2370.237 Clofibrat 0,2%Clofibrate 0.2% 66th 198198 10,4 ± 2,610.4 ± 2.6 4,9 ± 1,24.9 ± 1.2 135 ±135 ± 1313th 208 ± 18208 ± 18 340340 0,2150.215 Cholestyramine, 3%Cholestyramine, 3% 66th 29302930 6,1 ±0,56.1 ± 0.5 2,9 ±0,22.9 ± 0.2 132 ±132 ± 336336 0,2260.226 Amide von Norfenflur-
amide (Bsp. 5)Amides of Norfenflur-
amide (ex. 5) 66th 177 ±15177 ± 15 0,1%0.1% 66th 9191 5,9 + 0,55.9 + 0.5 3,4 ±0,23.4 ± 0.2 138 ±138 ± 99 190 ± 7190 ± 7 288288 0,1350.135 0,2%0.2% 66th 194194 6,1 ±0,36.1 ± 0.3 3,2 ± 0,13.2 ± 0.1 148 ±148 ± 1212th 172 ±11172 ± 11 328328 0,1280.128 0,5%0.5% 66th 466466 5,7 ± 0,45.7 ± 0.4 3,3 ± 0,13.3 ± 0.1 148 ±148 ± 88th 192 ± 25192 ± 25 298298 0,0810.081 ö-Meihyibenzyl-
linoleamid^c) 0,2%ö-Meihyibenzyl-
linoleamide ^c ) 0.2% 44th 199199 7,1 ± 1,37.1 ± 1.3 3,7 ±0,23.7 ± 0.2 137 ±137 ± 311311 0,1770.177

^a) = bezogen auf % Arzneimittel in der Diät und mittlerer täglicher Futterverzehr. ^a ) = based on% drugs in the diet and average daily feed consumption.

^b) = Bruttogewichtszunahme/Bruttogesamtnahrungsmittelzunahme in g. ^b ) = gross weight increase / gross total food increase in g.

^c) = Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und US-PS 37 28 459. ^c ) = connection according to US-PS 36 21 043 and US-PS 37 28 459.

^d) = Gewichtsprozent des Zusatzes in Nahrungsmitteln. ^d ) = weight percent of the additive in food.

30 Tabelle V30 Table V

Wirkung auf Serum- und Leberlipide von Ratten (gefüttert mit halbgereinigter Grunddiät mit Cholesterin)Effect on serum and liver lipids of rats (fed with a semi-purified basic diet with cholesterol)

Ber<andlung^c) LipideTreatment ^c ) Lipids Serum, mg/100 ml ± SD Leber, mg/g ± SDSerum, mg / 100 ml ± SD liver, mg / g ± SD Gesamt Cholesterin Trigiyceride Gesamt Cho'estcrin TriglyccridcTotal Cholesterol Trigiyceride Total Cho'estcrin Triglyceride

keine Clofibrat, 0,2% Cholestyramine, 3% Amide von Norfenfluramine (Bsp. 5) 0,1% 0,2% 0,5%no clofibrate, 0.2% cholestyramine, 3% amides of norfenfluramine (Ex. 5) 0.1% 0.2% 0.5%

ar-Methylbenzyllinoleamid^b) 0,2%ar-methylbenzyllinoleamide ^b ) 0.2%

635,67± 73,03 272,67±44,19 430,33+119,37") 235,0O±68,27635.67 ± 73.03 272.67 ± 44.19 430.33 + 119.37 ") 235.0O ± 68.27

253,83±67,69 120,00±23,22 25,37+6,51 12,45±10,10 126,50±47,21^a) 93,83±12,06^a) 14,17±9,10^a) 7,83+ 2,22253.83 ± 67.69 120.00 ± 23.22 25.37 + 6.51 12.45 ± 10.10 126.50 ± 47.21 ^a ) 93.83 ± 12.06 ^a ) 14.17 ± 9.10 ^a ) 7.83+ 2.22

242,83± 70,05^a) 93,67±17,50^a) 180,00+82,19 76,67± 8,09^a) 6,15±l,37^a) 11,13± 4,11242.83 ± 70.05 ^a ) 93.67 ± 17.50 ^a ) 180.00 + 82.19 76.67 ± 8.09 ^a ) 6.15 ± ^{1.37 a} ) 11.13 ± 4.11

375,67+ 39,1 l^a) 166,17±44,53^a) 176,00±33,92^a) 83,83+ 7,96")375.67+ 39.1 l ^a ) 166.17 ± 44.53 ^a ) 176.00 ± 33.92 ^a ) 83.83+ 7.96 ")

266,33± 40,27^a) 141,33±28,08^a) 184,67±44,59 78,83±12,83^a)266.33 ± 40.27 ^a ) 141.33 ± 28.08 ^a ) 184.67 ± 44.59 78.83 ± 12.83 ^a )

286,67± 58,03^a) 163,00±23,24^a) 299,50+51,8£. 75,33±12,94^a)286.67 ± 58.03 ^a ) 163.00 ± 23.24 ^a ) 299.50 + £ 51.8. 75.33 ± 12.94 ^a )

453,25+9O,58^a) 197,75+23,24 262,50+51,88 84,00±14,26^a)453.25 + 9O.58 ^a ) 197.75 + 23.24 262.50 + 51.88 84.00 ± 14.26 ^a )

^a) = ρ < 0,05 durch Student's t-Test. ^a ) = ρ < 0.05 by Student's t-test.

^b) = Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und US-PS 37 28 459. ^b ) = connection according to US-PS 36 21 043 and US-PS 37 28 459.

^c) = Gewichtsprozent des Zusatzes in Nahrungsmitteln. ^c ) = weight percent of the additive in food.

4,80±3,42^a) 7,33+ 0,794.80 ± 3.42 ^a ) 7.33+ 0.79

2,55±2,65^a) 6,50± 0,972.55 ± 2.65 ^a ) 6.50 ± 0.97

l,50±0,50^a) 7,07± 0,86l, 50 ± 0.50 ^a ) 7.07 ± 0.86

8,33±l,37^a) 4,35± 2,888.33 ± 1.37 ^a ) 4.35 ± 2.88

1010

Tabelle VITable VI

Wirkung von Linoleamid von Norfenfluramine auf Serum- und Leberiipide in Ratten
(gefüttert mit hypercholesteremischer Diät) (a) (b)Effect of norfenfluramine linoleamide on serum and liver lipids in rats
(fed on a hypercholesteremic diet) (a) (b)

Behandlung"¹) Serumiipide rag/100 ml Leberiipide mg/gTreatment " ¹ ) serum lipids rag / 100 ml hepatic lipids mg / g

Cholesterin Triglyceride Phospholipide Cholesterin Triglyceride PhospholipideCholesterol Triglycerides Phospholipids Cholesterol Triglycerides Phospholipids

Keine 454+121 105 ± 37 97,5 ± 32,6 57,32 ±4,06 30,69 ± 14,66 23,98 ± 5,44None 454 + 121 105 ± 37 97.5 ± 32.6 57.32 ± 4.06 30.69 ± 14.66 23.98 ± 5.44

Linoleamid von 212 ± 30^c) 156 ± 62°) 105,4 ±18,4 7,15 ± 0,73^c) 5,59 ± 3,67^C) 24,1 +8,75 Norfenfluramine
(Bsp. 1) 0,2%Linoleamide of 212 ± 30 ^c ) 156 ± 62 °) 105.4 ± 18.4 7.15 ± 0.73 ^c ) 5.59 ± 3.67 ^C ) 24.1 +8.75 norfenfluramine
(Ex. 1) 0.2%

^a) = ± Werte sind Standardabweichung von 10 Tieren je Gruppe. ^a ) = ± values are standard deviations of 10 animals per group.

^b) = halbgereinigte Diät, ergänzt mit 1% Cholesterin und 0,5% Cholsäure auf Kosten von Glukose. ^b ) = semi-purified diet supplemented with 1% cholesterol and 0.5% cholic acid at the expense of glucose.

^c) = ρ < 0,05 bestimmt nach Student's t-Test ^c ) = ρ < 0.05 determined according to Student's t-test

^d) = Gewichtsprozent des Zusatzes in Nahrungsmitteln. ^d ) = weight percent of the additive in food.

1515th

Tabelle VUTable VU

Wirkung auf Serumlipoproteine von Ratten (gefüttert mit halbgereinigter, mit Cholesterin ergänzter Diät)Effect on serum lipoproteins of rats (fed on semi-purified diet supplemented with cholesterol)

Behandlung¹-)Treatment ¹ -) Anzahlnumber Prozentsatz Zusammensetzung³)Percentage composition ³ ) LDLLDL HDLHDL Albuminalbumin BänderTapes VLDLVLDL 45,9445.94 2,522.52 13,9313.93 keineno 66th 37,5337.53 42,5642.56 9,039.03 22,6322.63 Clofibrat 0,2%Clofibrate 0.2% 88th 25,7625.76 35,0735.07 16,1516.15 31,7731.77 Cholestyrumine 31« Cholestyrumine 3 1 « 77th 17,0017.00 Linoleamid von Norfenfiuramine-;.8sp. 5)Linoleamide of Norfenfiuramine - ;. 8sp. 5) 11,2911.29 20,0720.07 31,6931.69 0,1%0.1% 66th 36,9236.92 15,4215.42 12,1112.11 42,8142.81 0,2%0.2% 66th 23,6523.65 16,9816.98 2,762.76 40,4640.46 0,5%0.5% 44th 35,7835.78 18,5118.51 29,6229.62 15,6515.65 a-Methylbenzyllinoleamid^b) 0,2%a-methylbenzyllinoleamide ^b ) 0.2% 77th 36,1936.19

^a) = VLDL = Lipoproteine sehr geringer Dichte; LDL = Lipoproteine geringer Dichte; HDL = Lipoproteine woher Dichte, ^a ) = VLDL = very low density lipoproteins; LDL = low density lipoproteins; HDL = lipoproteins where density,

bestimmt mit einem Beckman-Gilford-Spektrophotometer.determined with a Beckman-Gilford spectrophotometer.

^b) = Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und US-PS 37 28 459. ^b ) = connection according to US-PS 36 21 043 and US-PS 37 28 459.

^c) = Gewichtsprozent des Zusatzes in Nahrungsmitteln. ^c ) = weight percent of the additive in food.

2020th

30 35 40 30 35 40

Der LD₅„-Wert der Amide von Norfenfluramine, bestimmt nach einer Methode gemäß Finney Statistical Methods in Biological Assay, Hafner Pub. Co., New York, 2. Auflage (1964) war größer als 10 000 mg/kg, p. o. Der KD₅„-Wert von Norfenfluramine betrug gemäß derselben Methode 137 mg/kg. Der therapeutische Index der Amide von Norfenfluramine schien im Vergleich zu Norfenfluramine sehr günstig zu sein, und es wurden keine nachteiligen Reaktionen der Amide auf Serumglukose, Mikrosomal-Enzynre oder Monoaminoxidase beobachtet. The LD ₅ "value of the amides of norfenfluramine, determined by a method according to Finney Statistical Methods in Biological Assay, Hafner Pub. Co., New York, 2nd edition (1964) was greater than 10,000 mg / kg, po. The KD ₅ "value of norfenfluramine was 137 mg / kg according to the same method. The therapeutic index of the amides of norfenfluramine appeared to be very favorable compared to norfenfluramine and no adverse reactions of the amides to serum glucose, microsomal enzyme, or monoamine oxidase were observed.

Synthese von^ß-Sterin und nicht verseifbaren SubstanzenSynthesis of ^ ß-sterol and unsaponifiable substances

Die Wirkung von den gemischten Amiden des Beispiels 5 und der Bezugsverbindungen bei der./?-Sterinsynthese wurde durch eine modifizierte Verfahrensweise nach Hill und Dvornik Arch. Biochem. Biophys. 114 (1966) 88 bestimmt. Männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 127-175 g verfügten frei über eine halbgereinigte Grunddiät und Wasser. Die Ratten wurden in Käfigen mit erhöhten Drahtböden in einem Raum, der bei einer Temperatur von 24 bis 26°C gehalten wurde, bei einem 12stündigen Tages- und 12stündigen Nachtrhythmus untergebracht. Der Rhythmus wurde umgekehrt, so daß der nächtliche Zyklus dem Arbeitstag entsprach, um den circadischen Rhythmus (circadian rhythm), der die Cholesterinsynthese begünstigt, auszunutzen. Die Testperiode betrug 5 Tage, und es wurden 20 ^ci Natriumacetat-l-^C (Sp. act. 56 mei/m Mol) inlraperitoneal verabreicht. Es wurden Tiere unter Kohlendioxid getötet, und die distalen 10 cm des Ilium sowie die mcdianen und die linken Leberlappen wurden herausgeschnitten und homogenisiert. Danach wurden die /i-Sterinc als Digitonid isoliert, und die Radioaktivität wurde in einem »Packard Tricarb Liquid-Scintillationsspcctromcter« Model 3385 unter Verwendung von 0,5% 2,5-Diphenyloxazol und 8% Naphthalin in einer Lösungsmittelmischung aus 40% Toluol, 40% Dioxan und 20% absolutem Äthanol bestimmt.The effect of the mixed amides of Example 5 and the reference compounds in the./? -sterine synthesis was by a modified procedure according to Hill and Dvornik Arch. Biochem. Biophys. 114 (1966) 88 determined. Male Sprague-Dawley rats weighing 127-175 g freely displaced a semi-purified basic diet and water. The rats were placed in cages with raised wire floors in one Room that was kept at a temperature of 24 to 26 ° C, at a 12 hour day and 12 hour Night rhythm housed. The rhythm was reversed so that the night cycle corresponds to the working day to take advantage of the circadian rhythm, which promotes cholesterol synthesis. The test period was 5 days, and 20 ^ ci sodium acetate-l- ^ C (Sp. Act. 56 mei / m mol) administered intraperitoneally. Animals were sacrificed under carbon dioxide, and the distal 10 cm of the ilium as well the mcdianas and the left lobes of the liver were excised and homogenized. After that, the / i-Sterinc isolated as digitonide, and the radioactivity was measured in a "Packard Tricarb Liquid Scintillation Spectrometer" Model 3385 using 0.5% 2,5-diphenyloxazole and 8% naphthalene in one Solvent mixture of 40% toluene, 40% dioxane and 20% absolute ethanol determined.

Angaben über die Wirkung der gemischten Amide aus Beispiel 5 auf die Synthese von nicht verseifbaren Substanzen undjö-Sterine, wie mittels der Digitonid-Methode bestimmt, sind in Tabelle 8 gemacht. Die ErgebnisseInformation on the effect of the mixed amides from Example 5 on the synthesis of non-saponifiable substances undjö sterols as determined by the digitonide method are made in Table 8. The results

zeigen, daß bei Dosen von 140 mg/kg, p. o., die Amide der Erfindung die Sterinsynthese aus Kontrolfwerten um 48% in der Leber und 15% in dem Ilium senkten. Eine Verbindung des Standes der Technik, ar-Methylbenzyllinoleamid, hatte bei einer Dosis von 140 mg/kg, p. o., keine Wirkung auf die Cholesterinsynthese in beiden Geweben.show that at doses of 140 mg / kg, p. o., the amides of the invention reverse the sterol synthesis from control values 48% in the liver and 15% in the ilium decreased. A prior art compound, ar-methylbenzyllinoleamide, had at a dose of 140 mg / kg, p. o., no effect on cholesterol synthesis in either Tissues.

Tabelle VIIITable VIII

jff-Sterin-Synthese.jff sterol synthesis.

Einverleibung von Acetat-l-'^C in nicht-verseifbare und mit Digitonin gefällte SterineIncorporation of acetate-l - '^ C in non-saponifiable and digitonin-precipitated sterols

verbindunglink

Anzahl Dosis Gewebe Acetat-I-^I4C einverleibt Ratten mg/kg η Mol/g Gewebe ± SDNumber of dose of tissue acetate-I- ^I4 C incorporated into rats mg / kg η mol / g tissue ± SD

^p' °" nicht-verseifbar Digitoniol ^p '° "non-saponifiable digitoniol

KeineNo

ClofibratClofibrate

CholestyramineCholestyramines

²⁵ Linolsäure und gemischte Säureamide (Bsp. 5) von Norfenfluramine ²⁵ Linoleic acid and mixed acid amides (Ex. 5) from Norfenfluramine

1515th 140140 Leberliver 4,123 ± 1,7184.123 ± 1.718 3,028 ± 1,0723.028 ± 1.072 1515th IliumIlium 7,841 ±2,4677.841 ± 2.467 6,752 ± 1,2486.752 ± 1.248 1010 660660 Leberliver 2,943 ± 1,7072.943 ± 1.707 1,588 ±1,2161.588 ± 1.216 1010 iliumilium 6,774 ± 1,4476.774 ± 1.447 6,098 ± 0,9096.098 ± 0.909 1010 140140 Leberliver 14,869 ± 4,02714.869 ± 4.027 15,456 ±2,71015.456 ± 2.710 IliumIlium 13,533 ± 3,90413.533 ± 3.904 12,085 ±1,43012.085 ± 1.430 44th 140140 Leberliver 2,077 ± 1,2462.077 ± 1.246 !,581 ± 1,158!, 581 ± 1.158 44th IliumIlium 7,022 ± 2,1257.022 ± 2.125 5,731 ±1,4995.731 ± 1.499 44th Leberliver 4,533 ±3,1314.533 ± 3.131 3,882 ± 2,3873.882 ± 2.387 44th IliumIlium 7,648 ± 1,6647.648 ± 1.664 5,947 ± 0,6545.947 ± 0.654

ff-MethylbenzyllinoIeamide")ff-MethylbenzyllinoIeamide ")

') Verbindung gemäß US-PS 36 21 043 und 37 28 459. ') Connection according to US-PS 36 21 043 and 37 28 459.

Formulierung und VerabreichungFormulation and administration

Die Cholesterinverringerungs-Antifettleibigkeitsmittel gemäß der Erfindung können oral verabreicht werden; gewöhnlich beträgt die verabreichte Menge 0,5 bis 10 g je Tag, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 g je Tag, und die Verabreichung kann mehrere Monate lang fortgesetzt werden. Das Cholesterinverringerungsmittel kann jeder geeigneten Form, die für die orale Verabfolgung üblich ist, vorliegen. Es kann also in eine Kapsel eingeschlossen sein oder in flüssiger Form, z. B. als Aufschlämmung, in Tabletten- oder Pulverform vorliegen. Bei der Herstellung der Mittel in diesen verschiedenen Formen kann die aktive Verbindung mit einem flüssigen Träger, wie einem eßbaren Öl, vermischt werden. Mischungen aus zwei oder mehreren der Mittel gemäß der Erfindung können in jeder der vorstehend beschriebenen Verabreichungsformen angewendet werden.The cholesterol lowering anti-obesity agents according to the invention can be administered orally; usually the amount administered is 0.5 to 10 g per day, preferably 0.25 to 2.5 g per day, and the Administration can continue for several months. Anyone can use the cholesterol-lowering agent in a suitable form conventional for oral administration. So it can be enclosed in a capsule be or in liquid form, e.g. B. as a slurry, in tablet or powder form. In the preparation of The agent in these various forms can carry the active compound with a liquid carrier such as an edible oil. Mixtures of two or more of the agents according to the invention can can be used in any of the administration forms described above.

TablettenherstellungTablet manufacturing

Eine Granulierung wird hergestellt ausA granulation is made from

LactoseLactose

Stärkestrength

Wasser, ausreichend Tür die GranulierungWater, sufficient door the granulation

Die Granulierung wird getrocknet und gesiebt.The granulation is dried and sieved.

Amid von Norfenfluramine (Strukturformel I) Lactosegranulierung (wie oben) MagnesiumstearatAmide of norfenfluramine (structural formula I) lactose granulation (as above) Magnesium stearate

Gew.-TeileParts by weight

74 2674 26

Ge*.-TeileGe * .- parts

100100

145145

werden vermischt und in die Form von Tabletten gepreßt, die 250 mg wiegen und 100 g der. aktiven Bestandteiles 60 je Einheit Dosis enthalten.are mixed and compressed into the form of tablets weighing 250 mg and 100 g of the. active ingredient 60 per unit dose included.

Verabreichung in Form einer Aufschlämmung Ks wird ein Elixier hergestellt, das je Liter enthält:Administration in the form of a slurry Ks, an elixir is made, which per liter contains:

Linoleamid von Norfenfluramine (Strukturformel I) 100,0 g 5Linoleamide from Norfenfluramine (structural formula I) 100.0 g 5

Äthylalkohol 150,0 mlEthyl alcohol 150.0 ml

Glycerin 350,0 mlGlycerin 350.0 ml

Sorbit (70"/oige Lösung) 350,0 mlSorbitol (70% solution) 350.0 ml

Benzoesäure 1,0 gBenzoic acid 1.0 g

Natriumsacharin 0,3 g 10Sodium cacharine 0.3 g 10

Färbemittel (FD und C Rot No. 2) 0,02 gColorant (FD and C Red No. 2) 0.02 g

künstliches Himbeeraroma 0,2 mlartificial raspberry flavor 0.2 ml

Gewürzvanille 0,02 mlSpiced vanilla 0.02 ml

destilliertes Wasser, Rest auf 1000 mldistilled water, remainder to 1000 ml

Der aktive Bestandteil der Formel I wird zu etwa zwei Drittel des Äthanols zugegeben, das gesamte Glycerin und Sorbit werden hinzugefügt, und die Mischung wird gründlich trituriert. Das Sacharin und das Färbemittel werden in einer kleinen Menge Wasser und darin gelöstem Färbemittel gelöst. Die wäßrige Lösung wird dann der Alkohollosung zugegeben, und es wird der für ein Volumen von einem Liter nötige Wasserrest zugegeben; nach dem M ischen und Filtrieren wird ein Elixier erhalten, das 20 mg des aktiven Bestandteiles/ml enthält. Eine 20 Einheit von einer Dosis von 15 ml (ein Eßlöffel) enthält also 150 mg des aktiven Bestandteiles.The active ingredient of formula I is added to about two thirds of the ethanol, all of the glycerin and sorbitol are added and the mixture thoroughly triturated. The saccharin and the dye are dissolved in a small amount of water and dye dissolved in it. The aqueous solution is then added to the alcohol solution, and the water residue necessary for a volume of one liter is added; after mixing and filtering, an elixir containing 20 mg of active ingredient / ml is obtained. A 20 A unit of a dose of 15 ml (one tablespoon) contains 150 mg of the active ingredient.

Es können alle Linoleamide der Erfindung oder Mischungen davon für die Herstellung der Tabletten- oder Elixierform verwendet werden. Der aktive Bestandteil kann in geeigneter Weise innerhalb des Bereiches von 50 bis 400 mg und vorzugsweise zwischen 50 und 200 mg je Einheit Dosis variiert werden. Außerdem können andere therapeutische Mittel diesen Formulierungen gewünschtcnfalls zugegeben werden. 25It can all linoleamides of the invention or mixtures thereof for the preparation of the tablet or Elixir form can be used. The active ingredient can suitably be within the range of 50 to 400 mg and preferably between 50 and 200 mg per unit dose can be varied. Also can other therapeutic agents can be added to these formulations if desired. 25th

Die Pulverform wird unter Zufügung von verschiedenen Konditionierungsmitteln wie Stärken, Gummis usw. für die Mischung mit Nahrungsmitteln für den Menschen und für Tiere hergestellt.The powder form is made with the addition of various conditioning agents such as starches, gums, etc. made for mixing with food for humans and for animals.

1313th

Claims (1)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Fettsäureamide von ff-MethyI-m-(trifluormethyl)-phenäthylamin (Norfenfluramine) der allgemeinen Formel1. Fatty acid amides of ff-MethyI-m- (trifluoromethyl) -phenäthylamin (Norfenfluramine) the general formula CH₃ OCH ₃ O I IlI Il -CH₂-CH-N-C-R (I)-CH ₂ -CH-NCR (I)