DE2647642A1

DE2647642A1 - Verfahren zur herstellung von beta-dihydrothebain

Info

Publication number: DE2647642A1
Application number: DE19762647642
Authority: DE
Inventors: David Edward Portlock
Original assignee: Sharps Associates
Current assignee: Sharps Associates
Priority date: 1975-10-22
Filing date: 1976-10-21
Publication date: 1977-05-12
Also published as: US4025521A; ZA765917B; NO763587L; DK477076A; BE847512A; SE7611722L; US4075132A; NL7611165A; FR2328709A1; JPS5283376A

Description

28 575 n/wa

SHARPS ASSOCIATES

Verfahren zur Herstellung von Beta -Dihydrothebain

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Beta -Dihydrothebain.

Beta -Dihydrothebain, welches die Strukturformel

N-CH,

(D

OCH,

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aufweist, stellt allgemein einen Vertreter der Morphinalkaloide dar und ist insbesondere ein Thebain-Derivat. Das natürliche Alkaloid Thebain besitzt die folgende Struktur:

N-CH.

(II)

OCH.

In den Formeln ι und ii , wie auch sonst in dieser Anmeldung, bedeutet die gestrichelte Linie eine kovalente Bindung, die sich unterhalb der Ebene eines Bezugsatoms erstreckt, während eine keilförmige oder stark akzentuierte Linie eine kovalente Bindung bedeutet, die sich oberhalb dieser Ebene erstreckt. Sowohl ß-Dihydrothebain und Thebain stellen wichtige Zwischenprodukte in der Synthese analgetischer, narkotischer Antagonxstenverbxndungen dar. Eine ausführliche Übersicht über das Gebiet findet sich in: Bentley, K.W., The Chemistry of the Morphine Alkaloids, Chapters XII und XV, London, Oxford, 1954; und Bentley, K.W., "The Morphine Alkaloids", in: The Alkaloids, Vol. XIIi, Manske, R.H.F. (Herausgeber), Kapitel 1, New York, Academic Press, 1971.

Schmid und Karrer (HeIv. Chim. Acta, 33:873 (1950); nachstehend "Schmid" ) berichten, dass die Reduktion von Thebain mit LiAlH. in Benzol und Äther in 42 %-iger Ausbeute zu ß-Dihydrothebain führt.

Bentley, Lewis and Taylor (J.Chem.Soc. C, 1945 (1969)nachstehend "Bentley i" ) stellen jedoch fest, dass die Schmid-Reaktion

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in nicht befriedigender Weise verläuft. Grosse Mengen an Thebain bleiben selbst bei Reaktionsdauern von mehr als 48 Stunden unumgesetzt; das Verfahren führt zu von ß-Dihydrothebain verschiedenen phenolischen Produkten und die von Schmid angegebene Ausbeute ist nicht reproduzierbar.

Bentley ι beschreibt weiter die Ergebnisse von Reduktionsstudien von Thebain unter Verwendung von Gemischen von LiAlH* und AICIt. Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid ergeben bei den jeweiligen Verhältnissen von 1:1, 1:3 oder 1:4 Neodihydrothebain

(in)

OCH,

als Hauptprodukt und Spuren von Thebain-A-enolmethyläther

N-CH.

(IV)

OCH,

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Andererseits ergeben LiAlH^ und AlCl₃ bei den jeweiligen Verhältnissen von 4:1 oder 3:1 Thebainon-A-enol-methyläther, IV₇als Hauptprodukt und Spuren von Neohydrothebain (in) , ß-Dihydrothebain (ii) und eine nicht identifizierte C-4 Phenolverbindung.

Bentley, Robinson und Wain (J. Chem. Soc, 958 ,/Ϊ9427; nachstehend "Bentley 11 " klären die Struktur von Dihydrothebain-0

N-CH.

OCH

auf und berichten, dass die Reaktion von Thebain mit Natrium in flüssigem Ammoniak in 95 %-iger Ausbeute zu Dihydrothebain-jzS ohne Spur des ß-Dihydrothebainisomeren führt.

Birch und Friton (Aust. J. Chem., 22 :971 bei 972 ,/T9667; nachstehend "Birch" ) geben an, dass: "Reduktion von Thebain mit Natrium in flüssigem Ammoniak öffnet den Ätherring, das resultierende Methoxycyclohexadin /_d. h. Dihydrothebain-^/ unkonjugierte Doppelbindungen aufweist, die durch die üblichen basischen Reagentien nicht leicht konjugiert werden können. ^Hervorhebung hinzugefügt/." Die Birch Entgegenhaltung gibt somit an, dass die Isomerisierung von Dihydro-thebain-phenyl (V) zu ß-Dihydrothebain (i) mit Alkalimetallamxden in flüssigem Ammoniak nicht erfolgt.

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. G.

Tabelle A stellt eine Übersicht über den vorstehend angeführten Stand der Technik dar. Diese Analyse des Standes der Technik zeigt somit, dass derzeit kein einfaches zufriedenstellendes Verfahren zur Herstellung von ß-Dihydrothebain mit relativ guten Ausbeuten existiert.

Gemäss der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von ß-Dihydrothebain durch Umsetzung von Thebain (ii) mit Kalium in flüssigem Ammoniak in Abwesenheit von Katalysatoren oder durch Umsetzung von Dihydrothebain-0 (V) mit Kalium in Gegenwart eines Katalysators geschaffen. Wenn Thebain als Ausgangsmaterial verwendet wird, ergibt das Verfahren dessen 95 %-ige Umwandlung und führt zu einem 1:1 Reaktionsgemisch aus ß-Dihydrothebain und Dihydrothebain-0 . Wenn Dihydrothebain-0 die Ausgangsverbindung darste11t,werden nach dem Verfahren 50 % jener Verbindung zu ß-Dihydrothebain umgewandelt; Nebenreaktionen laufen nicht ab.

Das Verfahren ist unkompliziert. Thebain (ii) wird zu einer Lösung von Kalium in einem Überschuss von flüssigem Ammoniak hinzugefügt; es werden 1 bis 3 Äquivalente an Kalium zu einem Äquivalent Ausgangsmaterial verwendet, wenngleich 2,3 Äquivalente des erstgenannten bevorzugt sind. Die Reaktion wird während eines Zeitraums von etwa 0,5 bis 3 Stunden ablaufen gelassen, wobei dieser Zeitraum eher einen angenehmen als einen kritischen Bereich darstellt. Die Reaktion erfolgt naturgemäss in den Temperaturbereichen des flüssigen Ammoniakmediums von etwa -78 bis etwa -33 C. Nach Beendigung der Reaktion wird das nicht verwendete

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Tabelle A

Zusammensetzung der durch den Stand der Technik bekannten Reaktionen

Druckschrift	Ausgangsmaterial	Reaktanten	Produkt
Schmid	Thebain (ii)	LiAlH₄	ß-Dihydrothebain (42 %)*
Bentley I	Dihydrothebain-φ (V)	LiAlH₄ - AlCl₃ (1:1, 1:3 oder 1:4)	Neodihydrothebain (in) und Spur an Thebainon-A- enolmethyläther (iv)
Bentley II	LiAlH₄ - AlCl₃ (4:1 oder 3:1)	Neohydrothebain (in) und Spur an ß-Dihydro thebain (I)
Birch·	Na - fl. NH₃	Dihydrothebain-Φ (V)
Na - fl. NH₃	keines

* durch Bentley ι bezweifelt

ro

CD CO

ro

-w-

Kalium, sofern solches vorliegt, durch Zugabe einer kleinen Menge eines beliebigen geeigneten organischen Reagenzes, wie Äthanol oder Diäthyläther, entfernt. ß-Dihydrothebain wird aus dem neutralisierten Reaktionsgemisch leicht durch ein geeignetes organisches Lösungsmittel für jene Verbindung isoliert. Derartige Lösungsmittel sind durch den Stand der Technik gut bekannt, da sie in den angeführten Druckschriften beschrieben sind. Die Verwendung von Kalium ohne Katalyse (z.B. durch Eisen(III)kation) stellt einen Schlüsselfaktor in dem Verfahren dar.

Vergleichende Untersuchungen der Reaktion von Thebain mit verwandten Elementen, z.B. Lithium, Natrium oder Kalzium, oder mit Kalium, katalysiert durch Eisen(III)chlorid, zeigen, dass die Reaktion zu Dihydrothebain-jzS anstelle zu ß-Dihydrothebain führt. In dem nachstehenden Beispiel 3 sind die Details der Vergleichsversuche mit dem Verfahren angegeben, wobei die Ergebnisse dieser Versuche in Tabelle B zusammengefasst sind.

Tabelle B

Reaktion von Thebain mit Alkalielementen in flüssigem Ammoniak

Beispiel Element Äquivalente Umgewandeltes % ι % V Nr. Thebain-%

1	K
1	K
3A	Ca
3B	Li
3C	K/FeCl,
——	Na**

1,0	50*	50	50
2,3	95	50	50
2,3	50*	0	100
2,3	62	0	100
2,3	95	0	100
2,3	95	0	100

50 % an unumgesetztem Thebain wiedergewonnen in Bentley Ii angeführte Ergebnisse

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In alternativer Weise wird Dihydrothebain-0 (V) zu einer Lösung von Kalium in einem Überschuss an flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Katalysators, wie Fe(NO.,) _.9H₉O, FeCl., oder ähnlichen bekannten Katalysatoren, vgl. beispielsweise Fieser L.F. und Fieser M., Reagents for Organic Synthesis, Vol. I, New York, J. Wiley & Sons, 1967, hinzugegeben. Drei bis fünf Äquivalente an Kalium zu einem Äquivalent an Dihydrothebain-(z5 werden verwendet, wenngleich drei Äquivalente des erstgenannten bevorzugt sind. Die Reaktionsparameter, wie Temperatur und Reaktionszeit und die Lösungsmittel zur Isolierung des Reaktionsproduktes, ß-Dihydrothebain, sind mit den vorstehend angeführten identisch. Details der Reaktion werden in dem nachstehenden Beispiel 2 angeführt.

Durch das beschriebene Verfahren wird daher in bequemer und verlässlicher Weise eine praktisch quantitative Umwandlung von Thebain oder Dihydrothebain-szS zu ß-Dihydrothebain in überraschend hoher Ausbeute erreicht.

Nachstehend werden bevorzugte Ausführungsformen beschrieben:

BEISPIEL 1:

Reaktion von Thebain mit elementarem Kalium in flüssigem Ammoniak in Abwesenheit von Katalysator.

Die in der nachstehenden Methodik verwendete Vorrichtung stellte einen 1-Liter-Dreihalskolben dar, der ausgerüstet war mit: einem mechanischen Rührer,einem Rückflusskühler, der wiederum

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~. Cf —

-40 ·

mit einem Trockenrohr (KOH) ausgerüstet war, einem Glasschliff stopfen und einem Heizmantel zur Isolierung. Etwa 600 ml flüssiger Ammoniak wurden in den Kolben eingeführt; 44,0 g (0,141 mol) Thebain wurden sodann zu dem Ammoniak hinzugegeben, was zu einem sandfarbenen Gemisch führte. Unter Rührung des Gemisches wurden 12,6 g (0,322 mol; 2,3 Äquivalente) elementares Kalium langsam hinzugegeben (0,5 bis 3 Stunden). Bei Zufügung des Kaliums wurde das resultierende Gemisch zunächst orangefarben, was sich allmählich dunkelrot verfärbte. Das Reaktxonsgemisch wurde sodann während einer Stunde gerührt, wobei dieser Zeitraum bequem, nicht jedoch kritisch war. Die Reaktion wurde sodann durch Zufügung von 24 ml absolutem Äthanol abgebrochen, was zu einer dunkelbraunen Lösung führte. Die Lösung wurde während einer weiteren halben Stunde gerührt und der Ammoniak wurde über Nacht verdampfen gelassen. Weder die Reaktionszeit noch die Methodik der Eliminierung des flüssigen Ammoniaks sind für das Verfahren kritisch; der Ammoniak könnte beispielsweise durch kontrolliertes Erhitzen vertrieben worden sein. Nach Verdampfung des Ammoniaks wurden 500 g gebrochenes Eis und 150 ml Wasser langsam zu dem Reaktxonsgemisch hinzugegeben, welches sodann eine grüne Farbe annahm. Das Gemisch wurde sodann mit festem Kohlendioxid behandelt, welches die Reaktionsprodukte aus den Gemischen ausfällte. Zwei Liter Äther wurden sodann zu dem Gemisch hinzugegeben; eine sehr kleine Zwischenschicht wurde durch Schwerkraft filtriert und die Schichten getrennt. Die Ätherschicht wurde viermal mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO_n) und unter Erhalt eines geIb-bräunliehen Schaumes konzentriert. Letzterer wurde unter Hochvakuum getrocknet und es wurden 35,7 g eines gelb-braunen Pulvers erhalten. Durch magnetische

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- Vir-

Kernresonanzanalyse (NMR) zeigte sich, dass es ein 1:1 Gemisch aus ß-Dihydrothebaxn (Olefin-Protonen: d, 1H, 5,73 ppm; und d, 1H, 4,80 ppm) und Dihydrothebain-0 (Olefin-Protonen: s, 1H, 6,10 ppm und t, 1H, 5,57 ppm) darstellte. Das Gemisch wurde in 250 ml Ligroin (Siedepunkt 63 bis 75°C) am Sieden erhitzt und sodann wurde Äthylacetat bis zur vollständigen Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde noch in der Hitze filtriert und das Filtrat wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. 15 g (24 % gesamt- Ausbeute) an ß-Dihydrothebain (frei von Dihydrothebain-(z5 gemäss NMR-Analyse) wurden hiernach erhalten .

Bei Verwendung von 5,48 g (1 Äquivalent) Kalium in dem vorstehend angeführten Verfahren ergab sich eine 1:1 Mischung aus ß-Dihydrothebain und Dihydrothebaxn-^ , wobei jedoch lediglich 50 % des Thebains reduziert wurden.

BEISPIEL 2:

Reaktion von Dihydrothebaxn-^ mit Kalium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Katalysator.

Die in diesem Beispiel verwendete Vorrichtung ähnelte der in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen, mit der Ausnahme jedoch, dass ein 100 ml-Kolben eingesetzt wurde. Etwa 65 ml flüssiger Ammoniak und eine katalytische Menge an Fe(NO₃)₃*9H₂O wurden in den Kolben eingegeben, wonach langsam 750 mg (19,2 mmol; 3 Äquivalente) an Kalium hinzugefügt wurden. Die resultierende Lösung, die eine stahlgraue Farbe aufwies, wurde sodann während etwa 1/2 Stunden gerührt;

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wobei letzterer Zeitraum nicht kritisch sondern bequem war. Die Zugabe von 2,0 g (6,4 mmol) Dihydrothebain-0 verfärbte das Reaktionsgemisch rot, was die Anwesenheit eines Di-anions anzeigte. Das Reaktionsgemisch wurde sodann während etwa 2 Stunden gerührt, was wiederum eine bequeme jedoch keine kritische Zeitspanne darstellte. Durch Zufügung von 10 ml Diäthyläther wurde die Reaktion abgebrochen. 10 ml 20 %-ige wässrige Diäthyläther lösung wurden sodann hinzugegeben. Der Ammoniak wurde unter dem Abzug verdampft. Eine zusätzliche Menge an wässrigem Diäthyläther und ein Überschuss an festem Ammoniumchlorid wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die wässrigen und ätherischen Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Diäthyläther extrahieret. Die ätherischen Phasen wurden kombiniert, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentration unter verringertem Druck ergab 1,58 g (79 %-ige Ausbeute) eines roten Harzes, dessen NMR-Spektrum ein 1:1 Gemisch aus ß-Dihydrothebain und Dihydrothebain-0 anzeigte.

BEISPIEL 3:

Vergleichende Reaktionen von Thebain in flüssigem Ammoniak jeweils mit: (a) Kalzium; (b) Lithium und (c) Kalium, katalysiert durch die Anwesenheit von Eisen(III)kation.

In den nachfolgenden Beispielen wurde die in Beispiel 1 beschriebene Vorrichtung verwendet.

A Reaktion von Thebain mit Kalzium in flüssigem Ammoniak.

- 12 -

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Etwa 250 ml flüssiger Ammoniak wurden zu dem Reaktionskolben hinzugegeben, der 22,0 g (0,01 mol) Thebain enthielt. Zu jenem Gemisch wurden langsam 3,2 g (0,081 mol; 2,3 Äquivalente) elementares Kalzium hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch, das sich rot verfärbte, wurde während 1 2/3 Stunden gerührt. Sodann wurden 8 ml absolutes Äthanol hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde sodann in einen 1-Liter-Becher, der 500 g zerkleinertes Eis enthielt, gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch Zugabe von festem Kohlendioxid angesäuert und nachfolgend mit 1800 ml Äther und 400 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierte organische Lösungsmittelschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration ergaben 19,2 g eines rötlichen Feststoffes. Die NMR-Analyse zeigte ein 1:1 Gemisch an unumgesetztem Thebain und Dihydrothebain-0 . Der Feststoff wurde mit Äther extrahiert, wobei sich lediglich das Dxhydrothebain-0 auflöste. Auf diese Weise wurde eine 50 %-ige Ausbeute an Dihydrothebaxn-0 und eine 50 %-ige Gewinnung an unumgesetztem Thebain erreicht. Es wurde kein ß-Dihydrothebain erzeugt.

B Reaktion von Thebain mit Lithium in flüssigem Ammoniak.

44 g (0,141 mol) Thebain und 500 ml wasserfreier flüssiger Ammoniak wurden unabhängig zu dem Reaktionskolben hinzugegeben, wobei sich ein bräunlich-gelb gefärbtes Gemisch ergab. Nach langsamer Zufügung von 2,2 g (0,32 mol; 2,3 Äquivalente) metallischen Lithiums wurde das Reaktionsgemisch während 1,5 Stunden gerührt und hiernach wurde die Reaktion mit 5 ml absolutem Äthanol abgebrochen. Nach Verdampfung

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YS-

des Ammoniaks wurde der verbleibende Rückstand in 500 ml Wasser aufgelöst und mit festem Kohlendioxid angesäuert. Es fiel ein Feststoff aus, der in Äther aufgelöst wurde. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat),filtriert und konzentriert, wobei 27,2 g (0,087 mol; 62 % Ausbeute) Dihydrothebain-s^ erhalten wurden, dessen Identität durch NMR-Analyse bestätigt wurde. ß-Dihydrothebain wurde nicht erzeugt.

C Reaktion von Thebain mit Kalium in flüssigem Ammoniak, katalysiert durch Eisen(III)chlorid.

22 g Thebain (0,07 mol) wurden in den Reaktionskolben eingegeben, der auf -78°C gekühlt wurde. Sodann wurden 2 50 ml flüssiger Ammoniak und einige Eisen(III)chlorid Kristalle und sodann 6,3 g (0,161 mol; 2,3 Äquivalente) Kalium in den Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch, das eine orange Farbe annahm, wurde während einer Stunde gerührt. Die Zufügung von 8 ml absolutem Äthanol beendigte die Reaktion. Nach Verdampfung des Ammoniaks wurden 500 ml Wasser und sodann festes Kohlendioxid zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben. Die nachfolgende Extraktion mit Äther, Nachwaschen mit Wasser, Trocknen,Filtration und Konzentration ergaben Dihydrothebain-(z5 in 90 %-iger Ausbeute, was als solches durch NMR-Analyse bestätigt wurde. Es wurde kein Dihydrothebain erzeugt.

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Claims

Verfahren zur Herstellung von ß-Dihydrothebain dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung, die unter Thebain oder Dxhydrothebaxn-Φ ausgewählt ist, mit Kalium in flüssigem Ammoniak jeweils ohne oder mit einem Katalysator umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, dass man 1 bis 5 Äquivalente an Kalium verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung von ß-Dihydrothebain, dadurch gekennzeichnet , dass man Thebain mit Kalium in flüssigem Ammoniak ohne einen Katalysator reduziert.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 3 Äquivalente an Kalium verwendet.
5. Verfahren zur Herstellung von ß-Dihydrothebain, dadurch gekennzeichnet , dass man Dxhydrothebaxn-^ zu ß-Dihydrothebain mit Kalium in flüssigem Ammoniak mit einem Katalysator isomerisiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 3 Äquivalente an Ammoniak verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet , dass man als Katalysator

Fe (NO₃)₃·9H₂O verwendet

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