DE2657771A1 - Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung

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DE2657771A1
DE2657771A1 DE19762657771 DE2657771A DE2657771A1 DE 2657771 A1 DE2657771 A1 DE 2657771A1 DE 19762657771 DE19762657771 DE 19762657771 DE 2657771 A DE2657771 A DE 2657771A DE 2657771 A1 DE2657771 A1 DE 2657771A1
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compound
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acid addition
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DE19762657771
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Paul Dr Stadler
Peter Dr Stuetz
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

Neue organische Verbindungen, ihre Verwendung und
Herstellung
Die DOS 2,509,471 umfasst eine Klasse von Ergolinen. Es wurde gefunden, dass bestimmte in der genannten
DOS nicht spezifisch aufgeführte Verbindungen dieser Klasse besonders interessante Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I
CH2-S-R
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2667771
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Konfig.
3-Pyridyl -CH=C= 8ß
2-Pyridyl -CH2-CH- 8α
2-Pyridyl -CH=C= 8α
als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel II
N-CH.
II
mit einer Verbindung der Formel III,
MSR
III
worin X für einen austauschbaren Rest, M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht und χ y, R und die Konfiguration der Seitenkette in Stellung 8 so gewählt sind, dass sie den drei oben unter der Formel I angeführten Verbindungen entsprechen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
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-S-
Die Verbindungen der Formel I können wie in der obigen DOS beschrieben analog Verfahren a hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in freier Form bzw. in Form von Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
So besitzen diese Verbindungen zentral dopaminerg stimulierende Eigenschaften und antagonisieren im Tierversuch die durch·Reserpin bedingte Katalepsie. Beide pharmakodynamischen Eigenschaften legen die Anwendung der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Morbus Parkinson und von depressiven Zuständen nahe.
Die zentral dopaminerg stimulierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I werden durch Phosphodiesterase-Inhibitoren, insbesondere durch Verbindungen die die Phosphodiesterase Wirkung im Gehirn hemmen, verstärkt.
Geeignete Phosphodiesterasehemmer sind insbesondere Methylxanthine wie Coffein oder Theophyllin, aber auch Derivate der 4-Amino-lH-pyrazolo[3,4~b]-pyridin-5-carbonsäureester wie l-Aethyl-4-(isopropylidenhydrazino)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, l-Aethyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester und l-Aethyl-4-butylamino-lH-pyrazolo[3,4-b]
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pyridin-5-carbonsäureäthylester, 4-(3,4-Dimethoxybenzyl)-2-imidazolidinon und Analoga davon wie 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon, Minor Tranquillizers, beispielsweise der 1,4-Benzodiazepin-Reihe wie 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd, tricyclische Antidepressiva wie 4-[3-(5H-Dibenz [b-, f ]azepin-5-yl)propyl]-l-piperazin-äthanol und Papaverin. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung der Formel I und einen Phosphodiesterase-Inhibitor enthalten, ferner die Anwendung in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte, aber getrennte Applikation zur Behandlung von Morbus Parkinson.
Die Tagesdosis bei Anwendung einer Verbindung der Formel I als alleiniger Wirkstoff liegt im Bereich von etwa 1 bis ungefähr 100 mg der Substanz; geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,20 bis 100 mg wirksame Substanz; die Administration kann nötigenfalls in mehreren, beispielsweise in 2, 3, 4 oder 5 Anteilen täglich oder auch als Retardform erfolgen.
Bei Verwendung von Präparaten, die eine Verbindung der Formel I und einen Phosphodiesterase-Inhibitor enthalten, oder bei Verwendung der einzelnen Komponenten in einer Kombinationstherapie hängt die Dosierung ebenfalls von der Art der verwendeten Substanz, der Administration und von den individuellen Bedürfnissen ab. Bei Behandlung mit Ver-
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bindungen der Formel I in Kombination mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis ungefähr 50 mg einer Verbindung der Formel I in Kombination mit etwa 25 bis etwa 500 mg eines Phosphodiesterase-Inhibitors. Auch hier kann die Tagesdosis in mehreren, beispielsweise 2, 3, 4 oder 5 Anteilen verabreicht werden. Die Einzeldosen enthalten dann z.B. etwa 0,1 bis ungefähr 50 mg einer Verbindung der Formel I in Kombination mit etwa 5 bis· 500 mg eines Phosphodiesterase-Inhibitors. Das Mengenverhältnis Verbindung der Formel I: Phosphodiesterase-Inhibitor liegt im allgemeinen zwischen 1 : 10 und 1 : 50.
Die Verbindungen der Formel I, in denen χ y für -CH_-CHCsteht, zeigen besonders interessante zer dopaminerg stimulierende Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirups und Elixieren für orale
Verabreichung, sowie in Form von Lösungen, Emulsionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen kann auf an sich bekannter Weise unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe erfolgen.
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Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind daher Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten, und ihre Herstellung.
Eine besondere Ausführungsform davon sind Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I und einen Phosphodiesterase-Inhibitor enthalten. Zur Herstellung letzterer Zubereitungen wird eine Verbindung der Formel I und ein Phosphodiesterase-Inhibitor vermischt. Diese Mischung kann dann nach an sich bekannten Methoden in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform gebracht v/erden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel;
Unter Verwendung des in der obigen DOS beschriebenen Verfahrens (z.B. in Beispiel 1) und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
6-Methyl-8ß-(3-pyridylthiomethyl)ergolen
[a]^° = + 38 ° (c = 0,5 in DMF), Smp. 192 - 196 °
e-Methyl-Scx- (2-pyridyltbiomethyl) ergolin- (I) [tx]D ~ " 58 ° <c = °'6 in DMF) ' SmP· 195 - 197 °
6-Methyl-8a-(2-pyridylthiomethyl)ergolen
[a]^0 = + 185 ° (c =0,3 in DMF), Smp. 220 - 224 °
1 in Form der freien Base
2 in Form des Dihydrochlorides
709828/096Γ

Claims (3)

Patentansprüche; 100-4469
1. Die Verbindungen der Formel I
CH2-S-R
X y
Konfig.
3-Pyridyl -CH=C= 8ß 2-Pyridyl -CH2-CH- 8a 2-Pyridyl -CH=C= 8a
als Basen oder in Form von Säureadditionssalzen,
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Fornel II
CH2-X
L M-
CH.
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II
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-4 '
mit einer Verbindung der Formel IIΓ,
MSR III
worin X für einen austauschbaren Rest, M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht und x~ γ, R und die Konfiguration der Seitenkette in Stellung 8 so gewählt sind, dass sie den drei oben unter der Formel I anyeführten Verbindungen entsprechen, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen
oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthält.
3700/BA/ER
709828/0981
DE19762657771 1976-01-02 1976-12-20 Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung Pending DE2657771A1 (de)

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BE850051R (fr) 1977-06-30
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