DE2701626A1 - 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-5, 6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol- verbindungen, zwischenprodukte und arzneimittel - Google Patents
4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-5, 6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol- verbindungen, zwischenprodukte und arzneimittelInfo
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Description
u.Z.: M 023 (Vo/kä)
Case: M 656 769-S
5
Case: M 656 769-S
5
E.R. SQUIBB & SONS, Inc.
Princeton, N.J., V.St.A.
Princeton, N.J., V.St.A.
" 4- (3-Amino-2-hydroxypropoxy )-ί3, 6,7,8-tetrahydro-1, 6,7-naphthalintriol-Verbindungen,
Zwischenprodukte und Arzneimittel "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Rest X kann ein unverzv/eigter oder verzv/eigter Alkylrest
mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest oder ein Aryl-nieder-alkylrest sein. Spezielle Beispiele für Acylreste
sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Decanoyl-, Dodecanoyl-, Benzoyl-,
o-Tolyl-, p-Nitrobenzoyl-, Phenylacetyl-, 3-Phenylpropionyl-
und 3-(p-Chlorphenyl)-butanoylgruppe.
Als niedere Alkyl- und Alkoxyreste konunen unverzweigte und
verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen
in Frage. Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet eine gegebenenfalls durch ein odor zwei niedere Alkyl- oder AIkoxyrocto,
Halogonatome odor Nitrogruppen stabstituiorte Phe-
7 Π 9 8 3 7 I \ i) Ί L
ORIGINAL INSPECTtED
nylgruppe. Der Ausdruck "Aryl-nieder-alkylrest" bedeutet einen niederen Alkylrest der vorstehend bezeichneten Art, der durch
einen Arylrest der vorstehend bezeichneten Art sxibstituiert
ist. Als Halogenatonie kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung
verwendbaren Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure,
Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus 1,A-Diacetoxy-5,8-dihydronaphthalin der Formel II
(II)
C T Ί
hergestellt werden. Diese Verbindung ist in Chem. Ber.,
Bd. 62 (1929), S. 23^5, beschrieben.
25
25
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen solche Verbindungen, in denen die R-jO-Gruppen in der eis- und der
trans-Konfiguration stehen. Die Konfiguration des Endprodukt:
709832/.1034
hängt von der Umsetzung von 1,4-Diacetoxy-5,8-dihydronaphtha
lin zu 1,4,6,7-Tetrahydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin der
Formel III ab
(in)
Die trans-Verbindung kann aus dem Diacetat der Formel II durch Umsetzen in Essigsäure mit etwa 2 bis etwa 4 Äquivalenten
Silberacetat und etwa 1 bis etwa 2 Äquivalenten Jod und anschließendes etwa 1 bis 24-stündiges Erhitzen des Gemisches
auf Temperaturen von etwa 80 bis 120°C unter Stickstoff als Schutzgas hergestellt werden.
Die cis-Verbindung kann aus dem Diacetat der Formel II durch Umsetzen in wasserhaltiger Essigsäure, im allgemeinen 92- bis
98-prozentiger, vorzugsweise 96prozentiger, Essigsäure mit Silberacetat
und Jod und anschließendes etwa 1 bis 24-stündiges Erhitzen auf Temperaturen von etwa 80 bis 1200C unter Stickstoff
als Schutzgas hergestellt werden.
Vor der Alkylierung einer der phenolischen Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel III müssen zunächst die vicinalen
Hydroxylgruppen geschützt werden. Dies kann nach dem in der US-PS 3 856 818 beschriebenen Verfahren erfolgen. Die erhaltenen
Tetrahydronaphthaline heben die allgemeine Formel IV
709832/1034
in der Rc und
reste bedeuten.
reste bedeuten.
OH
OH
Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Aryl-
Durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Epichlorhydrin v/erden die Verbindungen der allgemeinen
Formel V
0-CH2 - CH - C
(V)
OH
erhalten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel,
wie Acetonunter Erhitzen und unter einem Schutzgas
durchgeführt. Während der Umsetzung wird das Gemisch mit
einer Base, wie Natriumhydroxid, versetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind neue Zwischenprodukte, die
ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R, V/asserstoffatome darstellen, wird die
Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Alkylamin dor
allgemeinen Formel VI
zum Amin der allgemeinen Formel VII
H2N-R4
0-CH0-CH-CH0-NH-R.,
2 ι 2 4
(VI)
(VII)
umgesetzt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt. Durch Hydrolyse mit einer
Säure v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R^, Rp und R^ Wasserstoffatome bedeuten, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel VIII
0-CH0-CH-CH0-NH-R.
I2I 2 4
HO—f^^V^^S OH
(VIII)
»-ULJ
OH
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind ebenfalls neue Zwischenprodukte, die Gegenstand der Erfindung sind. Diese
Verbindungen sind Arzneistoffe, die ß-Rezeptorenblocker darstellen
und zur Behandlung von Herzarrhythmie eingesetzt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R>j, Rp und
R, /icylreste bedeuten, können folgendermaßen hergestellt v/er-
709832/ ι η 'U
Zunächst wird das Amin der allgemeinen Formel VIII in das Salz
einer Säure überführt, um eine Acylierung der Aminogruppe zu
vermeiden. Sodann wird das Salz in an sich bekannter Weise acyliert,
beispielsweise mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und Rp
Wasserstoffatome bedeuten und R, einen Acylrest darstellt,
können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
VII hergestellt v/erden. Vor der Acylierung muß die Hydroxylgruppe in der Seitenkette in üblicher Weise geschützt v/erden.
Beispielsweise wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IX
R7CHO (IX)
umgesetzt, in der R7 einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest
darstellt. Es wird ein Oxazolidinderivat der allgemeinen Formel X
0-CH2-CH CH2
O. Ji-R4 (X)
H'
R7
erhalten. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann sodann mit einem Säureanhydrid oder
Säurechlorid zur Verbindung der allgemeinen Formel XI
709832/1034
0-CH2-CH CH2
IK^ ^-R7
(XI)
umgesetzt werden, in der R1 -, einen Acylrest darstellt. Durch
Hydrolyse werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R^ und Rp Wasserstoffatome bedeuten und R,
einen Acylrest darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom
bedeutet und R2 und R7 Acylreste darstellen, können
aus den Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt v/erden. Diese Verbindungen v/erden mit einem Amin der allgemeinen
Formel XII
H-NR4R8 (XII)
in der RQ einen Aryl-nieder-alkylrest darstellt, zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel XIII 0-CH0-CH-CH0-NR^R0
/ j JL 4 8
OH
umgesetzt. Diese Verbindungen können mit einem Säureanliydrid oder Säurechlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
XIV
709832/1034
(XIV)
acyliert werden, in der R1- und R*-? Acylreste darstellen.
Durch Hydrolyse werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XV
0-CH2-CH-CH2-NR4R8
erhalten. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel
XV, beispielsweise mit Wasserstoff,in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, wie Palladium, liefert die entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein
V/assers toff a torn darstellt und Rp und R^ Acylreste bedeuten.
Zur Herstellung der Salze werden die freien Basen in an sich bekannter V/eise mit einer anorganischen oder organischen Säure
umgesetzt. Aus den Salzen können die freien Basen durch Neutralisation mit einer stärkeren Base, wie Natronlauge, wie
der in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe,
die die ß-Rezeptoren blockieren. Sie können daher zur Behandlung von Herzarrhythraien gegeben werden. Zu diesem
Zweck v/erden sie zu üblichen Arzneimitteln zur oralen oder
709832/10 Ή
ORtGINAL INSPECTED
parenteralen Vcrabfolgung konfektioniert.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
8- /3-/Ό, 1-DiHioth\Oiithvl)-nminoy-2-hydroxypropoxy?-3a,9a
cis-3a,4,9,9a-tetrahydro-?, ?-dimethylnaphtho -/2, 3-<i7-1, 5··
dioxül-5~ol
a) 1,4.6,7-Tetrahydroxy-5.6,7,8-tetrahydronaphthalin
Eine Lösung yon 89,2 g 1,4-Diacetoxy-5,8-dihydronaphthalin in
1,8 Liter Eisessig und 72 ml '»asser wird mit 106,6 g Silberacetat und sodann mit 81,2 g Jod versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung
wird 3 Stunden auf 85 +. 100C unter Stickstoff als
Schutzgas erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das FiItrat unter vermindertem
Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 1 Liter Methanol aufgenommen und bei O0C
mit einer Lösung von 160 g Natriumhydroxid in 800 ml Wasser
versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der größte Teil des Methanols unter vermindertem
Druck abdestilliert, die verbleibende wäßrige Lösung abgekühlt, mit eiskalter konzentrierter Salzsäure angesäuert
und erschöpfend mit n-Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte v/erden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen
und unter verminderten Druck fast zur Trockene eingedampft. Die entstandene Fällung uird abfiltriert und gründlich
mit DiäthylUthcr gewaschen. Ausbeute 20 g der Titelverbindung
vom F. 2P.1 bis 2P4°C.
7 098-.3Φ7 1OU
b) 5.8~Dihydroxy-3a, 9a-c.i.s-3a ,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimethyl naphtho/2,3-ct7-1,3-dioxol
Eine Aufschlämmung von 19,6 g (0,10 Mol) 1,4,6,7-Tetrahydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin
in 250 ml 2,2-Dimethoxypropan wird mit einer Spur p-Toluolsulfonsäure versetzt und gerührt.
Innerhalb 15 Minuten geht praktisch alles in Lösung. Mach 1 Stunde wird die Lösung mit einem gleichen Volumen Diäthyläther
verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 18 g kristalline Titelverbindung.
c) 8-/2,3-(Epoxv)-propo:o^7-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tetralivdro-2,2-dimethylna-phtho/2, 3-d7-1,5-dioxol-5-ol
Ein Gemisch von 18 g 5,8-Dihydroxy-3a,9a-cis-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimethylnaphtho/2,3-d7-1,3-dioxol,
60 ml Epichlorhydrin, 60 ml Aceton und 10 ml V/asser wird unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird innerhalb
15 Minuten eine Lösung von 3,2 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
weitere 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach v/ird das Reaktionsgerais
ch unter vermindertem Druck eingedampft. Es ist darauf zu achten, daß überschüssiges Epichlorhydrin vollständig
abgetrennt wird, um eine weitere Alkylierung zu vermeiden. Hierauf wird der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform
ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase v/ird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter ver-
709832/1034 no,„lk
mindertem Druck eingedampft. Ausbeute 28,8 g eines Öls.
Das Öl wird mit 6,1 g einer vorher hergestellten Probe vereinigt. Die Gesamtmenge beträgt nunmehr 34,9 g· Das Produkt
v/ird in Äthylacetat gelöst und mit kalter verdünnter Matronlauge
erschöpfend extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden abgekühlt und mit kalter verdünnter wäßriger Essigsäure
angesäuert. Die entstandene Lösung wird mit Äthylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
γ/erden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Es hinterbleiben 11,5 g eines Öls, das in Chloroform aufgenommen und auf eine mit 300 g neutrales Aluminiumoxid der Aktivität
III gefüllte Säule aufgesetzt und chromatographiert.
Die Fraktionen 1 bis 3 (250 ml) bestehen aus unpolaren Verbindüngen.
Die Fraktionen 3 bis 10 (250 ml) ergeben nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck und Digerieren mit einem Gemisch
von Hexan und Diisopropyläther 3,1 g der Titelverbindung.
^ d) 8-/3-/Ό >
1-Dimethyläthyl)-amino/-2-hydroxypropoxy.?"5a,9acis-5a,4,9,9a--tetrahvdro-2,2-dinethylnaphtho/2,3-ö7-1.3-dioxol-5-ol
Eine Lösung von 3,1 g der in c) erhaltenen Verbindung in 40 ml
wasserfreiem Äthanol, 30 ml Benzol und 20 ml tert.-Butylanin wird 15 Stunden bei. Raumtemperatur stehengelassen Danach v/erden
die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
L _J
709832/1034
Beispiel 2 cis-A-/3-/"(1 ^ 1-Piinethyläthyl)-onl:np/-
ft,6, 7, 8-tetrahydro-1,6,T-nai^hthalintriol-hydrochlorid (1:1)
Die gemäß Beispiel 1 hergestellte Verbindung wird in 100 inl
5prozentiger Salzsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur
stehengelassen. Sodann wird die Lösung unter vermindertem
Druck eingedampft. Das verbleibende schaumige Produkt wird in heißem Isopropanol gelöst, die Isopropanollösung mit Aktivkohle
entfärbt und mit Diäthyläther verdünnt. Die entstandene Fällung wird der gleichen Behandlung unterworfen. Ausbeute
1,2 g eines amorphen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus
Isopropanol werden 0,30 g der Titelverbindung vom F. 17B bis
185°C erhalten.
eis-4-/"2- (Acetyloxy)-3-/"(1.i-dirietlivläthYl Camino./·--ρΐ'οροχν?-
fr,6, 7, e-tetrahydro-1.6,7-naphthalintriol-triacetat-h/arochlorid (1;1)
3,62 g cis-4-/3-/O ,1-Dimethyläthyl)-aminq/-2-hydroxypropoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-1, 6,7-naphthalintriol-hydroChlorid (1:1) werden in 50 ml Trifluoressigsäure eingetragen. Die entstandene Lösung wird bei 0 bis 5°C gerührt und tropfenweise mit 6,4 ml Acetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Dor Rückstand wird mit wäßriger Matriurubicarbonatlösung verdünnt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatoxtrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
3,62 g cis-4-/3-/O ,1-Dimethyläthyl)-aminq/-2-hydroxypropoxy}-5,6,7,8-tetrahydro-1, 6,7-naphthalintriol-hydroChlorid (1:1) werden in 50 ml Trifluoressigsäure eingetragen. Die entstandene Lösung wird bei 0 bis 5°C gerührt und tropfenweise mit 6,4 ml Acetylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Dor Rückstand wird mit wäßriger Matriurubicarbonatlösung verdünnt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatoxtrakte werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
709832/1034
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück
stand wird in wasserfreiem Diätliyläther gelöst, abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol
behandelt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und unikristallisiert. Es wird die Titelveruindung erhalten.
cis-4~ f3-/~(1 ,1 -Dimethyl·?.thy 1)-amino/-2-hyflroxy-propoxy/-5,6,7,8-tctrahvdro-1,6,7-n3^hth?lintriol-1-acctat
Eine Lösung-von 7,31 g cis-8-/3-/O , 1-Dimethyläthyl)-aminq/-2-hydroxypropoxy}-3a,4,9,9a-tetrahydro-2,2-dimethylnaphtho-/2,3-dy~1,3-dioxol-5-ol
und 5,3 g Benzaldehyd in 100 ml Xylol wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Gleichzeitig
wird das entstehende Reaktions\\rasser abgetrennt.
Hierauf wird das Xylol und der größte Teil des überschüssigen
Benzaldehyds unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in einem Gemisch von 70 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid
aufgenommen und die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann werden das Pyridin und
^0 überschüssiges Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird in einem 00C kaltem Gemisch
von 225 ml 5prozentiger Salzsäure und 25 ml Methanol
aufgenommen und 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt. Danach wird der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck
^ abdestilliert und die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriurabicarbonatlösung
alkalisch gemacht und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck L eingedampft. Es hintcrbleibt die Titelverbindung.
709832/1034
ORIGINAL INSPECTED
γ -ι
Beispiel 5
cis-4-/?- (Acetyloxy)-3-/~(1 .1 -dimethyläthy] )-araino,7-propoxy7-5»
6,7, 8-tot.rahyd.ro-1 , 6, y-naphthalintriol-i-acctat
Eine Lösung von 6,2 g cis-8-/2,3-(Epoxy)-prOpoxy/-3a,4,9,9a-
tetrah3^dro-2,2-dimethylnaphtho/?-,3-d/i ,3-dioxol-5-ol in 80 ml
wasserfreiem Äthanol, 60 ml Benzol und 20 ml Benzyl-tcrt.-butylamin
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in 70 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid aufgenommen und 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen- Die Lösung wird hierauf unter verminderten
Druck zur Trockene eingedampft, mit einem 6°C kalten Gemisch von 225 ml 5prozentiger Salzsäure und 25 ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei O0C gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch
gemacht und mehrmals mit Diäthyläthcr extrahiert. Die iitherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft.
stehengelassen- Die Lösung wird hierauf unter verminderten
Druck zur Trockene eingedampft, mit einem 6°C kalten Gemisch von 225 ml 5prozentiger Salzsäure und 25 ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei O0C gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch
gemacht und mehrmals mit Diäthyläthcr extrahiert. Die iitherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 250 .ml Eisessig gelöst, mit einem Äquivalent
konzentrierter Salzsäure versetzt und in Gegenv/srt von
5 g eines lOprozentigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators
bei 5,7 bis 6,2 at hydriert. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent
Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat *J unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die
Ti telverbiiidung.
Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat *J unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die
Ti telverbiiidung.
709832 /10 3/, Λο
Beispiel 6 8- fj>-f( 1 . 1 -Dimethyl " thy!) -Ώΐηΐηπ/-?.--hy droxypr epoxy f -3c·., 9a- trans
3a, h, 9, 9a-totrahydro-2, 2-dimcthylna-ohtho/2, 3-d/-1, 3-dioxol -5-ol
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von wasserfreiem Eisessig in Stufe (a), wird die Titelverbindung erhalten.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von wasserfreiem Eisessig in Stufe (a), wird die Titelverbindung erhalten.
trans-A- /3-·/Ό 11 -Dimethvlät.hvl )-am.i no/-2--hyd?'o>:ypro,no.ry,?-
5,6,7. G-totr.ahvdrc-1, 6.7-naphthalirjtrioi-hydrochlorid (1:1)
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung des trans-Isomerε,
wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8 trans-A-/2- (Acetyloxy)-v-/~(1,1-dimethyläthyl)-aminc3/-propoxy^-
^,6,7,B-totrahvdro-1,6,7-naphthalintriol-triacotat hydrochlorid (1:1)
Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung des trans-Isonners,
wird die Titelverbindung erhalten. 20
trans-4- /*3- /"(1,1 - Dimethyl'i thyl) -aminoZ-P-hydiOxypropoxy^ -
$, 6,7,B--tetrahyriro-1,6,7-naphthe.lintriol-i-acetqt
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung des trans-Iscmiers,
wird die Titelverbindung erhalten.
ORlGtNAL INSPECTED
1 Beispiel 10
trans-Α- {?.-(ΑορΛν1οχγ)-$-Γ(Λ> , 1-Pj. methyl η thyl) -am
5.6,7.8-tetrahydro-1,6,7-naphth?lintriol-1-acetat
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung des tram^-Isomers, 5 wird die Titelverbindung erhalten.
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung des tram^-Isomers, 5 wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiele 11 Me 13
Gemäß Beispiel 3» jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten
Verbindungen, werden die in Spalte II aufgeführten 10 Produkte erhalten.
Beispiel 11
Laurylchlorid
12 o-Toluylchlorid
13 Phenylacetylchlorid
II
cis-4- /j-/(1,1-Diraethyläthyl)-aniinq/-2-(lauryloxy)
-pr opoxy/ 5,6,7,8-tetrahydro-1,
6,7--naphthalintriol-trilaurat-hydrochlorid
eis-/;- f?-Z(1,1--Dinethvläthyl)-arni
noJ-2- (ο - toluyloxy; -propoxy^ 5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphtha-
lintriol-tri-(o-toluat)-hydrochlorid
cis--4- /3-/I1,1-Diraethyläthyl)-ainino/-2-(ühenylacetyloxy)-propoxy^-5,
6,7", 8-tetrahydro-1,5,7-naphthalintriol-tri-(phenylacetat)·
hydi^ochlorid.
Beispiele 14 bis 17
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung der nachstehend in
Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte II
aufgeführten Produkte erhalten.
709832/1034
| 1 Dei- spiel |
I |
| 14 | Isobuttersäure anhydrid |
| 5 15 | Benzoesäure- anhydrid |
| 16 | p-Nitrobenzoe- säureanhydrid |
| ) 17 | 3-(prChlorphenyl) butancarbonsäure- anhydrid |
,11
cis-4- /3-/(1,1-Diraethyläthyl)-ai:iinq/-2-hydroxypropoxy?-5,6,7,S-tetrnhydro-1,6,7-naphthalintriol-i-isobutyrat
cis-4-/3-Z"(1,1-Dimethyläthyl) -amino/-2-hydroxypropoxyj~5,6,7,8-tetrahydro-1
,6,7-naphthalintriol-1-benzoat
ci&-4- /3-ZT1,1-Dimethyläthyl)-q7
2-hydroxypropoxyJ-5,6,7,8-tetrahydro-1
, 6,7-naphthalintriol-1 - (p-nitrobenzoat
cis-4- /3-/(1,1-Dimethyläthyl)-ajäinq7-2-hydroxypropoxyJ-5,6,7,8-tetrahydro-1
,6,7-napnthalintriol-1-/5-(p-chlorphenyl;-butanoat7
Beispiele 18 und 19
Gemäß Beicpiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Verbindungen, werden die in
Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
II
cis-4-/2"Hydroxy-3-(isopropylamirio)-propoxy/-5»6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol-hydrochlorid
cis-4-/2-Hydroxy-3-(methylamino)-propoxy/-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol-hydrochlorid.
| Bei- spiel |
I |
| 18 | Isopropylarain |
| 19 | Methylamin |
2/1034 oWGftNAt
Claims (17)
1. A-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro--1, 5,7-naphthalintriol-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
0-CH0-CH-CH0-NH-R.
2,2 4
2,2 4
(D
25 in der R^, Rp und R7 gleich oder verschieden sind und V/asserstoffatone
oder Acylreste darstellen, wobei Jedoch die Acylreste untereinander gleich sind, und R^ einen niederen Al
kylrest bedeutet, wobei die Acylrecte die allgemeine Formel
709832/1034
ORIGINAL INSPECTS)
ti
X-C- haben, in der X ein Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen,
ein Arylrest oder ein Aryl-nieder-alkylrect ist, die
niederen Alkylreste 1 bis h Kohlenstoffatome enthalten und der Arylrest eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere
Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Nitrogruppen
substituierte Phenylgruppe ist, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die -OR-,-Gruppen in der cis-Konfiguration stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die -OR1-Gruppen in der trans-Konfiguration stehen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ , Rp und R, V/asserstoffatome sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, Rp und R, Acylreste sind.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein V/a ss er stoff atom bedeutet und R£ und R, Acylreste
sind.
7- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 und R0 Wasserstoffatome bedeuten und R-, ein Acylrest
ist.
709832/ 1034
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß IL· eine tert,-Butylgruppe ist.
9. cis-4-/3-/O 11-Diraethyläthyl)-aniino/-2-hydroxypropoxyJ-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol-hydrochlorid
(1:1).
10. cis-4- {2- (Acetyloxy)-3-/(1, 1-dimethyl?! thyl )-amino/-propoxyJ-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol-triacetat-
hydrochlorid (1:1).
10
10
11. cis-4-/3-/(111-Dimethyläthyl)-aminq7-2-hydroxypropoxy^-
5,6,7i8-tetrahydro-1,6,7-naphthalintriol-1-acetat.
12. cis-4-/2-(Acetyloxy)-3-/(1,1-dimethyläthyl)-ainino7-propoxy_7-5,
6, 7,8-tetrahydro-1, 6,7-naphthalintriol-1 -acetat.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel V
CH9
0-CH2-CH-CH2
in der Rc und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder
Arylreste bedeuten.
25
25
7098 32/103Λ
14. Verbindungen der allgemeinen Formel VII
0-CH2-CH-CH2-NII-R4
(VII)
in der R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und Rc und Rg V/assers toff a tome, Alkylreste mit 1 bis-4
Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe darstellen.
15· 8-/3-/(1,1-Dimethyläthyl)-amino/-2-hydroxypropoxy/-3a,9a-cis-3a,4,9.9a-tetrahydro-2,2-dimethylnaphtho/2
,3-af-1,3-dioxol-5-öl.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
nach Anspruch 14 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
O-CH--CH-CH--NH-R.
2 ι 2 4
OH
(VIII)
OH
in der R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung
mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
709832/ 1 0 3 Λ ORIGINAL INSPECTED
X-COOH
in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, acyliert
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure
in ein Salz überführt.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis
J 70983?/ 10 3
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