DE2653138A1 - Picolinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Picolinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2653138A1
DE2653138A1 DE19762653138 DE2653138A DE2653138A1 DE 2653138 A1 DE2653138 A1 DE 2653138A1 DE 19762653138 DE19762653138 DE 19762653138 DE 2653138 A DE2653138 A DE 2653138A DE 2653138 A1 DE2653138 A1 DE 2653138A1
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Heide Roebke
Margaret Hagar Sherlock
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Scherico Ltd
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Description

November 2, 1976
Ar In ei.- ?atentanwälte 21O7X-1
D ρ!,? η-ίί"0·IhMsycr *■-'·■* &Μ IR/ C-
m. QiiDlo Keller - D!pl,|ng. Seifing 2653138
Köln 1, Deichmannhaus
J.
Scherico Ltd., Luzern, Schweiz
PICOLINSAEUREDERIVATE UND VERFAHREN ZU
IHRER HERSTELLUNG
709823/1021
November 2, 1976 21C7X-2
Diese Erfindung bezieht sich auf wertvolle therapeutisch aktive neue Picolinsäurederivate, auf Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zubereitungen und auf Methoden zu deren Verwendung. Insbesondere sind die neuen Verbindungen als Mittel gegen Akne wertvoll.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue Picolxnsäurederivate der allgemeinen Formel
(I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
Q Hydroxy, Alkoxy, Cyanoalkoxy, Glyceryloxy, -O-Alkylen-NRyRg oder -NR-.-Alkylen-OH bedeutet;R^ und Rg, die gleich oder verschieden voneinander sein können. Wasserstoff oder Alkyl sind oder Ry und Rg zusammen mit dem Amidostickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht und ein zweites Heteroatom enthalten kann, das Sauerstoff oder Stickstoff ist;
Rc Wasserstoff, eine Diphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel
" 2 " 709823/1021
November 2, 1976
21071-3'
IK/c if
oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel
bedeutet, worin R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl bedeutet und Rq Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
und, wenn Rc Wasserstoff ist, R-z und Rg Wasserstoff sind und Rjj eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) ist;
und, wenn Rc; die Diphenylmethylgruppe (II) ist, Rj, und Rg Wasserstoff sind und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) bedeutet;
und, wenn Rcj die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R^, R/j und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R-z, Rjj und Rg Niedrigalkyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind.
Die Substituenten R^ in einer Verbindung der Formel (I) können identisch oder verschieden voneinander sein.
Der hierin gebrauchte Ausdruck "Alkyl" umfasst Alkylgruppen mit geraden und verzweigten Ketten sowie cyclische Alkyle mit vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Der Aus-
709823/10 21
druck "Alkoxy" steht für eine Gruppe,xrorin eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen mit einer Einfachbindung an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Werden diese Ausdrücke in Verbindung mit dem Ausdruck "Niedrig"- verwendet, so enthalten die Gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Alkyl- und Alkoxygruppe sind Methyl, Aethylj Propyl, η-Butyl, t-Butyl, Octyl, Dodecyl, Isopropyl,.Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, n-Butyloxy, t-Butyloxy, Octyloxy9 Dodecyloxy, Isopropyloxy, Cyclopropyloxy, Cyclopentyloxy3 Cycloheptyloxy, Cyclooctyloxy und dergleichen, wobei die Niedrigalkyl- und Niedrigalkoxygruppen bevorzugt sind.
Der Ausdruck "-O-Alkylen-NRyRg", an dessen Stelle auch der Ausdruck "AminoalkyIoxy" verwendet wird, bezieht sich auf * eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylengruppe mit vorzugsweise bis zu 12 Kohlenstoffatomen zwischen einem Sauerstoffatom und der NRyRg-gruppe liegt. Vorzugsweise enthält die Alkylengruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome. Zu den bevorzugten "-O-Alkylen-NR· R"-gruppen gehö-
7 ο ren:
Aminoäthoxy, Aminopropyloxy, Aminovaleryloxy, Mono- und Dialkylaminoäthoxy, Mono- und Dxalkylaminovaleryloxy, Piperidinoäthoxy, Morpholinoäthoxy, Piperazinoäthoxy, Pyrrolidinoäthoxy, Morpholinopropyloxy, Morpholxnovaleryloxy und Pxperazxnoisopropyloxy.
Beispiele für die NR7Ro-gruppe sind Amino, Mono- und Dialkylamino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino und Piperazino.
*eine Gruppe in der
709823/1021
Die Ausdrücke "NR7-Alkylen-OH" und "O-Alkylen-CN" (Cyanoalkoxy) sind analog zu verstehen.
Beispiele für Salze der Picolinsäuren der Formel (I) (Verbindungen worin Q Hydroxy ist) sind solche, die mit Alkali- und Erdalkalimetallen (z.B. mit deren Hydroxiden, Karbonaten oder Bikarbonaten) und nicht-toxischen organischen Basen wie beispielsweise Aminen (z.B. Triäthylamin, N-Methylglycamin) und Alkoholaminen,(z.B. Diäthanolamin) gebildet werden.
Die neuen Picolxnsaurederivate dieser Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. (Wenn in dieser Beschreibung der Verfahren auf Formel I Bezug genommen wird, ist immer die Definition der Formel I im obigen Teil der Beschreibung gemeint'.)
A. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Q Hydroxy ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können durch Hydrolyse der entsprechenden Nitrile (V) hergestellt werden.
(V)
Das Nitril kann direkt über ein Alkalimetallsalz in die Säure (I) übergeführt werden. Die Reinigung kann in bekannter Weise durch Salzbildung und Hydrolyse erfolgen. Vorzugsweise wird das Nitril in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Glycole, z.B. Aethylenglycol oder Propylenglycol,mit einer wässerigen Lösung von Kaliumhydro-
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xid umgesetzt. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatur, über eine längere Zeit (beispielsweise während 80 Stunden) ausgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Verbindung (I), worin R^ eine wie oben definierte Triphenylmethylgruppe (III) ist, kann wie folgt hergestellt werden:
Reakt±ons.s.ch.ema I
"Sr
CuCN
(V)
hai
In Formel (IV) und (V) sind R-,, R^ und Rg wie oben definiert, R1- ist die Triphenylmethy!gruppe (III) und hai ist Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom). Die Halogenpyridine (IV) können nach Journal of the American Chemical Society 71a 387-390 (19^9) hergestellt werden. Nach bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung (IV) und Kupfer-I-cyanid, vorzugsweise in·.Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, während ungefähr 2 bis 10 Stunden, kann das Nitril (V) hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Reaktion durch ungefähr 4- bis 6- stündiges Erhitzen unter Rückfluss in Dimethylformamid ausgeführt werden. Das Nitril (V) kann durch bekannte Extraktionsmethoden isoliert werden, nachdem die Reaktionsmischung abgeschreckt worden ist. Vorzugsweise verwendet man mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel z.B. Benzol, Toluol, Aethylather und dergleichen. Das rohe Nitril (V), kann direkt in dem oben beschriebenen Verfahren A verwendet werden.
-S-
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Die Verbindungen dieser Erfindung, die eine niedrige Alkylgruppe in Stellung 3 haben, können wie folgt hergestellt werden:
ein 2-Amino-3-Niedrigalkylpyridin (z.B. 2-Amino-ß-picolin) wird mit Salpetrigsäure zu dem entsprechenden 3-Niedrigalkylpyridon umgesetzt. Die letztere Verbindung kann nach dem oben beschriebenen Verfahren in die entsprechende 3-Niedrigalkyl-5-triphenylmethy!picolinsäure übergeführt werden.
Die bevorzugte Reaktionsfolge zur Herstellung von Verbindungen, die eine Diphenylmethylgruppe (II) in Stellung 5 haben, beginnt mit der Umsetzung eines Benzhydrols (VI) mit einem 2-Hydroxypyridin (VII) zur Herstellung eines substituierten Diphenylmethylpyridons (VIII). Diese Kondensation wird durch Erhitzen einer Mischung von äquimolaren Mengen der Reaktionskomponenten in einem Temperaturbereich von ungefähr 225^2750C9VOrZUgSWeISe ungefähr 245 C,in Gegenwart einer starken Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, ausgeführt. Das Pyridon (VIII) wird mit einem Phosphoroxyhalogenid ,z.B. Phenylphosphonsäuredichlorid t bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden 2-Halogenpyridin (IX) umgesetzt. Die 2-Halogenverbindung,vorzugsweise eine 2-Chlor- oder 2-Bromverbindung, wird nach bekannten Methoden in die analoge 2-Cyanoverbindung (X), wie beispielsweise.oben beschrieben worden ist, übergeführt. Die 2-Cyanoverbindung wird dann,wie oben beschrieben worden ist,zu der entsprechenden substituierten Diphenylmethylpicolinsäure hydrolisiert. Diese Reaktionen werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert.
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Reaktionsschema II
R9-C-OH
(VI)
(VII)
CuCN
CN
(X)
(IX)
Rl, R3 und finiert.
sind in diesen Formeln wie für Formel I deIn dem bevorzugten Verfahren für die Herstellung der Verbindungen (I), worin R, und R1- eine Diphenylmethylgruppe
(II) sind, wird ein 2-Hydroxypyridin mit einem Benzhydrol umgesetzt, wobei im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen verwendet werden, die für die Herstellung der
Verbindungen (VIII) in Reaktionsschema II beschrieben worden sind, mit dem Unterschied, dass die Reaktion bei ungefähr 150°-200°C ausgeführt wird, um die Kondensation des
Benzhydrols in Stellung 1 (i.e. am Stickstoffatom des Py-
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ridinrestes) zu bevorzugen. Wenn das zweite Mol des substituierten Benzhydrols anschliessend mit dem ersten Kondensationsprodukt (XI) kondensiert wird, wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von ungefähr 225 -275 C ausgeführt. Diese Reaktion führt zu der Wanderung der ersten Benzhydrylgruppe und die gleichzeitige Kondensation der zweiten Benzhydrylgruppe, wodurch das entsprechend substituierte 3j5-[bis-(Diphenylmethyl)]-2-hydroxypyridin (XII) erhalten wird. Das Produkt wird in die entsprechende 3,5-[bis-(Dipheny!methyl)]-picolinsäure übergeführt, wie es im wesentlichen im Reaktionsschema 2 dargestellt ist. Reakt ions schema 3EI ler läutert diese Umsetzung.
+VI
OH
XII
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/P.
und Rg sind wie oben definiert.
B. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)3 worin Q 2 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils (V) unter milden Bedingungen hergestellt werden (in der Beschreibung des Verfahrens A ist das Nitril (V) definiert und seine Herstellung beschrieben). Vorzugsweise wird diese Hydrolyse ausgeführt, indem man das Nitril (V) mit Kaliumhydroxid in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Aethanol, Propanol und Isopropanol, erhitzt.
C. Verbindungen der Formel (I), worin R^ eine Diphenylmethylgruppe (II), die wie oben definiert ist, und Q NH2 ist und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes 4-Benzhydrylpyridinsulfat (XIII) oder 4-Benzhydrylpyridin in Gegenwart von Schwefelsäure mit Formamid in der Gegenwart von Eisen-II-sulfat und einem Peroxid, vorzugsweise t_-Butylhydroperoxid, umsetzt und so das entsprechende Λ-Benzhydrylpicolinamid (XIV) bildet.
Reaktionsschema IV
XIII
NH2 t-Butylhydroperoxid^
CONH2 XIV
- 10 -
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R]_ und Rq
sind wie oben definiert.
Um Verbindungen dieser Erfindung herzustellen, worin Rq eine niedrige Alkylgruppe ist, alkyliert man vorzugsweise zunächst ein 4-Diphenylmethylpyridin und führt dann die Reaktionen aus, die in Reaktionsschema IV dargestellt sind. Die Alkylierung kann man nach bekannten Methoden ausführen, indem man in einem inerten Lösungsmittel mit einem Niedrigalkylhalogenid in der Gegenwart von Natriumamid und einem Ueberschuss von Ammoniak, sowie einer katalytischen Menge von Perrinitrat alkyliert.
D. Verbindungen der Formel I, worin Q Glyceryloxy ist, können durch Hydrolyse eines Alkylidendioxypropylesters einer Picolinsäure der allgemeinen Formel (XV)
COOCH2 - CH - CH2
0 0
C
worin R-^, Rjj, Rc und Rg wie oben definiert sind und und R-Q Niedrigalkyl (mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen) sind, hergestellt werden.
- 11 -
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Die Hydrolyse der Verbindung (XV) zu dem gewünschten GIycery!ester wird nach an sich bekannten Methoden ausgeführt, wie beispielsweise durch Erhitzen des Ausgangsmaterials in Gegenwart einer Säure, beispielsweise in Gegenwart von verdünnter Essigsäure und Isolieren des Esters.
Der Alkylidendioxypropylester (XV) wird im allgemeinen durch Umesterung hergestellt, wobei ein reaktiver Alkylester der entsprechend substituierten Picolinsäure,,wie beispielsweise ein Cyanomethylester^ mit einem cyclischen Acetal von Glycerin umgesetzt wird. Die Umesterung wird im allgemeinen durch Erhitzen des reaktiven Esters mit dem cyclischen Acetal in Gegenwart einer katalytischen Menge eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamins, ausgeführt, wobei die Temperatur im Bereich von 80O-200OC, vorzugsweise 10O0C liegt. Es ist vorteilhaft, einen grossen Ueberschuss des cyclischen Acetals einzusetzen, um die Reaktion zu Ende zu führen.
E. Verbindungen der Formel (I), worin Q Hydroxy ist, können auch durch Oxidation eines entsprechend substituierten 2-Methylpyridins der Formel (XVI)
R6
R-
CH
(XVI),
worin R,, R^, R,- und Rg wie oben definiert sind, hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Oxidation mit Selendioxid ausgeführt. Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel,wie beispielsweise Pyridin, das Wasser ent-
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hält, bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Die Oxidation kann auch mit Kaliumpermanganat erfolgen, vorausgesetzt, dass Rc- die Triphenylmethy!gruppe (III) ist und R-z, Rjj und Rg Wasserstoff sind. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Wasser.
F. Verbindungen der Formel (I), worin Q Hydroxy ist, können auch durch Oxidation eines entsprechend' substituierten 2-Styrylpyridins der Formel (XVII)
.CH = CH
(XVII),
worin R^, Rh, Rc- und Rg wie oben definiert sind, hergestellt werden. Vorzugsweise führt man die Oxidation mit Kaliumpermanganat- in Aceton bei Temperaturen von ungefähr -5 C bis -15 C oder mit Selendioxid aus.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (I), die nach einem der oben beschriebenen Verfahren erhalten worden ist, wenigstens einer der .folgenden Nachbehandlungen unterworfen werden:
i) Ueberfuhren der Verbindung in ihr Salz. Das Salz der Verbindung (I), worin Q Hydroxy ist kann durch Umsetzen der Säure mit einem Ueberschuss der Base in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.
ii) Freisetzen der Verbindung (I) aus ihrem Salz.
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iii) Ueberfuhren der Verbindung CE), worin Q Hydroxy ist, * e. Für die Herstellung des Cyanomethylesters wird diese Umsetzung im allgemeinen ausgeführt, indem man die Säure bei erhöhter Temperatur mit einem Halogenacetonitril in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie beispielsweise Triäthylamin, behandelt. Vorzugsweise führt man diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder dergleichen aus. Die Reaktion erfolgt im Verlauf von ungefähr 5-20 Stunden, danach wird die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert, die Filtrate werden zu einem Rückstand konzentriert, welcher mit Wasser trituriert wird und so den Cyanomethylester ergibt. Der Cyanomethylester ist ein Zwischenprodukt, aus dem fast alle Verbindungen, die die verschiedenen Q-Substituenten enthalten, hergestellt werden können.
Die anderen Cyanoalky!ester können analog hergestellt werden.
iv) Ueberfuhren der Verbindung (I), worin Q Cyanoalkoxy (die Alkoxygruppe enthält bis zu 6 Kohlenstoffatome), worin die Cyanogruppe an das Kohlenstoffatom der 1-Stellung
CN
gebunden ist (i.e. -0-CH Alkyl), vorzugsweise Cyanomethoxy, · ist, in die Verbindung der Formel (I), worin Q Alkoxy, -NRfRs, -O-Alkylen-NRyRg oder -NRy-Alkylen-OH ist, durch Umesterung und/oder Amidieren.
Beispielsweise kann man den Cyanomethylester einer üblichen basisch katalysierten Alkoholyse unterwerfen, wodurch man den analogen Alkylester erhält. In ähnlicher Weise kann man den Cyanomethylester mit Dialkylamin bei erhöhter Temperatur behandeln und so das entsprechende Dialkylamid
*in die Verbindung (I), worin Q Alkoxy, Cyanoalkoxy, Glyceryloxy oder -0-Alkylen-NR,Ro ist,
T ö
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herstellen. In FaIIeEL7wo man ein Amin mit reaktivem Wasserstoff herstellen will, müssen die Amingruppen vor der Umsetzung geschützt werden (z.B. durch übliche Benzylierung) und anschliessend an die Umesterung müssen die Schutzgruppen (z.B. Benzyl) abgespalten werden. Wenn Q ein Hydroxyalkylamin darstellt, wird analog die endständige Hydroxygruppe zunächst geschützt, beispielsweise durch Veräthern, und anschliessend an die Umesterung wird die Schutzgruppe entfernt,
v) Ueberfuhren der Verbindung (I), worin Q Hydroxy ist, in die Verbindung (I), worin Q Alkoxy oder -NRyRg ist, durch Verestern und Amidieren.
vi) Ueberfuhren der Verbindung (I), worin Q von Hydroxy verschieden ist, insbesondere NR^R0, vorzugsweise NH0, ist,
γ ο d
in die Verbindung (I), worin Q Hydroxy ist, durch Hydrolyse unter vorzugsweise sauren Bedingungen.
Akne ist eine weitverbreitete entzündliche Erkrankung in Bereichen, in denen Talgdrüsen am grössten, häufigsten und aktivsten sind. Sie ist durch das Auftreten von Komedonen, Pusteln, Blattern, entzündeten Noduli und in extremen Fällen infizierten 'sackartigen Erweiterungen charakterisiert. In stärker entzündeten Arten von Akne sind gewöhnlich' Corynebacterium aenes und Staphylocοccus albus unter den infizierenden Organismen. Es wird angenommen, dass diese Organismen die.bestehende Entzündung verschlimmern, indem sie Enzyme (Lipase) auslösen, die das Lipid im Sebum abbauen, wobei gleichzeitig irritierende Fett- · säuren freigesetzt werden. Daher sollte ein wirkungsvolles Mittel gegen Akne den Abbau von Lipid im Sebum verhindern
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oder wesentlich vermindern, wodurch es eine antiinflammatorische Wirkung auf die Haut ausüben würde. Vorzugsweise sollte das Mittel topisch wirksam sein, um das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen, die bei systemischer Behandlung auftreten können, wesentlich zu vermindern. Zum Beispiel wird angenommen, dass die häufig gegen Akne verwendeten Mittel, wie beispielsweise die Tetracycline, ursächlich mit den Nebenwirkungen zusammenhängen, die bei länger dauernder systemischer Behandlung, die bei der Behandlung von Akne meist erforderlich ist, auftreten. Diese Nebenwirkungen umfassen Reizung, photosensitive Reaktionen, Schwindel, Nausea und Erbrechen. Es besteht daher Bedarf für ein wirkungsvolles, äusserlich anwendbares Mittel gegen Akne. Die erfindungsgemässen Verbindungen erfüllen diesen Bedarf.
Durch in vitro Untersuchungen, die in leicht abgewandelter Form nach A. Shalita und V. Wheatley, in J. Invest, Dermatol. 5Ji3 413 (1970), erfolgten, konnte gezeigt werden, dass Verbindungen dieser Erfindung wesentlich die Bildung von freien Fettsäuren aus Triglyceride,durch bakterielle Lipasen, auch die durch Corynebacterium acnes.gebildeten, hemmen. Die gebildeten freien Fettsäuren wurden nach der automatisierten kolorimetrischen Methode von C. Dalton und C. Kowalski (Clinical Chem. 13, 744 (1967) bestimmt. Die Versuchsergebnisse zeigen deutlich, dass die Antilipasewirkung der untersuchten Verbindungen dieser Erfindung wesentlich grosser ist, als die von Hexachlorophen oder Tetracyclin. Ferner zeigen, in Gegensatz zu den Verbindungen
weder
dieser Erfindung/Hexachlorophen noch Tetracyclin wesentliche in vivo topische Aktivität. Ferner führen die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei wiederholter topischer Ver-
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abreichung nicht zu sichtbaren Reizungen der Haut. Sie weisen auch nur geringe systemische Toxicität bei wiederholter topischer, oraler oder intraperitonaler Verabreichung auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch antibakterielle Mittel, insbesondere gegen Corynebacterium acnes und S_^_ albus, sowie gegen andere gram-positive Organismen, sowie aktiv gegen Trichomonas, insbesondere gegen Tv vaginalis. Daher können diese Verbindungen auch in üblicher Weise für die Behandlung von gram-positiven Infektionen und Infektionen durch Trichomonas verwendet werden. Untersuchungen der Aktivität und Zubereitungen für solche Verwendungen werden nach bekannten Methoden ausgeführt.
Für die Behandlung von Akne werden die erfindungsgemässen Verbindungen topisch in pharmazeutischen Zubereitungen, die übliche Excipienten enthalten, verabreicht. Die Zubereitungen können in der Form von Lotionen, Cremen, Aerosolenund Salben sein. Die Zubereitungen enthalten die aktive Verbindung zu ungefähr 0,5 bis 10 Gew.^, vorzugsweise 1,5-5 Gew.^, und werden etwa 2 bis 5 mal täglich angewendet.
Wie bei den meisten für bestimmte Zwecke geeignete Gruppen von Verbindungen ist auch im vorliegenden Fall festgestellt worden, dass einige Glieder der Gruppe anderen überlegen sind. In diesem Fall weisen Untersuchungen darauf hin, dass die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sind, in denen Q Hydroxy, Alkoxy, Cyanoalkoxy, Glyceryloxy oder NH2 ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten; R1- Wasserstoff, eine
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Diphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel (II) oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel (III) ist, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl oder Phenyl ist und Rq Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und, wenn R,- Wasserstoff ist, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten und R1, eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) ist; und, wenn Rj- die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten und R-z Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet; und, wenn R^ die Triphenylmethy lgruppe (III) ist, R-,, R1^ und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R^, Rn und Rg Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und die beiden anderen Wasserstoff sind, insbesondere Verbindungen, worin Q Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCH2CN, NH2. oder Glyceryloxy ist, R1 Wasserstoff, Halogen oder Phenyl ist.
Von besonderem Interesse ist die Gruppe von Verbindungen der Formel (I), worin Q Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCH2CN, Glyceryloxy oder NH2 ist, R^ Wasserstoff, die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) ist, worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Phenyl bedeutet und Rn Wasserstoff, Methyl oder Aethyl ist; und wenn Rc Wasserstoff ist, R-? und Rg Wasserstoff sind und Rij die oben definierte Diphenylmethylgruppe (II) ist; und, wenn R5 die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R4 und Rg Wasserstoff sind und R, Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet;
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und, wenn R1- die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R,3 R11 und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R-^, R2I und Rg Niedrigalkyl, insbesondere Methyl, ist und die beiden anderen Wasserstoff sind, insbesondere Verbindungen, worin Rj Wasserstoff oder Chlor ist.
Von diesen Verbindungen sind die von besonderem. Interesse, in denen Q Hydroxy oder Isopropoxy ist, R^ die Diphenylmethy!gruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) bedeutet, worin R]_ und Rg Wasserstoff sind, und, wenn Rc die Diphenylmethylgruppe ist, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten und R-J Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet, und, wenn R^ die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R-,, Rjj und Rg Wasserstoff sind.
Von den Verbindungen der Formel (I), die einen durch eine niedrige Alkylgruppe substituierten Pyridinring enthalten, sind die bevorzugt, worin diese niedrige Alkylgruppe in Stellung 3 ist, wie beispielsweise 3-Methyl-5-(triphenylmethy 1)-picolinsäure.
Die bevorzugtesten Verbindungen sind 5-Diphenylmethylpicolinsäure, 3,5-bis-(Diphenylmethyl)-picolinsäure, 5-Triphenylmethylpicolinsäureisopropylester, insbesondere 5-Tritylpicolinsäure, 5-[a-(4-Chlorphenyl)-benzyl]-picolin-, säure, S-Triphenylmethylpicolinsäurecyanomethylester, 5-Triphenylmethylpicolinsäuremethylester, 5~Triphenylmethylpicolinsäureglycerolester und Salze der Verbindungen, die zur Salzbildung fähig sind, insbesondere deren Diäthanolaminsalze.
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- sr.
Die folgenden Zubereitungen A bis E sind Beispiele für topische Zubereitungen, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in der Behandlung von Akne verwendet werden können. Die Zubereitungen werden nach bekannten Methoden hergestellt, wobei die aktive Verbindung in micronxsxerter Form verwendet wird.
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Zubereitung A Salbe Zubereitung B Salbe Gel mg/g
5-Tritylpicolinsäure-
diäthanolaminsalz		 Glyceryl-(5-triphenylmethyl)-
picolinat		 5-Trity!picolinsäure 20,0
Propylenglycol Propylenglycol Propylenglycol 40,0
Mineralöl St eary!alkohol Polyäthylenglycol 50,0
Petrolatum, Rest auf Polyäthylenglycol 400, USP, Buty!hydroxytoluol 1,0 g
Polyäthylenglycol,/Hesi? auf3 Carbopol 94OP
Zubereitung C Titandioxid mg/g
Natriumhydroxid 20,0
40,0
50,0
600,0
1,0 g
' mg/g
20,0
300,0
660,0
5,0
15,0
10,0
0,7
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Zubereitung D Creme mg/j
5-Trity!picolinsäure Salbe 20,0
Stearinsäure 5-Tritylpicolinsäure-
diäthanolaminsalz		 60,0
GIycerylmonostearat Propylglycolmonostearat 100,0
Propylenglycol Propylenglycol 50,0
Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat Weisses Wachs 50,0
Sorbitollösung Weisses Petrolatum, Rest auf 30,0
BenzyIaIkohol 10,0
gereinigtes Wasser, Rest auf 1,0
Zubereitung E
mg/g
20,0
20,0
100,0
60,0
1,0 g
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1 5-(Tripheny!methyl)-picolinsäure
A. 2-Brom-5-(triphenylmethyl)-pyridin
Unter Rückfluss erhitzt man eine Mischung von 50,6 g 5-(Triphenylmethyl)-2-pyridon and 171 g Phosphoroxybromid während 3 Stunden. Man giesst die Mischung auf Eis und rührt auf dem Dampfbad, um den Ueberschuss des Phosphoroxybromids zu zersetzen, filtriert, trocknet den Pestkörper, trituriert das Produkt mit Benzol und Aethanol und erhält das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 273-276 C.
B. 5~(Tripheny!methyl)-picolinsäure
Man erhitzt unter Rückfluss eine Mischung von 46,9 g 2-Brom-5-(triphenylmethyl)-pyridiri und 21,5 g Kupfer-I-cyanid in 450 ml Dimethylformamid während 5 1/2 Stunden. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis und 200 ml Aethylendiamin, extrahiert mit Benzol, trocknet die Extrakte und konzentriert diese. Das rohe, viskose 2-Cyano-5-(triphenylmethyD-pyridin kann man durch Umkrir stallisieren aus Acetonitril reinigen und so das Produkt mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 176 -179 C erhalten oder man setzt die Verbindung direkt über das Kaliumsalz zu der Säure um, wobei man sie mit 20 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser und 400 ml Aethylenglycol während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung, kühlt das Filtrat, wodurch das Kaliumsalz der Säure ausfällt, filtriert das Salz, wäscht mit Aethylenglycol, suspendiert in Wasser, säuert an und erhitzt während einer Stunde, filtriert die Säure ab, trocknet sie und kristalli-
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, η.
siert aus Acetonitril um, Schmelzpunkt 215-217°C. Zusätzliche Säure wird erhalten, indem man das Aethylenglycolfiltrat des Kaliumsalzes konzentriert und ansäuert.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden Verbindungen, die nach Stufe A dieses Beispiels hergestellt werden können, nach dem oben beschriebenen Verfahren umsetzen.
2-Brom-3-methyl-5-(triphenylmethyl)-pyridin, 2-Brom-5-[(4-biphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5~[(4-chlorphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5~[tris-(4-chlorpheny!methyl)]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-methylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[bis-(4-fluorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(4-trifluormethylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-3-methy1-5-[(4-trifluormethylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin,
2-Brom-5-[(3-bromphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(3-fluorphenyl)methyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(3-äthylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5~[bis(3-fluorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5~[C 3-propoxyphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(3-trifluormethylphenyl)methyl]-pyridin, 2-Brom-3-äthyl-5-[(3-methylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5~[(2-chlorphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[(2-isopropylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[bis-(2-fluorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, 2-Brom-5-[tris-(2-methylphenyl)methyl]-pyridin, 2-Brom-5~[(2-äthoxypheny1)diphenylmethy1]-pyridin, 2-Brom-5-[(2-trifluormethylphenyl)diphenylmethyl]-pyridin, und
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2-Brom-5[(2-chlorphenyl)phenylmethyl]-pyridin, um dadurch die entsprechenden substituierten Picolinsäuren zu erhalten, wie beispielsweise
3-Methy1-5-(tripheny!methyl)-picolinsäure, (Schmelzpunkt 195-196S5°C),
5-[(4-Biphenyl)dipheny!methyl]-picolinsäure (Schmelzpunkt 213-214,50C),
5-[(2-ChlorphenyDphenylmethyl]-picolinsäure (Schmelzpunkt 197-2OO°C)
Beispiel 2 5-(Dipheny!methyl)-picolinsäure
A. 5-(Dipheny!methyl)-2-pyridin
Zu einer auf l80°C erwärmten Mischung von 92,1 g (0,5 Mol) Benzhydrol und l42,7 g (1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin fügt man unter Rühren 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure. Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden bei 250-255°C unter Wasserentfernung. Man giesst die abgekühlte Reaktionsmischung in Wasser, rührt, extrahiert mit Chloroform, konzentriert die Chloroformextrakte zu einem Rückstand, der 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridon enthält. Man trituriert den Rückstand mit Aethylacetat und filtriert den Festkörper, wodurch man 5-(Diphenylmethyl)-2-pyridon mit anderen Isomeren erhält. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das Produkt dieses Beispiels, Schmelz punkt 174°-176°C.
B. 2-Chlor-5-(dipheny!methyl)-pyridin
Man erhitzt 55 g des rohen 5~(Diphenylmethyl)-2-pyri dons und 110 ml Phenylphosphonsäuredichlorid bei 200 210°C während 6 Stunden unter Rühren. Man giesst die abgekühlte Reaktionsmischung auf Eis, macht mit Ammoniumhydro-
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xid basisch, extrahiert mit Aethyläther, trocknet die Aetherextrakte und konzentriert zur Trockene. Man destilliert den Rückstand bei l60 -175 C/0,15 mm, kristallisiert das Destillat aus Hexan um und erhält 2-Chlor-5-(dipheny!methyl)-pyridin, Schmelzpunkt 69,5~71 C.
C. 5- (Dipheny!methyl)-picolinsäure
Man erhitzt eine Mischung von 16,5 g (0,059 Mol) 2-Chlor-5-(dipheny!methyl)-pyridin und 10,6 g (0,059 Mol) Kupfer-I-cyanid in 120 ml Hexamethylphosphoramid unter Rühren bei 210°-220°C während 7 Stunden. Man giesst die gekühlte Reaktionsmischung in eine Lösung von 200 ml Aethylendiamin in 500 ml Wasser und extrahiert mit Benzol. Man wäscht die Benzolextrakte mit 10^-igem wässerigen Natriumcyanid, dann mit Wasser, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, konzentriert und erhält so 2-Cyan-5~(diphenylmethyl)-pyridin. Diese Verbindung führt man direkt in die Titelverbindung über, indem man sie unter Rückfluss mit 13 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser und 200 ml Aethylenglycol während .15 Stunden erwärmt. Man entfernt das Aethylenglycol und Wasser unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser auf, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformextrakte, konzentriert die getrockneten Extrakte zu einem Pestkörper und trituriert diesen mit Isopropyläther. Man filtriert den Festkörper ab, trocknet ihn und kristallisiert aus Aethanol um, und erhält so 5-(Dipheny1-methyl)-picolinsäure, Schmelzpunkt 189-191 C.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden substituierten Pyridine, die nach Stufe A und B dieses Beispiels hergestellt werden können, nach dem oben be-
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schriebenen Verfahren zu der entsprechenden substituierten Picolinsäure umsetzen:
2-Chlor-5-(2-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin, 2-Chlor-5-[bis-(H-fluorphenyl)-methyl]-pyridin, 2-Chlor-5-(^-biphenyl-phenylmethyl)-pyridin, 2-Chlor-5~[4-trifluormethyl)-phenyl-phenylmethyl]-pyridinj ·
2-Chlor-5·* (3-methoxyphenyl-phenylmethyl)] -pyridin, 2-Chlor-5-[bis-(4-methylphenyl)-methyl]-pyridin, und 2-Chlor-5-(diphenylmethyl)-3-methylpyridin.
Beispiel 3
5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-picolinsäure A. 5-(4-Chlorphenyl-pheny!methyl)-2-pyridon
Man vereinigt 109,3 g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzhydrol mit 142,7 g (1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin und erhitzt auf 150 G unter Rühren zur Schmelze. Man gibt ungefähr 2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt weiter auf 24O-25O°C, wobei man Wasser aus der Reaktionsmischung entfernt.: Man lässt während 2 Stunden reagieren, kühlt dann die Mischung auf ungefähr 25°C ab, behandelt den erhaltenen Festkörper mit Aethylacetat und Wasser und filtriert, um das unerwünschte 3-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-2-pyridon zu entfernen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mehrmals mit Wasser gewaschen, man trocknet über Kaliumkarbonat und filtriert ab. Man engt das Pilträt auf das halbe Volumen ein, filtriert^ um das verbliebene 3-substituierte-2-Pyridon zu entfernen, dampft das Piltrat ein und löst den Rückstand in Aethyläther. Ueber Nacht kristallisiert 5-(4-Chlorphenyl-phenylmethyl)-2-pyridon, Ausbeute 60 g, Schmelzpunkt l64°-l69°C.
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B. 2-Chlor-'5~ (4-chlorphenyl-pheny !methyl) -pyridin
Han vereinigt 50 g (0,174 Mol) 5-substituiertes 2-Pyridon der Stufe A mit 125 ml Phenylphosphonsäuredichlorid und erhitzt auf 210°-220°C während ungefähr 7 Stunden unter Rühren. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und giesst sie dann auf Eis, macht mit Ammoniumhydroxid basisch und extrahiert mit Aethylather. Man trocknet die Aetherlösung und konzentriert zur Trockene, destilliert den Rückstand und vereinigt die Fraktionen mit einem Siedepunkt von 205-215°C bei 0,55 mm (49 g).
C. 5-(4-Chlorpheny1-pheny!methyl)-ρicοTinsäure
Man löst 55 g des Produkts der Stufe B in 200 ml trockenem Hexamethylphosphoramid und fügt 32 g (0,36 Mol) Kupfer-I-cyanid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 210°-220°C für 7 Stunden, giesst die Reaktionsmischung in ungefähr 500 ml Eiswasser, das 200 ml Aethylendiamin enthält, und extrahiert mit Benzol. Man wäscht die Benzolextrakte mit 10^-iger Natriumcyanidlösung, dann mit Wasser. Man behandelt die Benzollösung mit Aktivkohle und filtriert, dampft die Filtrate zur Trockene ein, löst den Rückstand in 300 ml Aethylenglyeol und gibt 20 g Kaliumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst den Rückstand in Wasser, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man säuert das Filtrat mit Salzsäure an, extrahiert den so gebildeten Niederschlag mit Chloroform und dampft den Extrakt zur Trockene ein. Man trituriert den Rückstand mit Acetonitril und erhält so das Produkt dieses Beispiels, Schmelzpunkt 2OO°-2O3°C.
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Beispiel 4
3,5-Bls~(dipheny!methyl)-picolinsäure A. N-Oipheriylmethyl-2-pyridon
Man vereinigt 92,1 g (0,5 Mol) Benzhydrol mit 142,7 g (1,5 Mol) 2-Hydroxypyridin und erhitzt unter Rühren auf 190°C. Man fügt 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und arbeitet entsprechend Beispiel j>» Stufe A weiter, wodurch man das Produkt dieses Beispieles erhält, Ausbeute 68 g, Schmelzpunkt l42°-l45°C
B· 3 a 5-Bis'- (diphenylmet hy 1) -2 -pyridon
Man vereinigt 46 g (0,18 Mol) N-substituiertes 2-Pyridon mit 33,2 g (0,18 Mol) Benzhydrol und erhitzt auf 230 C. Man fügt ungefähr 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt auf 25O°-26O°C während 2 Stunden, kühlt die Reaktionsmischung auf ungefähr 25 C ab,rührt das fest Reaktionsprodukt mit heissem Acetonitril, filtriert, wäscht und trocknet und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe, Ausbeute 49 g, Schmelzpunkt ungefähr 240 C.
C. 2-Chlor-3 j 5-bis(diphehy!methyl)-pyridin
Man vereinigt 49,5 g (0,11 Mol) 3,5-bis-(Diphenylmethyl)-2-pyridon (hergestellt wie in Stufe B beschrieben) mit 105 ml Phenylphosphonsäuredichlorid und erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 6 Stunden bei. 200 210 C. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis und macht mit Ammoniumhydroxid alkalisch. Man extrahiert mit Aethyläther, trocknet den Extrakt, dampft ein, kristallisiert den festen Rückstand aus Aethanol und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe, Ausbeute 40 g, Schmelzpunkt 131°-133°C.
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D. 3 ,5-Bis-(diphenylmethy1)-picolinsäure
Man vereinigt 38,4 g (0,086 MoI) 2-Chlor-3,5-bis-(diphenylmethyl)-pyridin (hergestellt nach Stufe C) mit 15,3 g (0,17 Mol) Kupfer-I-cyanid in l8o ml trockenem Hexamethylphosphoramxd. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 7 Stunden bei 210°-220°C, giesst die Reaktions-
mischung in was siriges Aethylendiamin, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolextrakte.mit 10%-igem Natriumcyanid, dann mit Wasser und trocknet über Kaliumkarbonat. Man filtriert und konzentriert die Filtrate zu einem Rückstand. Man löst den Rückstand in 300 ml Aethylenglycol, fügt eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxid in 90 ml Wasser bei und erhitzt unter Rückfluss während 22 Stunden. Man konzentriert die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Rückstand, säuert den Rückstand mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Benzol, konzentriert die Lösung zu einem Rückstand, der die Verbindung dieses Beispiels enthält, reinigt diese über die Bildung des Dxathanolaminsalzes gefolt von der Wiederherstellung der freien Säure, Schmelzpunkt 172 -175 C.
In ähnlicher Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden 2-Chlor-3,5-bis-(R-^-substituierten Diphenylmethy 1) -pyridine (die nach Stufen A bis C dieses Beispiels hergestellt werden können) nach dem oben beschriebenen Verfahren zu den entsprechenden 3,5-bis-(R2-Diphenylmethyl)-picolinsäuren umsetzen:
2-Chlor-3»5-bis-(4-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin, 2-Chlor-3 3 5-bis-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyridin, 2-Chlor-3 >5-bis-(2-chlorphenyl-phenylmethyl)-pyridin, 2-Chlor-3,5-bis-[bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-pyridin, 2-Chlor-3,5-bis-(4-biphenyl-pheny!methyl)-pyridin, 2-Chlor-3,5-bis-[4-trxfluormethylphenyl-phenylmethyl]-
pyridin' 709823/1021
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2-Chlor-3 , 5-bis-(3-methoxyphenyl-pheny !methyl )-pyridin und 2-Chlor-3,5-bis-[bis-(4-methylphenyl)-methyl]-pyridin.
Beispiel 5 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinsäure
A. 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-2-pyridon
Man vereinigt 50,6 g (0,2 MoI) 4,4'-Dichlorbenzhydrol mit 57j 1 g (0,6 MoI) 2-Hydroxypyridineerhitzt unter Rühren auf 200 C-. und fügt tropfenweise 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Man erhöht die Temperatur der Reaktion auf 240°C-250°C und hält diese Temperatur bei, während man das entweichende Wasser auffängt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, fügt eine Mischung von Aethylacetat und Wasser "· unter Rühren zu, trennt die flüssigen Phasen, trocknet die organische Phase,reduziert das Volumen des Aethylacetates, kühlt.ab und erhält so den Niederschlag des Rohproduktes, Ausbeute 43 g. Umkristallisieren aus Aethanol ergibt das Produkt dieser Reaktionsstufe mit einem Schmelzpunkt von · 211O-215°C. ■
B. 2-Chlor-5-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-pyridin
Zu einer Mischung von 35 3 2 g (0,11 Mol) 5-[bis-(4-chlorphenyl)-methyl]-2-pyridon und 11,8 g (0,11 Mol) 2,4-Lutidin fügt man 50,6 g (0,33 Mol) Phosphoroxychlorid tropfenweise hinzu,während dem man die Reaktionsmischung bei 80 C erhitzt. Danach erhitzt man die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei 120 C. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis, macht sie mit Ammoniumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Benzol, entfernt das Benzol und das restliche 2,4-Lutidin durch Destillation, destilliert den Rückstand bei ungefähr 195-21O°C (0,01 mm) und erhält so ungefähr 30 g des Produktes dieser Reaktionsstufe in der Form eines gelblichen viskosen Oeles.
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C. 5 -' [£> is - (.'4 -Chi or phenyl) -methyl] -pi Colins äur e
Man löst das Produkt der Stufe B in ungefähr 150 ml trockenemHexamethylphosphoramid, fügt 15,4 g (0,172 Mol) Kupfer-I-cyanid zu und arbeitet entsprechend Beispiel 4, Stufe D weiter und erhält das Produkt dieses Beispiels.
Beispiel 6 5-(Tripheriylmethy1)-pic oTinämid
Man löst 5 g 5-(Triphenylmethyl)-2-eyanopyridin in einer Mischung von 50 ml Wasser und I5O Liter Methanol. Man fügt 4 g Kaliumhydroxid zu und erhitzt die Mischung unter Rückfluss xvährend 15 Stunden. Man entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, trituriert den Rückstand mit Wasser und trocknet den so erhaltenen Festkörper. Man kristallisiert das Produkt aus Acetonitril und erhält das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 239 24O°C.
Beispiel 7
4-(Dipheny!methyl)-picolinsäure A. 4-(Dipheny!methyl)-picolinamid
Man löst 20 g (09082 Mol) 4-Benzhydrylpyridin in 200 ml Formamid und unter äusserer Kühlung fügt man 4,35 ml (0,082 Mol) Schwefelsäure hinzu. Man stellt die Reaktionstemperatur auf 5°-10°C ein, währenddem man 21,6 g (0,24 Mol) jb-Butylhydroperoxid und 6j g (0,24 Mol) Eisen-II-sulfat während 30 Minuten zugibt. Man entfernt die Eisensalze durch Filtrieren, wäscht den Niederschlag mit Chloroform und Wasser und trennt die beiden flüssigen Phasen. Man
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• 1M.
extrahiert die wäss/rige Phase mit Chloroform, wäscht die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser und trocknet sie. Man konzentriert den Extrakt auf einen Rückstand, löst den Rückstand in Aether, filtriert und erhält das Produkt dieser Reaktionsstufe in einer Ausbeute von 3,5 gs Schmelzpunkt 165 -170 C. Zusätzliches Produkt kann man durch Extrahieren der Eisensalze mit Chloroform unter Rückfluss erhalten.
B. 4-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
Man löst 5,3 g 4-(Diphenylmethyl)-picolinamid (hergestellt nach Stufe A) in 80 ml konzentrierter Salzsäure und erhitzt unter Rückfluss. Man setzt die Erhitzung unter Rückfluss während der Nacht fort, entfernt dann 50 ml des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum, behandelt den Rückstand mit Eis und macht mit einem Ueberschuss von 10#- igem Natriumhydroxid alkalisch. Man fügt 300 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit 50 ml Aethyläther, stellt den pH der wässerigen Phase auf ungefähr 5 ein, gewinnt den Niederschlag durch Filtrieren und trocknet. Dadurch erhält man das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 172°-177°C Man kristallisiert aus 75 ml Acetonirtril und erhält das Produkt in einer Ausbeute von 3,8 g, Schmelzpunkt 176°-178°C.
In analoger Weise kann man eine äquivalente Menge der folgenden 4-(R-^-Diphenylmethyl)-picolinamide (herstellbar nach Stufe A dieses Beispieles) zu den entsprechenden 4- (R-,-Diphenylmethyl)-picolinsäuren umsetzen: 4-(4-Chlorpheny1-phenylmethyl)-picolinamid, 4-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinamid, 4-(2-Chlorpheny1-phenylmethyl)-picolinamid,
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4-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinamid, 4-(4-Biphenyl-phenylmethyl)-picolinamdid, 4-(4-Trifluormethylphenyl-phenylmethyl)-picolinamid, 4- (3-Methoxyphenyl-pheny!methyl)-picolinamid und 4-[bis-(4-Methylphenyl)-methyl]-picolinamid.
Beispiel 8
4-(I91-DiphenylpTopy!)-picolinsäure A. 4-(T3l-Diphenylpropyl)-pyridin
Man löst 2,5 g Natrium in 500 ml flüssigem Ammoniak in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Ferrinitrat. Man fügt tropfenweise zu der erhaltenen Suspension während 20 Minuten eine Lösung von 24,5 g 4-Diphenylmethylpyridin in 600 ml Aether hinzu. Man rührt die so erhaltene dunkelrote Mischung während weiterer 20 Minuten, fügt dann 13 g Aethylbrcmid tropfenweise zu. Man fügt weitere 500 ml Ammoniak zu, rührt über Nacht und fügt dann 300 ml Aether und danach 150 ml Wasser hinzu. Man trennt die Flüssigkeitsschichten, wäscht die Aetherschicht mit Wasser bis zu Neutralität, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis man einen Rückstand erhält. Man destilliert den Rückstand bei 192°-200ο0/1,6 bis 2 mm und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe in der Form eines orangen Oeles (14,7 g)·
B· 4-(1a1-Diphenylpropy1)-picolinamid
Man behandelt das nach Stufe A erhaltene 4-(1,1-Diphenylpropyl)-pyridin entsprechend Beispiel J3 Stufe A und erhält so 13,9 g eines gelben Oeless das man aus Acetonitril kristallisieren kann und so das Produkt dieser Reaktionsstufe erhält.mit einem Schmelzpunkt von l44°-l47°C,
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C. 4~(I,1-Diphenylpropyl)-picolinsäure
Man löst 3-».8 g 4-(l,.l-Diphenylpropyl)-picolinamid in 50 ml Aethanol, fügt 100 ml 10$-iges wässeriges Kaliumhydroxid zu und erhitzt die erhaltene Mischung unter Rückfluss über Nacht. Man entfernt das Aethanol unter vermindertem Druck, fügt Wasser zu dem Rückstand und stellt den pH-Wert auf ungefähr 5 mit 10%-iger wässeriger Salzsäure ein. Man filtriert den erhaltenen Pestkörper und kristallisiert aus Aethanol um,wodurch man das Produkt dieses Beispieles erhält, Ausbeute 1,6 g, Schmelzpunkt 191 -193 C.
Beispiel 9 GIyceryl-(5-tripheny!methyl)-picolinat
A · ß-y -Isopropylidendioxypropyl-(5-triphenylmethyl)-picolinat
Unter Rühren erhitzt man auf einem Dampfbad während 1 1/2 Stunden eine Mischung von 4 g Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl) -picolinat, 50 ml 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol und 2 ml Triäthylamin. Man behandelt die Reaktionsmischung mit Wasser, kühlt ab und filtriert und erhält so das Produkt dieser Reaktionsstufe.
B. Glyceryl-5-(triphenylmethyl)-picolinat
Unter Rühren erhitzt man auf einem Dampfbad während einer Stunde eine Mischung von 4,5 g ß-y-Isopropylidendioxypropyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat und 90 ml 75$- ige Essigsäure. Man giesst die Reaktionsmischung auf Eis, filtriert und löst den erhaltenen Festkörper in Aethylacetat, Man wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert, kristallisiert aus Acetonitril um und erhält so das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von l83°-l86°C.
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Beispiel 10
5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure-diäthanolaminsalz
Man vereinigt 5»5 g 5~(Tripheny!methyl)-picolinsäure und 1,6 g Diäthanolamin in 200 ml Aethanol und erhitzt ,' um eine Lösung herzustellen, kühlt dann ab, um das Salz auszufällen. Man kristallisiert aus Aethanol um und erhält das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 2O6°-2O9°C.
Beispiel 11
5-(4-Chlorphenyl-pheny!methyl)-picolinsäurediäthanolämirisälz
Man vereinigt 0,97 g 5-(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-picolinsäure (siehe Beispiel 3C) mit 0,4 g Diäthanolamin in 100 ml Aethylacetat. Man erhitzt die Reaktionsmischung und dekantiert das Lösungsmittel von dem braunen unlöslichen Rückstand. Nach einigem Stehen fällt das Produkt dieses Beispieles aus der Aethylacetatlösung aus, Schmelzpunkt 1O8°-115°C.
Beispiel 12
5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinsäurepIp eraz ins alζ
Man vereinigt 19,8 g (0,055 Mol) 5-[bis-(4-Chlorphenyl)-methyl]-picolinsäure mit 4,7 g Piperazin in heissem Methanol. Man fügt 5 Volumen Aether zu und filtriert den Niederschlag ab. Man kristallisiert den Niederschlag aus Aethanol um und erhält so das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt 24O°-255°C.
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Beispiel 13 Cyariome thy 1 - 5 -('tr ι'pheny lme t hy 1) -ρ i co 1 in at
Zu einer gerührten Mischung von 5 g 5~(Tripheny!methyl)-picolinsäure und 6,1 g Triäthylamin in 150 ml Aceton fügt man 4,5 g Chloracetonitril. Man erhitzt die erhaltene Mischung unter Rückfluss während 15 Stunden, kühlt ab, filtriert, konzentriert das Piltrat zu einem Rückstand und trituriert den Rückstand mit Wasser, trocknet, Man kristallisiert zweimal aus Isopropyläther-Aethanol um und erhält das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt 173°-175°C
Beispiel l4 Cy'anomethyl-S'-X'dipheriylmeth'yD'-p'icol'iriat
Man suspendiert 4,3 g (0,015 Mol) 5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure in 100 ml Aceton unter Rühren und fügt 2,3 g (0,023 Mol) Triäthylamin zu. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise 1,7 g (0,023 Mol) Chloracetonitril, rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (25°C) während 15 Minuten und dann unter Rückfluss während 4 Stunden. Man kühlt ab, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand und trituriert den Rückstand mit heissem Isopropyläther. So erhält man das Produkt dieses Beispieles, Ausbeute 335 g, Schmelzpunkt 95°-98°C.
Beispiel 15 Methy 1-5-(triphehylmethy1)-picoliriat
Man erhitzt unter Rückfluss 4 g (0,01 Mol) Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl)picolinat und 2ml Triäthylamin in 50 ml Methanol während 4 Stunden. Man entfernt das
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Methanol unter vermindertem Druck- trituriert den festen Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Aethylacetat-Isopropyläther um und erhält so das Produkt dieses Beispieles, Schmelzpunkt l60 -164 C.
In analoger Weise kann man, indem man Methanol durch andere Alkohole, wie beispielsweise Aethanol, Propanol, Is.opropanol, n-Butanol oder Alkohole der allgemeinen Formel HO-Alkylen-NRyRg ersetzt, nach dem Verfahren des Beispiels 15 die entsprechenden Ester herstellen (z.B. 5-(Triphenyl~ methyl)picolinsäureisopropylester, Schmelzpunkt 170 -182 C)
Beispiel l6
N, N-D iäthyl-5- (t ripheny lmet hy 1.) -pic ο 1inamid
Man erhitzt unter Rückfluss während 6 Stunden eine Mischung von 0,1 Mol Cyanomethyl-5-(triphenylmethyl)-picolinat und 0,5 Mol Diäthylamin. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, giesst sie in Wasser und extrahiert mit Chloroform, trocknet die Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein,um so das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.
In analoger Weise kann man, indem man eine äquivalente Menge eines anderen Mono- oder Dialkylamins oder Mono- oder Dialkoholamins oder heterocyclischen Amins, wie beispielsweise Methylamin, Aethylamin, Octylamin, Dodecylamin, Aethanolamin, Diäthanolamin, Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin einsetzt, nach diesem Beispiel l6 die entsprechenden Mono-oder Dialky!amide herstellen.
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Beispiel 17
5 - (Tripheriy!methylV-ρic οlins äur e
A. 5-'(irr'iph'enyTmethyr)-5wcyahopentanori-2
Zu einer Lösung von 28,3 g (O5I Mol) Triphenylmethylaeetonitril in 50 ml Methanol fügt man 0,5 ml einer 2-normalen methanolischen Lösung von Natriummethoxid. Zu der gerührten, gekühlten Lösung gibt man 355 g (0,05 Mol) Methylvinylketon, und lässt bei Raumtemperatur über Nacht stehen* Danach gibt man 100 ml Aether zu und wäscht die Aetherlösung nacheinander mit 10$-iger Essigsäure, Wasser, 5^-iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Die Aetherschicht trocknet man und konzentriert. Man entfernt den Ueberschuss von Triphenylmethylaeetonitril und erhält so das Produkt dieses Beispieles als viskoses OeI.
B. 2-Methy1-5-triphenylmethyIpiperidin
- In eine'" Mischung von 10 g 5-(Triphenylmethyl)-5-cyanopentanon-2, 100 ml Aethanol und 2 g Raney Nickel leitet man die theoretisch aufnehmbare Wasserstoffmenge bei 75P-8O°C und 80Ö p.s.i. ein. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert im Vakuum um das Produkt dieses Beispieles als kristallisierten Pestkörper zu erhalten.
C. 5-(Tripheriylmethy1)-2-methyIpyridin
Zu einer Lösung von 12 g S-Triphenylinethyl^-methylpiperidin und 100 ml p-Cymol gibt man 10 g 5%~igen palladium-Holzkohlekatalysator. Die Mischung erhitzt man unter Rückfluss während 12 Stunden, kühlt sie ab, filtriert .und entfernt das p-Cymol im Vakuum. Den Rückstand kristallisiert man durch Triturieren mit Hexan.
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D. 5-(Tripheny!methyl)-picolinsäure
Zu einer Lösung von 1,4 g Seleniumdioxid in 15 ml Pyridin, das k% Wasser enthält, gibt man 3,3 g 5-Triphenylmethyl-2-methylpyridin in 30 ml Pyridin. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 4
Stunden, filtriert heiss und kristallisiert das Produkt dieses Beispieles durch Abkühlen, Schmelzpunkt 215 -217 C.
' Beispiel 18 5-(DiphenyTmethyT)-picolinsäure
A. 6,6-Dipheriyl-5'~'cyaho-hex'an-2-on
Zu einer Lösung von 20,7 g (0,1 Mol) 3S3-Diphenylpropionitril in 50 ml Methanol gibt man 0,5 ml einer 2-normalen methanolischen Lösung von Natriummethoxid. Zu
der gerührten, gekühlten Lösung gibt man 3j5 g (0,05 Mol) Methylvinylketon und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach gibt man 100 ml Aether zu und wäscht die ätherische Lösung nacheinander mit 10$-iger Essigsäure, ' Wasser, 5$-iger Natriumbikarbonatlösung und Wasser. Die Aetherschicht trocknet man und konzentriert, den Ueberschuss an 3j3-Diphenylpropionitril entfernt man und erhält so das Produkt dieses Beispieles als viskoses OeI*
B. 2-Methy1-5-(dipheriy!methyl)-piperidin
In eine Mischung von 10 g 6,6-Diphenyl-5-cyanohexan-2-on, 100 ml Aethanol und 2 g Raney Nickel leitet man die theoretisch aufnehmbare Menge von Wasserstoff bei 75°-8O°C und 800 p.s.i.. Die Reaktionsmischung filtriert man ab, konzentriert im Vakuum und erhält so das Produkt dieses Beispieles als Pestkörper.
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C 2-Methyl-5~(dipheny!methyl)-pyridin
kann man nach Beispiel 17, Stufe C aus dem Produkt des oben beschriebenen Beispieles 18, Stufe B herstellen oder nach dem folgenden Verfahren: Man erhitzt eine Mischung von 65 g 3-(Diphenylmethyl)-pyridin (herstellbar nach dem britischen Patent Nr. 1'175'693), 70 g W-5 Raney Nickel und 700 ml Dodecanol auf 200 C während 20 Stunden, wobei man ausgiebig rührt und
_das_ Was_ser abscheidet. Man filtriert die heisse Lösung,
wäscht das Raney Nickel mit Dodecanol, verdünnt die Dodecanollösung mit einem gleichen Volumen von Aether, extrahiert die organische Lösung dreimal mit 10%-iger wässeriger Salzsäure, macht die sauren Extrakte mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Aether. Die vereinigten Aetherextrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie und konzentriert sie,um das Produkt dieses Beispieles zu erhalten.
D. 5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure
Zu einer Lösung von 1,4 g Seleniumdioxid in 15 ml Pyridin, das 4$ Wasser enthält, gibt man 2,6 g 2-Methyl-5-(diphenylmethyl)-pyridin in 30 ml Pyridin. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluss während 4 Stunden, filtriert heiss und erhält das kristallisierte Produkt dieses Beispieles durch Abkühlen, Schmelzpunkt l89°-191°C.
Beispiel 19
5-(Diphenylmethyl)-picolinsäure A. 3-(Diphenylmethyl)-pyridin-N-oxid
Zu einer Lösung von 22 g (0,09 Mol) 3-(Diphenylmethyl)· pyridin in 70 ml Essigsäure gibt man 14 ml 30%-igen Wasser-
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stoffperoxid. Man erhitzt die Lösung während 15 Stunden auf 70 -80°C, engt die Menge der Essigsäure im Vakuum auf ungefähr 1/3 ein, fügt Wasser zu, macht die Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und konzentriert,um so das Produkt dieses Beispieles als Pestkörper zu erhalten.
B. 3-(Dipheny!methyl)-l-methoxypyridiniummethylsulfat
Zu einer Lösung von 25 g 3- (DiphenylmethyD-pyridin-N-oxid in l60 ml Benzol gibt man tropfenweise 11,4 g Dimethylsulfat. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 4 Stunden, kühlt sie ab, dekantiert das Benzol von dem Produkt dieser Reaktion, das sich als OeI abscheidet.
C. "2-Cyario-5"( dipheny !methyl )-pyridin
Man gibt eine Lösung des rohen Produktes der obigen Reaktionsstufe in 80 ml Wasser tropfenweise zu einer Lösung von 13a2 g Natriumcyanid in 80 ml Wasser, die man bei 0 C hält. Man rührt die Mischung während einer Stunde, dekantiert die wässerige Lösung von dem halbfesten Rückstand, fügt Wasser zu diesem Rückstand und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Man trocknet die Chloroformlösung und konzentriert sie, wodurch man einen Pestkörper erhält, der eine Mischung von Isomeren darstellt. Das gewünschte Produkt dieses Beispieles erhält man durch fraktionierte Kristallisation.
D. 5~(Dipheny!methyl)-picolinsäure
kann vom Produkt der obigen Reaktionsstufe C nach Beispiel 1, Stufe B hergestellt werden, Schmelzpunkt 189°- 1910C
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Beispiel 20
5-(Tripheny!methyl)-picolinsäure Α/ 3-TrityTpyridin-l-oxid
Man löst 26,0 g (O3OSl Mol) 3-Tritylpyridin in 200 ml Eisessig und behandelt mit 20 ml 30$-igem Wasserstoffperoxid. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 16 Stunden, kühlt ab und verdünnt mit Wasser, scheidet den weissen kristallinen Pestkörper ab und löst ihn in Chloroform. Man schüttelt die Chloroformlösung mit verdünntem Natriumhydroxid, wäscht mit Wasser, trocknet und konzentriert auf einen weissen Festkörper. Durch Umkristallisieren aus absolutem Aethanol erhält man das reine 1-oxid, Schmelzpunkt 29O°-292°C.
B. l-Methoxy-3-tritylpyridiniummethy!sulfat
Man löst 22,0 g 3-Tritylpyridin-l-oxid in 350 ml Toluol und behandelt mit 9,0 g Dimethylsulfat. Man erhitzt die Lösung unter Rückfluss während 2,5 Stunden, während welcher Zeit sich ein .OeI abscheidet, das nach dem Abkühlen auskristallisiert, Schmelzpunkt 162 -165 C. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril/Aether erhält man das reine Methylsulfat, Schmelzpunkt 169°-171°C.
C. 2-Cyano-5-tritylpyridin
Man löst 25,0 g l-Methoxy-3-tritylpyridiniummethylsulfat in 800 ml Wasser und gibt es tropfenweise unter Rühren in eine eisgekühlte Lösung von 13,5 g Natriumcyanid in 100 ml Wasser-, während man einen kräftigen Strom von Stickstoff durch die Mischung leitet. Man lässt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann den weissen Pestkörper ab. Umkristallisieren des
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November 2, I976 21072-E22 IKf et
2853138
Produktes aus Methanol ergibt ein reines 2-Cyano-5-trityl-<pyridin, Schmelzpunkt l80o-l82°C.
D. 5- (Tr ipheny !met hy!) -picolinsäure
kann nach Beispiel I5 Stufe B aus dem Produkt der obigen Reaktionsstufe C hergestellt werden. Schmelzpunkt 215°-217°C.
Beispiel' 21 5 - (TriphenyTme thy 1)-pi Colins äure
Man kühlt eine Mischung von 8,2 g 2-Styryl-5-(triphenylmethyl)-pyridin und 120 ml Aceton auf -100C und gibt langsam unter starkem Rühren 6,66 g feines Kaliumpermanganat portionsweise zu, während einem Zeitraum von 11/2 Stunden, wobei man die Temperatur unter -50C hält. Man lässt die Mischung bei -5°C während 15 Stunden stehen, filtriert und wäscht den Festkörper mit Chloroform, extrahiert dreimal mit 150 ml kochendem Wasser. Man säuert die wässerigen Extrakte mit Salzsäure an, extrahiert mit Aether, verwirft die Aetherextrakte, stellt die wässerige Phase auf einen pH-Wert von 2,5 ein, filtriert und trocknet die ausgefällte Säure, die man aus Benzol umkristallisiert, wodurch man das Produkt dieses Beispieles mit einem Schmelzpunkt von 215°-217°C erhält.
Beispiel 22 5-(Triphenylmethyl)-picolinsäure
Man erhitzt eine Mischung von l8 g 2-Methyl-5-(triphenylmethyl)-pyridin, 1 Liter Wasser und 9 g Kaliumpermanganat auf einem Dampfbad während ungefähr 3 Stunden bis die Reaktionsmischung farblos ist,- Man gibt 9 g Kalium-
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November 2, 1976
21077-E23
IK/cf
permanganat/200 ml Wasser zu und erhitzt die Reaktionsmischung weiter während ungefähr 5 Stunden bis die Mischung farblos ist. Man filtriert, wäscht sorgfältig mit heissem Wasser (7O°-9O°C)yvereinigt das Filtrat und die Waschwasser, kühlt auf^ungefähr 25 C ab, säuert mit Salzsäure an und scheidet das Produkt dieses Beispieles durch Filtrieren ab, Schmelzpunkt 215°-217°C. ,.
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Claims (13)

  1. PATENTANSPRUECHE
    (D
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
    Q Hydroxy, Alkoxy, Cyanoalkoxy, GIyeeryloxy,-^g -O-Alkylen-NRyRg oder -NRy-Alkylen-OH bedeutet; Ry und Rg, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder Alkyl sind oder R~ und Rg zusammen mit dem Amidostickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der aus 5 bis 7 Ringgliedern besteht und ein zweites Heteroatom enthalten kann, das Sauerstoff oder Stickstoff ist;
    Rc Wasserstoff ,eine Diphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel
    (II)
    oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen Formol
    „4111)
    ORIGINAL
    -46-
    709823/1021
    November 2, 1976
    21O7X-2
    IK/cf
    bedeutet, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl oder Phenyl bedeutet und R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist;
    und, wenn R1- Wasserstoff ist, R, und Rg Wasserstoff sind und Rj1 eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) ist;
    und, wenn Rc die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R^ und Rg Wasserstoff sind und R^ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder eine Diphenylmethylgruppe der oben definierten allgemeinen Formel (II) bedeutet;
    und, wenn Rc die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R^, R^ und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R-^, R4 und Rg Niedrigalkyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind.
  2. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, worin Q Hydroxy, Alkoxy, Cyanoalkoxy, Glyceryloxy oder NH2 ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten;
    Rc, Wasserstoff, eine Diphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel (II) oder eine Triphenylmethylgruppe der allgemeinen Formel (III) ist, worin R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, Trifluormethyl oder Phenyl ist und Rg Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
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    November" 2., 1976
    21O7X-3 IK/cf
    und j wenn R1-"Wasserstoff ist, IU und Rg Wasserstoff bedeuten und Rj, eine Dipnenylmethylgruppe der oben: definierten allgemeinen Formel (II) ist; '
    und, wenn R^ die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten und R^ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet;
    und, wenn Rc die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R-z, R4 und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R-^5 ■ Rij und Rg Alkyl mit 1 bis β Kohlenstoffatomen ist und die beiden anderen Wasserstoff sind.
  3. 3) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Q Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, OCH2CN, NH2 oder Glyceryloxy ist, R1 Wasserstoff, Halogen oder Phenyl ist.
  4. 4) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3S worin R1- Wasserstoff, die Diphenylmethylgruppe (II) oder die' Triphenylmethylgruppe (III) ist, worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Phenyl bedeutet und Rg Wasserstoff, Methyl oder■ Aethyl ist;
    und, wenn Rt die Diphenylmethylgruppe (II) ist, R^ und Rg Wasserstoff sind und R-2 Wasserstoff oder die Diphenylmethyrgruppe (II) bedeutet;
    und, wenn R"cj die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R-^3 R^ ; und Rg Wasserstoff sind oder einer der Substituenten R^, Rty und Rg Methyl ist und die beiden anderen Wasserstoff sind,
    - 48 -
    7098 2 3/1021
    Novembez1 2, 19
    21C7X-4
    IK/of
  5. 5) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R-, Wasserstoff oder Chlor ist.
  6. 6) Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 53 worin
    Q Hydroxy oder Isopropoxy ist, Rc. die Diphenylmethylgruppe (II) oder die Triphenylmethylgruppe (III) bedeutet, worin R-J^ und Rq Wasserstoff sind,
    und, wenn R^ die Diphenylmethylgruppe ist, R^ und Rg Wasserstoff bedeuten und R-z Wasserstoff oder die Diphenylmethylgruppe (II) bedeutet,
    und ,wenn Rc die Triphenylmethylgruppe (III) ist, R-^, R^ und Rg Wasserstoff sind.
  7. 7) Verbindung nach Anspruch 1, 5-Tritylpicolinsäure oder deren Salz.
  8. 8) Verbindung nach Anspruch 1, 5-[a(4-Chlorphenyl)-benzyl]-picolinsäure oder deren Salz.
  9. 9) Verbindung nach Anspruch 1, 5-Triphenylmethylpicolinsäurecyanomethylester.
  10. 10) Verbindung nach Anspruch 1, 5-Triphenylmethylpicolinsäuremethyl- oder glycerolester.
  11. 11) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in der Form des Diäthanolaminsalzes vorliegt.
    - 49 -
    709823/1021
    November 2, 1976 21OYX-5
    τκ/.if
  12. 12) Verfahren zur Herstellung eines Picolinsäurederivates der allgemeinen Formel (I), definiert in einem der Ansprüche 1 bis -11, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der folgenden Verfahren (a) bis (f) anwendet:
    a) Hydrolyse eines 2-Cyanopyridins der allgemeinen Formel (V)
    Rc
    CN
    (V)3
    worin FU, R^, R^ und Rg wie oben definiert sind, wodurch die entsprechende Säure der Formel (I) erhalten wird, worin Q Hydroxy ist und R^, R^, R1- und Rg wie oben definiert sind;
    b) Hydrolyse eines 2-Cyanopyridins der oben definierten allgemeinen Formel (V) unter milden Bedingungen, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Q NH2 ist und R^, R4, R5 und Rg wie oben definiert sind;
    c) Umsetzung eines 4-Benzhydrylpyridins (XIII) mit Formamid in Gegenwart von Eisen-II-sulfat und einem Peroxid zum entsprechenden ^-Benzhydrylpicolinamid (XIV),
    (XIII)
    (XIV)
    CONH
    - 50 -
    709 823/1021
    November 2, 1976
    21O7X-6
    IK/ of
    - a.
    xvorin R]_ und Rg wie oben definiert sind;
    d) Hydrolyse eines Alkylidendioxypropylesters einer Picolinsäure der allgemeinen Formel (XV)
    R1,
    COOCH2 - CH - CH2 0 0
    (XV)9
    1IO
    worin R-,, R^3 R^ und Rg wie oben definiert sind und R10 und R^1 Niedrigalkyl sind^ zum entsprechenden Glycerolester;
    e) Oxidation eines 2-Methylpyridins der allgemeinen Formel (XVI)
    (XVI),
    worin R,, Rj,, Rj- und Rg wie oben definiert sind, zur entsprechenden Picolinsäure;
    f) Oxidation eines 2-Styrylpyridins der allgemeinen Formel (XVII)
    CH = CH-
    \N
    (XVII),
    709823/1021
    November 2, 1976
    21C7X-?
    TK/cf
    worin R-,, R^, R^ und Rg wie oben definiert sind, zur entsprechenden Picolinsäure;
    und gewünsentenfalls eine oder mehrere der folgenden Nachbehandlungen (i) bis (vi) anschliesst:
    i) Ueberführen der Verbindung (I) in ihr Salz; ii) Freisetzen der Verbindung (I) aus ihrem Salz;
    üi) Ueberführen der Verbindung (I), worin Q Hydroxy ist, in die Verbindung (I.), worin Q Alkoxy, Cyanoalkoxy,*
    iv) Ueberführen der Verbindung(l),worin Q Cyanoalkoxy (die Alkoxygruppe enthält bis zu 6 Kohlenstoffatome), worin die Cyanogruppe an das Kohlenstoffatom der 1-Stellung gebunden ist (i.e. -O-CH Alkyl), vorzugsweise Cyanomethoxy, ist, in die Verbindung der Formel (I), worin Q Alkoxy, -NRyRg, -O-Alkylen-NRyRß oder -NRy-Alkylen-OH ist;
    v) Ueberführen der Verbindung (I), worin Q Hydroxy ista in die Verbindung (I), worin Q -NRyRo ist;
    vi) Ueberführen der Verbindung (I), worin Q von Hydroxy verschieden ist, insbesondere NRJIo, vorzugsweise NHp, istain die Verbindung (I), worin Q Hydroxy ist, durch Hydrolyse unter vorzugsweise sauren Bedingungen.
  13. 13) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern.
    ♦Glyceryloxy oder'-O-Alkylen-NR-Rg ist;
    ~52~ 709823/1021
    November 2, 1976 21O7X-8
    IK/cf
    Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
    bis 11 in eine für pharmazeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
    "53~ 709823/1021
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