DE2702366A1 - Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
HOECHST AKTlETJCiI 'SE)^.SCHAFT
Aktonzcichon: HOE 77/F 005
Datum: 19.1.1977 I)r.La/Kt
KEUE PROSTACLANuJH-ANALOGE WAD VERFAHRl]M ZU IHRER
HEESTE] ,LUNG
Zusatz zur Pat.entanm-ldüng Γ 24 07 186.1 (IiOE 74/1·' C43)
s.ind Prostaqlcndin-Dorivuto Λι-τ al lyemeincTi Pormo] I
809831 /0024
-JT-
H H
CH0-CH0-C -C- CH,
- CH0 - COOH
(D
in welcher bedeuten:
R und R„ zusammen Sauerstoff oder jeweilss Wasserstoff oder
eine Hydroxylgruppe, wobei
und R„ verschieden sind.
R^ einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen O-Alkylrest mit 1 bis
Alkyl-C-Atomon, durch einen O-Arylrest, durch einen 0-Furylrest
oder durch einen G-Benzylrest, die ihrerseits
jeweils durch ein oder mehrere AlkyJgruppen mit 1-3
Kohlenstoffatomen substituiert sein können oder einen
gesättigten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Ringgliedern oder einen Aryl- oder Furylrest, die ihrerseits durch ein
oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituiert sein können, und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen und
Ester.
Gegenstand des Hauptpatentes ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Derivaten der Formel I, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
809831/0024
a) ein Acetal der Formel II
,CU/-, ' X ■
,CH- CIU - CH0 - CN II
Cm £·
in welcher
X = Sauerstoff oder Schwefel und Y eine -CH-- oder eine
-C- Gruppe oder eine einfache Bindung bedeuten, mit einer
Grignard - Verbindung der Formel III HaI-Mg-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2 III,
in welcher Hai Chlor oder Brom bedeutet, zu einem Acetal-Keton
der Formel IV
'CH2 X" IV
,0-CH2-C)
in welcher X und Y dieselbe Bedeutung wie in der Formel II
haben, umsetzt,
809831/0024
b) das erhaltene Acetal-Keton der Formel IV in einer für
Acetfile bzw. Thioacetale üblichen VJeise in das Aldehyd-·
keton der Formel V
0
0
—κ ν
überführt,
c) das erhaltene Aldehydketon der Formel V einer sauer oder alkalisch katalysierten Aldolkondensation unterzieht,
wobei das ungesättigte Keton der Formel VI
Π r,—λ
f^Tr CH2"CH2~CH2~°"Cn2~\ / VI
entsteht,
d) das erhaltene ungesättigte Keton der Formel VI unter alkalischen
Bedingungen mit Cyanidionen umsetzt, wobei das Cyanketon der Formel VII
VII
:n
erhalten wird,
e) das erhaltene Cyanketon der Formel VII mit wasserfreier alkoholischer Säure über das Iminoäthersalz der Formel VII a
-CIU-CK.. O-CH,
C-OR11
VII a
HH-IlS
809831/0024
270236S
worin S ein anorganisches Säureradnkal und R einen
niederen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeutet, und .anschließende Hydrolyse in die Ester der Formel VIII
0
VIII
COOR4
worin R. die zur Formel VII a genannte Bedeutung hat,
überführt,
f) den erhaltenen Ester der Formel VIII zur Abspaltung der Benzyläthergruppicrung in Gegenwart von
Katalysatoren hydriert, wobei ein Ester - Alkohol der Formel IX
,CH2-CH2-CHp-OrI IX
COOR4
worin R- dieselbe Bedeutung hat wie in Formel VIII, erhalten
wird,
g) den erhaltenen Ester-Alkohol der Formel IX zu einem Aldehyd
der Formel X
.CH2-CH2-CHO
COOR4
in der R- dieselbe Bedeutung wie in Formel VIII hat, oxydiert
809831/0024
Si -
h) den erhaltenen Aldehyd der Forme] X selektiv mit ei nein
Dithiol der Formel Xl
XI
worin Y. eine -CII0- oder eine -C (CH^) „-Gruppe odei" eine
einfache Bindung bedeutet, in Gegenwart saurer Katalysatoren zu einem Thioacelal der Formel XII
S C]I
„ 'CH2-Cl 12-CH_
COORj,
XII
■S CH,
worin R^ dieselbe Bedeutung hat wie j.n Formel X, umsetzt,
i) das erhaltene Thioacetal der Formel XII durch sauer
katalysierte Ketalisierung mit einem Glykol der Formel XIII
XlII
worin Y- die gleiche Bedeutung hat wie der zur Formel XII
genannte Rest Y1, in ein Ketal-Thioacetal der Formel XlV
XIV
COOR
worin Y1 und Y„ gleich oder verschieden sein können, und
dieselbe Bedeutung hat wie in Formel X, überführt,
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Y"
j) das erhaltene Ketal-Thioacetal der Formel XIV mit einem
komplexen Metallhydrid in aprotischen Lösungsmitteln zu einem Aldehyd der Formel XV
CIU-CII --CII
U-CII
ti et
XV
CHO
worin Y1 und Y_ die gleiche Bedeutung haben wir in der Formel
XlV, reduziert,
k) den erhaltenen Aldehyd der Formel XV mit einem Phosphonat Formel XVI
ClI7O.
CH3O-
;T-c)i2-c-n,
XVI
worin R dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat, zu
einem ungesättigten Keton der Formel XVII
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'Kr
XVlI
worin Y1 und Y_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel XlV
und R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben,
umsetzt,
1) das erhaltene Keton der Formel XVII mit einem komplexen Meta].lhydrid zu dein Epimerengernisch der Alkohole der Formel
XVIII
H | II | |
ι | ν. I | |
,β. | xc | |
OH | ||
I« | ||
H | ||
XVIII
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worin Y. und Y„ und R., dieselbe Bedeutung wie in Forme] XVI]
haben, reduziert,
m) den erhaltenen Alkohol der Formel XVIII als
Epimerengemisch oder niich Trennung der Epimeren durch
sauerkatalys.i orte Addition von 2,3-Dihydropyran in einen
Tetrahydropyranylether der Formel XIX
„CH^-CH^-CJI
Ί>
XTX
in der Y. und Y_ und R^ die gleiche Bedeutung haben wie
Formel XVII, überführt,
η) den erhaltenen Äther der Formel XIX durch Erhitzen mit
einem C1 - C.-Alkyljodid in einem polaren aprotischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenen Mittels in einen Aldehydäther der Formel XX
CJL,
9 831/0024
- 10 -
worin Υ_ und R dieselbe Bedeutung wie in Formel XVlI
haben, überführt,
o) den erhaltenen /\ldehydather der Forme] XX mit dem Ylid
aus 4-Carboxypiopyltriphenylphosphoniumbromid in einer
Lösung von Natriumhydrid in Diiviethy] sulfoxid zu einer
Säure der Formel XXI
,. C]I0-CII0-CiI-OH-CIU-CIU-COOII
ei d
ti d
κ.
worin Y„ und R die gleichen Bedeutung wie in der Formel
XVlI haben, umsetzt und
p) die Tetrahydropyranylätherschutzgruppe in der erhaltenen
Verbindung der Formel XXI durch .schonende, saure Hydrolyse
abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel XXII
C]I0-CH0-Ci]-CII-Clvy
r. ti
ei
XXII
- 11 -
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'/3
-JkT -
in der Y und R.. dieselbe Bedeutung wie in Formel XVII
haben, erhalten wird und danach die Ketalgruppierung
in dein Alkohol der Formel XXlI entweder durch schonende sauerkatalytische Hydrolyse oder durch Umketaiisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R- und R- zusammen Sauerstoff bedeuten,
in dein Alkohol der Formel XXlI entweder durch schonende sauerkatalytische Hydrolyse oder durch Umketaiisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton entfernt, oder die Abspaltung beider Schutzgruppen durch schonende saure Hydrolyse in einem Schritt durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R- und R- zusammen Sauerstoff bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel I, in der R. und R„ Wasserstoff
oder Hydroxyl bedeuten, mit einem komplexen Metallhydrid reduziert und die Verbindungen der Formel I
gewünschtenfalls in die physiologisch verträglichen Salze oder ihre Ester überführt.
Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen
sich durch spasmogene, bronchiodilatiitorischc, blutdrucksenkende,
magensaf tsekretionshernmende , luteolytische und
abortive Eigenschaften aus und können daher als Arzneimittel verwendet werden.
abortive Eigenschaften aus und können daher als Arzneimittel verwendet werden.
In weiterer Ausgestaltung der Erfindung wurde nun gefunden, daß man zu Verbindungen mit verstärkter und differenzierterer
pharmakologischer Wirkung gelangt, wenn man die allylische Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 der Verbindungen I mit
niederen Carbonsäuren verestert. Der überraschende differenzierende und wirkungsverstärkcnde Einfluß der Veresterung ist
besonders ausgeprägt bei den Präparaten mit blutdrucksenkender Wirkung.
Gegenstand der Erfindung sind daher Prostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel XXIII
- 12 -
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1 R
.CII=CH R-.
R-CO
- COOH
XXIII
12 3
worin R , R und R die zur Formel I der Hauptpatentanmeldung genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
worin R , R und R die zur Formel I der Hauptpatentanmeldung genannte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen und
anorganischen Basen sowie ihre physiologisch verträglichen
Ester.
Für R sind bevorzugt die in der Ilauptpatentanmoldung als
bevorzugt genannten Reste. Für R sind bevorzug I: geradkettige oder verzweigte Alkylcjruppen mit bis zu 4 C--/itomen.
Als Salze und Ester sind ebenfalls bevorzugt die in der Hauptpatentanmeld>mg besonders genannten.
Diis Verfahren zur Darstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man solche
1 2
Verbindungen der Formel I, deren Reste R und R zusammen Sauerstoff bedeuten, durch Umsetzung mit geeigneten
Acylierungsmitteln in Verbindungen der Formel XXIII über-
1 2
führt, deren Reste R und R zusammen Sauerstoff bedeuten
führt, deren Reste R und R zusammen Sauerstoff bedeuten
- 13 -
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und diese Verbindungen gegebenenfalls reduziert zu Verbindungen
der Formel XXITI, worin einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe
und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.
Als Acylierungsinittel kommen die freien Carbonsäuren sowie deren
reaktionsfähige Derivate in Betracht. Bei Verwendung der
Carbonsäure führt man die Reaktion vorzugsweise in dieser
Säure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwisehen 0° und 70° durch. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Reaktionslösuuo;
zur Vermeidung von Folgereeiktionen abzupuffern. (Vgl. J. E. Pike,
F. H. Lincoln, W. P. Schneider, J. Org. Chem. 34, 3553 (1969)).
Zur Acylierung können ferner die entsprechenden Carbonsäurehalogenide
oder Carbonsäureanhydride verwendet werden. Die Reaktion wird dann bevorzugt in aprotisehen Lösungsmitteln
in Gegenwart einer Base bei Temperaturen zwischen 0° und 80° durchgeführt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbinddungen
kommt ferner noch die Umsetzung der Alkohole mit den entsprechenden Ketenen in Betracht. Diese Reaktion wird
ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur durchgeführt.
Zur Darstellung solcher Verbindungen der Formel XXIIl, bei denen
1 2
einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe und der andere Viasserstoff bedeutet, werden die nach obigem Verfahren hergestellten 9--Keto-1 5-acyloxy-prostadi ensäurederivete reduziert. Als Reduktionsmittel kommen hierfür vor allem komplexe Hydride in Betracht, die eine Ketogruppe zu reduzieren vermögen, ohne Ester- oder Carboxylgruppen anzugreifen. Besonders bewährt hat sich hier die Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol/Wasser als Lösungsmittel.
einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe und der andere Viasserstoff bedeutet, werden die nach obigem Verfahren hergestellten 9--Keto-1 5-acyloxy-prostadi ensäurederivete reduziert. Als Reduktionsmittel kommen hierfür vor allem komplexe Hydride in Betracht, die eine Ketogruppe zu reduzieren vermögen, ohne Ester- oder Carboxylgruppen anzugreifen. Besonders bewährt hat sich hier die Verwendung von Natriumborhydrid in Methanol/Wasser als Lösungsmittel.
Die freien Säuren der Formel XXIII können gegebenenfalls nach den üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze oder Ester
überführt werden.
- 14 -
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- yi -
Die erfahrungsgemäfien Verbindungen haben wertvolle pharmakoloqi
sehe Ei genschaf ten. Sie zeichnen rich insbesondere
durch blutdrucksenkende Wi rkunq aus, die joner dor nichtacyliorton
Ausgangsverbindungen deutlich überlegen ist.
Die für die blutdrucksenkende Wirkung unerwünschten
Nobenvi rkunyon auf die glätte J'usku J a tür wurde in diesen
Fällen bisher nicht beobachtet. Aufgrund der pharmakologischon
Wirkungen können die crfindungsgemaßon Verbindungen
als Arzneiini ttel angewandt werden.
Sie können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst oder suspendiert in pharniakologisch
unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie ein- oder
mehrwertige Alkoholen, z.B. Äthanol, Äthy.l ongl ykol oder
Glyzerin, ölen wie z.B, Sonnenblumenöl odc2~ Lebertran, Zithern
wie z.B. Di äthyl c -ng] yko.l dimef hyiäthor oder auch Polyäthcrn
wie v.. H, Pol yäthy.l onql ykol e oder au.c:li i): Clccjenwart anderer
pharmakologisch unbcdiuiklichor Polymerträger wie z.B, Polyvinyl
jvyrrolidon zur Anwendung gelangen.
Als Zubereitungen können die üblichen galenischen Tnfusions-
oder 1 η jeJ;f i onr.l ösungon und Tabletten, sowie örtlich anwendbare
Zuboj ei tiingon wie Ctcüh-s, Emulsionen, Supjjoti t ori ei« ,
insbesondere auch Aerosole in Frage kommen.
Eine weitere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in de:·]- Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben
anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:
Diurotika, wie: z.B. Furosemid , Anti di abet ika wie z.B.
Gl y co; Ii a ζ i η , To] but amid , GJi ben el ami d , Phonf ornii η ,
Buforinin, Metformin, Kreislaufmittel im weitesten Sinne,
z.B. Coronardilatatoren, wie Chromonar oder Prenylamin,
blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpi η , Ot.-Methyl-Dopa
- 15 -
80983 1 /0024
7T
oder Clonidine oder Antiarrhytmika, Lipidsenker, Goriatrika
und andere Stoffwechsel v/irksame Präparate, Psychopharmaka,
wie z.B. Chlord Lazepoxid, Diazepam oder Moprobamat sov;ie
Vitamine, oder Prostaglandine oder prostaglandin-ähnliche
Verbindungen sowie aucli Prostatjlandinantagonisten und ProsLaglandin-Diosynthesoheiimier,
wie z.B. nicht-steroida Le Antiphlogistika.
- 16 -
80903 1 /0024
- J6 Bei spiel 1:
9-Ko Ig- 1 5^-acetoxy-16, 1 6-d i me thy 1-1 8--ο χα-pro st/ι-4 ,
13-dlensäure
200 nicj 9-Keto-15'-v'-hydroxy-1 6 , 1 6-diniethyl- 1 8-oxa-prosta·-
4, 13-d i ensäure werden in 10 ml absolutem Pyridin gelöst,
mit 0,2 ml Acetanhydrid versatzt und H Stunden bei 65°
gerührt. Anschließend lässt man abkühlen, gießt die
erkaltete Lösung in eine Mischung von L'i.s und Natriuinhydrogenphoijphat.
Die so gewonnene Mischung wird niohrfacli
mit Äther extraliiet t . Die vereinigten Atherphasen werden
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Gäule mit Cyelohexan/Essigester/Eisessig 80/20/1
alt; Laufmittel chroma I-hogrnphiert. Mrin erhält 110 mg och
gewünschten Produktes.
DC (Kiesel gel, Laufmittel Cyclohexan/Essigester/Cisessig
60/40/1).
Rf ~- 0,22
NMR (60 MHz, CDCl3)
5,7-4,9 ppm, Multi plett 5 II
3,3 ppm, Quartett 2 II
3,0 ppni/ Singulett 2 II
2,5 -- 0,6 ppm, übrige Protonen mit
2,0 ppm, Singulett
1 ,1 ppm, Triplett
0,8 u.0,9 ppm, Singuletts
- 17 -
809ΘΊ I /0024
Beispiel 2:
9-Keto-1 5 Cv--acetoxy-16 , 1 6-diinet liyl-18-oxa-prostn-4 ,
sauremethy!ester
28 mc} dor Verbindung aus Beispiel 1 werden in 10 ml absolutemfttber
gelöst und bis zur ersten Gelbfärbung der Lösung tropfenweise bei 0° mit ätherischem Diazomethan versetzt.
Man läßt noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehen, zersetzt dann den überschuss an Diazomethan durch Zu crab«
von etwas Eisessig und dampft schließlich im Vakuum ein.
Man erhält 2 9 ing des gewünschten F. κ te rs.
DC (Kieselgel, Laufmitte] Cyclohexan/Essigester/Eisessig
60/40/1)
Uf 0,G2
Uf 0,G2
NMR (CIvCl3, GO KUt.)
5,8 -■ 5,0 ppm, 5 H, Multiplett
4.7 ppro, 3 H, Singu.lett
3,4 ppm, 2 11, Quartett 3,1 ppm, 2 H, Sinyu]ett
2.8 - 0,8 ppm, restl. Protonen, darunter
2.1 ppm, Singulelt
.,2 ppm, Triplett
1,0 u. 0,9 ppm, ßingulel-ts
1,0 u. 0,9 ppm, ßingulel-ts
- 18 -
809831/0024
Claims (5)
1. Verbindungen der Forrüol XXI-II
,CII^CII ^^—COOH
R, XXIII
worin R , R und R die zur Formel I der Hauptpatentanmoldung
P 24 07 186.1 genannte Bedeutung haben \ind R ein Wasserstoffatoni oder eine geradkettigo oder verzweigte
Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und ihre physiologisch verträglichen Salze mit organischen
und anorganischen Basen sowie ihre phsiologinch verträglichen
Ester.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
XXIII, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
1 2
der Formel 1, worin R und R zusammen Sauerstoff bedeuten,
gemäß den Verfahrensschritten a) bis p) des
Patentanspruchs 3 der Hauptpateritanneldung P 24 07 106.
herstellt, die erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
reduziert zu einer Verbindung der Formel XXIII, worin
1 2
einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe und der andere Viasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine freie Säure der Formel XXIII nach üblichem Verfahren in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträcjlichen Ester überführt.
einer der Reste R und R eine Hydroxylgruppe und der andere Viasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine freie Säure der Formel XXIII nach üblichem Verfahren in ein physiologisch verträgliches Salz oder einen physiologisch verträcjlichen Ester überführt.
- 19 -
809831 /0024 ORIGINAL INSPECTED
, DOE 77/f 005
- /19 -
3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XXIIT, einen Ester oder ein physiologisch
verträgliches Salz der Säure XXTII gegebenenfalls mit üblichen 'harmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren,
in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt, an einer
Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel XXIII eines Esters oder eines physiologisch verträglichen Salzes der
Säure XIII oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
5. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannnten Formel XXITI eines Esters oder eines physiologisch verträglichen
Salzes des Säure XXIII in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
809831/0024
Priority Applications (10)
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ES466004A ES466004A2 (es) | 1977-01-21 | 1978-01-16 | Procedimiento para la preparacion de nuevos compuestos ana- logos de acidos prostanoicos. |
LU78909A LU78909A1 (de) | 1977-01-21 | 1978-01-19 | Neue prostaglandin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung |
SE7800688A SE7800688L (sv) | 1977-01-21 | 1978-01-19 | Nya prostaglandinanaloger och forfarande for deras framstellning |
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