DE2701407A1 - METHOD FOR MANUFACTURING SEMI-SYNTHETIC PENICILLIN ANTIBIOTICS - Google Patents

Description

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PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTERPROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTEDR.-ING. WOLFRAM BUNTE

DR. WERNER KINZEBACHDR. WERNER KINZEBACH

D-eOOO MÜNCHEN AO. BAUEOSTRASbE 22 ■ FERNRUF (OBQ] 37 83 83 · TELEX 521S2OB ISAR O POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78OD-eOOO MUNICH AO. BAUEOSTRASbE 22 ■ FERNRUF (OBQ] 37 83 83 · TELEX 521S2OB ISAR O POSTAL ADDRESS: D-8OOO MUNICH 43. POST BOX 78O

München, 14. Januar 1977 M/17327Munich, January 14, 1977 M / 17327

GLAXO LABORATORIES LIMITED Greenford, Middlesex, EnglandGLAXO LABORATORIES LIMITED Greenford, Middlesex, England

Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer PenicillinantibiotikaProcess for the production of semi-synthetic Penicillin antibiotics

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Peniei 11inantibiotika.The invention relates to a method for producing semi-synthetic Peniei 11in antibiotics.

Es wurden zahlreiche Verfahren zur Herstellung der Palette halbsynthetischer Penicillinantibiotika, insbesondere Ampicillin, vorgeschlagen. Diese Vorschläge umfaßten im allgemeinen die Acylierung der 6-Aminopenici11arisäure (6-APA) oder eines geschützten Derivats unter Verwendung von beispielsweise einem Säurehalogenid, das zur Einführung der gewünschten Acylgruppe dient. Zu besonders bevorzugten, geschützten Derivaten gehörten diejenigen, die in situ leicht gespalten werden können, sobald die Acylierung durchgeführt wurde.Numerous processes have been used to manufacture the range of semisynthetic penicillin antibiotics, especially ampicillin. These suggestions generally included the acylation of 6-aminopenici11aric acid (6-APA) or a protected derivative using, for example, an acid halide, the introduction serves the desired acyl group. Particularly preferred protected derivatives included those that can be easily cleaved in situ once the acylation has been carried out.

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Einer der bevorzugteren Typen von geschütztem Derivat der 6-APA war das mono- oder bis-siIyIierte Zwischenprodukt. Silylierte Zwischenprodukte wurden viele Jahre lang in weitem Umfang verwendet, da sie die Vorteile aufweisen, daß nicht nur die Silylgruppen die Solubilisierung der Penicillinverbindungen unterstützen, so daß die Reaktion in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, wodurch die ß-Lactamhydrolyse in bestimmtem Umfang verhindert wird, sondern daß sie auch nach der Acylierung leicht in situ gespalten werden können. Die britischen Patentschriften 959 853, 964 449 und 1 008 468 beispielsweise beschreiben sowohl die Herstellung als auch die anschließende Verwendung von silylierten 6-APA-Zwischenprodukten bei der Herstellung von Penicillinantibiotika.One of the more preferred types of protected derivative of 6-APA was the mono- or bis-silylated intermediate. Silylated intermediates have been widely used for many years Extensively used because they have the advantages that not only the silyl groups act to solubilize the penicillin compounds support so that the reaction can be carried out in aprotic solvents, thereby reducing the ß-lactam hydrolysis is prevented to a certain extent, but that they are easily cleaved in situ even after the acylation can. For example, British Patents 959,853, 964,449 and 1,008,468 both describe manufacture as well as the subsequent use of silylated 6-APA intermediates in the manufacture of penicillin antibiotics.

Die eigentliche Acylierungsstufe unter Verwendung des silylierten Zwischenprodukts wird häufig so durchgeführt, daß man ein Säurehalogenid der Carbonsäure, deren Acylgruppe eingeführt ; v/erden soll, in Gegenwart einer organischen Base als Halogenwasserstoff akzeptor, verwendet. Die große Mehrzahl der für diesen Zweck bislang verwendeten oder vorgeschlagenen Basen stellten Amine dar, insbesondere sekundäre |The actual acylation stage using the silylated Intermediate product is often carried out so that one Acid halide of the carboxylic acid whose acyl group is introduced; v / should be grounded in the presence of an organic base as hydrogen halide acceptor, used. The great majority of those heretofore used or proposed for this purpose Bases were amines, especially secondary |

oder tertiäre Amine, wie Trialkylamine , Dialkylani1ine, Piperidine oder Pyridine,. Darüber hinaus wurde bisweilen vorgeschlagen, derartige Acylierungen in tertiären Amid-Lösungs· mitteln durchzuführen; vgl. beispielsweise die britische Patentschrift 959 853.or tertiary amines, such as trialkylamines, dialkylanines, Piperidines or pyridines ,. In addition, it has sometimes been suggested that such acylations in tertiary amide solutions to carry out means; see, for example, the British Patent 959,853.

Ein Nachteil derartiger bekannter Verfahren ist darin zu sehen, daß die erhaltenen, acylierten antibiotischen Produkte selbst nach ihrer Reinigung die'Tendenz aufweisen, mit kleinen Mengen der bei ihrer Herstellung eingesetzten Base oder Lö- i sungsmittel kontaminiert zu sein, wobei diese Kontaminantien i äußerst schwierig aus dem Antibiotikum zu entfernen sind und _; A disadvantage of such known processes is that the acylated antibiotic products obtained, even after their purification, tend to be contaminated with small amounts of the base or solvent used in their preparation, these contaminants being extremely difficult must be removed from the antibiotic and _;

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Η/Π 337 -,. 270U07Η / Π 337 - ,. 270U07

häufig eine signifikante-Toxizität aufweisen. Es liegt auf _; often have significant toxicity. It rests on _;

der Hand, daß jegliches pharmazeutische Produkt mit dem höchst-, möglichen Reinheitsgrad hergestellt und vertrieben werden soll.; Darüber hinaus ist es eine Tatsache, daß selbst die sehr kleinen Mengen an Base, mit denen das antibiotisehe Produkt verun- ■ reinigt ist, zu unerwünschten Nebeneffekten führen können, wenn die Antibiotika verabreicht werden. Hierzu gehören Kopfschmerzen, Übelkeit oder Benommenheit, und es ist demgemäß von großer Bedeutung, daß entweder die Mengen derartiger Kontaminantien im Antibiotikum auf ein Minimum gebracht werden oder daß ; die Kontaminantien eine geringere Toxizität aufweisen.hand that every pharmaceutical product with the highest, possible degree of purity is to be manufactured and sold .; Moreover, it is a fact that even the very small amounts of base with which the antibiotic product contaminates ■ cleans, can lead to undesirable side effects, when the antibiotics are given. These include headache, nausea, or drowsiness, and it is accordingly of of great importance that either the amounts of such contaminants in the antibiotic are minimized or that; the contaminants are less toxic.

Die vorstehend aufgezeigten Nachteile gelten insbesondere für die Dialkylani1 ine bei deren Verwendung als Basen. Bei der Acy1ierungsreaktion wurden bislang die Dialkylani1ine und insbesondere Dimethylani1iη , in weitem Umfang gewerblich als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet, weil ihre pK.-Werte in den kritischen, engen Bereich für die Maximierung der Ausbeute an antibiotischem Produkt und zur Vermeidung von Nebenreaktionen fallen. Leider wurde festgestellt, daß sie in geringem Umfang im antibiotischen Produkt eingeschlossen werden. Darüber hinaus besitzen sie eine ausgeprägte Toxizität. Die kleinen Mengen an beispielsweise Dimethyl anil in, die im antibiotischen Produkt eingeschlossen sind", reichen aus, um zu unangenehmen Nebenwirkungen, einschließlich den zuvor genannten Nebenwirkungen, zu führen.The disadvantages outlined above apply in particular to the dialkylanines when they are used as bases. In the Acylation reactions have so far been the dialkylanines and in particular Dimethylani1iη, widely commercialized as Hydrogen halide acceptors are used because of their pK. Values in the critical, narrow range for maximizing the yield of antibiotic product and avoiding side reactions fall. Unfortunately, it was found to be minor Scope to be included in the antibiotic product. In addition, they have a pronounced toxicity. The small amounts of for example dimethyl anil in that in antibiotic Product included "are sufficient to cause unpleasant side effects, including those previously mentioned Side effects, lead.

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M/17 327 - <4* -M / 17 327 - <4 * -

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß in dem Fall, in dem : die Acylierung des silylierten 6-APA-Zwischenprodukts unter ₍ Verwendung eines Säurehaiogenids in Gegenwart einer primären ι oder sekundären Carboxamidbase als Halogenwasserstoffakzeptor i durchgeführt wird, die guten Ausbeuten an Produkt, die bislang! bei dieser Art von Acylierung erhalten wurden, selbst in ' industriellem Maßstab beibehalten werden. Darüber hinaus ist j das erhaltene antibiotische Produkt wesentlich weniger durch Base verunreinigt, als dies bislang der Fall war, insbesondere¹ wenn Dimethylani1 in eingesetzt" wurde. Das erfindungsgemäße Verfahren weist den weiteren Vorteil auf, daß die basischen Kontaminantien, die gegebenenfalls im antibiotisehen Produkt > vorliegen können, wesentlich weniger toxisch als bisher sind. Auf diese Weise kann das Auftreten von Nebeneffekten bei der Verabreichung des Antibiotikums vermindert, wenn nicht sogar ganz vermieden werden.Of the silylated 6-APA intermediate a primary ι or secondary Carboxamidbase is performed i as a hydrogen halide, the acylation _(using a Säurehaiogenids in the presence of the good yields of product, the date at: According to the invention that in the case where it has been found! this type were obtained from acylation, are maintained even in 'an industrial scale. Moreover, contaminated j the resulting antibiotic product substantially less base than was previously the case, in particular ¹ when Dimethylani1 was "used in. the inventive method has the another advantage that the basic contaminants which may optionally be present in the product antibiotisehen>, much less toxic. in as far are this way reduces the incidence of side effects in the administration of the antibiotic, if not even completely avoided.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopeniei 1lansäure-Antibiotikumprodukts geschaffen, bei dem ein mono- oder bis-sily- . liertes Derivat der 6-Aminopenicillansäure mit einem der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungs-^: mittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umgesetzt, die Silylgruppen und irgendwelche anderen Schutzgruppen im erhaltenen Produkt abgespalten und das gewünschte Penicillinantibiotikum gewonnen wird, wobei man als Halogenwasserstoffakzeptor eine Verbindung der Formel I:According to one embodiment of the invention, a method for producing a 6-acylaminopeniei 1lansäure antibiotic product is thus created in which a mono- or bis-sily-. Lated derivative of 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride or protected acid chloride corresponding to the desired 6-acylamino group in an inert organic solvent ^: reacted in the presence of a hydrogen halide acceptor, the silyl groups and any other protective groups in the product obtained are split off and the desired penicillin antibiotic is obtained, whereby a compound of the formula I is used as the hydrogen halide acceptor:

R¹CONHR² (I)R ¹ CONHR ² (I)

worin R für eine (C, . . g)"Alkyl- oder Aral kyl gruppe oder eine Aminogruppe steht, die durch eine oder zwei (C, . . _ß)-Alkyl-wherein R is a (C,.. g) "alkyl or aryl kyl group or an amino group which is replaced by one or two (C, _{.. ß} ) -Alkyl-

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gruppen substituiert ist, und worin R ein Wasserstoffatom oder eine (C, . . g)~Alkyl- oder Aral kyl gruppe darstellt, verwendet. groups is substituted, and wherein R is a hydrogen atom or a (C,.. g) ~ alkyl or aralkyl group is used.

Das mono- oder bis-siIyIierte Derivat der 6-APA kann der Formel II:The mono- or bis-silylated derivative of 6-APA can have the formula II:

R³NILR ³ NIL

; CH; CH

COORCOOR

(H)(H)

entsprechen, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe -SiR⁵R⁶R⁷ steht und R⁴ eine Silylgruppe -SiR⁵R⁶R⁷ darstellt, wobei die Gruppen R , R und R in jedem Falle gleich oder verschieden sein können und für Alkyl(bei spielsweise ^Cl bis 6^"' Aryl(beispielsweise C₅ .. 1?)- ^und Aralkyl(beispielsweise C₇ . . ₂n)9^ruP^{pen stenen}·where R is a hydrogen atom or a silyl group -SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ and R ^{4 is} a silyl group -SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ , where the groups R, R and R in each case can be the same or different and for Alkyl (for example ^C 1 to 6 ^ "'aryl (for example C ₅ .. 1?) - ^and aralkyl (for example C _{7 .. 2} n) 9 ^ru P ^{pen stenen} ·

Das bei der Acylierung verwendete Säurechlorid wird nach der Art der gewünschten 6-Acylaminogruppe gewählt. Wenn die letztere empfindliche Gruppen enthält, kann es erforderlich sein, diese während des erfindungsgemäßen Verfahrens zu schützen. So kann man bei spielsweise bei der Herstellung von Ampicillin die ot-Aminogruppe des D-(-)-<X-Phenyl glycyl chi orids bequem als Hydrochlorid schützen.The acid chloride used in the acylation is chosen according to the type of 6-acylamino group desired. If the latter Contains sensitive groups, it may be necessary to protect them during the method according to the invention. This can be used, for example, in the production of ampicillin the ot-amino group of the D - (-) - <X-Phenyl glycyl chi orids conveniently as Protect hydrochloride.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung bekannter, halbsynthetischer Penici11inantibiotika , beispielsweise zur Herstellung von Ampicillin, Cloxacillin und Dicloxacillin, die in der vorliegenden Literatur wohl definiert sind, allgemein anwendbar.The inventive method is for the production of known, semisynthetic penici11in antibiotics, for example for Preparation of ampicillin, cloxacillin and dicloxacillin, which are well defined in the present literature, in general applicable.

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M/17 327 - *r- M / 17 327 - * r-

Zu bevorzugten Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei j der Reaktion gehören diejenigen, in denen R für eine (C, . · ,)-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht, beispielsweise N-Methylacetamid.Preferred compounds of formula I for use in the reaction include those in which R is a (C,. for example a methyl, ethyl, propyl or butyl group, for example N-methylacetamide.

2 ^; 2 ^;

Es ist jedoch auch bevorzugt, daß R ein Wasserstoffatom dar- ;However, it is also preferred that R represents a hydrogen atom;

stellt. Die Verbindung, in der R eine Methylgruppe darstellt \ represents. The compound in which R represents a methyl group \

und R für ein Wasserstoffatom steht, d.h. das Acetamid, Jand R represents a hydrogen atom, i.e. the acetamide, J

ist besonders bevorzugt, weil es nicht toxisch ist. Iis particularly preferred because it is non-toxic. I.

i Es ist günstig, wenn die Verbindung der Formel I in einer Menge vorliegt, die 1,0 bis 4,0 mal die stöchiometrische Menge an 6-APA ausmacht, d.h. 1 bis 4 Mol Verbindung pro Mol 6-APA. Die bevorzugte Menge beträgt 1,5 bis 2,5mal, und am bevorzugtesten ungefähr 2mal die stöchiometrische Menge.It is advantageous if the compound of the formula I is present in an amount which is 1.0 to 4.0 times the stoichiometric amount of 6-APA, i.e. 1 to 4 moles of compound per mole of 6-APA. The preferred amount is 1.5 to 2.5 times, and most preferred about 2 times the stoichiometric amount.

Es ist günstig, die Verbindung der Formel I in der entsprechenden Menge zur Lösung, in der das mono- oder bis-silylierte Derivat der 6-APA hergestellt wurde, zuzusetzen. Verwendet man ein Silylierungsmittel, das bei der Reaktion zu einer Base der Formel I führt, kann man die Menge an Base, die für die Acylierungsreaktion zugesetzt wird, entsprechend verringern. Vor der Zugabe der Verbindung der Formel I kann die Lösung auf +1O⁰C bis -3O⁰C, beispielsweise auf +5° bis -25⁰C, z.B. auf +5° bis -5⁰C abgekühlt werden"; sobald die Verbindung zugesetzt wurde, kann man das Acylierungsmittel zugeben. Man kann das Acylierungsmittel auch vor der Zugabe der Verbindung der Formel I zusetzen. Das Acylierungsmittel kann auf einmal oder während eines bestimmten Zeitraums zugesetzt werden.It is advantageous to add the compound of the formula I in the appropriate amount to the solution in which the mono- or bis-silylated derivative of 6-APA was prepared. If a silylating agent is used which leads to a base of the formula I in the reaction, the amount of base which is added for the acylation reaction can be reduced accordingly. Before adding the compound of the formula I, the solution can be ^{cooled to + 1O 0} C to -3O ⁰ C, for example to + 5 ° to -25 ⁰ C, for example to + 5 ° to -5 ⁰ C "; as soon as the compound The acylating agent can also be added before the addition of the compound of the formula I. The acylating agent can be added all at once or over a certain period of time.

Bei dem inerten Lösungsmittel, in dem die Acylierungsreaktion durchgeführt wird, kann es sich beispielsweise um einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder um einen aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise um Methylenchlorid, Äthy-In the case of the inert solvent in which the acylation reaction is carried out, it can be, for example, a halogenated hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, for example methylene chloride, ethyl

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lenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, handeln. Methylen- \ lene chloride, chloroform, benzene or toluene. Methylene \

chlorid ist bevorzugt. jchloride is preferred. j

j Es ist günstig, die Temperatur während der ganzen Acylierungs- J reaktion zu kontrollieren; diese erfolgt relativ schnell und ist im allgemeinen innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise innerhalb von ungefähr 1 1/2 Stunden, beendet. Das Ausmaß der Acylierung kann beispielsweise durch dünn- ι schichtchromatographische Bestimmung des Anteils an verblie- I benem Ausgangsmaterial überwacht werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, bei der Acylierungsstufe eine stöchiometrische Menge des Acylchlorids zu verwenden, beispielsweise bis zu einem Äquivalent, vorzugsweise 1,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an silylierter 6-APA. '■ It is advisable to control the temperature throughout the acylation reaction; this takes place relatively quickly and is generally completed within 30 minutes to 3 hours, for example within about 1 1/2 hours. The extent of acylation can be monitored, for example, by thin-layer chromatographic determination of the proportion of remaining starting material. It is generally preferred to use a stoichiometric amount of the acyl chloride in the acylation step, for example up to one equivalent, preferably 1.0 equivalent, based on the amount of silylated 6-APA. '■

Nach Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch des gesamten anwesenden Ausgangsmaterials angezeigt wird, kann die erhaltene Mischung oder Suspension abgekühlt und mit einer Verbindung behandelt werden, die aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, Alkohol oder ein Phenol, um irgendwelche im Penicillin-Reaktionsprodukt anwesenden Si IyI gruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte Desilylierungsmittel dar. In der Reaktionsmischung vorliegende unlösliche Materialien, beispielsweise unlösliche Salze, die sich von einem während der Silylierung verwendeten Chlorwasserstoff-Bindemittel ableiten, können auch vor der DesiIyIierung bequem abgetrennt werden und zwar beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren.After completion of the acylation reaction, for example is indicated by the consumption of all the starting material present, the mixture or suspension obtained can cooled and treated with a compound containing active hydrogen, such as water, acidified or basified water, alcohol, or a phenol, around any Si IyI groups present in the penicillin reaction product to remove. For this purpose, water is the preferred desilylating agent. In the reaction mixture insoluble materials present, e.g. insoluble Salts used by one during silylation Deriving hydrogen chloride binders can also be conveniently separated off prior to the desiIyIation, for example by filtration or centrifugation.

Dann kann man das Penici11inantibiotikum ausfällen, beispielsweise im Falle von Ampicillin durch Einstellen des pH der verdünnten Reaktionslösung mit einer Base auf den isoelektrischen Punkt, oder im Fall von Cloxacillin und DicloxacillinThen you can precipitate the penicilin antibiotic, for example in the case of ampicillin, by adjusting the pH of the diluted reaction solution to the isoelectric with a base Period, or in the case of cloxacillin and dicloxacillin

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durch Bildung eines Salzes davon in einem organischen Lösungsmittel, und man kann den Niederschlag sammeln und auf übliche Weise trocknen. Wenn es gewünscht ist, ein Salz des Penicillin-, antibiotikums zu bilden, kann dies durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise eines Al kaiimetalIaIkanoats , beispielsweise Natrium-2-äthylhexanoat, erreicht werden.by forming a salt thereof in an organic solvent, and you can collect the precipitate and dry it in the usual way. If it is desired, a salt of the penicillin, To form an antibiotic, this can be done by adding a suitable one Base, for example an alkali metal alkanoate, for example Sodium 2-ethylhexanoate, can be achieved.

Für die Acylierungsstufe können zahlreiche silylierte Derivate! der Formel II gebraucht werden. Diese kann man aus 6-APA durch ; irgendwelche günstigen Si IyIierungsmethoden herstellen. Vorteilhafterweise handelt es sich beim Si IyIierungsmittel um ein Halogensilan oder um ein Silazan, beispielsweise eine Verbindung, die einer der nachfolgenden Formeln entspricht:Numerous silylated derivatives can be used for the acylation stage! of formula II are needed. This can be done from 6-APA; make any cheap siliconization methods. Advantageously it is the Si IyIierungsmittel to a halosilane or a silazane, for example a compound which corresponds to one of the following formulas:

R⁵R⁶R⁷SiX; R⁵R⁶R⁷Si-NR⁵R⁶; R⁵R⁶R⁷Si-NHSiR⁵R⁶R⁷; R⁵R⁶R⁷Si.NH.COR; R⁵R⁶R⁷Si.NH.CO.NH-SiR⁵R⁶R⁷; R⁵R⁶R⁷Si.NH.CO.NR.SiR⁵R⁶R⁷ oder RC(0SiR⁵R⁶R⁷):NSiR⁵R⁶R⁷ R ⁵ R ⁶ R ⁷ SiX; R ⁵ R ⁶ R ⁷ Si-NR ⁵ R ⁶ ; R ⁵ R ⁶ R ⁷ Si-NHSiR ⁵ R ⁶ R ⁷ ; R ⁵ R ⁶ R ⁷ Si.NH.COR; R ⁵ R ⁶ R ⁷ Si.NH.CO.NH-SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ ; R ⁵ R ⁶ R ⁷ Si.NH.CO.NR.SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ or RC (0SiR ⁵ R ⁶ R ⁷ ): NSiR ⁵ R ⁶ R ⁷

worin X für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, steht und worin die verschiedenen Gruppen R, R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl(bei spielsweise C, . . Λ-, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, N-Propyl- oder Isopropyl-; Aryl(bei spielsweise C_{5 bis} \i)~ * beispielsweise Phenyl-; oder Aralkyl(bei spielsweise C, . . 20^"' ^bei~ spielsweise Benzyl-, Gruppen stehen. Bevorzugte Bedeutungen für die Reste R, R⁵, R⁶ und R⁷ sind Methyl und Phenyl, wie beispielsweise im Hexamethyldisilazan T(Me₃Si)₂NH/. Es liegt auf der Hand, daß man auch Mischungen von SiIyIierungsmittelη verwenden kann, um die 6-APA zu silylieren, beispielsweise Hexamethyldisilazan und Trimethylchiorsilan.in which X is a halogen atom, for example a chlorine atom, and in which the various groups R, R, R and R, which may be the same or different, are alkyl (for example C, .. Λ- , for example methyl, ethyl, N-propyl or isopropyl, aryl (for example C _{5 to} \ i) ~ * for example phenyl; or aralkyl (for example C,.. 20 ^ "' ^for example benzyl, groups. Preferred meanings for the R, R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ radicals are methyl and phenyl, for example in hexamethyldisilazane T (Me ₃ Si) ₂ NH /. It is obvious that mixtures of SiIyIierungsmittelη can also be used to 6-APA to silylate, for example hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane.

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M/17 327 - *r - M / 17 327 - * r -

/i/ i

Zu Beispielen für geeignete Si IyIierungsmittel gehören Trimethylchlorsi1 an, Hexamethyldisi!azan, Triäthylchiorsi1 an , Triäthylbromsi1 an, Tri-n-propylchiorsi1 an, Brommethyl dimethyl - ' chlorsilan, Tri-η-butyl chiorsi1 an , Methyldiäthylchiorsi1 an , j Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyl-j äthylchiorsi1 an, Phenyläthylmethyl chiorsi 1 an, Triphenyl chiorsilan, Tri-o-tolyl ch'l orsi 1 an , Tri-p-dimethyl aminophenyl chi or- , silan, N-Äthyltriäthylsilylamin, Hexaäthyldisilazan, Triphenyl-: silylamin, Tri-n-propylsi IyIamin, Tetraäthyl dimethyldisi 1azan , ' Tetramethyldiäthyldisilazan, Tetramethyldiphenyldi silazan, Hexaphenyldisi 1azan, Hexa-p-tolyldisi 1azan , N ,0-bis-Trimethylsi IyI acetamid, N-Trimethylsi IyI acetamid, N-(Triphenylsilyl)-äthylcarbamat, N-(Triäthylsilyl)harnstoff, N,N'-bis-(TrimethylsiIyI)harnstoff und N-Methyl-N-trimethylsi IyI acetamid .Examples of suitable siliconizing agents include trimethylchlorosilicate on, hexamethyldisi! azane, triethylchloride on, Triäthylbromsi1 an, Tri-n-propylchorsi1 an, Bromomethyl dimethyl - ' chlorosilane, tri-η-butyl chiorsi1 an, Methyldiäthylchiorsi1 an, j Dimethylethylchlorosilane, phenyldimethylbromosilane, benzylmethyl-j äthylchiorsi1 an, Phenyläthylmethyl chiorsi 1 an, Triphenyl chiorsilan, Tri-o-tolyl ch'l orsi 1 an, Tri-p-dimethyl aminophenyl chi or-, silane, N-ethyltriethylsilylamine, hexaäthyldisilazane, triphenyl-: silylamine, tri-n-propylsi IyIamin, tetraethyl dimethyldisi 1azan, ' Tetramethyldiäthyldisilazan, Tetramethyldiphenyldi silazan, Hexaphenyl disi 1azane, hexa-p-tolyl disi 1azane, N, 0-bis-trimethylsi IyI acetamide, N-trimethylsi IyI acetamide, N- (triphenylsilyl) ethyl carbamate, N- (triethylsilyl) urea, N, N'-bis (trimethylsilyl) urea and N-methyl-N-trimethylsi IyI acetamide.

Verwendet man ein Si IyI haiogenid als Si IyIierungsmittel , wird die Silylierung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Sehr geeignet sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chloroform. Die Silylierung wird in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie beispielsweise Triäthyl ami η, Dimethylamin oder Trimethylami η durchgeführt, wobei die Base als Haiogenwasserstoffakzeptor dient; die Menge an verwendeter Stickstoffbase ist im wesentlichen der Menge an verwendetem Si IyI haiogenid äquivalent. Verwendet man ein Silazan als Si IyIierungsmittel , wird die Silylierung bequem ausgeführt, indem man das Silazan und die 6-APA mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel erhitzt, so daß als Reaktionsnebenprodukte gebildetes Ammoniak oder Aminderivate , abdestilliert werden. Verwendet man ein Silylamid oder einen Silylharnstoff als Si IyIierungsmittel, kann die Silylierung durchgeführt werden, indem man einfach die 6-APA und das Silylierungsmittel in einem inerten organischen LösungsmittelIf a Si IyI haiogenid is used as a Si IyIierungsmittel the silylation is generally carried out in an inert organic solvent. Halogenated ones are very suitable Hydrocarbons and aromatic hydrocarbons. to Examples of such solvents include benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride or chloroform. The silylation is in the presence of a nitrogen base such as Triethyl ami η, dimethylamine or trimethylamine η carried out, wherein the base serves as a hydrogen halide acceptor; the amount of nitrogen base used is substantial equivalent to the amount of Si IyI haiogenide used. Used if a silazane is used as the Si IyIierungsmittel, the silylation conveniently carried out by heating the silazane and the 6-APA with or without an inert solvent so as to be reaction by-products ammonia or amine derivatives formed, are distilled off. If a silylamide or a silylurea is used as the Si IyIierungsmittel, the silylation can can be carried out by simply adding the 6-APA and the silylating agent in an inert organic solvent

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erhitzt, bis sich die 6-APA aufgelöst hat. Danach kann das '■ erhaltene silylierte Derivat gewünschtenfalls isoliert werden, ; beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels.heated until the 6-APA has dissolved. Thereafter, the '■ obtained silylated derivative can be isolated if desired; for example by evaporating the solvent.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Suspension der 6-APA durch Reaktion mit einem Silylierungsmittel mono- oder bis-siIyIiert, und das ^: erhaltene silylierte 6-APA-Derivat wird in derselben Lösung ohne eine intermediäre Abtrennung direkt acyliert. Silylierung ! und Acylierung gemäß dieser Ausführungsform machen das Gesamtverfahren besonders einfach und bequem, da beispielsweise der Umstand, daß man das Lösungsmittel nach der Silylierung nicht wechseln muß, zu einer beträchtlichen Verringerung der Anforderungen an die Ausstattung einer Anlage, sowie der Betriebskosten führt. Bei einer derartigen Arbeitsweise ist es nach der Silylierungsreaktion lediglich erforderlich, die Tempera-According to a preferred embodiment of the method according to the invention a suspension of the 6-APA by reaction with a silylating agent is mono- or bis-siIyIiert, ^and: resultant silylated 6-APA derivative is acylated directly in the same solution without an intermediate separation. Silylation! and acylation according to this embodiment make the overall process particularly simple and convenient since, for example, the fact that one does not have to change the solvent after the silylation leads to a considerable reduction in the requirements for equipment of a plant and in operating costs. With such a procedure, it is only necessary after the silylation reaction to adjust the temperature

1 ? 12 tür einzustellen und die Verbindung R .CONHR (worin R und R die vorstehenden Definitionen besitzen) zur Lösung zuzusetzen, die Temperatur einzustellen und das Acylchlorid zuzugeben. Es ist bevorzugt, mindestens während dieser letzten Zugabe das Reaktionssystem zu rühren ; ein portionsweiser Zusatz des Acylchlorids kann vorgenommen werden.1 ? 12 door and add the compound R .CONHR (where R and R have the above definitions) to the solution, adjust the temperature and add the acyl chloride. It is preferred to stir the reaction system at least during this final addition; the acyl chloride can be added in portions.

Verwendet man einen Oberschuß einer starken Base, wie Triethylamin, als Halogenwasserstoff-Bindemittel bei der Silylierungsreaktion, so ist es möglich, vor der Acylierung des silylierten 6-APA-Derivats irgendwelche Rückstände an starker Base zu neutralisieren, da derartige Rückstände an starker Base sonst schädlich sein könnten. Man kann jegliche verbliebene starke Base neutralisieren, indem man ein Mineralsäuresalz einer schwachen Base (mit beispielsweise einem pKa nicht ' größer als 7,0) zum Reaktionssystem zugibt, bevor irgendwelches Acylchlorid zugesetzt wird. Hierzu kann man beispielsweise Acetamid-hydrochlorid verwenden.If you use an excess of a strong base, such as triethylamine, as hydrogen halide binder in the silylation reaction, so it is possible to remove any residues from stronger prior to acylation of the silylated 6-APA derivative Neutralize base, as such residues are stronger Otherwise base could be harmful. One can neutralize any remaining strong base by adding a mineral acid salt a weak base (with, for example, a pKa not ' greater than 7.0) to the reaction system before adding any acyl chloride. You can do this, for example Use acetamide hydrochloride.

709829/1012709829/1012

M/17 327 -W-M / 17 327 -W-

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Ampicillin, nämlich der 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure, entweder als Hydrat, ι beispielsweise als Trihydrat, oder in wasserfreier Form, oder ! in Form eines Salzes. Andere halbsynthetische Peniei 11inanti- ' biotika, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt · werden können, sind beispielsweise Amoxycillin, Cloxacillin, Diel oxaci 11 in, (X-Carboxybenzyl peni ei 11 i nester, Oxacillin, Fluorcloxaci11 in und Metacillin. iThe method according to the invention is particularly suitable for production of ampicillin, namely 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid, either as a hydrate, for example as a trihydrate, or in anhydrous form, or! in the form of a salt. Other semi-synthetic penies 11inanti- ' Biotics that can be produced by the process according to the invention are, for example, amoxycillin, cloxacillin, Diel oxaci 11 in, (X-Carboxybenzyl peni ei 11 i nester, Oxacillin, Fluorcloxaci11 in and metacillin. i

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.The invention is illustrated below with the aid of examples, which, however, do not limit the subject matter of the present invention should.

Bei den Beispielen wurden die Art und Reinheit der Endprodukte nach Standardtechniken, einschließlich Polarimetrie, Spektrophotometrie, Jodometrie, Acidimetrie und Biountersuchung, bestimmt. In the examples, the nature and purity of the end products were determined using standard techniques, including polarimetry, spectrophotometry, Iodometry, acidimetry and bioscopy, determined.

Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins angewandten spektrophotometrisehen Methode findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 30; eine Beschreibung der angewandten jodometrisehen Methode findet sich in "Cephalosporins and Penicillins - Chemistry and Biology", Ed. Flynn (Academic Press, 1972) auf den Seiten 613 bis 614; eine Beschreibung der angewandten Biountersuchungstechnik ist in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs enthalten; eine Darstellung der zur Untersuchung von Cloxacillin und Dicloxacillin angewendeten acidimetrischen Untersuchung findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 81.A description of the methods used to study ampicillin The spectrophotometric method is found in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) at page 30; a description the iodometric method used can be found in "Cephalosporins and Penicillins - Chemistry and Biology", Ed. Flynn (Academic Press, 1972) on pages 613-614; one Description of the applied bioassay technique is in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on pages 102 to 104 of the appendix; a representation of the acidimetric used to study cloxacillin and dicloxacillin The investigation can be found in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on page 81.

709829/1012709829/1012

270U07270U07

M/17 327 - Vt - M / 17 327 - Vt -

Der Wassergehalt wurde bei Cloxacillin und Dicloxacillin durch ■ eine Karl Fischer-Analyse bestimmt; im Falle von Ampicillintrihydrat wurde entweder ebenfalls nach dieser Methode oder durch Messen des beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien i Verbindung auftretenden Gewichtsverlusts gearbeitet.The water content of cloxacillin and dicloxacillin was determined by ■ a Karl Fischer analysis determined; in the case of ampicillin trihydrate was determined either by this method or by measuring the temperature on heating to form the anhydrous i Compound of occurring weight loss worked.

Die Reinheit der Ampieil 1inprodukte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehalts des erhaltenen Ampiei 11inprodukts angegeben. ;The purity of the Ampieil 1inprodukte is under consideration the water (hydrate) content of the ampiei-product obtained specified. ;

In den Beispielen wurde die spezifische Drehung des Ampicillintrihydrats bei c = 0,25 %-ige Lösungen in Wasser bestimmt; die spezifischen Drehungen von Dicloxacillin und Cloxacillin wurden bei c = 1,0 % in Wasser bestimmt. Die Bestimmungen wurden bei 2O⁰C durchgeführt.In the examples, the specific rotation of the ampicillin trihydrate was determined at c = 0.25% solutions in water; the specific rotations of dicloxacillin and cloxacillin were determined at c = 1.0% in water. The determinations were carried out at 2O ⁰ C.

In der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) findet sich die spezifische Drehung von wasserfreiem Ampicillin zu [pOr. ⁼ +280 bis +300° (c = 0,25 in Wasser) und die von Cloxacillin in Form des Natri umsal z-monohydrats zu Qx^-Jr, = +156° bis +164 (c = 1 in Wasser). Im Merck-Index (8.Ausgabe) findet sich die spezifische Drehung von Dicloxacillin zu fjxQ j: = +134° (c=0,4inWasser)angegeben. :In the British Pharmacopoeia (1973, HMSO) the specific rotation of anhydrous ampicillin is found to [pOr. ⁼ +280 to + 300 ° (c = 0.25 in water) and that of cloxacillin in the form of sodium salt monohydrate to Qx ^- Jr, = + 156 ° to +164 (c = 1 in water). The Merck Index (8th edition) gives the specific rotation of dicloxacillin to fjxQ j: = + 134 ° (c = 0.4 in water). :

Beispiel 1example 1

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2 ,2-dimethylpenam-3-carbonsäure unter Verwendung von Acetamid als BasePreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2, 2-dimethylpenam-3-carboxylic acid using acetamide as the base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wirdWith stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is

709 8 29/1012709 8 29/1012

270U07270U07

M/17 327 - *9 -M / 17 327 - * 9 -

O !O!

auf +15 C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten i 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsi1 an zu. Nach beendeter Zugabe stellt man fest, daß die Temperatur zwischen +35⁰C . und +4O⁰C liegt. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40 C. Die Suspension wird auf -25⁰C abgekühlt, und 23,6 g (0,400 Mol j Acetamid und anschließend 43,3 g (0,200 Mol; Reinheit 95,0 %) ' D-i-J-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Man läßt die Temperatur auf -5⁰C ansteigen und hält bei die- ' ser Temperatur insgesamt 90 Minuten, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorid-hydrochlorids. 450 ml Wasser werden zugesetzt. Das Ampicil lin-tri hydrat wird ausgefällt, indem man den pH mit verdünntem NH-OH auf 4,5 einstellt. Nach 60-minütigem Rühren bei +10°C/+15 C wird das Produkt filtriert und dann mit 2 χ 75 ml Wasser und 3 χ 125 ml Aceton gewaschen und anschließend bei +35°C/+40°C getrocknet, wobei man ein kristallines, weißes, geruchloses Pulver erhält. Ausbeute: 83,5 % + 1 %. adjusted to +15 C, and i 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosil are added in the course of 5 minutes. After completion of the addition, it is found that the temperature is between +35 ⁰ C. and + 4O ⁰ C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at +40 C. The suspension is ^{cooled to -25 0} C, and 23.6 g (0.400 mol of acetamide and then 43.3 g (0.200 mol; purity 95.0 %) 'DiJa- Phenylglycylchlorid hydrochloride are added. the temperature is allowed to -5 ⁰ C rising and holds at DIE 'ser temperature a total of 90 minutes starting with the addition of the acid chloride hydrochloride. 450 ml of water are added. the Ampicil lin-tri hydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH-OH After 60 minutes of stirring at + 10 ° C. / + 15 ° C., the product is filtered and then washed with 2 × 75 ml of water and 3 × 125 ml of acetone and then dried at + 35 ° C. / + 40 ° C., a crystalline, white, odorless powder being obtained. Yield: 83.5 % + 1 %.

Spezifische Drehung: +296° + 1° (erhalten aus einem Wert von + 256° _+ 1° für die hydratisi erte Verbindung).Specific rotation: + 296 ° + 1 ° (obtained from a value of + 256 ° _ + 1 ° for the hydrated connection).

Jodometrische Untersuchung: 98,6 % +_ 0,5 % Reinheit (aus einer Ampicil1inreinheit von 85,4 + 0,5 % für die hydratisierte Verbindung erhalten). :Iodometric analysis: 98.6 % + 0.5 % purity (obtained from an ampicillin purity of 85.4 + 0.5 % for the hydrated compound). :

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,5 % +_ 0,5 % (aus einer Ampicil 1 inreinheit von 85,3 _+ 0,5 % für die hydratisierte Verbindung erhalten).Spectrophotometric analysis: 98.5 % + 0.5 % (obtained from an Ampicil 1 in purity of 85.3 + 0.5% for the hydrated compound).

Biountersuchung: 98,8 _+ 1,0 % Reinheit (aus einer Reinheit von 85,6 _+ 1,0 % für die hydratisierte Verbindung erhalten).Bioassay: 98.8 _ + 1.0% purity (obtained from a purity of 85.6 _ + 1.0% for the hydrated compound).

Wassergehalt: 13,4 %. Water content: 13.4 %.

709829/1012709829/1012

M/17 327 -M / 17 327 -

Beispiel 2Example 2

Herstellung von 6-(D-2-Ami no-2-phenyl acetamido)-2,2-dimethy1-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von AcetamidPreparation of 6- (D-2-Amino-2-phenyl acetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide als Baseas a base

Man gibt unter Rühren 48,9 ml (0,200 Mol) Ν,Ο-bis-Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt j die Mischung 120 Minuten auf +4O⁰C und kühlt sie dann auf -25⁰C ab. Dann gibt man 11,8 g (0,200 Mol) Acetamid zu. Anschließend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, wobei man das Ampicil lin-trihydrat in einer Ausbeute von 80,8 % erhält.48.9 ml (0.200 mol) of Ν, Ο-bis-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated j 120 minutes + 4O ⁰ C and then cools it down to -25 ⁰ C. 11.8 g (0.200 mol) of acetamide are then added. The procedure described in Example 1 is then followed, the Ampicil lin trihydrate being obtained in a yield of 80.8 % .

Spezifische Drehung: +298°.
Spektrophotometrische Untersuchung: 99,1 %. Wassergehalt: 13,9 %. Specific rotation: + 298 °.
Spectrophotometric examination: 99.1 %. Water content: 13.9 %.

Beispielexample

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylacetamid als BasePreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using N-methylacetamide as base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triethylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf +15⁰C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Nach der ZugabeWhile stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is adjusted to +15 ⁰ C, and they are in over 5 minutes 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane. After the addition

709829/1012709829/1012

M/17 327 - Mr -M / 17 327 - Mr -

liegt die Temperatur zwischen +35⁰C und +40⁰C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +4O⁰C. Die Suspension wird auf -25⁰C abgekühlt, und man gibt 36,6 g (0,500 Mol) N-Methylacetamid zu. Anschließend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise. Man erhält eine Ausbeute von 84,4 %.the temperature is between +35 ⁰ C and +40 ⁰ C. Stirring is continued for another 60 minutes at + 4O ⁰ C. The suspension is cooled to -25 ⁰ C, and is added 36.6 g (0.500 mol) of N-methylacetamide to. The procedure described in Example 1 is then followed. A yield of 84.4% is obtained.

Spezifische Drehung: +295°.
Spektrophotometrische Untersuchung: 98,6 %.
Wassergehalt: 14,0 %. Specific rotation: + 295 °.
Spectrophotometric examination: 98.6%.
Water content: 14.0 %.

Beispielexample

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethy1-penam-3-carbonsä'ure-trihydrat unter Verwendung von N-Äthylacetamid als BasePreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethy1-penam-3-carboxylic acid trihydrate using N-ethylacetamide as base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird
auf +15⁰C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsi1 an*zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur der Mischung zwischen +35⁰C und +4O⁰C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +4O⁰C. Die Suspension wird auf -5⁰C abgekühlt, und man gibt 34,8 g (0,400 Mol)
N-Äthylacetamid zu und befolgt dann die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, mit der Ausnahme, daß man das Säurechloridhydrochlorid bei -5⁰C zugibt und die Reaktionstemperatur 90 Minuten bei O⁰C hält. While stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is
set to +15 ⁰ C, and they are in over 5 minutes 53.0 ml (0.420 mol) of Trimethylchlorsi1 * to. At the end of the addition, the temperature of the mixture is between +35 ⁰ C and + 4O ⁰ C. Stirring is continued for another 60 minutes at + 4O ⁰ C. The suspension is cooled to -5 ⁰ C, and is added 34.8 g ( 0.400 moles)
N-Äthylacetamid to and then following the procedure described in Example 1, except that adding the acid chloride hydrochloride at -5 ⁰ C, and the reaction temperature is maintained for 90 minutes at ⁰ ° C.

Ausbeute: 74,7 %.Yield: 74.7%.

709829/1012709829/1012

M/17 327 - *β" jM / 17 327 - * β "j

/j/ j

Spektrophotometrische Untersuchung: 96,4 % Spectrophotometric examination: 96.4 % Spezifische Drehung: +293°.Specific rotation: + 293 °. Wassergehalt: 13,4 X.Water content: 13.4%.

Beispiel 5 , Example 5 ,

Herstellung von 6-//3-(2,6-Dichlorpheny1) -5-methyl -4-i soxazol -carboxamido.7-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(dic1oxacil 1 i η) -natriumsaiz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als BasePreparation of 6 - // 3- (2,6-dichloropheny1) -5-methyl -4-i soxazole -carboxamido.7-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (dic1oxacil 1 i η) -sodium salt monohydrate using of acetamide as the base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triethylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf +15⁰C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsi1 an zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35⁰C und +40⁰C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40⁰C. Die Suspension wird auf -25⁰C abgekUhlt, und man gibt 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid _; und anschließend 58,1 g (0,200 Mol) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5- ' methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu. Man läßt die Temperatur auf O⁰C ansteigen und hält sie, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase j 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird ', das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach dem Abtrennen mit der organischen : Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz-monohydrat von Dicloxacillin wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinig-While stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. To set the temperature of the suspension to +15 ⁰ C and are in over 5 minutes 53.0 ml (0.420 mol) of Trimethylchlorsi1 to. At the end of the addition, the temperature is between +35 ⁰ C and +40 ⁰ C. Stirring is continued for another 60 minutes at +40 ⁰ C. The suspension is cooled to -25 ⁰ C, and is added 23.6 g (0.400 mol ) Acetamide _; and then 58.1 g (0.200 moles) of 3- (2,6-dichlorophenyl) -5- 'methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride. The temperature is allowed to rise to ⁰ ° C. and is kept at this value for a total of 60 minutes, beginning with the addition of the acid chloride. 175 ml of methyl isobutyl ketone and 300 ml of water are then added. The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The organic phase is washed again with 300 ml of water and the aqueous phase is discarded. The organic phase is treated with anhydrous sodium sulphate for 30 minutes. Is combined main phase: Then 'which after the separation with the organic is filtered off the drying agent and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone. The sodium salt monohydrate of dicloxacillin is then precipitated by adding to the combined

709829/1012709829/1012

270U07!270U07!

M/17 327 . - K - jM / 17 327. - K - j

SoSo ^!!

ten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60-minütigem Rühren wird der kristalline, weiße Feststoff abfiltriert und dann mit 3 χ 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°C/+40°C.th organic phases 200 ml of sodium 2-ethylhexanoate in solution in methyl isobutyl ketone added. After 60 minutes Stirring, the crystalline, white solid is filtered off and then washed with 3 × 150 ml of acetone. The drying takes place in a vacuum oven at + 35 ° C / + 40 ° C.

Ausbeute: 87,2 %. Yield: 87.2 %.

Acidimetrische Untersuchung: 98,6 % als Natriumsalz-monohydrat,Acidimetric analysis: 98.6 % as sodium salt monohydrate, Spezifische Drehung: +139°.Specific rotation: + 139 °. Wassergehalt: 3,8 %. Water content: 3.8 %. Beispiel 6Example 6

Herstellung von 6-/"3-( 2-Chl orphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxamido7-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(c1oxaci11in)-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als BasePreparation of 6 - / "3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamido7-2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (c1oxaci11in) sodium salt monohydrate using acetamide as base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf +15⁰C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchiorsi1 an zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35⁰C und +40 C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +4O⁰C. Die Suspension wird auf -25⁰C abgekühlt, anschließend gibt man 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und dann 51,2 g (0,200 Mol) 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu. Man läßt die Temperatur auf 0 C ansteigen und hält sie, beginnend von der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibtWhile stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. To set the temperature of the suspension to +15 ⁰ C and are in over 5 minutes 53.0 ml (0.420 mol) of Trimethylchiorsi1 to. At the end of the addition, the temperature is between +35 ⁰ C and +40 C. The mixture is stirred for another 60 minutes at + 4O ⁰ C. The suspension is cooled to -25 ⁰ C, then is added 23.6 g (0.400 mol) of Acetamide and then 51.2 g (0.200 moles) 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride. The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and is kept at this value for a total of 60 minutes, beginning with the addition of the acid chloride. Then there

7 09829/10127 09829/1012

270U07270U07

M/17 327 - W- !M / 17 327 - W- !

man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man trocknet die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das letztere wird dann abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach der Abtrennung mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz von Cloxacillinmonohydrat wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60-minütigem Rühren wird der kristalline, weiße Feststoff abfiltriert, mit 3 χ 150 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei +35⁰C/ +4O⁰C getrocknet.175 ml of methyl isobutyl ketone and 300 ml of water are added. The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The organic phase is washed again with 300 ml of water and the aqueous phase is discarded. The organic phase is dried for 30 minutes with anhydrous sodium sulfate. The latter is then filtered off and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone, which is combined with the main organic phase after separation. The sodium salt of cloxacillin monohydrate is then precipitated by adding 200 ml of an in-solution sodium 2-ethylhexanoate in methyl isobutyl ketone to the combined organic phases. After 60 minutes of stirring, the crystalline white solid is filtered, washed with 3 χ 150 ml of acetone and dried in a vacuum oven at +35 ⁰ C / + 4O ⁰ C.

Ausbeute: 86,2 %.Yield: 86.2%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,8% als Natriumsalz-monohydrat.Acidimetric analysis: 98.8% as sodium salt monohydrate. Spezifische Drehung: +163°.Specific rotation: + 163 °. Wassergehalt: 3,9 %. Water content: 3.9 %. Beispiel 7Example 7

Herstellung von 6-/*3-(2 ,6-Di chi orphenyl) -5-methyi -4-isoxazol -carboxamido7-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure(dieloxaci11 in)Production of 6 - / * 3- (2, 6-Di chi orphenyl) -5-methyi -4-isoxazole -carboxamido7-2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid (dieloxaci11 in) unter Verwendung von Acetamid als Baseusing acetamide as the base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsi1 an langsam im Verlauf von 10 Minuten bei +10⁰C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung 1 Stun-Priority 53 ml (0.42 mol) Trimethylchlorsi1 slowly over 10 minutes at +10 ⁰ C to a mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 53 ml (0, 38 moles) triethylamine. The mixture is heated for 1 hour

709829/1012709829/1012

270H07270H07

de lang auf ungefähr 35°/40°C und kühlt dann auf -5⁰C ab. Dann | gibt man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zu. Nach 15 Minuten wird die Mischung auf -25⁰C abgekühlt, und man gibt 58,0 g (0,20 Mol)! 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von -10⁰C gehalten wird. Nach ; 1-stündigem Rühren bei O⁰C werden 250 ml Wasser zugesetzt, die Mischung getrennt und wiederum mit 250 ml Wasser gewaschen. Man behandelt die organische Schicht mit einem Trocknungsmittel und gewinnt das Dicloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats, indem man eine stöchiometrische Menge an Natrium-2-äthylhexanoat zusetzt.de long to about 35 ° / 40 ° C and then cools down to -5 ⁰ C. Then | 23.6 g (0.40 mol) of acetamide are added. After 15 minutes the mixture is cooled to -25 ⁰ C, and is added 58.0 g (0.20 mol)! 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride to, the temperature being maintained below -10 ⁰ C. To ; 250 ml of water are added to stirring at ⁰ ° C. for 1 hour, the mixture is separated and washed again with 250 ml of water. The organic layer is treated with a drying agent and the dicloxacillin is recovered in the form of the sodium salt monohydrate by adding a stoichiometric amount of sodium 2-ethylhexanoate.

Ausbeute: 80,6 %. Yield: 80.6 %.

Acidimetrische Untersuchung: 96 % als Natriumsalz-monohydrat.Acidimetric analysis: 96 % as sodium salt monohydrate. Spezifische Drehung: +134°.Specific rotation: + 134 °. Beispiel 8Example 8

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von AcetamidPreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide als Baseas a base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsilan langsam im Verlauf von 10 Minuten bei +1O⁰C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylami η. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf ungefähr +35°/40°C und kühlt dann auf -5⁰C ab, wenn man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Nach 15 Minuten gibt man 43,2 g (Reinheit: 95 %; 0,20 Mol) D-(-)-«-Phenyl glycylchiorid-hydrochlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb von O⁰C hält. Nach 1,5-stündigem Rühren zwischen O⁰C und53 Priority ml (0.42 mol) of trimethylchlorosilane slowly over 10 minutes at + 1O ⁰ C to a mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 53 ml (0.38 Mol) triethylami η. The mixture was heated for 1 hour to about + 35 ° / 40 ° C and then cooled to -5 ⁰ C when 23.6 g (0.40 mol) of acetamide is added. After 15 minutes, 43.2 g (purity: 95 %; 0.20 mol) of D - (-) - «- phenyl glycylchloride hydrochloride are added, the temperature being kept below ⁰ ° C. After stirring for 1.5 hours between O ⁰ C and

709829/101 2709829/101 2

270U07270U07

M/17 327 - W- M / 17 327 - W-

«3«3

+10 C wird die Temperatur auf O⁰C abgesenkt, und man gibt 450 ml Wasser zu. Man fällt das Ampiei 11in-trihydrat aus, indem man den pH mit verdünnter NH.OH auf 4,5 einstellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschließend getrocknet.+10 C, the temperature is ^{lowered to 0 0} C, and 450 ml of water are added. The ampoule trihydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH.OH. The crystalline product is filtered off, washed with water and acetone and then dried.

Ausbeute: 80,3 %.Yield: 80.3%.

Spektrophotometrisehe Untersuchung: 98,9 %. Spezifische Drehung: +293°.
Wassergehalt: 13,4 %. Spectrophotometric examination: 98.9 %. Specific rotation: + 293 °.
Water content: 13.4 %.

Beispiel 9 Example 9

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl■ penam-3-carbonsa'ure-trihydrat unter Verwendung von Acetamid als BasePreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl ■ penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide as the base

Man erhitzt eine Mischung aus 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 25,0 g (0,155 Mol) Hexamethyldisi 1azan 4 Stunden unter Rückfluß. Die trübe Mischung wird auf -5⁰C abgekühlt, worauf man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Dann befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 9 , wobei man das Ampici11in-trihydrat erhält.A mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 25.0 g (0.155 mol) of hexamethyldisiazane is refluxed for 4 hours. The cloudy mixture is cooled to -5 ⁰ C, followed by adding 23.6 g (0.40 mol) of acetamide. The procedure of Example 9 is then followed to obtain the ampiciline trihydrate.

Ausbeute: 77,2 %.Yield: 77.2%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3 %. Spectrophotometric examination: 98.3 %.

Spezifische Drehung: +292°.Specific rotation: + 292 °.

Wassergehalt: 13,5 %. Water content: 13.5 %.

709829/1012709829/1012

M/17 327 - M / 17 327 -

Beispiel 10Example 10

Herstellung von 6-(D-2-Antino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethy1-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von AcetamidPreparation of 6- (D-2-Antino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethy1-penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide als Baseas a base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 2 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Methylenchlorid Chloroform als Lösungsmittel verwendet.The procedure of Example 2 is followed with the exception that chloroform is used as the solvent instead of methylene chloride.

Ausbeute: 76,0 %. Yield: 76.0 %.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,0 %. Spezifische Drehung: +291°. Wassergehalt: 13,2 I.Spectrophotometric examination: 98.0 %. Specific rotation: + 291 °. Water content: 13.2 I.

Beispiel 11Example 11

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-pheny1acetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylharnstoff als BasePreparation of 6- (D-2-Amino-2-pheny1acetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using N-methylurea as the base

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnah me, daß man anstelle von Acetamid 22,2 g (0,300 Mol) N-Methylharnstoff verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 81,9 %. The procedure of Example 1 is repeated with the exception that 22.2 g (0.300 mol) of N-methylurea are used instead of acetamide. A yield of 81.9 % is obtained.

Spezifische Drehung: 296°. Spektrophotometrische Untersuchung: 98,7 %. Specific rotation: 296 °. Spectrophotometric examination: 98.7 %.

Wassergehalt: 13,4 t. Water content: 13.4 t.

709829/1012709829/1012

270Ί407270Ί407

M/17 327 -M / 17 327 -

«Γ«Γ

Beispiel 12Example 12

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von 1,3-Di- ; methylharnstoff als Base ' Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using 1,3-di- ; methyl urea as base '

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Acetamid 52,9 g (0,600 Mol) 1,3-Dimethyl- ! harnstoff verwendet.The procedure of Example 1 is followed with the exception that instead of acetamide, 52.9 g (0.600 mol) of 1,3-dimethyl! urea used.

Man erhält eine Ausbeute von 84,1 %.
Spezifische Drehung: 296°.A yield of 84.1 % is obtained.
Specific rotation: 296 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3 %. Wassergehalt: 13,4 %. Spectrophotometric examination: 98.3%. Water content: 13.4 %.

Beispiel 13Example 13

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsä'ure-trihydrat unter Verwendung von 1,1-Dimethylharnstoff als BasePreparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using 1,1-dimethylurea as base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man anstelle von Acetamid 35,2 g (0,40 Mol) 1,1-Dimethylharnstoff verwendet. Sobald die Silylierung durchgeführt wurde, senkt man die Temperatur auf nur -5⁰C ab und gibt das Säurechlorid-hydrochlorid nicht bei -25 C, sondern bei -5 C zu. Die Acylierung wird bei O⁰C 90 M
Man erhält eine Ausbeute von 80,2 %. The procedure of Example 1 is followed with the exception that 35.2 g (0.40 mol) of 1,1-dimethylurea are used instead of acetamide. Once the silylation was carried out, lowering the temperature to only -5 ⁰ C., and the acid chloride hydrochloride not be at -25 C, but at -5 C. The acylation is at O ⁰ C 90 M.
A yield of 80.2 % is obtained.

zu. Die Acylierung wird bei O⁰C 90 Minuten lang durchgeführt.to. The acylation is ^{carried out at 0} ° C. for 90 minutes.

Spezifische Drehung: 291°.Specific rotation: 291 °.

709829/1012709829/1012

M/17 327 -W-M / 17 327 -W-

Spektrophotometrische Untersuchung: 97,3 %. Wassergehalt: 13,4 %. Spectrophotometric examination: 97.3 %. Water content: 13.4 %.

Beispiel 14Example 14

Herstellung von 6-(D-2-Ami no-2-phenyiacetamido)-2,2-dimethy1 -penam-3-carbonsa'ure-tri hydrat unter Verwendung von AcetamidPreparation of 6- (D-2-Ami no-2-phenyiacetamido) -2,2-dimethy1-penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide als Baseas a base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man frisch umkristallisierte 6-Aminopenicillansäure (Reinheit: 98,1 %) verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 86,2 %. The procedure of Example 1 is followed, with the exception that freshly recrystallized 6-aminopenicillanic acid (purity: 98.1 %) is used. A yield of 86.2 % is obtained.

Spezifische Drehung: 296°.
Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3 %. Wassergehalt: 13,3 %. Specific rotation: 296 °.
Spectrophotometric examination: 98.3 %. Water content: 13.3 %.

Beispiel 15Example 15

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenyl acetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von AcetamidPreparation of 6- (D-2-Amino-2-phenyl acetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide als Baseas a base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man 6-Aminopenicillansäure verwendet, die durch enzymatische Spaltung von Penicillin G erhalten wurde und eine Reinheit von 99,4 % aufweist.The procedure of Example 1 is followed with the exception that 6-aminopenicillanic acid is used, which has been obtained by enzymatic cleavage of penicillin G and has a purity of 99.4 % .

Spezifische Drehung: 295°.Specific rotation: 295 °.

709829/1012709829/1012

270U07270U07

M/17 327 - **r- M / 17 327 - ** r-

Spektrophotometn*sehe Untersuchung: 98,3 1 Wassergehalt: 13,3 %. Spectrophotometer * see test: 98.3 1 water content: 13.3 %.

709829/1012709829/1012

Claims (15)

270U07;270U07; Patentanspruch e Claim e Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopeniei 11ansäure-Antibiotikumprodukts durch Acylierung eines mono- oder bis-siIyIierten Derivats der 6-Aminopenicillansäure mit einem der gewünschten 6-Acylamidogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, Abspalten der Silylgruppen und anderer Schutzgruppen im erhaltenen Produkt und Gewinnung des gewünschten Penicillinantibiotikums, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenwasserstoffakzeptor eine Verbindung der Formel I:Process for the preparation of a 6-acylaminopenic acid antibiotic product by acylation of a mono- or bis-silylated derivative of 6-aminopenicillanic acid with one corresponding to the desired 6-acylamido group Acid chloride or protected acid chloride in an inert organic solvent in the presence of a hydrogen halide acceptor, Cleavage of the silyl groups and other protective groups in the product obtained and recovery of the desired penicillin antibiotic, characterized in that that a compound of the formula I is used as the hydrogen halide acceptor: R¹CONHR² (I)R ¹ CONHR ² (I) worin R für eine (C, . . _ß) Alkyl- oder Aral kyl gruppe oder eine Aminogruppe steht, die durch eine oder zwei (C₁ .. ,)-Alkylgruppen substituiert ist und R ein Wasserstoffatom oder eine (C, .. _g)-Alkyl- oder Aral kyl gruppe bedeutet.where R is a (C, _{... β} ) alkyl or aralkyl group or an amino group which is _{substituted by one or two (C 1} ..,) - alkyl groups and R is a hydrogen atom or a (C, .. _g ) -Alkyl or Aral kyl group means. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine (C_{1 bis 4})-Al kyl gruppe steht.2. The method according to claim 1, characterized in that R ^{1 is} a (C _{1 to 4} ) -Al kyl group. 3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeich-3. The method according to claims 1 or 2, characterized in that 2
net, daß R ein Wasserstoffatom darstellt.2
net that R represents a hydrogen atom. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel I Acetamid verwendet.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in, that acetamide is used as the compound of the formula I. 709829/1012 «Q'Nal inspected709829/1012 "Q'Nal inspected M/17 327M / 17 327 270H07270H07 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel I N-Methyl acetamid verwendet.5. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that that the compound of formula I used is N-methyl acetamide. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in einer Menge von 1,0 bis 4,0mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in, that the compound of formula I in an amount of 1.0 to 4.0 times the stoichiometric amount of 6-APA used. 7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in einer Menge von 1,5 bis 2,5mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in, that the compound of formula I in an amount of 1.5 to 2.5 times the stoichiometric amount of 6-APA used. 8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I in einer Menge von angenähert 2mal der stöchiometrischen Menge von 6-APA verwendet.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that that the compound of formula I in an amount of approximately 2 times the stoichiometric amount of 6-APA used. 9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als silyliertes Derivat der 6-APA eine Verbindung der Formel II:9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in, that the silylated derivative of 6-APA is a compound of the formula II: R³NHR ³ NH (II)(II) worin R ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe SiR R R darstellt und R eine Silylgruppe -SiR R R bedeutet, wobei die Gruppen R , R und R , die gleich oder verschiedenwherein R is a hydrogen atom or a silyl group SiR R R and R represents a silyl group -SiR R R, where the groups R, R and R, which are the same or different 709829/1012709829/1012 M/17 327 - «■ -M / 17 327 - «■ - sind, jeweils ausgewählt sind unter Alkyl-, Aryl- oder ' Aral kyl gruppen , verwendet. '■ are, in each case selected from alkyl, aryl or 'Aral kyl groups, used. '■ 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ^! 10. The method according to claim 9, characterized in that ^! man als silylierte 6-APA ein Tri((C, .· _g) al kyl )si IyI - : derivat der 6-APA verwendet. _{a tri ((C,. · g} ) alkyl) si IyI -: derivative of 6-APA is used as the silylated 6-APA. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch ge- ; kennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that; indicates that the inert solvent used is methylene chloride used. 12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen von +1O⁰C bis -30⁰C durchführt.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the reaction is carried out at temperatures of + 1O ⁰ C to -30 ⁰ C. 13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschütztes Säurechlorid D-(-)-tf-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Ampicillin oder ein Hydrat davon gewi nnt.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that that the protected acid chloride D - (-) - tf-phenylglycyl chloride hydrochloride used and as a penicillin antibiotic ampicillin or a hydrate thereof won. 14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurechlorid das 3-(2,6-Di- ^! chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Dicloxacillin oder ein Salz oder ein Hydrat davon gewinnt.14. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the acid chloride used is 3- (2,6-di- ^! Chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride and the penicillin antibiotic used is dicloxacillin or a salt or a hydrate of it wins. 15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurechlorid das 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid verwendet und als Penicillinantibiotikum Cloxacillin oder ein Salz oder ein Hydrat davon gewinnt.15. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that that the acid chloride is 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride used and as a penicillin antibiotic cloxacillin or a salt or a hydrate of it wins. 21/V.21 / V. 709829/1012709829/1012