DE2659466A1

DE2659466A1 - Steroline und deren verwendung

Info

Publication number: DE2659466A1
Application number: DE19762659466
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Roecar Holdings NV
Current assignee: Roecar Holdings NV
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1976-12-30
Publication date: 1979-02-15
Also published as: YU201377A; IE48246B1; BE862433A; GR66083B; SE7714950L; IT1089246B; NL7714524A; DK584777A; PT67475A; FR2375865B1; FI773954A; PT67475B; YU40306B; CA1090702A; AU3209077A; IE772666L; NZ186147A; AU516060B2; US4188379A; FR2375865A1

Description

Steroline und deren Verwendung.

Die Erfindung betrifft Sterolinverbxndungen und deren Verwendung im medizinischen Bereich.

Steroline sind häufig in der Natur in Pflanzen und Mikroorganismen vorkommende Verbindungen, die, soweit bisher bekannt, in den Pflanzen keinerlei Funktionen ausüben. Steroline sind chemisch gesehen Glykoside von Phytosterolen einschließlich des Cholesterols und sterolartiger tetracyclischer Triterpene wie beispielsweise Lanosterol und Cycloartenol. Bislang sind etwa loo verschiedene natürliche Phytosterole bekannt, von denen viele sehr selten vorkommen wie beispielsweise Lanosterol," während einige häufiger, dann aber auch nur in kleinen Mengen in verschiedenen Pflanzen wie beispielsweise Cycloartenol oder Cholesterol oder nur in spezifischen Pflanzen oder spezifischen Pflanzenfamilien vorliegen. Einige dieser Verbindungen treten aber auch in verschiedenen Pflanzen in relativ großen Mengen auf wie beispielsweise Sitosterol und Campesterol sowie Stigmasterol. Von diesen letzteren kommt insbesondere Sitosterol am häufigsten vor.

Die Phytosterole entsprechen überwiegend der nachfolgenden allgemeinen Formel

Bankkonten: Deutsche Bank AG., Hamburg (BLZ20070000) Kto.-Nr. 34/03516 · Postscheckkonto: Hamburg (BLZ 200100 20) Nr. 3245 25-208 Deutsche Apotheker- und Ärztebank E.G.Q^^lQh^nQjuJb/BO^QoQe^) Kto.-Nr. 002/35 630

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, in der R , R und R Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Methylen- oder Athylxdengruppxerung bedeuten kann. Darüber können an verschiedenen Stellen des Grundgerüstes Doppelbindungen vorliegen. Dies trifft auch für die Seitenkette zu.

Es wurde bereits festgestellt, daß diese Phytosterole in den meisten Pflanzen als Sterolglykoside, d.h. also als Steroline und gegebenenfalls als deren Ester vorliegen. Eine Ausnahme scheint bisher für die tetracyclischen Triterpensterole zu gelten, da diese in der Natur nicht als Glykoside vorzukommen scheinen. Die meisten vorkommenden Steroline sind Monoglykoside, allerdings sind bisher auch einige wenige Diglykoside beschrieben worden. Als Zucker liegt überwiegend D-Glukose vor, die mit der 3-^ß-Hydroxigruppe meist durch eine äquatoriale oder ß-Glukosidbindung mit dem Sterol verbunden ist. Als Monosaccharide sind in diesen Verbindungen außerdem Mannose, Galactose, Arabinose und Xylose festgestellt worden. Soweit Ester vorliegen, wurden als Säuren einbasische Carbonsäuren gefunden.

Pflanzen enthalten meist jeweils bestimmte, häufig aber unterschiedliche Sterole, Sterolester, Steroline und Sterolinester.

Sterole und Sterolester sind bislang in der Medizin nicht verwendet worden, mit Ausnahme bestimmter Phytosterole, wie Sitosterol und Fucosterol, in sehr hohen Dosen zur Bekämpfung eines erhöhten Serumcholesterinspiegels.

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Steroline und Sterolinester sind bereits als biologisch wirksam beschrieben worden. Hinweise hierauf finden sich in den DT-OS 2113215 und 2312285 entsprechend den GB-PS 1298047 und 1^17272. Ferner ist in den DT-OS 23o32^7 und 2113215 entsprechend den GB-PS 136566I und 12980^7 und der DT-OS 2^58890 bereits die Herstellung von pharmazeutischen Spezialitäten mit einem Gehalt an Sterolinverbindungen angegeben worden.

In diesen Veröffentlichungen wurde darauf hingewiesen, daß Sterolinverbindungen praktisch keine Toxizität aufweisen und daher zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten eingesetzt werden können. Sterolinverbindungen wurden nach diesen Veröffentlichungen, auch zur Bekämpfung von Gicht und Arthritis eingesetzt.

Überraschenderweise und völlig unerwartet wurde nunmehr festgestellt, daß bei höheren Dosierungen von Sterolinen oder Sterolinestern bei prädisponierten Patienten gichtartige Erscheinungen auftreten können.

Erfindungsgemäß wird daher vorgeschlagen, Steroline und Sterolinester natürlicher oder synthetischer Herkunft bei der Bekämpfung von Humankrankheiten in täglichen Dosen von weniger als Io mg und vorzugsweise 0,03 bis o,75 mg einzusetzen.

Da der Phytosterolgehalt im Pflanzenmaterial meist wesentlich größer als der Sterolingehalt ist, nehmen Menschen und Tiere mit der täglichen Nahrung häufig nicht genug Sterolinverbindungen und Sterolinesterverbindungen auf, so daß die täglich benötigten Mengen nicht erreicht werden. Erfindungsgemäß können aber auch mit Sterolinen angereicherte Extrakte, synthe+ische Steroline und deren Ester, die teilweise halbsynthetisch aus natürlichem Ausgangsmaterial oder vollsynthetisch gewonnen werden können und die entweder frei oder als Ester mit einer oder mehreren aus Monocarbonsäuren gebildeten Estergruppen vorliegen, eingesetzt werden, da sie biologisch aktiv sind und eine besondere Bedeutung für die Gesunderhaltung menschlicher und tierischer Organismen aufweis&fl3 Ä,£i7ll£iQ ΟΛ2 sich aber herausgestellt,

daß zwar Steroline und deren Ester, soweit sie in pflanzlichem Material oder in Sterolin angereicherten Pflanzenextrakten vorliegen, schnell und gut resorbiert und aufgenommen werden, daß abet- eine nur geringe Wirkung oder überhaupt keine eintritt, wenn Storolinr. und deren Ester, ora.l oder parenteral, in kristalliner Form oder in Form größerer amorpher Aggregate verabreicht werden. Es ist unbedingt notwendig, daß die orfindungsgeraä" empfohlenen therapeutischen Dosen die Steroline und/oder deren Ester in einer hochgradig dispersen Form enthalten. Vorfahren zur Herstellung so]eher Dispersionen sind beispielsweise in der GD-PS 1365661 entsprechend der deutschen DT-OS 23o32^;l7 und in der DT-OS 2^58890 enthalten.

Die erwähnten. Schwierigkeiten bei der Anwendung von Sterolinen und ihren Estern hinsichtlich der Resorption und Verwendbarkeit hängen mit der extremen TTnlöslichkeit in Wasser zusammen. So löst beispielsweise 1 Liter Wasser· von Zimmertemperatur nur 9 mg Sitosterol-^-glukosid und Io mg Choiesterol-ß-glukosid. Hinzu "kommt,-daß alle diese Verbindungen eine nur sehr geringe Lipidaffinität aufweisen, so daß sich hieraus die geringe Wirksamkeit oder sogar fehlende Wirksamkeit erklärt,- wenn die Sterol ine bei Menschen und/oder Tieren in einer für die Resorption nicht atisreichenden Teilchengröße* verwendet werden. Es ist daher unbedingt notwendig, daß die erfindungsgemäß einzusotrendoi Verbindungen so hergestellt und/oder vorbearbeitet und/oder so in pharmazeutische Präparate incorporiert werden, daß flüssige oder Feststofflösungen, . Emulsionen oder feste Dispersionen entstehen, die in an sich bekannter Weise durch Adsorption, Absorption oder durch Mahlvorgänge mit oder ohne Zusatzstoffe erhalten worden können. Diese Verfahren zielen allesamt auf die Verkleinerung der Teilchen und Verringerung der Kristallinität der Steroline hinaus, so daß diese statt in Form von kristallinen Mikropartikeln als winzige amorphe mono- oder multimoleculare Aggregate vorliegen. Die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen werden meist mit Teilchengrößen von etwa o,l r.iir> und vorzugsweise von 0,06 mm und kleiner eingesetzt.

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Der tägliche Sterolinbedarf beträgt beim Menschen etwa mindestens 0,03 mg. Gegebenenfalls kann der Bedarf aber auch wesentlich höher liegen. Die täglich benötigten Mengen werden in drei oder vier gleichen Tagesdosen verabreicht. Wie bereits ausgeführt, wurde nunmehr festgestellt, daß Tagesdosen von mehr als Io mg überraschenderweise bei prädisponierten Patienten reversible gichtartige Effekte auslösen können, obgleich eben diese Verbindungen bei geringeren Dosen zur Bekämpfung von entzündlichen Erscheinungen wie Arthritis und zur Bekämpfung der Gicht mit Erfolg verwendet werden. Die Anwendung der Verbindungen erfolgt daher meist in einer täglichen Gesamtdosierung von o,45 mg bei drei Einzeldosen von 0,15 mg, vorzugsweise bei einer Gesamtmenge von ο , 3° bis o,75 mg Tagesdosis in drei oder vier gleichen Einzeldosen oder einer einzigen Tagesdosis mit protraierter Wirkstoffreigäbe. Diese Dosisangaben können bei der Bekämpfung von Tierkrankheiten in bekannter Weise, d.h. also bezogen auf Gewichtsbasis bei einem angenommenen menac liehen Durchschnittsgewicht von 75 ^Si berechnet werden. Die oben genannten Werte der bevorzugt eingesetzten Dosierungen beziehen sich auf Steroline, es hat sich aber herausgestellt, daß Sterolinester etwas weniger wirksam sind und daher etwas höhere Tages- und Einzeldosen erfordern. Aber auch diese Dosen können ohne Schwierigkeiten unter einer Gesamtdosis von Io mg gehalten werden.

Außerdem hat sich gezeigt, daß eine tägliche Gesamtdosis von weniger als o,ol mg Sterolinverbindungen keine Wirksamkeit oder kaum Wirksamkeit zur Bekämpfung der verschiedenen Krankheiten hat, so daß sich hieraus ergibt, daß die arzneilich einzusetzende tägliche Dosis mehr als o,ol mg betragen muß. Im Hinblick darauf, daß frisches Obst und Gemüse nicht jederzeit zugänglich sind, und daß der Sterolingehalt in vielen vorbehandelten Pflanzenprodukten der verschiedensten Art verringert oder nicht mehr vorhanden ist, können daher die erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen als prophylaktische Maßnahme auch Lebensmittelprodukten unter Beachtung der von Menschen täglich benötigten Bedarfsmenge zugesetzt werden.

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Die hypoglykämische Aktivität der Steroline wurde bereits für Sitosterolglykosid von S.II.Ambike und M.R.R.Rao in Indian J.pharm. V)Gl, 29., 91-9'l beschrieben. Aus veröffentlichten Patenten und Patentanmeldungen ergibt sich ferner die Verwendbarkeit dieser Verbindungen und insbesondere der Sitosterolglykoside zui* Bekämpfung von Pi'ostatahypertrophie und begleitenden Urogenitalerkrankungen, Arthritis, CholRsterosis und Arteriosklerosis, Gicht, weiteren Erkrankungen mit erhöhten Harnsäurespiegeln, endokrinen Störungen und als Geriatrikum. Darüber hinaus wurde die diuretische Wirkung von Sterolinen, von Glykosiden und des Sitosterols bereits in der GB-PS 12 98 o'l7 beschrieben und durch wissenschaftlich^ Untersuchungen in Indian J. ehem. 1975, JJ3> 199-2OO (oi.-Spinasterol-3-ß-D-glukosid) bestätigt. Nach bisheriger Kenntnis sind die Verbindungen zur Behandlung oder Behandlungsunterstiitzung folgender Krankheiten geeignet:

A) Erkrankungen des Magen-Darin-Traktes und Metabolismusstörung; 1.) Geschwüre·,

2.) zur Normalisation der Leberfunktion,

3.) zur Normalisation des Appetits und Gewichtes,

Ί.) Zusatz zu Tonica zur Verbesserung des allgemeinen Wohlbefindens und der Gesundheit,

5·) Altersbeschwerden,
6.) Diabetesbehandlung,
7·) als Abführmittel.

B) Hormonale Abweichungen, auch im Urogenitaltrakt: 1.) endokrine Störungen,

2.) Erkrankungen der Harnwege,

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3-) benigne Prostatahypertrophie und dadurch bedingte Beschwerden,

4. ) zur Normalisierung von Vital- und Sexualfunktion.

C) Erkrankungen des Blutes und der blutbildenden Organe:

1.) Hyperlipidaemie und ihre riickbildbaren Erscheinungen.

D) Erkrankungen des cardiovasculären Systems:

1.) Herzerkrankungen und Blutdruckabweichungen, 2.) als Diureticum und bei ödematösen Zuständen,

3·) Heilungs- und Vorbeugungsmittel gegen Gefäßerkrankungen, Krampfadern und Hämorrhoiden.

E) Dermatologische Erkrankungen:

1.) Dermatitiden einschließlich Ekzeme, Akne und ähnliche Zustände,

2.) als Emollientien und Schutzmittel.

F) Erkrankungen des Skelettsystems und der Muskeln: 1.) als entzündungshemmendes Mittel, 2.) arthritische und rheumatische Erkrankungen im allgemeinen, 3.) erhöhter Harnsäurespiegel.

G) Erkrankungen des Zentralnervensystems: 1.) Epilepsie.

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H) Erkrankungen der Atmungsorgane:

1.) Allergien einschließlich Asthma. I) Weitere Anwendungen:-

1.) als synergistisch Afirkende Mittel mit anderen Arzneimitteln,

2.) als Vorbeugungsmittel gegen Nebenwirkungen, die durch Bestrahlung, Cytostatica oder andere Arzneimittel verursacht werden,

3.) als hexlungsforderndes Mittel, besonders vor und nach Operationen,

4.) als heilungsförderndes und die Gewebsannahme unter stützendes Mittel bei Organtransplantationen.

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Bei der Behandlung dieser Krankheiten sollte aber beachtet werden, daß die Steroline und deren Ester - wenn vermeidbar nicht in Dosen von über Io mg p.d. angewendet werden.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1.

Herstellung von Sitosterol-ß-D-glukosid.

Eine Mischung aus 4l,4 g Sitosterol und 551 2 g Silberkarbonat in Toluol wird unter Rühren so lange destilliert, bis das Destillat wasserfrei übergeht. Dann wird in die gerührte siedende Mischung tropfenweise eine Lösung von 82,2 g Acetobromglukose in loo ml Toluol eingetropft. Das Toluol wird kontinuierlich weiter destilliert, so daß das gesamte bei der Umsetzung gebildete Wasser azeotrop entfernt wird. Das Reaktionsgefäß wird in dieser Zeit vor Licht geschützt. Falls notwendig, wird das Volumen der Reaktionsmischung durch Zugabe von trockenem Toluol konstant gehalten. Nach der Zugabe der Bromacetoglukoselösung wird so lange weiter am Sieden gehalten, bis das Destillat wasserfrei ist. Anschließend wird die Reaktionsmischung abfiltriert und der Rückstand mit frischem heißen Toluol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol bzw. Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute an Sitosterol-glukosid-tetraacetat beträgt 22,4 g entsprechend Jo %.

Eine Lösung von 1 g Natrium in loo ml Aethanol wird unter Rühren schnell zu einer Lösung von Io g Sitosterol-glukosidtetraacetat in 6oo ml Aethanol bei einer Temperatur von ^ll5° C zugesetzt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, bevor 2 1 Wasser zugesetzt werden und die Mischung eine weitere Stunde gerührt wird. Das niedergeschlagene Sitosterol-glukosid wird abfiltriert und mit Wasser neutral

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gewaschen, bo vor es 12 Stunden im Vakuum wird. Die Ausbcr.to beträft b,9 J? entsprechend. 95 %·

Durch IMhI geeigneter Ausjangsverbindungen können auch alle übrigen cniiihnten Hterolino nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt worden.

Beispiel A.

Herstellung einer Feststofflösung von id'i, ii5~Dihydrol anosterol-ß-D-g] ukosid in Sitosterol und Einarbeitung in Lactosegranula.

loo g Sitosterol werden in ^sooo ml zum Rückfluß erhitzten Aethanols gelöst, bevor io g ^h,^-Dihydrolanosterol-ß-D-glukosid in der am Rückfluß gehaltenen Mischung aufgelöst werden. Nnch vol 1 stcändige»- Lösung dc? Sterol ins wird die Mischung zxir Trockne einmengt. Der Rückstand wird so vermählen oder in anderer an sich bekannter Weise zerkleinert, daß sich ein amorphes TuI vor mit einer Teilchengröße von nicht über o,o6 nm Durchmesser ergibt.

Das erhaltene Pulver wir mit ü 1 Wasser angeschlämmt und innig mit 3i- kg Lactose vermischt. Die Aufschlämmung wird dann getrocknet und ergibt das fertige Granulatprodukt mit Teilchengrößon von vorzugsweise 0.7 bis 1,2 mm Durchmesser. Dieses Produkt 1st besonders gut zur Herstellung von Kapseln mit einem Gehalt an I>o mg dieses Produktes entsprechend einom Glukosiclgelialt ^Λ'οη ο, 15 mg geeignet.

Tn gleicher Weise wurden Granulate mit gleichem Gehalt an Glukosid imler Verwendung der ß-D-Glukoside von Sitosterol, stigmasterol. Cholesterol und Soyasterolen hergestellt.

Allgemein kann zur Herstellung eines Granulates mit der gewünschten und erforderlichen Teilchengröße folgendes ausgeführt

a) Das Verfahren kann auf alle Sterolglykoside und . Sterolglykosidester angewendet werden.

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b) Da.« als Aggrogatbileiner mitverwendete Sitosterol ist als das am häufigsten vorkommende Phytosterol dasjenige der Wahl, obgleich es häufig von ähnlichen Sterolen, wie Campesterol, Stigmasterol und kleineren Mengen weniger häufig auftretenden Sterolen wie Brassicasterol, Avenasterol usw. begleitet wird. Es wird darauf hingewiesen, da°> Cholesterol und andere Sterole ohne C-24-Alkylgruppe nicht als Aggregatbildner oder feste Lösungsmittel geeignet sind, allerdings sind diese Sterole in Form ihrer entsprechenden Steroline verwendbar.

c) Es können andere Lösungsmittel eingesetzt werden, obgleich Äthanol zur Zeit ein reJativ preisgünstiges Lösungsmittel ist. Gegebenenfalls können auch Lösungsmittelmischungen Einsatz finden, l/eitere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Chloroform, Mischungen aus Methanol und Chloroform, Dio:can, Aceton und andere polare oder nicht polare gebräuchliche und leicht entfernbare Lösungsmittel.

d) Gegebenenfalls kann auch die Lactose oder ein anderes GranuliorhilfsmateriaJ direkt in die Sterol-Sterolinlösung ο ingeschlämmt werden, so da'} der Schritt des Zerkleinerns der Storol-Sterolinverbindung und der Wasseraufschlämmung entfällt. Gegebenenfalls kann die Sterolin-Sterollösung auch auf das Trägerpulver aufgesprüht werden.

e) An Stelle von Lactose können auch andere geeignete Träger xv^Tie beispielsweise Glukose, Maltose, Askorbinsäure, Lezithin, Stärke usw. Verwendung finden.

f) An Stelle des Sitosterols oder eines anderen Sterols können auch weitere geeignete organische Verbindungen als Hilfsmittel verwendet werden. Gegebenenfalls kann das Sterol in auch ohne weitere Zusatzstoffe in Lösung gebracht werden.

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g) Zur Erzielung der gewünschten Teilchengröße kann das Storolin auch mikronisiert, vermählen oder in anderer Weise zu der gewünschten Teilchengröße von vorzugsweise etwa 0,06 his ο,öl und insbesondere nicht mehr als o,l mm verkleinert werden, und zwar soweit, daß ein fast vollständiger Fortfall der Kristallinität erzielt wird, bevor di" Sterolinverbindung als solche oder in ex7icm pharmazeutischen Präparat Verwendung findet.

h) Feste inerte und unlösliche oder sogar lösliche Träger können jederzeit eingearbeitet werden.

i) Der Anteil der aktiven und der nicht aktiven Verbindungen^ kann nach Uunsch geändert werden.

j) Die■Toilchongrößen können im vorgegebenen Rahmen ebenso wie die Granulntgrößen und das Herstellungsverfahren verändert werden.

k) Während der Herstellung können jederzeit andere pharmazeutisch aktive Verbindungen eingearbeitet werden.

Beispiel 3«

Herstellung von Sitosterol-ß-D-glukosid auf Lactoseträger.

12,5 g Sitosterol-ß-D-glukosid werden in 75° ml Methanol-Chloroform im Verhältnis 1:1 gelöst. Diese Lösung wird innig mit 5oo g Lactose mit einer Teilchengröße von nicht mehr als ο,15 mm vermischt. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Mischung aus Sterol in und Lactose ( 1. : Ίο ) wird dann 12 Stunden im Vakuumtroclrcnschrank bei 60 C getrocknet. Das getrocknete Produkt wird dann gepulvert, so daß die Teilchengröße nicht mehr als o,15 mm beträgt. Dieses Pulver kann dann zu verschiedencn pharmazeutischen Produkten weiterverarbeitet wei'den.

Die in diesem Verfahren verwendeten Lösungsmittel und

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Antciln vcrschincienor LösTingsmittrl können geändert werden, so daß beispiclpreise rcino.= Acthmiol, Methanol oder Chloroforn·, oder verschiedene !!!schlingen dieser Lösungsmittel Anwendung finden können. Das Verhältnis von Sterolin und Lactose kann rbenfallr geändert weT'rien. Außerdem können andere Sterol inn wie beispielsweise Sojasterol-glukoside, Cholesterol-glukosid oder Stigmasterol-glukosid oder andere inerte Träger wie beispielsweise Glukose, Ascorbinsäure oder Stärke eingenetzt werden. Die gepulverte imprägnierte Lactose odci- andere gepulverte sterolinimprägniorte Träger können granuliert werden zur Herstellung von Kapseln oder in andoror ^T..^Tnisc vreiterverarbextet werden zui· Herstellung pharmazeutischer Produkte. Zusammen mit dem Sterolin können bei de" Herstellung des imprägnierten Pulvers andern pharmazeutisch aktive Verbindungen zugesetzt werden.

Beispiel ^t.

Herstellung von Tabletten mit einem Gehalt an S t igmas t erο1-ß-D-glukos id.

Io g Stigmasterol-glukosid werden in einer zum Rückfluß erwärmten Lösung von loo g Sojasterolen (Sitosterol:- Campesterol: Stigmasterol zu 60: 30: Io annähernd) in 2 1 Chloroform-Methanolgoraisch (l zu 3) gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mikronisiert oder in anderer bekannter V7ei.se zerkleinert, so daß sich ein überwiegend amorphes Produkt mit einer Teilchengröße von nicht über 0,06 mm ergibt. Dieses Produkt wird dann in üblicher Weise mit Tablettierhilfsraitteln versetzt und in an sich bekannter Weise zu normalen oder Retardtabletten mit einem Gehalt an o,13 mg Stigmasterol-ß-D-glukosid je Tablette verarbeitet

Die unter Beispiel 2 AnmcrTrung a) bis Ic) aufgeführten Änderungen können hier ebenfalls durchgeführt werden.

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Herstellung von Dragees.

Eine Lösung von 630 mg Sitosterol-ß-D-glukosid in 2 1/2 1 Aethanol wird innig mit 25oo g Lactose vermischt und die Mischung unter Vacuum bei k5 C getrocknet. Die imprägnierte Lactose wird gründlich mit ^5o g Saccharose gemischt (Lactose und Saccharose sollten eine Teilchengröße von nicht über 0,15 mm besitzen) und diese Mischung wird mit einer Lösung von 5« g Gelatine in 2,3 1 Wasser granuliert.

Das entstehende Granulat wird unter vermindertem Druck bei 45 C getrocknet und innig mit 13 S Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung (3ol3 g) wird zu etwa 'tooo Kerne verpreßt, die abschließend mit einer gegebenenfalls gefärbten Drageedecke überzogen werden. Jedes Dragee enthält o,15 mg Sitosterol-ß-D-glukosid, 595»238 mg Lactose, 1071143 «ng Saccharose, Il,9o5 mg Gelatine und 3i°95 mg Magnesiumstearat. Auf gleicher Weise wurden Soyasterol-ß-D-glukoside, Tallölsterol-ß-D-glukoside» Cholesterol-ß-D-glukosid, Stigmasterol-ß-D-glukosid und Sitosterol-ß-D-galaktosid zu Drageekernen verpreßt.

Herstellung einer Salbe mit einem 0,25 % Gehalt an Cholesterol-ß-D-glukosid.

2,5 g Cholesterol-ß-D-glukosid werden in 9o g emulgierenden Cetylstearylalkohol eingearbeitet. Nach Zugabe Io5 g dickflüssigen Paraffins und Io5 g weißer Vaseline wird auf dem Wasserbad auf 60 C aufgeschmolzen. Die Schmelze wird mit 697 j 5 g Wasser mit etwa der gleichen Temperatur in kleinen Anteilen versetzt und die Mischung wird bis zum Erkalten gerührt.

Herstellung einer Creme mit einem 0,25 % Gehalt an Soyasterol-ß-D-glukosiden.

2,5 g Soyasterol-ß-D-glukoside werden in 5oo g Wollwachsalkohol

dem Wasserbad auf etwa 5o C erhii

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eingetragen und auf dem Wasserbad auf etwa 5o C erhitzt.

Die Mischung wird dann mit '*97ι5 g Wasser von etwa gleicher Temperatur in kleinen Anteilen versetzt. Die Creme wird bis zum Erkalten gerührt, wobei verdampfte Wasseranteile ergänzt werden.

Beispiel ^;t A.

Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Lösungen.

a) Lösung mit einem Gehalt an semisynthetischen Soyasterol-ß-D-glukosid.

Zu einer siedenden Lösung von 600 mg semisynthetischen Soyastorol-ß-D-glukosid in 6 Litern absoluten Aethanols wird eine Lösung von Io g Polyvinylpyrrolidon in ·'* 1 destilliertem Wasser mit einer Temperatur von 65 C zugegeben. Die abgekühlte 60 ?6-ig aethanolische Lösung wird in 25o ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Mischung 3 ^x täglich einen halben Teelöffel entsprechend 2,5 ml einzunehmen.

Die Gesamtlösung ergibt ko 25o ml-Flaschen, die jeweils etwa loo Dosen zu 2,5 ml enthalten und daher für eine Behandlung von etwa 33 Tagen reichen. Jeder Teelöffel mit einem Gehalt an 2,5 ml weist einen Gehalt an 0,15 mg Stcroline, 2,5 mg PVP und 1,5 ml Aethanol auf.

Es ist. zu beachten, daß Konzentrationen von über o,o75 mg Steroline und 1 mg PVP je loo ml 60 %-igen wässrigen Aethanols nicht überschritten werden sollten, wenn klare Lösungen erwünscht sind, d.h., daß etwa ο, 1875 "ig Steroline je 2,5 ml wässrigen 60 ?S-igen Aethanols bei klarer Lösung die Maximaldosis darstellen.

Nach dem beschriebenen Verfahren können auch Lösungen anderer Sterol-monoglykoside oder -monoglukoside hergestellt werden, allerdings haben alle diese Verbindungen geringe Löslichkeiten, so daß diesen Lösungen nach der beschriebenen Methode zur Verhinderung von

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Trübwerden nicht zu niedrigen Temperaturen ausgesetzt werden sollten.

b) Lösungen mit einem Gehalt an semisynthetischen Sitosterol-ß-D-mnltosid.

800 mg Sitosterol-ß-D-maltosid werden in einer Mischung aus 3 1 Λethanol und 7 1 Wasser am gelinden Rückfluß gelöst. Dir abgekühlte 30 ?S-ige wässrige Aethanollösung wird dann in 25o ml-Flaschen abgefüllt. Die Patienten werden angewiesen, von dieser Lösung 3 x täglich 2,5 ml (entsprechend der jeweiligen Größe einem halben oder einem ganzen Teelöffel voll) zu nehmen.

Die Gesamtlüsung ergibt *to 25o ml-Flaschen, die jeweils loo Dosen zu 2,5 ml enthalten, so daß die Gesamtmenge für ein^> Behandlung von etwa 33 Tagen ausreicht. 2,5 ml der Lösung enthalten o,2 mg Steroline und o,75 nil Aethanol .

Nach dem beschriebenen Verfahren können auch Lösungen anderer Steroldisaccharide hergestellt werden. Die Wasserlöslichkeit des ß-D-Maltosids, des ß-D-Lactosids und des ß-D-Cellobiosids dos Sitosterols beträgt ο,38 mg bzw. o,21'Dzw. o,75 mg / 1 ml Wasser bei einer Temperatur von 2k° C. Diese Löslichkeiten liegen über den bevorzugt eingesetzten Einzeldosen der Verbindungen.

Die bevorzugt eingesetzte Einzel dosis für Steroldisaccharide beträgt o,2 mg, also 0,6 mg je Tag.

Es wird darauf hingewiesen, daß zusammen mit den Steroldisacchariden auch andere pharmazeutisch.wirksame Verbindungen in die Lösungen eingeax-beitet werden können. Darüber hinaus kann der Alkoholgehalt dieser Sterolinlösungen verändert werden; gegebenenfalls können auch andere pharmazeutisch unbedenkliche Lösungsmittel Verwendung finden. Darüber hinaus kann

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auch re.ines Wasser als oinzigos Lösungsmittel brnutüt Ktrdon.

DeJ spi el 5»

Pharmakologischr Ptüfurift d*»t Steroliiie.

a) Toxizitri tsprüfung di»r Sterol ine.

Bei der Prüfung dei" akuten Toxizität bei Ratten, Mäusen, Kaninchen, Hunden und Primaten konnten nach oraler Gabe von z.B. .Sitostcrol-ß-D-glukosid auch in Dosen von 1 bis 2g/ kg Körpergewicht keine toxischen Effekte festgestellt werden. Auch bei Gabe über einen längeren Zeitraum von täglichen Dosen von loo bis 2oo mg / kg Körpergewicht konnten bei diesen Tierspezies keine toxischen und auch keine gdcbtnrtigen Erscheinungen festgestellt werden, so daß die Verträglichkeit als gut bezeichnet werden kann.

b) Prüfung doi entzündungshemmenden Wirkung von Sterolglykosiden.

1.) Aus Tallöl hergestellte Sterolmischungen enthalten etwa 99»5 % Gesamtsterole, davon 95 % Sitosterol und k % Campesterol. Diese Sterolmischung wurde als Suspension in Gummijarabikuni in solchen Konzentrationen auf geschlämmt, daß sich jeticils l,o ml je loo g Körpergewicht zuführen ließen.

Das entzündungsbewirkende Mittel, in diesem Fall gefriergetrocknete aktive Bäckereihefe,wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung (o,9 % NaCl) zu einer Konzentration von 2 % aufgeschlämmt. o,l ml der dabei entstehenden Suspension wurde jeweils in die Fußfläche der hinteren Hinterpfote der Versuchstiere injiziert. Die Versuchstiere wurden mit dem aus Tallöl gewonnenen Sitosterol-glukosid

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BAD ORIGiNAL

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3 mal an verschiedenen Zeiten, nämlich 48, 24 und eine Stunde vor der Injektion des entzündungsbewirkenden Mittels durch Zwangsfütterung virbehandelt. Dosen von 5oo oder looo ipg / kg Körpergewicht des m.ikronisierten amorphen Sterolinglukosids mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 0,06 mm wurden an dio verschiedenen Testgruppen, jeweils bestehend aus lh männlichen Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 230 g verfüttert.

Die Hälfte der Tiere jeder Gruppe wurde nach 5 Stunden zur Feststellung der akuten Entzündung getötet, die andere Hälfte wurde nach lh Stunden zur Feststellung der noch verbleibenden entzündlichen Vorgänge untersucht. Die entstandenen Ödeme in dor rechten Hinterpfote wurden gewichtsmK^ig mit der linken Hinterpfote als Kontrolle, in die nur sterile Kochsalzlösung (0,9 !»-ig) injiziert worden war, verglichen. Die mittlere! Gewichtsänderung jeder behandelten Gruppe wurden mit einer Kontrollgruppe von Tieren verglichen, welche an Stelle der Testsubstanz nur Wasser mit der entsprechender. Quantität des Suspensionshilfsmittels in einer Menge von o,t ml / loo g Körpergewicht erhalten hatten.

Die durchschnittliche Verringerung der entzündlichen Reaktion «rgibt sich aus der nachfolgenden Tabelle:

DOSIS	DURCHSCHNITTLICHE	PROZENTUALE
mjr/ksc oral	VERRINGERUNG DES ]	RATTENPFOTENODEM
(48,24 und	nach 5 Stunden	nach 24 Stunden
1 Stunde vor Gabe
der Hefe)
5oo	11.2	I7.6
looo	14.4	20.3

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In ähnlicher Weise wurden andere Steroline untersucht. Dabei wurden Dosen von 5oo mg / kg Körpergewicht, suspendiert in Gummiarabikum 24 und eine Stunde vor der Gabe des entzündungsauslösenden Mittels (im Fall der Verbindungen 1 bis 5 2 ?i-ige Aufschlämmung von Bäckereihefe in Salzlösung und bei den Substanzen 6 bis 8 3 1/3 /S-ige Aufschlämmung von Bäckereihefe in Salzlösung) verabreicht.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten:

SUBSTANZ	1.)	Cholestanol-ß-D-glukosid	DURCHSCHNITTLICHE PROZENTUALE	Stigmast er öl- ß -D-glukosid	7-7	ES RATTENPFOTEN- nach 24 Std.
-	2.)	Lanosterol-ß-D-glukosid	VERRINGERUNG D ODEMS nach 5 Std.	Ergosterol-ß-D-glukosid	1.8	11.1
3.)			3.2	3-8
4.)		Sitosterol-ß-D-galactosid	6.8	8.7
5.)	Sitosterol-ß-D-maltosid	lo-4	i4.3
6.)	Sitosterol-ß-D-lactosid	7.8	lo.8
7·)		12.3	12.3
8.)		14.3	lo.4
	Sitosterol-ß-D-cellobiosid		12.7

Beispiel 6.

Patienten mit verschieden ausgebildeter chronischer Gicht wurden täglich während einer Zeitspanne von 6 Monaten mit 3 Kapseln mit jeweils o,15 mg Sitosterol-ß-D-glukosid vor jeder Hauptmahlzeit behandelt. Bereits nach dem ersten Behandlungsmonat erlitt keiner der Patienten einen weiteren Gichtanfall.

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Wie aus diesem Beispiel zu entnehmen, zeichnen sich die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen durch eine im Vergleich zu bekannten Substanzen bisher unerreichte Verträglichkeit aus. Darüber hinaus haben die klinischen Versuche Anhaltspunkte dafür ei geben, daß bei der Medikation mit diesen Verbindungen nicht nur Schmerzfreiheit und bessere. Beweglichkeit erzielt wird, sondern daß die rheumatischen und artliritischen entzündlichen Prozesse zum Stillstand komm er·, wodurch ein weiteres Fortschreiten der Krankheit verhindert wird, und daß sie sogar, soweit im jeweiligen Zustand noch möglich, zu einer echten Heilung der betroffenen Gewebe führen.

Diese Eigenschaften sind bisher noch in keiner Weise von den üblichen und viel verwendeten Mitteln festgestellt worden. Hei der sogenannten akutrn arthritischen Gicht wird die Behandlung normalerweise durch Rubigstellung und Gabe entzündungshemmender Miftcl eingeleitet. Gleichzeitig werden r.ber auch die spezifischen Antigichtmittel verabreicht. Zu den bekanntesten entzündungshemmenden Mitteln gehören beispielsweise Azotylosalicylsüure, Indomethazin, Phenylbutazon, Ibuprofen, Flufenaminsäure, Oxyphcnbutazon, Ketoprofen, Chloroquin und dns Natriumsalz der Diclophensäure.

Azetylosalicylsäurc wird als Antiphlogisticutn in Dosen von etwa 3oo bis looo mg, zur Behandlung von Gicht versuchsweise in Dosen von 5ooo - Io ooo mg täglich gegeben. Obgleich die Verbindung relativ wenig Nebenwirkungen hat, sind aber die vorhandenen Nebenwirkungen wegen ihrer Schwere gefürchtet wie beispielsweise beim Auftreten von Agranulozytose.

Phenylbutazon wird in täglichen Dosen von etwa too bis 3oo "¹S verabreicht und ist für seine relativ schweren Nebenwirkungen bekannt, die beispielsweise in Magen-, Darm-, Lebei"- und Nierenerkrankungen, Thrombopathien, hämolytischen Anämien und Magen- und Dünndarmgeschwüren bestehen können, wobei die letzteren häufig durch diese Verbindungen gefördert werden, dann latent vorliegen und

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bei wei*nn r Medikation ausbrechen können. Aus diesen Gründen i.st dir Vr rwendung von Phenylbutazon auf etwa 7 Tngo Ms fcinigp Monate beschränkt, wobei eine ständige Über-.™chung i»s (iciundhoi fcszuStandes durch den Arzt notwendig i.?t. TTidomfti4n^;in hat zwar weniger Nebenwirkungen als Phenylbutazon, aber auch diese Verbindung muß täglich in Dosen von etwa ?-5 bis ?oo mg über längere Zeiträume genommen werden. Ähnliches gilt fnr Ibuprofen, das ebenfalls weniger Nebenwirkungen als Phenylbutazon aufweist, das aber auch über· längere Zeitspannen in täglichen Dosen von bin zu 12oo mg genommen werden muß.

Ahn liehe Nebenwirkungen λ» i e Phenylbutazon zeigt auch Oxyplu'nbnta^on, das in Tagesdosen i'on etwa 2oo - 3°° nig gegeben wird. Flufenaminsäure mit üblichen Tagesdosen von etwa Gon mg kann ebenfalls Nebenwirkungen durch Verschioclitrrung von Magen- und Dünndarmgeschwüren auslösen. Ähnliche \'cl;onwii klingen wie Ibuprofen löst auch das in Mengen von etwa \~>a mg täglich gegebene Kctoprofen manchmal aus, während Chloroquin in täglichen Dosen von etwa 25>o mg box prädisponierten Personen hämolytische Anämien bedingen kann. Auch das in täglichen Mengen von etwa bis 75 mg gegebene Natriumsalz der Dirlophensäurr kann Dlutbildänderungen bewirken.

Von den ausgesprochenen Mitteln mit Wirksamkeit gegen Gicht wird SuIfinpyrazon im Mengen von 3oo - 'too mg täglich verabreicht, wobei als Nebenwirkungen Verschlimmerung von Ulzera und UlutbiIdänderungen eintreten können. Probeneeid kann bei anfänglicher Dosierung von 5oo mg täglich die Bildung von TTra L = teinen auslösen. Das in einer Dosierung von meist 3oo mg täglich verabreichte Allopurinol kann als Pyrimidinantagonist nicht während der Schwangerschaft oder Laktation verabreicht werden und kann die für Pyrimidinantagonisten typischen Nebenwirkungen auslösen. Benzbromaron in der üblichen Dosierung von loo mg / Tag kann bei schwereren Nierenfunktionsstörungen nicht verabreicht werden, gleichwohl sind sonst bisher stärkere Nebenwirkungen nicht bekannt geworden.

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Colchicin wird nur 7,ur Kupierung des akuten Gichtanfalles verwendet, da es eine höh'"· Toxizität aufweist.

Die orfindungsgemäftcn Verbindungen hingegen werden in Dosen von täglich etwa o,o3 bis o,75 mg und vorzugsweise o,15 bis ο,Ί5 mg verabreicht. Die Antwort auf die Medikation tritt zwar relcitiv spät, nach etwa 7 bis Io Tagen erst ein, dafür ist sie aber ausgeglichen und anhaltend. Unerwarteterweise und im Gegensatz zu den bisherigen Veröffentlichungen können aber sehr hohe Dosen der Steroline bei dazu disponierten Personen Hyperreaktionen in Form von gichtartigon Anfällen auslösen, obgleich eben dieselben Verbindungen in geringeren Dosen ausgezeichnete Mittel zur Bekämpfung der Gicht sind. Eine Erkläiung für dieses Vorhielten wird darin gesehen, daß die Verbindungen wahrscheinlich harnsäureausschwänimend wirken und bei sehr hohen Doson daher gichtnhnl Lche Erscheinungen bewirken. Diese. Ntbenrenlttion klingt aber in wenigen Tagen nach Absetzen oder Dosisreduktion ab.

TJm diese HeakLior- überhaupt zu verhindern, wird daher or fir.dungs gemäß die Tagesdosis auf unter Io mg begrenzt, da bei geringeren Dosen auch bei disponierten Personen keine gichtähnlichon Anfälle ausgelöst werden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen werden

-2 in Dosen gegeben, die um einen Faktor von Io bis unter der dor heule gebräuchlichsten Medikamente liegen.

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Claims

Patentansprüche.

1. ) Verwendung von Sterolglykosiden und deren Estern mit Monocarbonsäuren natürlicher oder synthetischer Herkunft zur Bekämpfung menschlicher Krankheiten in Dosen von nicht mehr als Io mg pro Tag.

2.) Verwendung von stcrolinhaltigen Pflanzenextrakten zur Bekämpfung menschlicher Krankheiten in je nach Sterolingehalt berechneten Dosen mit einem Gesamtsterolingehalt von nicht mehr als Io mg pro Tag.

3«) Verwendung nach Anspruch 1 von Glucosiden der Tallölsterole, des Sitosterols, Ergosterols, Cholesterols, 5oi.-Cholesterols, Lanosterols, 24,25-Dihydrolanosterols, Stigmasterols und/oder der Soyasterole.

(t. ) Verwendung nach Anspruch 1 des ß-D-Galac tosids, ß-D-Maltosids, ß-D-Lactosids und/oder ß-D-Cellobiosids des Sitosterols.

5.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Bekämpfung von Prostatahypertrophie.

6. ) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Bekämpfung von

^icht und arthritischen Erscheinungen.

7. ) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Bekämpfung von

Ge s c hwür en.

8.) Verwendung nach Anspruch 1 bis k zur Normalisation der Leberfunktion, des Appetites und des Gewichtes.

9.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Altersbeschwerden.

1ο.) Verwendung nach Anspruch 1 bis k zur Behandlung von Diabetes.

1.1. ) Verwendung nach Anspruch 1 bis k als Abführmittel.

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ORIGINAL INSPECTED

12.) Verwendung nach ^Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von endokrinen Störungen.

13.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Normalisation des Sexualtriebes.

14.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Hyperlipidämie.

15«) Verwendung nach A_nSp_ruch \ t>i_s ^ zur Behandlung von Herzkrankheiten und zur Normalisation des Blutdruckes.

l6.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 als Diureticum und antiödeniatös wirkendes Mittel.

17») Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Venenschwäche, Hämorrhoiden und Gefäßerkrankungen.

l8.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Dermatitis einschließlich Ekzeme und Akne.

19.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 als entzündungshemmendes Mittel.

2o.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 als Mittel zur
Normalisierung des Harnsäurespiegels.

21. ) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Epilepsie.

22.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 zur Behandlung von Allergien einschließlich Asthma.

23.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 als prophylaktisches Mittel zur Behandlung oder Abschwächung von durch
Bestrahlung, Cytostatica oder anderen Medikamenten
ausgelösten Nebenwirkungen.

24.) Verwendung nach Anspruch 1 bis 4 als heilungsförderndes

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Mittel, insbesondere boi der vor- oder nachoperativen Behandlung.

2g. ) Verwendung nach Anspruch 1 bis ^lt als heilungsforderndes und die Organannahme beeinflussendes Mittel bei Organtransplantationen.

26.) Vorwendung nach Anspruch 1 bis 25 in Dosen von 0,03 bis Io mg je Tag, meist 0,03 bis o,75 mg pro Tag und insbesondere o,^5 mg pro Tag.

27«) Verwendung nach Anspruch 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die meist verwandte Teilchengröße der Verbindungen im Bereich von unter o,l mm Durchmesser und insbesondere von etwa 0,06 mm und kleinerem Durchmesser liegt.

28.) Verwendung von Sterolinen und deren Estern mit Monocarbonsäuren zur Behandlung tierischer Krankheiten in Dosen von etwa 0,000^ bis o,13 mg / kg Körpergewicht, insbesondere ο,οοο'ΐ bis o,ol mg / kg Körpergewicht, jeweils pro Tag.

29«) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis k.

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