DE2652568A1 - Verfahren zur herstellung von benzazocinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzazocinderivaten

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DE2652568A1
DE2652568A1 DE19762652568 DE2652568A DE2652568A1 DE 2652568 A1 DE2652568 A1 DE 2652568A1 DE 19762652568 DE19762652568 DE 19762652568 DE 2652568 A DE2652568 A DE 2652568A DE 2652568 A1 DE2652568 A1 DE 2652568A1
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benzazocine
acid
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die -vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CH
\ R,
worin R,, R?, R~ und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl und R5 niederes Alkyl darstellen, und wobei, falls R4 und R5 voneinander verschieden und/oder R_ und R3 voneinander verschiedene Alkylreste sind, die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen können,
und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Dieses Ver-
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fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ^^ y~~X
worin X und Y Cyan oder Aminomethyl und Rg niederes Alkyl darstellen und R4 und R5 obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 25O°C, unter einem Druck zwischen etwa 10 und 100 bar Wasserstoff, in Gegenwart eines Nickel- und/oder Kobalt-Katalysators mit einem Alkohol der Formel
worin R2 und R, obige Bedeutung haben,
reagieren lässt und dass man für den Fall, dass eine Verbindung der Formel I erhalten werden soll, worin R, Wasserstoff bedeutet, die erhaltene Verbindung oder ein Säureadditionssalz hiervon O-dealkyliert und, in beliebiger Reihenfolge, gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und, gewünschtenfalls, eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Ausdruck "niederes Alkyl", allein oder in Zusammensetzungen, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl oder dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren, wie z.B. Chlor- oder
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Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Perchlorsäure und dergleichen.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können genannt werden:
rac.-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl—3-benzazocin,
rac. 3,6-Diäthyl-l,2,3,4,5,ömethyl-3-benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-S-methoxy-ö-methyl-3-propyl-3-"benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro—3-isopropyl-8-methoxy-6-methyl-3-"benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahy&ro-3-bu.tyl-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l, 2,3,4,5, ö-hexahydro^-isobutyl-e-methoxy-
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl 3-(l-methylpropyl)-3-benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-S-methoxy-ö-methyl 3-pentyl-3-benzazocin,
rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-kydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazoein,
(+)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethy1-3-benzazoein,
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-Jr-
1,2,3,4,5, 6-Hexahydro-8--hydroxy-3, 6,6-trimethyl--3-benzazocin,
und dergleichen.
Bisher konnten N-substituierte Benzazocine nur auf komplizierte Weise und mit schlechter Ausbeute hergestellt werden. So ist "beispielsweise aus der "belgischen Patentschrift Nr. 806 387 bereits ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bekannt. Bei diesem bekannten Verfahren wird zunächst eine Aminosäure, nämlich ein l-(2-Carboxymethyl-5-niederalkoxyphenyl)-l,l,-di-niederalkyl^3-propylainin-Derivat zu einem lactam, nämlich einem 6,6-M-niederalkyl-8-niederalkoxy-l ,4,5,6-tetrahydro-3-benzazocin-2(3H)-on-Derivat cyclisierü und letzteres dann zum entsprechenden N-unsubstituierten 1»2,3,4,5,6-Hexahydro-8-niederalkoxy-6,6-di-niederalkyl-3-benzazocin reduziert, welches dann zum entsprechenden 1,2,3,4,5,ö-Hexahydro-S-niederalkoxy-3,6, ö-tri-niederalkyl^-benzazocin N-alkyliert wird. Bei "diesem bekannten Verfahren ist die G-esamtausbeute an letzterem Produkt ■sehr niedrig. Im Gegensatz zu diesem bekannten Verfahren wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren eiri Dinitril, ein Diamin oder ein Aminonitril der Formel II in selir einfacher Weise und
mit hoher Ausbeute in einem Schritt zum erwünschten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-niederalkoxy-3,6,6-tri-niederalkyl-3-benzazoein der Formel I übergeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise ausgehend von bekannten Verbindungen hergestellt werden. So kann man beispielsweise ein Säurehalogenid, z.B. das Säurechlorid, einer Säure der Formel
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COOH
IV
worin R., Rj- und Rg obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel, z.B. mit ffatriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. Diäthylenglycoldimethyläther, zu einem Alkohol der Formel
CH2-OH
umsetzen, den in letzterem enthaltenen Hydroxymethylrest mittels einer Halogenwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Benzol, durch einen Halomethylrest ersetzen und das erhaltene Halogenid mit einem Alkalimetallcyanid in einem Lösungsmittel, z.B. Natriumcyanid in Dime thy lsulfosyd, in das entsprechende Dinitril der Formel II, worin X und T Cyan darstellen, überführen. Man kann das Dinitril mit einem Katalysator, z.B. Raney-Uiekel, in ammoniakalischem Milieu, z.B. in ammoniakalischem Methanol, zur entsprechenden "Verbindung der Formel II, worin X Cyan und Y Aminomethyl darstellen, bzw. zum entsprechenden Diamin der Formel II, worin X und T Aminomethyl darstellen, hydrieren.
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-fr-
Als Beispiele von Ausgangsmaterialien der Formel II können
5_ (2-Cyanmethyl-5-met]ioxyphenyl }-3-methyl-pentanonitril und
2-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-2-methyl-butanonitril genannt werden.
Als Beispiele von Alkoholen der Formel III können Methanol, Aethanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 1- oder 3-Methylpropanol genannt werden.
Als Beispiele von in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Nickel- und/oder Kobalt-Katalysatoren können Raney-Nickel, Raney-Kobalt und die Nickel-Fällungskatalysatoren genannt werden. Die besten Ausbeuten werden mit Raney-Nickel erhalten.
Die Mengenverhältnisse zwischen dem Ausgangsmaterial der Formel II, dem Alkanol der Formel III und. dem Katalysator sind nicht kritisch. Zweckmässig werden jedoch etwa 1 bis 50, vorzugsweise etwa 5 bis 20, Gewichtsteile der Verbindung der Formel II für 100 Gewichtsteile des Reaktionsgemisches und von etwa 1 bis 10, vorzugsweise etwa 5> Gewichtsteile des Katalysators für 100 Gewichtsteile der Verbindung der Formel II verwendet.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann kontinuierlich oder diskontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II bei einer Temperatur zwischen etwa 140 und 2350C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 180 und'22O0C, unter einem Druck zwischen etwa 15 und 50 bar Wasserstoff, vorzugsweise unter
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-r-
einem Druck von etwa 30 bar Wasserstoff, mit Raney-nickel behandelt. Um optimale Ausbeuten zu erhalten, sollte der verwendete Autoklav innerhalb von 15 Minuten, vorzugsweise zwischen 4 und 8 Minuten, auf die erforderliche Reaktionstemperatur gebracht werden.
Als Ausgangsmaterial der Formel II wird vorzugsweise ein solches verwendet, in dem X und Γ Cyan darstellen, insbesondere 3- ^-Cyanmethyl-^-methoxypheriyl) -3-methyl-pentanonitril. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindunsgemässen Verfahrens wird letzteres Dinitril mit Methanol bei etwa 2200C unter einem Wasserstoffdruck von etwa 30 bar in Gegenwart von Raney-rNickel umgesetzt.
Die O-Dealkylierung einer Verbindung der Formel I, worin R, niederes Alkyl darstellt, oder eines Säureadditionssalzes hiervon kann mit einem ätherspaltenden Mittel, wie beispielsweise einer wässrigen Säure, z.B. Bromwasserstoffsäure, einer Lewis-Säure, z.B. Bortribromid, oder Pyridinhydrochlorid,durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur bis auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, ausgenommen wenn Bortribromid verwendet wird, wobei niedere Temperaturen,z.B. -200C, angewendet werden.
Eine nach dem erfindungsganässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann beispielsweise durch Filtrierung über neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Toluol oder Benzol als Lösungsmittel gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R4 und R5 voneinander verschieden und/oder R2 und R3 voneinander verschiedene Alkylreste sind, können als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. Falls ein optischer Antipode anstelle eines •Racemates gewünscht wird, können einige der Zwischenprodukte, z.B. die Verbindungen der Formel II oder IV, oder die Produkte der Formel I in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden, z.B. durch Bildung von diastereomeren Salzen«, So kann beispielsweise die Auftrennung durch Behandlung des racemischen Gemisches
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einer Verbindung der Formel I oder II mit einer optisch aktiven Säure erfolgen. Zur Trennung der optischen Isomeren geeignete Säuren sind beispielsweise Weinsäure, Camphersulfonsäure, di-(p-Tolyl)-weinsäure, (-)-di-O-Isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure, [(-)-DAGj und dgl. Die Umsetzung zwischen dem racemischen Gemisch und der optisch aktiven Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wie beispielsweise Methanol, Aethanol, Propanol, Aceton, Acetonitril, Aethylacetat und dgl. Die so erhaltenen diastereomeren Salze können zufolge verschiedener Löslichkeit, Kristallbildung etc., voneinander getrennt werden. Die Abtrennung wird unter Verwendung üblicher Methoden, beispielsweise fraktionierter Kristallisation und dgl., durchgeführt. Nach der Trennung können die erhaltenen diastereomeren Salze durch Behandlung mit Base in die entsprechenden optisch aktiven Basen übergeführt werden. Geeignete Basen hierfür sind z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Calciumhydroxid und Ammoniumhydroxid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und die Säureadditionssalze hiervon sind pharmakologisch wirksam. Als besonders wertvoll im Hinblick auf ihre hohe analgetische Wirksamkeit haben sich die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff darstellt, z.B. rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin und dessen (+)-Antipode, erwiesen.
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Beispiel 1
Herstellung von rac. 6-Aethyl-l,2/3/4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,G-dimethyl-^-benzazocin.
242 g 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-methyl-pentanonitril werden in 3500 ml Methanol gelöst, mit 25 g methanolfeuchtem Raney-Nickel versetzt und in einem schnell aufheizbaren Rührautoklaven (vgl. z.B. Chemie-Ing. Techn. Heft 22, 1974, (S. 963), unter einem Druck von 30 bar Wasserstoff, während ca. 8 Minuten auf 22O°C erwärmt und bei dieser Temperatur gelassen. Nach. 2 1/2 Stunden wird die Reakt ions lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und vom Katalysator filtriert und das klare, farblose Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei man das gewünschte Benzazocin in Form eines OeIs mit einer Ausbeute von 92 $ erhält.
Zur weiteren Reinigung wird das erhaltene OeI in Toluol aufgenommen und über Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält 213,5 g des obigen Benzazocins von 98$ Reinheit, was einer G-esamtausbeute von 84,6$ entspricht.
Es werden 2,5 g von diesem Benzazocin (bei Raumtemperatur in 25 ml absolutem Aethanol gelöst )mit 3 ml äthanolischer Salzsäurelösung versetzt. Die entstandene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Aceton gelöst und die Lösung im Tiefkühlschrank kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden filtriert, mit 2 ml Aceton und 4 ml η-Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Das erhaltene Benzazocin-hydrochlorid schmilzt bei 194-1950C.
Das im obigen Verfahren verwendete 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-"methyl-pentanonitril kann wie folgt hergestellt ■werden:
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- yo -
Eine Lösung von 100 g Natriumhydroxyd in 900 ml Wasser wird unter Rühren im Verlauf einer Stunde .einem Gemisch von 1361 g p-Anisaldehyd, 1000 g 3-Methyl-2-pentanon, 3000 ml Aethanol und 1300 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird auf 7 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 3 1 Toluol behandelt. Die organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene OeI wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 1484 g l-(4-Methoxypheriyl)-4-methyl-l-hexen-3-on in Form eines gelblichen OeIs.
Ein Gemisch von diesem OeI und 8 1 Aethanol wird unter Rühren in (fegenwart von 150 g Raney-Nickel hydriert. Ha Verlauf von Stunden werden 175 1 Wasserstoff aufgenommen. Das Gemisch wird vom Katalysator abfiltriert und von neuem mit I50 g wasserfeuchtem Raney—Nickel und 125 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt und hydriert. Dn Verlauf von 24 Stunden werden 175 1 Viasserstoff aufgenommen. Nach Abtrennen des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene OeI anschliessend destilliert, wobei man 1434 g 1-(4-Methoxyphenyl)-4-methyl-3-hexanol erhält.
Diese Substanz wird mit 2870 ml 85^-iger Phosphorsäure versetzt und 8 Stunden bei Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 10 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 4 1 Aethylacetat behandelt.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der erhaltene ölige Rückstand destilliert, wobei man l-Aethyl-7-methoxy-l-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin erhält.
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Ein Gemisch, von 600 g dieser Substanz und 3,8 1 Aethylacetat wird unter Rühren auf O0C gestellt. Änschliessend wird ein Gemisch 906 g Chromsäureanhydrid, 495 ml Wasser und 1330 ml Aethylaeetat innert etwa 2 Stunden so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 250C nicht übersteigt, lach, vollendeter Zugabe wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und das Reaktionsgemisch, auf 5 1 Eiswasser gegossen. Das Gemisch, wird dreimal in je 5 1 Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase nacheinander mit 7 1 3if Natriumhydroxydlösung, 5 1 gesättigter Hatriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 400C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man 4-Aethyl-6-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon erhält.
In 2,5 1 absolutem Aethanol werden 14,0 g Chlorwasserstoff eingeleitet. Unter Rühren werden 531 g 4-Aethyl-6-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon eingetragen. Unter Eis/ Wasserkühlung wird eine Lösung von 342 g Isoamylnitrit in 530 ml absolutem Aethanol innert ca. 2 Stunden so zugetropft, dass die Temperatur 2-50C beträgt. Änschliessend wird während 2 Stunden weitergerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und nacheinander mit wenig kaltem Diäthylather und η-Hexan gewaschen und bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 4-Aethyl-6-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-l,2-naphthochinon-2-oxim.Schmelzpunkt 1620C.
500 g dieser Substanz werden in einer Lösung von 280 g Hatriumhydroxyd in 2,5 1 Wasser gelöst. Der erhaltenen Lösung wird innerhalb von 50-60 Minuten eine Lösung von 587 g p-Toluolsulfochlorid in 2 1 Toluol so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 15°C nicht übersteigt. Änschliessend wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase nochmals mit 500 ml Toluol ausgeschüttelt, die organischen Phasen vereinigt und mit
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AC
300 ml Wasser ausgeschüttelt* Die vereinigten wässrigen Phasen werden unter Rühren langsam mit 1,2 1 6li-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3,0 gestellt. Der entstandene kristalline Niederschlag wird nach einer Stunde abgesaugt und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Das erhaltene Produkt wird getrocknet, wobei man 2-[(2-Gyan-l-äthyl-l-methyl)-äthyl]-4—methoxybenzoesäure in Eorm von "weissen Kristallen erhält. Smp. 105"1060C.
Einem G-emisch von 500 g dieser Substanz in 1,5 1 absolutem Benzol werden 360 g Thionylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückflusstemperatur gehalten. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand noch zweimal mit je 200 ml absolutem Benzol versetzt und das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 575 g öliges Säurechlorid erhält. Einem G-emisch von dieser Substanz in 2 1 Diäthyle nglyko ldime thy lather wird unter Rühren eine Suspension von 190 g Uatriumborhydrid in 2500 ml Diäthylenglykoldimethylather innert ca. 1 Stunde unter Eisbadkühlung so zugetropft, dass die Temperatur 30-350G beträgt. Anschliessend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Versetzen mit 70 ml Aceton und Rühren während 15 Minuten ifird das G-emisch auf 7 1 Eiswasser gegossen und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 300 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 300 ml Wasser versetzt, sodass der pH-Wert zwischen 4 und 5 liegt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 4 1 Aethylacetat behandelt. Die beiden Aethylacetatphasen werden mit 1 1 Wasser, 500 ml llä-liatriumhydroxydlösung und anschliessend mehrmals mit je 1 1 Yasser neutral gewaschen, das Lösungsmittel über Magnesiumsulfat getrocknet und zuerst unter vermindertem Druck und anschliessend im Hochvakuum abdestilliert, wobei man 402 g 3-(2—Hydroxymethyl-5-methoxypheny3)-3-methylpentanonitril in Form eines gelben OeIs erhält.
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Eine Lösung dieser Substanz in 1,.8 1 Benzol wird unter Rühren innert 15 Minuten zu 7,35 1 konzentrierter Chlorwasserstoff säure zugetropft. Es wird 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit 2,5 1 Benzol "behandelt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen. Das Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das lösungsmittel "bei 4O0O unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 366 g 3-(2-Ghlormethyl-5-methoxypheny])-3-methylpentanonitril in Form eines gelben OeIs.
Innert 30 Minuten wird eine Lösung von dieser Substanz in 1000 ml Dimethylsulfoxyd einem Gemisch von 102,3 g ÜTatriumcyanid und 1800 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft, sodass die Temperatur 350C nicht übersteigt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 5 1 Eiswasser gegossen und dreimal mit je 3 1 Toluol behandelt. Die einzelnen Toluolphasen werden dreimal mit je 1 1 Wasser gewaschen, vereinigt und über 100 g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel zuerst unter vermindertem Druck und anschliessend im Hochvakuum abdestilliert. Man erhält 92 g eines ,leicht orangen OeIs. Zur Reinigung wird dieses mittels 3000 g Aluminiumoxyd und 20 1 Toluol gereinigt, wobei man 235 g eines hellgelben OeIs erhält. Das erhaltene OeI wird mit 250 ml Isopropylather versetzt und über Facht bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit 50 ml η-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 230 g 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpentanonitril in Form farbloser Kristalle erhält. Smp. 47-480C.
Beispiel 2
Variante zur Herstellung von rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin.
Es werden 2,5 g 3-[2-(2-Aethylamino)-5-methoxyphenyl]-3-
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26S2568
methyl-pentylamin in 250 ml Methanol gelöst, mit 5 g methanolfeuchtem Raney-Nickel versetzt und im Rührautoklaven, unter einem Druck von 50 bar Wasserstoff, bei 2200C reagieren gelassen. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator filtriert und wie in Beispiel 1 ausgeführt aufgearbeitet. Man erhält 2,0 g des obigen Benzazocine.
Das weiter oben verwendete Ausgangsamin kann wie folgt hergestellt werden:
Bs werden 24 g 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-methyl-pentanonitril mit 5 g Raney-Nickel in einen Rührautoklaven gegeben und dem entstandenen Gemisch 2 1 flüssiger Ammoniak zugefügt. Dann lässt man 15 Stunden unter einem Druck von 20 bar Wasserstoff, bei 5O0C reagieren. Nach beendeter Reaktion wird der Ammoniak verdampft, der Rückstand in 500 ml Dioxan aufgenommen und vom Katalysator filtriert. Der zur Trockene eingedampfte Rückstand (22,8 g dunkelgelbes, viskoses OeI) wird zur. weiteren Reinigung destilliert. Man erhält 19,2 g Diamin.
Beispiel 3
In zu Beispiel 1 analoger Weise werden folgende Reaktionen durchgeführt:
a) Es werden 7,26 g 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxyphenyl)-J-methyl-pentanonitril (weiter unten "Dinitril" genannt) mit 800 ml Aethanol, in Gegenwart von 5 g aethanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar Wasserstoff, bei 1800C umgesetzt. Nach 2 1/2 Stunden erhält man 6 ,.4 g reines rac. 3,6-Diäthyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 174-1760C schmilzt.
b) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml n-Propanol, in Gegenwart von 5 g propanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30
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-MHr-
Wasserstoff, bei 1500C umgesetzt. Wach 4 1/2 Stunden erhält man 6,6 g reines rac. ö-Aethyl-l^^^^ö-hexahydro-S 6-methyl-3-propyl-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 183-1850C schmilzt.
c) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml Isopropanol, in Gegenwart von 5 g isopropanol-feuchtem Raney -Nickel, unter JO bar Wasserstoff, bei 1900C umgesetzt. Nach 6 Stunden erhält man
3.7 g reines rac. e-Aethyl-l^j^^^ö-hexahydro-^-isopropyl-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 145-1460C schmilzt.
d) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml n-Butanol, in Gegenwart von 5 g n-butanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar Wasserstoff, bei 14O0C umgesetzt. Nach 3 1/3 Stunden erhält man
7.8 g reines rac. ö-Aethyl-l^^^^jö-hexahydro^-butyl-S-methoxy-6-methyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 184-1850C schmilzt.
e) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml Isobutanol, in Gegenwart von 5 g isobutanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar Wasserstoff, bei 1800C umgesetzt. Nach 10 Stunden erhält man 5t5 S reines rac. e-Aethyl-l^^^^ö.-hexahydro^-isobutyl-8-methoxy-6-methyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 156-1570C schmilzt.
f) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml 2-JButanol, in Gegenwart von 5 g 2-butanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar Wasserstoff, bei 1800C umgesetzt. Nach 6 1/2 Stunden erhält man 2,6 g reines rac. ö-Aethyl-l^^^^jö-hexahydro-e-methoxy-6-methyl-3-(l-methylpropyl)-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 163-1640C schmilzt.
g) Es werden 7,26 g Dinitril mit 800 ml n-Pentanol, in Gegenwart von 5 g n-pentanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar
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-ψ-
Wasserstoff, bei 18O0C umgesetzt. Fach 14 Stunden erhält man 8,3 g reines rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5,ö-hexahydro-S-methoxy-6-methyl-3-pentyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 174-1750C schmilzt.
Beispiel 4
In zu Beispiel 2 analoger Weise werden 2,5 g rac. 3-[2-(2-Aethylamino)-5-methoxyphenyl]-3-methyl-pentylamin mit 250 ml Aethanol, in Gegenwart von 5 g aethanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 50 bar Wasserstoff, bei 2000C umgesetzt. Nach 1 1/2 Stunden erhält man 2,1 g reines Produkt, das mit dem in Beispiel 3a) hergestellten Benzazocin identisch ist.
Beispiel 5
In zu Beispiel 1 analoger Weise lässt man 5 g 3-(2-Cyanmethyl-5-methoxymethyl)-3-methyl-pentanonitril in Gegenwart von 5 g methanol-feuchtem Raney-Nickel, unter 30 bar Wasserstoff, bei 2200C, mit 800 ml Methanol reagieren. Each 30 Minuten beträgt die Ausbeute an rohem rac. 6-Aethyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin
Wird an Stelle von Raney-Nickel Raney-Kobalt als Katalysator verwendet, so ist die Ausbeute an rohem Benzazocin 50$ nach 3-stündiger Reaktion. Wird ein Nickel-Fällungskatalysator verwendet, so ist eine Ausbeute von 80$ nach 1-stündiger Reaktion erreicht.
Beispiel 6
Das nach Beispiel 1 hergestellte rac. 6-Aethy1—1,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-methoxy-3 ,ö-dimethyl^-benzazocin-hydrochlorid wird unter Verwendung von wässriger Bromwasserstoffsäure zum nicht kristallisierbaren rac. 6-Aethyl-l,2,3,4,5, ö-hexaliydro-S-hydroxy-
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a.0
3,6-dimethyl-3-t)enzazocin-hydrochlorid O-demethyliert; Schmelzpunkt des Perchlorates 174-1750C.
Seispiel 7
Das nach Beispiel 1 hergestellte rac.-6-Aethyl-l,2,3,4,5, 6-hexahydro-8-methoxy-3»6-dimethyl-3-'benzazocin wird unter Verwendung von (+)-di-(p-Tolyl) -weinsäure als Spaltungsagens, in die optischen Antipoden aufgespalten, welche dann in Form ihrer di-(p-Tolyl)-tartrate, nämlich dem (+)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-lDenzazocin-(+)-di-(p-iolyl)-tartrat [Schmelzpunkt 144-146° (Zersetzung);^],, der freien Base +23,1° (c = 4,02$)] und dem (-)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-methoxy-3,6-dimethyl-3-benzazocin-(-) -di- (p-tolyl)-tartrat [a]D der freien Base -23,2° (c = 3,86$)] isoliert werden.
Durch O-Demethylierung der diesen di-(p-Tolyl)-tartrate entsprechenden Basen mittels wässeriger Bromwasserstoffsäure erhält man das (+)-6-Aethyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydrozy-3,6-dimethyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 171-1720C
schmilzt und eine optische Drehung [a]^ von +26,0° (c = 1 in Methanol) hat.
Beispiel 8
In zu Beispiel 1 analoger Weise wird 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-8-metho:^-3,6,6-tr:ijnethyl-3-benzazocin, dessen Hydrochlorid bei 185-186,50C schmilzt, durch Umsetzung von 2-(2-Cyanmethyl-5~ meth0xyphenyi)-2-methyl-butanonitril mit Methanol hergestellt. Das erhaltene Benzazocin wird dann in zu Beispiel 6 analoger Weise zu !^^^^,e-Hexahydro-S-hydroxy^^je-trimethyl^- ■benzazocin-perchlorat vom Schmelzpunkt 238-2400C O-demethyliert.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    N-CH
    worin R,, Rj, R3 und R. unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl und R- niederes Alkyl darstellen, und worin, falls R4 und R5 voneinander verschieden und/oder R9 und R^ voneinander verschiedene Alkylreste sind, die Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen,
    und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    II
    worin X und Y Cyan oder Aminomethyl und Rg niederes Alkyl darstellen und R. und Rj- obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 250 C, unter eine Druck zwischen etwa 10 und 100 bar Wasserstoff, in Gegenwart eines Nickel- und/oder Kobalt-Katalysators mit einem Alkohol der Formel
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    ORIGlMAL SUSPECTED
    λ,
    R3
    worin R2 und R3 obige Bedeutung haben,
    reagieren lässt und dass man für den Fall, dass eine Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, worin R, Wasserstoff bedeutet, die erhaltene Verbindung oder ein Säureadditionssalz hiervon O-dealkyliert und, in beliebiger Reihenfolge, gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt und, gewünschtenfalls, eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass die erforderliche Reaktionstemperatur innerhalb von 15 Minuten erreicht wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erforderliche Reaktionstemperatur innerhalb von 4-8 Minuten erreicht wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa 140 und 235 C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 180 und 22O°C, durchführt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter einem Druck zwischen itwa 15 und 50 bar Wasserstoff, vorzugsweise unter einem Druck vor. etwa 30 bar Wasserstoff, durchführt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch qe.k»v:\- zeichnet, dass man Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X und Y Cyan darstellen, als Ausgangsmaterial verwendet.
    7 0 9 8 2 2/0987 original inspected
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(2-Gyanmethyl-5-methoxyphenyl)-3-methylpentanonltril als Ausgangsmaterial der Formel II und Methanol als Ausgangsmaterial der Formel III verwendet und die Umsetzung dieser Verbindungen bei etwa 22O°C, unter einem Druck von etwa 30 bar Wasserstoff, in Gegenwart von Raney-Nickel durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt 0-demethyliert.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die O-Demethylierung mit wässriger Bromwasserstoff säure durchgeführt wird.
    709822/09 87
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