DE2659837A1 - Alkylolamide jodierbarer aminosaeuren, ein verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents

Alkylolamide jodierbarer aminosaeuren, ein verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

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DE2659837A1 DE19762659837 DE2659837A DE2659837A1 DE 2659837 A1 DE2659837 A1 DE 2659837A1 DE 19762659837 DE19762659837 DE 19762659837 DE 2659837 A DE2659837 A DE 2659837A DE 2659837 A1 DE2659837 A1 DE 2659837A1
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Description

6800 Mannheim 31
Sandhofer Straße 112-132
Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung.
Pur die Herstellung von Reagentien, die im Rahmen immunologischer Tests in wäßriger oder physiologischer Lösung, z.B. im Plasma, Serum oder Urin, eingesetzt werden, werden häufig radiomarkierbare Substanzen, vorzugsweise mit den Jodisotopen
J und ^ J radiojodierbare Substanzen verwendet. Da die Jodisotopen nur selten in das zu untersuchende oder zu bestimmende. Molekül direkt eingeführt werden können, ohne dieses Molekül irreversibel zu verändern oder zu inaktivieren, werden im allgemeinen leicht jodierbare Substanzen wie z.B. die Aminosäuren Tyrosin, Dihydroxyphenylalalin, 5-Hydroxytryptophan oder Histidin bzw. deren Derivate, wie Ester, biogene Amine oder Hydroxyderivate an die zu untersuchende Substanz gekuppelt.
709842/0629
So ist ζ.13. aus J.Clin. Investig.
47 , S. 1035-1042, ein Immuntest für die Bestimmung von Digitoxin und Digoxin bekannt, bei dem als radiojodierbare Substanz eine Tyrosinmethylester enthaltende Verbindung verwendet v/ird.
Aus der DT-OS 2 142 421 sind Konjugate aus Digitoxigeninderiva.ten und Tyrosin, also !Conjugate mit einer freien Carboxylgruppe, bekannt.
Diese bekannten Konjugate haben allerdings verschiedene Nachteile. So sind die Kupplungsprodukte mit den Aminosäureestern bzw. den biogenen Aminen stark hydrophob und entweder schlecht oder gar nicht wasserlöslich. Die Konjugate mit freier Aminosäure haben dagegen den Nachteil, daß sie nur schwierig und mit schlechten Ausbeuten synthetisiert werden können, weil die Löslichkeit von Aminosäuren in organischen lösungsmitteln zu gering und außerdem die selektive Hydrolyse von Aminosäure-Niedrigalkylestern neben einer weiteren Estergruppe im Molekül nur schlecht durchzuführen ist. Eine freie Carboxylfunkticp kann zudem zu unerwünschten Nebenreaktionen mit dem zu untersuchenden Probenserum führen und damit den Test unter Umständen empfindlich stören.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile zu vermeiden und in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten gut lösliche hydrophile unpolare jodierbare Arainosaurederivate zu schaffen, die gleichzeitig mit besserer Ausbeute und somit wirtschaftlicher herstellbar und zur Herstellung von Immuntest-Reagentien geeignet sind.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren der allgemeinen IOrmel I
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H2W-CH-CO-NS-R2 (I)
1 2
gelöst, worin R einen Imidazol-4-yl-methyl-Rest und R einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ausgenommen einen Monohydroxyalkylrest mit 3 C-Atomen bedeuten, sowie deren wasserlösliche Salze.
Geeignete Mono- oder Dihydroxyalkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sind z. B. der Methylol-, Äthylol-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 1,4-Dihydroxybutyl- sowie der Dihydroxy-tert.-butyl-Rest. Geeignete wasserlösliche Salze sind die Salze sämtlicher Mineralsäuren, wobei jedoch die leicht kristallisierbaren Hydrohalogenide bevorzugt werden.
Besonders bevorzugtes Alkylolamid gemäß der Erfindung ist Histidyläthanolamidhydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hydrophil, in Wasser und physiologischen Flüssigkeiten leicht löslich und sind aufgrund ihrer reaktiven Aminogruppe leicht zu jodierbaren Tracer-Substanzen konjugierbar, insbesondere mit Säurederivaten unter Bildung einer Amidbindung kuppelbar, und somit zur Herstellung von Reagentien für immunologische Tests in wäßriger oder physiologischer Lösung besonders geeignet. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Reagentien zur Untersuchung von Herzglykosiden (Digitalisglykosiden). Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Alkylolamide mit Digoxin-, Digoxigenin-, Digitoxin- oder Digitoxigenin-Derivaten, z. B. mit den Digoxin- oder Digitoxin-Dicarbonsäureestern gemäß DT-PS (Patentanmeldung P 25 37 129.3), umgesetzt. Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung solcher Reagentien treten keine unerwünschten Nebenreaktionen z. B. mit dem Probenserum beim Radioimmuntest auf, unter anderem deshalb, weil die erfindungsgemäßen Alkylolamide keine freie Carboxylgruppe im Molekül enthalten.
10984270629
-χ-
Die Aufgabe wird ferner durch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise zunächst die Äminogruppe der dem Alkylolamid zugrunde liegenden Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt, dann die Carboxylgruppe der Aminosäure mit einer reaktiven, aminolytisch abspaltbaren Verbindung verestert, der so erhaltene Ester mit einem Alkanolamin mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen zum entsprechenden Amid umgesetzt, die Schutzgruppe in saurem Medium oder reduktiv abgespalten und das Aminosäurealkylolamid gegebenenfalls durch Ansäuern in ein wasserlösliches Salz übergeführt wird.
Eine Weiterbildung dieses Verfahrens besteht darin, daß als Schutzgruppe in an sich bekannter Weise die Trifluoracetyl-, Carbobenzoxy- oder Trity!gruppe und daß als reaktive, aminolytisch abspaltbare Verbindung Chloracetonitril, ein Hydroxysuccinimidsulfonat, N-Hydroxybenztriazoltosylat, N-Hydroxybenztriazoltrifluormethylsulfonat oder 2,4,5-Trichlorphenylsulfonat verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 Histidylathanolamid-hydrochlorid
a) Nach der Original-Literaturvorschrift von Patchornik, A., Berger, A. und Katchalski, E., J. Am. Chem. Soc. J2.' 6416 (1957) wurde 1,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin durch umsetzung
von L-Histidin mit Carbobenzoxychlorid hergestellt.
b) Zu einer Lösung von 12,5 g (27,5 mMol) 1,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin und 3r5 g (30 mMol) N-Hydroxysuccinimid in absol. Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lö-
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sung von 6,2 g (30 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in absol. Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, danach von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Filtrat eingeengt und in Essigester aufgenommen« Die Essigesterlösung wurde mit Wasser, Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ausgefallene 1,N-Dicarboxy-L-histidyl-hydroxysuccinimidester wurde aus Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 10,2 g (71 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 135 - 138°C (Zersetzung)
Analyse: CH N
C26H24N4O8 (520,51) berechnet: 60,0 4,61 10,76
gefunden: 60,44 4,55 10,54
c) 9,8 g (18,7 mMol) 1,N-Dicarbobenzoxy-L-histidin-hydroxysuccinimidester wurden in 80 ml Dioxan gelöst und mit einer Losung von 5,45 g (56,0 mMol) Ethanolamin in Wasser versetzt. Die Lösung wurde sodann mit 5 %-K„CO„-Lösung auf pH 7,5 eingestellt und 2 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wurde eingeengt und der ölige Rückstand getrocknet.
Das so erhaltene öl wurde unter Rühren mit 20 ml 40-proz.. Bromwasserstoffsäure in absol. Eisessig versetzt und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 100 ml absol. Äther versetzt, wobei sich ein öl abschied, das in wenig Wasser gelöst wurde und mit 5 %-K2CO3 auf pH 8,0 eingestellt wurde.
Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstand in absol. Methanol aufgenommen, von ausgeschiedenem Salz abfiltriert und die Lösung eingeengt.
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2653837
Der Rückstand wurde an der ölpumpe getrocknet und schließlich in absol. Äthanol aufgenommen. In die Lösung wurde dann Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Hydrochlorid des Histidyläthanolamids ausfiel.
Ausbeute: 2,9 g (51 % d. Th.)
Schmelzpunkt: 290 - 300°C (Zersetzung)
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Claims (7)

Patentansprüche
1. Alkylolamide jodierbarer Aminosäuren der allgemeinen Formel I
R1
H2N-CH-CO-NH-R2 (I)
1 2
worin R einen Imidazol-4-yl-methyl-Rest und R einen Mono- oder Dihydroxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ausgenommen einen Monohydroxyalkylrest mit 3 C-Atomen, bedeuten, sowie deren wasserlösliche Salze.
2. Histidyläthanolamid-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung eines Alkylolamids gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise zunächst die Aminogruppe der dem Alkylolamid zugrunde liegenden Aminosäure mittels einer Schutzgruppe geschützt, dann die Carboxylgruppe der Aminosäure mit einer reaktiven, aminolytisch abspaltbaren Verbindung verestert, der so erhaltene Ester mit einem Alkanolamin mit 1 bis 4 C-Atomen und 1 bis 2 Hydroxylgruppen zum entsprechenden Amid umgesetzt, die Schutzgruppe in saurem Medium oder.reduktiv abgespalten und das Aminosäurealkylolamid gegebenenfalls durch Ansäuern in ein wasserlösliches Salz übergeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Schutzgruppe in an sich bekannter Weise die Trifluoracetyl-, Carbobenzoxy- oder Trity!gruppe und daß als reaktive, aminolytisch abspaltbare Verbindung Chloracetonitril, ein Hydroxysuccinimidsulfonat, N-Hydroxybenztriazoltosylat, N-Hydroxybenztriazoltrifluormethylsulfonat oder 2,4,5-Trichlorphenylsulfonat verwendet werden.
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5. Verwendung eines Alkylolamids gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung radiojodierbarer Reagentien für Immuntests in wäßriger oder physiologischer Lösung.
6. Verwendung eines Alkylolamids nach Anspruch 5 zur Herstellung von Reagentien zur Untersuchung von Herzglykosiden (Digitalisglykosiden).
7. Verwendung eines Alkylolamids nach Anspruch 6 zur Herstellung von Reagentien durch Umsetzung mit einem reaktiven unsymmetrischen Dicarbonsäureester gemäß DT-PS (Patentanmeldung P 25 37 129.3).
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