DE2646545A1 - Verfahren zur gewinnung von aristolochiasaeuren - Google Patents

Verfahren zur gewinnung von aristolochiasaeuren

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DE2646545A1 DE19762646545 DE2646545A DE2646545A1 DE 2646545 A1 DE2646545 A1 DE 2646545A1 DE 19762646545 DE19762646545 DE 19762646545 DE 2646545 A DE2646545 A DE 2646545A DE 2646545 A1 DE2646545 A1 DE 2646545A1
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Description

DR. MADAUS & CO. " ?. 6 A 6 5 A
1J KÖLN-MERHEIM
Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren aus Aristolochia-Arten durch Extraktion.
Bei den Aristolochiasäuren handelt es sich um pflanzliche Naturstoffe mit einer Nitrogruppe am Phenanthrengerüst. Als Nitrophenanthrencarbonsauren kommen sie in zahlreichen Arten der Aristolochiaceae vor; es handelt sich um ein Gemisch von Säuron, wobei die in der Aristolochia clematitis (L) auftretenden Säuren in ihrer Struktur weit^· gehend chemisch aufgeklärt sind.
Die Aristolochiasäuren sind in chemischer und pharmakologischer Hinsicht sehr interessant und stellen wertvolle Arzneimittel für eine Vielzahl von Anwendungsgebieten dar. So hemmen sie besonders das Tumorwachstum und regen die Phagozytose an.
Zur Herstellung größerer Mengen Aristolochiasäuren steht in unseren Breiten als Ausgangsmaterial im wesentlichen Aristolochia clematitis (L) zur Verfügung; hierbei handelt es sich insbesondere um die Wurzeldroge, die einen hohen Aristolochiasäuregehalt aufweist. Die Wurzeln enthalten ungefähr fünf- bis sechsmal soviel Säuren wie die Blätter oder die übrigen Pflanzenteile, wobei der effektive Gehalt noch starken jahreszeitlichen Schwankungen unterworfen ist. Eine gute Handelsdroge kann bis zu 0,6 % Aristolochiasäuren enthalten.
Den Hauptanteil des Gemisches der Aristolochiasäuren machen die Aristolochiasäuren der Strukturen I und II aus.
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Bei der Aristolochiasäore 1" handelt- es eich um eine 3,4-Methylendioxy-S-methoxy-iO-nitrophenanthren-1 carbonsäure, der die nachfolgende Struktur zukommt:
OCH,
Die Aristolochiasäure II unterscheidet sich von der Aristolochiasäure I dadurch, daß sie keine Methoxygruppe aufweist. Es handelt sich um die 3,4-Methylendioxy-10-nitrophenanthren-1-carbonsäure der Struktur:
CO0H
Aufgrund der oben erwähnten günstigen pharmakologisehen Wirkung besteht ein großer Bedarf an Aristolochiasäuren. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Isolierungsverfahren des aktiven Prinzips aus der Droge bekannt; hierbei ist insbesondere auf folgende Veröffentlichungen hinzuweisen:
Nach W. Schunack et al, Pharmazie 20, Seiten 685-688 (1965) wird Radix Aristolochia longae zunächst mit Petroläther extrahiert und anschließend mit Äthanol oder einem weniger polaren Lösungsmittel (Benzol, Methylenchlorid) behandelt. Als besonders vorteilhaft wird die saure Extraktion mit Methylenchlorid/verdünnter Schwefelsäure oder Methylenchlorid/Ameisensäure beschrieben. Der erhaltene Extrakt
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.../3 ■ * ;■■
wird mit 2 %-iger Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert.
Dieses Verfahren hat erhebliche Nachteile, da es sehr drogenabhängig ist und zuweilen zu schmierigen Produkten führt.
In der japanischen Patentpublikation 27834/71 1st ein Verfahren zur Extraktion von Aristolochia debilis beschrieben. Nach der Lehre dieser Veröffentlichung wird aus der Droge ein Extrakt mit Ammoniakwasser hergestellt, dieser Extrakt einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Eluiermittel in der Hauptmenge aus Chloroform und Zusätzen von Butanol und Essigsäure besteht, die Produktfraktion abgetrennt, und das Produkt aus der Fraktion isoliert.
Dieses Verfahren, vor allem aber das bekannte Extraktionsverfahren der Droge mit wäßriger Natronlauge sind nachteilig, weil dabei das Pflanzenmaterial rasch quillt, so daß die genuinen Säuren nicht schnell genug als Salz herausgelöst werden und damit zu lange im alkalischen Milieu bleiben, wo sie dem von Pailer bereits beschriebenen Abbau unterliegen.
Nach der Dt-AS 1 186 980 wird Radix Aristolochiae mit Chloroform, Methylenchlorid oder Äther extrahiert, aus der so erhaltenen Lösung die Aristolochiasäuren durch Ausschütteln mit einer alkalischen wäßrigen Lösung als Salz extrahiert, das Produkt durch Ansäuern wieder ausgefällt und gegebenenfalls umkristallisiert.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß es sehr vom Trocknungsgrad und Zustand der eingesetzten Droge abhängig ist. Man erhält in der Regel schmierige, von Abbauprodukten durchsetzte Substanzgemische.
Nach der Dt-AS 1 768 090 wird Radix Aristolochiae mit einem wasser-mischbaren Alkohol oder Keton mit einem Wassergehalt von 40 bis 60 % in der Wärme extrahiert,
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die erhaltene wasserhaltige LöJimg heiß abgesaugt, dann abgekühlt und hierauf die Lösung mit 3 bis 5 % Dimethylformamid versetzt und mit einer Mineralsäure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert und anschließend die Aristolochiasäuren durch Stehenlassen zum Kristallisieren gebracht .
In diesem Verfahren ist nachteilig, daß man mit Gemischen aus Wasser und organischen, wasser-mischbaren Lösungsmitteln arbeiten muß, so daß die organischen Lösungsmittel praktisch verloren gehen. Außerdem sind die Ausfällungsbzw. Kristallisationsbedingungen dabei sehr kritisch, da vor allem auch bei zu starkem sauren pH wiederum Abbauprodukte auftreten.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Isolierung von Aristolochiasäuren aus Aristolochia-Arten zu schaffen, das frei ist von den Nachteilen der Verfahren des Standes der Technik und auf einfachem Weg zu einem besonders reinen Produkt in höherer Ausbeute führt.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man:
a) die Droge schwach alkalisch extrahiert,
b) den Extrakt ansäuert,
c) den gebildeten Niederschlag in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel löst,
d) die erhaltene Lösung mit wäßrigem Alkali extrahiert,
e) den Extrakt ansäuert, und
f) das ausgefallene Produkt abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert.
Ein bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Droge bei einem pH von 8-8,5 mit wäßrigalkalischer, vorzugsweise mit einer wäßrigen Lösung von Na2HP(K · η HpO, extrahiert,
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2RA65A5
b) den Extrakt mit einsr Mnexalsäure auf einen pH von 5-3 ansäuert,
c) den gebildeten Niederschlag in einem Ester aus einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen und mit einem Alkohol mit 1-10 Kohlenstoffatomen feinst verteilt und dabei löst und dann von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert,
d) die erhaltene Lösung mit wäßrigem Alkali extrahiert,
e) den Extrakt mit einer Mineralsäure auf einen pH von 5-3 ansäuert und
f) das ausgefallene Produkt aus Dimethylformamid unter Zusatz eines Gemisches eines Alkohols mit 1-10 C-Atomen und eines Esters einer Carbonsäure mit 1-10 C-Atomen und eines Alkohols mit ebenfalls 1-10 C-Atomen in einem bestimmten Mischungsverhältnis, vorzugsweise 2:1 umkristallisiert.
Bei dem Niederschlag der obigen Verfahrensstufe c) handelt es sich um ein Gemisch der Rohsäuren mit einem Wassergehalt, der zwischen ungefähr 60 und 90 %, vorzugsweise bei ungefähr 80 % liegt. Diese wasserhaltige Rohsäure wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wie zuvor definierten Ester, aus einer Carbonsäure mit 1-10 Kohlenstoffatomen und einem Alkohol mit 1-10 Kohlenstoffatomen unter starkem Rühren, z. B. mit einem Turrax, feinst verteilt. Vorteilhafte Ester sind Essigsäuremethyl-, äthyl-, propyl-, butyl- und isobutylester und die entsprechenden Ameisensäure-, Propionsäure-, Buttersäure- und Valeriansaureester, besonders vorteilhaft ist Äthylacetat.
Der Niederschlag wird vorzugsweise in der 100- bis 200-fachen Gewichtsmenge der genannten Ester, vorzugsweise Äthylacetat, bezogen auf den wasserhaltigen Niederschlag, gelöst. Es ist besonders bevorzugt, die 150- bis 200-fache Gewichtsmenge Äthylacetat, bezogen auf den wasserhaltigen Niderschlag, zur Lösung einzusetzen.
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Wie eingangs erläutert, wird die Droge insgesamt dreimal schwach alkalisch extrahiert und dann einmal mit Wasser nachgewaschen. Diese alkalische Extraktion kann mit einer wäßrigen Lösung eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsv/eise einer verdünnten Lösung, erfolgen. Als alkalisch reagierende Stoffe kommen in Frage: sekundäres und tertiäres Alkaliphosphat, Alkalihydrogencarbonate sowie wäßrige Lösung von Äthanolamin und Triäthanolamin und ähnliche. Besonders bevorzugt ist eine verdünnte wäßrige Lösung von NapHPCK . 2 HpO1 vorteilhaft verwendet man eine 0,03 bis 0,3 molare, insbesondere eine 0,06 molare Lösung dieses Salzes. Die Extraktion kann auch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise sekundärem oder tertiärem Natriumphosphat und dergleichen erfolgen.
Im Prinzip kommen für die px^imäre Extraktion der Aristolochiasäuren aus der Wurzeldroge - wie oben bereits erwähnt - wäßrige, basische oder schwach-basische Lösungen in Betracht. Bei den bekannten Verfahren treten jedoch in jedem Falle bei der weiteren Reinigung und Kristallisation erhebliche Schwierigkeiten auf. Erst durch die zweckmäßige Auswahl der erfindungsgemäßen Verfahrensschritte gelang es durch Vermeidung der Entstehung von Abbauprodukten, diese Schwierigkeiten zu überwinden.
Zur Extraktion gelangt eine fein vermählene, nicht entfettete Wurzeldroge. Durch die Extraktion im pH-Bereich von 8-9, vorzugsweise 8-8,5, in wäßrigem Milieu erübrigt sich eine Vorentfettung.
Es ist überraschend, daß die Extraktionsbedingungen beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht zu einer Decarboxylierung der Aristolochiasäuren führen, wie dies nach den bisherigen Kenntnissen über das Verhalten der Aristolochiasäuren zu vermuten war.
Das Verhältnis Droge:Extraktionsmittel wird auf etwa 1:5 bis 1:10 (g/v) eingestellt. Die Extraktion kann nach dem
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Wirbelstromprinzip mit kontinuierlicher Drogenzugabe und -rückführung bei anteilsweiser Entnahme des extrahierten Materials über eine Toilerochaltung zum Dekanter erfolgen.
Die unter obigem Punkt d) beschriebene Extraktion der Lösung kann vorteilhaft in Form einer Gegenstrom-Extraktion erfolgen.
Der unter obigein Punkt a) erhaltene Extrakt aus der Droge wird mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, besonders bevorzugt mit Schwefelsäure angesäuert. Gemäß einer besondern bevorzugten Ausführungsform derKrfindung wird unter Rühren mit Schwefelsäure auf einen pH von 3-5, besonders bevorzugt pH 4,0.- 4,5, angesäuert. Hierbei fallen die Rohsäuren als feiner Niederschlag aus. Sie werden dann, wie zuvor beschrieben, weiterbehandelt.
Das unter obigem Punkt e) beschriebene Ansäuern des unter Punkt d) erhaltenen Extraktes erfolgt vorteilhafterweise mit einer Mineralsäure, besonders bevorzugt mit Schwefeisäure, unter starkem Rühren. Es ist günstig, den angesäuerten Extrakt eine Weile stehen zu lassen, um den Partikelwachstum der gereinigten Aristolochiasäuren zu begünstigen. Der Niederschlag wird dann beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt und im Vakuum unte:
getrocknet.
Vakuum unter Erwärmen, beispielsweise auf 70 bis 80° C
Das erhaltene gelbe Produkt kann als solches direkt verwendet oder einer weiteren Reinigung durch Umkristallisation unterzogen werden. Diese Umkristallisation erfolgt vorteilhafterweise unter Verwendung eines Gemisches aus Dimethylformamid und Wasser, vorzugsweise wird aus Dimethylformamid umkristallisiert, dem eine bestimmte Menge eines Gemisches aus einem C1 - C.Q-Alkohol und dem Ester
einer C- - C-Q-Carbonsäure und eines C. - C-Q-Alkohols in einem bestimmten Mischungsverhältnis, vorzugsweise 2:1 zugesetzt wird.
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••·/0 40
'[ h A h S 4 B
DLinothyLfornran.Ld mit o:n;;m Zusatz von 1Ü - 30 %, vorzugsweise 20 %, Methanol/Äthylacetat - 2:1 - Gemisch ist besonders bevorzugt.
Die Ausbeuten an krintailisierten Säurten schwanken sehr stark in Abhängigkeit von eingesetzten DrogenniateriaL und Lie; .t. ι. Lm allgemeinen zwischen 0,1 und 0,5 %, bezogen au 1 die.· Ausgangsdroge.
Die Li istallisierten Säuren oetzon sich im wesentlichen am; AvL. Iolochiasäuro I und Arifitolochiasäure II im Vor·- hältni.5; Z: i zuonii'irum, wobei Schuankuiigen von - 20 % je nach Dro{'.;u vorkoihiuen können.
Dor hier verwende to fiogx'ii'f "I-Iinf-ralüäuren" umfaßt aLh; üblicherweise verwendeten, nicht oxydierenden anorganischen Säuren. Beispielsweise sind Sch\/t.-fe!säure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen zu nennen.
ALs Droge kommen sämtLiche AristoLochia-Arten in Frago, die einen GehaLt an ArLstolochiasäuren auf v/eisen. Hier·- zu gehören beispielsvreise Fiadix Aristolochia lougae, Arintolochia clematitis, Aristolochia debilis, Aristolochia contorta, Aristolochia kaempfer, Aristolochia marischiiriensis, AristoLochia fangdu, Aristolochia westlaridi, Aristolochia griffithii und Aristolochia argent Lna.
Besonder bevorzugt ist die Verwendung von Aristolochia cleraatitis.
Gegenüber den Verfahren des Standes der Technik hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es auf einfsicherem Wege zu einer bis zu 100 %-igen Ausbeute an Wirkstoff besserer Qualität als bisher führt.
809816/0216 "'/9
BAD ORIGINAL
7 6 A R Γ) Α
Da« nachfolgende; Beispiel erläutert die Erfindung:
IUi j ;-T)jo3 für dl ο Gewinnung von__ Aristolochiasäure
K)O g fein vermahlene Droge Radix Aristoloohia el oma-· titii- werden Jeweils 1 Std. bei Raumtemperatur am Turrax mit einer wäßrigen Lösung von sek. Hati iumphosphat (11,9 g Na2HPO4 · 2 H2O / Liter) extrahiert. Die erste und zweite Extraktion wird mit Jeweils 2 1 dieser Lösung, die dritte Extraktion mit 1 1 durchgeführt. Nach dreimaliger Extraktion wird die Droge abzentrifugiert und anschließend mit 1 1 Wasser ausgewaschen. Die Extraktlösungen vrerden mit dem Waschwasser vereinigt und nach Klärung unter kräftigem Rühren mit Schwefelsäure auf pH l\ eingestellt. Die über Nacht stehengelassene Fällung wird abzentrifugiert. Danach wird der Rückstand in 600 ml Äthylacetat eingerührt und 1/2 Std. am Turrax bei Raumtemperatur extrahiert. Anschließend wird die Äthylacetat-Phasu geklärt und dann dreimal mit je 300 ml einer 0,1 η Nairiumhydroxydlösung im Gegenstrom extrahiert. Aus den vereinigten alkalischen Lösungen fällt man die Aristolochiasäuren durch Ansäuern mit Schwefelsäure auf pH k aus. Der über Nacht stehengelassene Niederschlag wird abientrifugiert und getrocknet.
Ausbeute; 0,5^0 g
Während der Extraktion der Droge mit der wäßrigen Natriumphonphatlösung braucht der pH-Wert nicht nachgestellt werden. Nach der ersten und zweiten Extraktion liegt der pH-Bereich zwischen 7 und 7,i> und steigt bei der dritten Extraktion auf pH 8 an.
Die erhaltene Rohsäure wird aus N,H-Dimethylformamid mit ei· Zusatz von 20 % (bezogen auf eingesetztes N1H-Dimethylformamid) Methanol:Äthylacetat-2:1-Gemisch umkristallisiert.
Schmelzbereich; 273 - 280° Zer.
.IH-Spektrum: siehe Fig. 1
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.../10 ORIGINAL INSPECTED
Leerseite

Claims (7)

  1. .../1O
    7RA6545
    Patentansprüche
    ; 1. Verfahren zur Gewinnung von Aristolochiasäuren aus
    ^ Aristolochia-Arten durch alkalische Extraktion, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) die Droge schwach alkalisch extrahiert,
    b) "den Extrakt ansäuert,
    c) den gebildeten Niederschlag in einem mit Wasser
    nicht mischbaren organischen Lösungsmittel fein
    verteilt und löst,
    d) die erhaltene Lösung mit wäßrigem Alkali extrahiert,
    e) den Extrakt ansäuert und
    f) das ausgefallene Produkt abtrennt und gegebenenfalls umkristallisiert.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) die Droge bei einem pil von 8 bis 8,5 mit wäßriger
    Na2HPO^-Losung extrahiert,
    b) den Extrakt mit einer Mineralsäure auf
    einen pH von 5-3 ansäuert,
    c) den gebildeten Niederschlag in einem Ester aus einer Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen fein verteilt und löst,
    d) die erhaltene Lösung mit wäßriger Natriumhydroxylösung extrahiert,
    e) den Extrakt mit Schwefelsäure auf einen pH von 5-3 ansäuert, und
    f) das ausgefallene Produkt aus N,N-Dimethylformamid
    unter Zusatz eines Gemisches eines Alkohols mit
    1 bis 10 C-Atcmen und eines Esters einer Carbonsäure mit 1 bis 10 C-Atomen und eines Alkohols mit 1 bis
    10 C-Atomen in einem bestimmten Mischungsverhältnis, vorzugsweise 2:1, umkristallisiert.
    809816/0216
    7646545
  3. 3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den Niederschlag der Stufe c) in Äthylacetat löst.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Niederschlag in der 150- bis 200-fachen Menge Äthylacetat, bezogen auf den wasserhaltigen Niederschlag der Stufe c), löst.
  5. 5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die unter dem obigen Punkt a) beschriebene Extraktion bei einem pH von 8,0 bis 9,0, vorzugsweise 8,5» durchführt.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umkristallisation unter Verwendung von N, N-Dimethylformamid unter Zusatz von 20 % eines Gemisches aus 2 Teilen Methanol und 1 Teil Äthylacetat durchführt.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die unter den obigen Punkte b) und e) beschriebenen verschiedenen Ansäuerungen vorzugsweise bei einen pH von 4 bis 4,5 durchführt.
    809816/0216
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