DE2649143A1 - 9alpha-fluor-11beta-hydroxy-1'h- androsta eckige klammer auf 16,17 eckige klammer zu cyclopenten-3,3'-dione und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

9alpha-fluor-11beta-hydroxy-1'h- androsta eckige klammer auf 16,17 eckige klammer zu cyclopenten-3,3'-dione und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2649143A1
DE2649143A1 DE19762649143 DE2649143A DE2649143A1 DE 2649143 A1 DE2649143 A1 DE 2649143A1 DE 19762649143 DE19762649143 DE 19762649143 DE 2649143 A DE2649143 A DE 2649143A DE 2649143 A1 DE2649143 A1 DE 2649143A1
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DE19762649143
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Christopher M Cimarusti
Ravi Kannadikovilakom Varma
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

11 9oc-Fluor-11 ß-hydroxy-1 'H-androsta/T6,1 T/cyclopenten-3,3' dione und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 7- 11. 1975, V.St.A., Nr. 630 121
Die Erfindung betrifft den.in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R^ eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome oder eine oder zwei Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeuten. Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome· in Frage. Bevorzugt sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die Alkyl- und Alkoxyreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 1,2-Dehydroderivate sind wertvolle Arzneistoffe mit glucocortico-
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ORtQlNAL INSPECTED
ider und antiphlogistischer Wirkung. Sie können somit anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von rheumatoider Arthritis in gleicher Weise wie Hydrocortison gegeben werden. Die Verbindungen der Erfindung können ferner lokal anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, eingesetzt werden.
Die Arzneimittel können in üblichen Darreichungsformen hergestellt werden. Zur lokalen Verabfolgung werden Cremes oder Lotionen verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung können aus 1βα-Aroylsteroiden der allgemeinen Formel II
(II)
hergestellt werden. Die punktierte Linie in der 1,2-Stellung bedeutet die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umset-"zung eines Aldehyds der allgemeinen Formel III
H"S"R1 (in)
mit einem Steroid der allgemeinen Formel IV
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CH.
I 3
C=O
(IV)
hergestellt. Diese Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, und in Gegenwart von Natriumcyanid durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter einem Schutzgas bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 500C durchgeführt.
Die Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel II mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, liefert die entsprechenden Steroide der allgemeinen Formel I oder ihre 1,2-Deliydroderivate. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanols oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, und vorzugsweise unter einem Schutzgas und unter Rückfluß durchgeführt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
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-*- 2649H3 π
Beispiel 1
5f - (4-ChlorT3henvl)-9a--f luor-2', 3' -dihvdro-11 ß-hvdroxv-1' H-cyclopent/Τβ, 17/androst-4-en-5, 5' -dion Eine Lösung von 500 mg 16a-(4-Chlorbenzoyl)-9a-fluor-11ßhydroxypregn-4-en-3,20-dion in 15 ml Methanol und 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 40prozentiger Natronlauge versetzt, Ms der pH-¥ert der Lösung 9 bis 10 beträgt. Sodann wird die Lösung 7 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 850C (Badtemperatur) erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem 1:3-Gemisch von Hexan und Chloroform gelöst und an 50 g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Zunächst wird mit einem 1:3-Gemisch von Hexan und Chloroform und sodann mit einem 1:4-Gemisch von Hexan und Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 460 mg Rohprodukt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 230 mg der Titelverbindung vom F. 281 bis 282°C erhalten.
Beispiel 2
5»-(4-Bromphenvl)-9a:-fluor-2t ,3f-dihvdro-11ß-hvdroxy-11H-cvclopent/ΐβ,177androst-4-en-3.31-dion Eine Lösung von 900 mg 16a-(4-Brombenzoyl)-9a-fluor-11ß-hydroxypregn-4-en-3,20-dion in einem Gemisch von 20 ml Äthylen-
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glykoldimethyläther und 40 ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Durch Zusatz von 10 η Natronlauge wird der pH-Wert der Lösung auf 9 bis 10 eingestellt und das Gemisch weiter unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach 72 Stunden wird die Lösung abgekühlt, mit 1 η Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit einem 1:1-Gemisch von Äthylacetat und Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Ausbeute 0,9 g kristalline Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 520 mg vom F. 297 bis 2980C erhalten.
Beispiel 3
ftq-Fluor-2*, 3 f-dihvdro-11 ß-hydroxy- 5 ' -"phenvl-1' H-cvclopent-/T6,1?7androst-4-en-5.5' -dion
Eine Lösung von 3,68 g lea-Benzoyl-ga-fluor-Hß-hydroxypregn-4-en-3,20-dion in 300 ml eines 1 si-Gemisches von Methanol und Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 40prozentiger Natronlauge versetzt, bis der pH-Wert der Lösung 9 bis 10 beträgt. Sodann wird die Lösung 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas auf 85°C erhitzt und gerührt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 5prozentiger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet· und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem 1:4-Gemisch von Hexan und Chloroform gelöst und an 120 'g Kieselgel chromatographisch gereinigt. _j
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2649H3
Es wird mit einem 1:4-Gemisch von Hexan und Chloroform und schließlich mit reinem Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 2,7 g der Titelverbindung. Nach zweimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Chloroform werden 560 mg Produkt vom F. 290 bis 2910C erhalten.
Beispiele 4 bis 10
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der in Spalte I aufgeführten Steroide werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
Beispiel
16a-(4-Dimethylaminobenzoyl)-9a-fluor-11ßhydroxypregn-4-en-3,20-dion
16a—(2-Äthöxybenzoyl) 9a-fluor-11ß-hydroxypregn-4-en-3j 20-dion
9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-(3-methylbenzoyl)■ pregn-4-en-3,20-dion
9a-Fluor-16a-(4-f luorbenzoyl)-11ß-hydroxypregn-4-en-3,20-dion
9a-Fluor-11ß-hydroxy-16a-(1-naphthoyl)-pregn-4-en-3,20-dion II
5'-(4-Dimethylaminophenyl)-9cc-£luor-2 ·, 3! -dihydro-11 ßhydroxy-1'H-cyclopent/iö,17/ androst-4-en-3,3'-dion
5'-(2-Äthoxyphenyl)-9a-fluor-2',3'-dihydro-11ß-hydroxy-1fH-cyclopent/i6,17/androst-4-en-3,3'-dion
9a-Fluor-2«,3'-dihydro-11ßhydroxy-5'-(3-methylphenyl)-1'H-cyclopent/16,17/androst-4-en-3,3'-dion
9a-Fluor-5'-(4-fluorphenyl)-2·,3!-dihydro-11ß-hydroxy-1·H-cyclopent/16,12/androst-4-en-3,3'-dion
9a-Fluor-2',3'-dihydro-11ßhydroxy-5'-(1-naphthyl)-1'H-cyclopent/16,17/androst-4-en-3,3'-dion
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Beispiel
2649U3
! 9a-Fluor-11ß-hydroxy- 9(X-FIuOr^· ,3*-dihydro-11ß-
16α- (2-naphthoyl) -pregn- hydroxy-5' -Λ 2,-naphthyl) 4-en-3,20-dion 11H- cyclop ent/i 6,17Vandrost-
4-en-3,3!-dion
16a-(4-Brombenzoyl)-9a- 5!-(4ρ^
fluor-11ß-hydroxypregna- 2',3'-dihydro-11ß-hydroxy-1,4-dien-3,20-dion 1fH-cyclopent/16,17/andro-
sta-1,4-dien-3,3'-dion.
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Claims (6)

Patentansprüche
1. 9(X-FlUOr-11 ß-hydrpxy-1' H-androsta/ϊ 6,177cyclopenten-3,3'-dione der allgemeinen Formel I .
HC
und ihre 1,2-Dehydroderivate, in der FL, eine gegebenenfalls
durch ein oder zwei Halogenatome oder eine oder zwei Alkyl-,
Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R-] eine gegebenenfalls monosubstituierte Phenylgruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylgruppe darstellt.
4. 5'-(4-Chlorphenyl)-9a-fluor-2',3'-dihydro-11ß-hydroxy-1 fH-cyclopent/i6,1IZ7androst-4-en-3,3'-dion.
5♦ 5'-(4-Bromphenyl)-9a-fluor-2',3'-dihydro-11ß-hydroxy-1 *H-cyclopent/ϊ 6,177androst-4-en-3,31-dion.
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.*- 2649U3
6. 9oc-Fluor-2', 3' -dihydro-11 ß-hydroxy-5' -phenyl-1'H-cyclopent/T6,177androst-4-en-3,3f-dion.
7· Arzneimittel mit glucocorticoider und antiphio gis ti scher Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 6.
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DE19762649143 1975-11-07 1976-10-28 9alpha-fluor-11beta-hydroxy-1'h- androsta eckige klammer auf 16,17 eckige klammer zu cyclopenten-3,3'-dione und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2649143A1 (de)

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