DE2631836A1 - Indolbenzazepine - Google Patents
IndolbenzazepineInfo
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- DE2631836A1 DE2631836A1 DE19762631836 DE2631836A DE2631836A1 DE 2631836 A1 DE2631836 A1 DE 2631836A1 DE 19762631836 DE19762631836 DE 19762631836 DE 2631836 A DE2631836 A DE 2631836A DE 2631836 A1 DE2631836 A1 DE 2631836A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
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Description
VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler 11973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln
Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
5 KÖLN 1 13· Juli 1976 AvK/IM
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Endo Laboratories, Inc.,Garden City, N.Y./USA
Indolbenzazepine
(Zusatz zu Patent ... Patentanmeldung P 24 o2 391.4)
(Zusatz zu Patent ... Patentanmeldung P 24 o2 391.4)
Aus den USA-Patentschriften 3 373 168 und 3 457 271 sind gewisse Octahydropyridoindolbenzazepine "bekannt. Diese
Verbindungen können gemäß diesen Patentschriften durch die
Formel
(D
in der R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
1 bis 7 C-Atomen ist, dargestellt werden,,
Gemäß den IUPAC-Regeln von 1957 werden die gleichen Verbindungen
durch die Formel
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(D
dargestellt und als 1,2,3>4,4a,8,9j14a-0ctahydropyrido-/4',3
' :2,3_7indol/~1,7-ab_7/1_7benzazepine bezeichnet. Die
Darstellung und Nomenklatur der IUPAG werden hier gebraucht,
Die Verbindungen der Formel (1) haben gemäß den USA-Patentschriften
3 373 168 und 3 457 271 eine antidepressive Wirkung und sind als Antidepressiva vorteilhaft. Diese Ver-!
bindungen werden gemäß diesen Patentschriften durch Reduktion der entsprechenden Hexahydroverbindungen entweder mit
Natrium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und flüssigem
Ammoniak oder mit Zink in Salzsäure hergestellt. Das erstgenannte Verfahren wird von den Patentnehmern bevorzugt,
da mit ihm höhere Ausbeuten erzielt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine andere · sterische Konfiguration der Wasserstoffatome an den 4a- und1
14a-Stellungen als die Verbindungen der genannten USA-Pa-
tentschriften. Der Beweis hierfür ist dadurch gegeben, daß
bei den Verbindungen gemäß der Erfindung die Wasserstoffatome an den 4a- und 14a-Stellungen die trans-Konfiguration
und bei den Verbindungen der genannten USA-Patentschriften die cis-Konfiguration haben. Die Verbindungen gemäß der
Erfindung werden entweder direkt oder indirekt durch Reduk-, tion von 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4'»3':2,3jindol/i,7- ■
ab/benzazepinen mit Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex hergestellt.
Es hat sich gezeigt,, daß dies zur trans-Konfiguration
führt. Im Gegensatz zu den Verbindungen der ge-
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nannten USA-Patentschriften, die Antidepressiva darstellen, j
sind die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen j zentral dämpfend. '
Die Hauptanmeldung P 24 o2 391.4 (Patent eine Klasse von Verbindungen der Formel
) betrifft·
•(n) HX
in der
η = 0 oder 1
χ = ein Anion einer pharmazeutisch geeigneten Säure und
R = Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, Benzyl,
mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, mit Chlor, Brom oder
Methoxy ringsubstituiertes 3-Phenylpropyl, Furfuryl,
2-Thenyl, Acetonyl, Phenacyl, Cj-C^-Alkyl, C5-C5-AIlCenyl,
C,-Cc-Alkinyl, Cinnamyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-propinyl,
Cyclopropyl, C.-Cg-Cycloalkylmethyi,. (Methylcyclopropyl)
methyl, (cis-2,3-I>imethylcyclopropyl)methyl,
Cg-Cg-Cycloalkenylmethyl, Cg-Cg-Cycloalkadienylmethyl,
(2,3-DimethylcyclOprop-2-en—1 -yl)methyl, exo-7-ITorcaryl·
methyl, (cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyl,
(4-MethylbicycloZ2.2.27oct-1-yl)methyl, (4-MethylbicycloZ2.2.27oct-2-en-1-yl)methyl,
(Bicyclo/2,,2o2_/hept-2-yl)methyl,
(Bicyclo/2.2.2/hept-2-en-5-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl,
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und die Wasserstoffatome in den 4a- und 14a-Stellungen in
trans-Beziehung zueinander stehen.
Sie umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die einen pharma-.
zeutisch unbedenklichen Träger und eine Verbindung der Formel I enthalten.
Sie umfasst ferner die Herstellung der Verbindungen nach einem Verfahren^ das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 3-substituierte 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-/41,3'
:2,37indol/1J7-ab7/Vtenzazepine mit einem Borhydrid/ j
Tetrahydrofuran-Komplex reduziert und die erhaltene Verbindung
der Formel I gegebenenfalls beispielsweise durch Dealicylierung wahlweise mit anschließender Alkylierung oder
Acetylierung/Reduktion weiterbehandelt und hierdurch in
andere Verbindung der Formel I umwandelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Indolbenzazepine der Formel I
-Ν
(n)
in der R = -CH2-CH2-C-CH3; -CH2-CH2-CH2-C-CH3 oder
0 O
-CH2-CH2-C-'.
sowie deren Salze mit Säuren.
Die Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zubereitungen,
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die eine Verbindung der Formel I enthalten sowie Verfahrenzu ihrer Herstellung.
Synthese der Verbindungen
Das Ausgangsmaterial für alle Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, dieNor-Verbindung Ic, wird indirekt aus dem Hexahydro-Vorläufer II durch die Reaktion (1)
hergestellt. Diese Nor-Verbindung Ic wird dann, wie in Reaktionen (3) und (4) gezeigt, behandelt, um die Ketone
gemäss der Erfindung zu erhalten.
(D
1) BH-/THF
2) Φ
II
Ia
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ClCOQR"
Ia
TTI
•ei=
III -R Cl
C00Hv
IV
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tv
H2/cat.
11
Ic
R-Z
Ic
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CH2=CH-C-IT
t! O
Ic
In den vorstehenden Formeln haben die Symbole die folgende Bedeutungen:
Ra = Benzyl, ein mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituierter
Benzylrest, Methyl; Äthyl; oder Cyclopropylmethyl;
2 a " b R = die gleiche Bedeutung wie R oder ist -C-R
R = Phenyl; ein mit Chlor, Methyl oder Methoxy ringsubstituierter
Phenylrest; Wasserstoff; Methyl oder Cyclopropyl;
Rc = Methyl oder Phenyl
Z = -Cl; -Br; -I; oder -OS(O)9R2;
3 *
R = CH3, Phenyl oder p-Tolyl und
R = 3-Oxobutyl, 4-Oxopentyl oder 3-Oxo-3-phenylpropyl.
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Die 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4 ·, 3 ' s 2,37indol/1, l-abjf\j-"benzazepine
der Formel II können "beispielsweise nach den in den eingangs genannten USA-Patentschriften 3 373 168
und 3 457 271 "beschriebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch ¥-Uitrosierung von Iminodibenzyls Reduktion
des Produkts zu N-Aminoiminodibenzyl,
Kondensation mit einem entsprechend substituierten 4-Piperidinon und Cyclisierung mit
einer Säure. Die methyl- und äthylsubstituierten Hexahydropyridoindolbenzazepine
sind bekannte Verbindungen. Mehrere andere 3-substituierte Hexahydropyridoindolbenzazepine werden
in der USA-Patentschrift 3 764 684 beschrieben. Die Verbindungen der Formel II, in der R2 für ?, h- steht,
-C-R können natürlich durch übliche Acylierung
der entsprechenden Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels
wie Acylchlorid hergestellt werden. Diese Verbindungen können auch durch Kondensation von N-Aminoimino- ;
dibenzyl mit dem geeigneten 1-Acyl-4-piperidon hergestellt ' werden.
Reaktion (1)
Die Reduktion der Hexahydrovorstufen zu den Octahydrover- !-
bindungen wird am besten mit einem 4- bis 5-fachen Überschuß des Borhydrids/Tetrahydrofuran-Komplexes bei niedri-:
ger Temperatur bis hinab zu 0 C oder bei hoher Temperatur ;
ι bis hinauf zur Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran j
durchgeführt. Die Reduktion mit dem BH3/THF-Komplex reduziert
nicht nur die Indoldoppelbindung der Hexahydrovorstufe, son-I
dern auch jede Carbonylgruppe der R -Gruppe. Das Reduktions-''
vermögen des Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplexes kann durch ' Verdünnen mit einem höhersiedenden Äther, z.B. Diglyme/ ι
weiter gesteigert werden, wodurch es möglich ist, die Reaktion bei einer höheren Temperatur, die gewöhnlich nicht
über I00 bis 1100C liegt, durchzuführen. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit ungefähr 4 - lomolarer Salzsäure angesäuert, auf
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1oo°C erhitzt, der Abkühlung überlassen und mit Ät3.alkali
neutralisiert. Das Produkt kann in beliebiger ge- : eigneter Weise beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen
mit anschließender Extraktion und Umwandlung in ein Additionssalz isoliert werden.
Die Bildung von Octahydroindolbenzazepinen, in denen die
Ringe B und C eine Indolinkomponente darstellen, nach dem Verfahren gemäß der Erfindung ist nicht nur neu, sondern
auch völlig überraschend, insbesondere angesichts der Ergebnisse einer neueren Untersuchung über die Umsetzung
von Indolen mit Diboran durch Monti und Mitarbeiter (Tetrahedron 27 (1971) 3331).
In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung als trans-Verbindungen
bezeichnet, um sie von den Verbindungen zu unterscheiden,' die die Konfiguration der in den USA-Patentschriften
3 373 168 und 3 4-57 271 beschriebenen Verbindungen haben„
Diese Bezeichnung wird jedoch unter der Voraussetzung gebraucht, daß;wenn schließlich nachgewiesen wird, daß entweder
diese Zuordnung des Isomeren unrichtig ist oder eine völlig andere Isomerie vorliegt, der hier gebrauchte Ausdruck
"trans" dennoch die Verbindungen bezeichnet, die die Konfiguration der hier speziell beschriebenen Verbindungen
haben. Die sterische Konfiguration der Verbindungen gemäß der Erfindung kann somit als die Konfiguration charakterisiert
werden, die mit der Konfiguration identisch ist, die bei der Reduktion der C4-C. . -Doppelbindung mit dem
Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex resultiert„
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Reaktionsreihe 2
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein ¥asserstoffatom ist (Formel I.c), können nicht direkt durch Reduktion
der entsprechenden Hexahydroverbindung mit dem BH^/THF-Komplex
hergestellt werden. Die Hexahydroverbindung wird ; bei dem Versuch einer Reduktion selbst mit ΒΗ,/IHF in !
Diglyme unverändert isoliert. Demzufolge müssen die Verbindungen der Formel Ic aus Verbindungen der Formel Ib j
mit Hilfe der Reaktionsreihe (2) hergestellt werden. !
In der Reaktionsreihe (2)· wird die Verbindung der Formel !
Ia zunächst mit einem Ohlorformiat ClCOOR^ umgesetzt. Diese
Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis ; 1100C, vorzugsweise bei 90° bis 1100C, in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dioxan : durchgeführt v/erden. Das durch die Reaktion mit dem Chlorformiat
zunächst gebildete quaternäre Ammoniumsalz III wird nicht isoliert, und die Reaktion geht bis zur Verbindung
der Formel IV vonstatten. Die letztgenannte Verbin- j dung kann, muß jedoch nicht isoliert werden. Die Hydrolyse!
der Verbindung der Formel IV zur Bildung der Verbindung Ic kann in einem Cj-Cc-Alkanol, das 0 bis 10$ Wasser und ein
Hydroxyd von Kalium, Natrium, lithium oder Calcium enthält, bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 140 C
durchgeführt werden. Sie kann auch in einer wässrigen Mineralsäure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) bei einer
Temperatur im Bereich von 20 bis 1100C durchgeführt werden.
Die Hydrogenolyse, die anwendbar ist, wenn R5 ein Benzylrest
oder substituierter Benzylrest ist, kann bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 Atm. und bei einer Temperatur
im Bereich von 30 bis 600C unter Verwendung eines Platin-,1
Palladium- oder Raney-Nickelkatalysators durchgeführt ;
werden» '
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Reaktion 3
Die Reaktion 3 ist eine übliche Alkylierungsreaktion.
Das Reagens R-Z ist ein^-Halo-keton (Z = Cl, Br oder
I) oder ein Keton mit endständiger Sulfonatgruppe (Z =
-OS(O)^R2). Die Reaktion wird in einem polaren organischen
Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Hexamethylphosphoramid, Aceton, Methyläthylketon,
Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Alkali-
oder Ürdalkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären
Amins, z.B. Pyridin oder Iriäthylamin, durchgeführt.
Reaktionstemperatureη im Bereich von 0 bis 100 G
können angewendet werden, wobei ein Bereich von 20 bis 4O0G bevorzugt wird.
Reaktion 4
Die Reaktion 4 ist eine übliche Michael-Addition der Base Ic an das konjugierte Enon (alpha,ß-ungesättigte Keton)-System
des Reagens CH0=CH-C-R0. Die Reaktion wird unter
ähnlichen Bedingungen wie die Reaktion 3 ausgeführt mit der Ausnahme, daß es nicht nötig ist, eine Base zur Reaktionsmischung zuzugeben, da während der Reaktion keine Säure entwickelt
wird.
Als Beispiele repräsentativer pharmazeutisch unbedenklicher
Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze gemäß der Erfindung verwendet werden können, seien genannt:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, 4,4'-Methylen-bis (^-hydroxy-^-naphthoesäure), Bernsteinsäure,
Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Milch- '
säure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure,
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Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, j
G-lykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Toluol- I
sulfonsäure. !
Stereoisomere ■ j
Alle Verbindungen der formel I haben wenigstens zwei asymmetrische
Zentren, die aus der Reduktion des /^4-a, Ί 4-a_ _;
Systems zum verknüpften trans-System herrühren. Die Er- \
findung umfaßt die Racemate sowie die einzelnen Enantio- j
ι meren.
Beispiele " |
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird ι
in den folgenden Beispielen beschrieben» In diesen Bei- \
spielen beziehen sich alle !eile, Mengenverhältnisse und :
Prozentsätze auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.'
(+)-Trans-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido-
ßx , 31:2,37indolo^T,7-ab7^i7benzazepin bzw.
(+)-4-(Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido/4' , 3': 2,3/-indolo^T,7~ab//1/benzazepin-3-yl)-2-butanon
2,3 g Methylvinylketon wurden zu einer Lösung von 8,3g
(+) -Trans- T F 2:r 3-r 4, 4a, 8,9, T 4a-octahydropyrido/4 ·, 3 ' : 2,3_7lndolo-
~ [Λ:-, 7-ab/lV/b&nza,ze.p±n in 4oo ml Äthanol gegeben. Die Mischung
wurde bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen, wonach zusätzliche 2,6 g Methylvinylketon zugegeben wurden. Diese
Mischung wurde 3 Tage bei Raumtempratur stehengelassen und wurde dann gefiltert,unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft und mit Pentan verrieben. Der erhaltene Peststoff
wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 9 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzp. lo2,5°C erhalten
wurden. .
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(+)-Trans-3-(4-oxopentyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido/4r,3*:2f37indolo/T,7-ab7/T7benzazepin
bzw. (+)-5-(Trans-1, 2 ,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido£4 x ,3* :2,3/-indolo/ϊ,7-ab7/T/benzazepin-3-yl)-2-pentanon
3,6 g Kaliumjodid und 12 ml Triäthylamin wurden zu einer
Lösung von 5,5 g (+)-Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro- ;
pyrido/41 jr3l:2,37indolo/T,7-ab7/T7benzazepin in 5o ml
DMF gegeben., worauf 3,7 g 5-Chlor-2-pentanonäthylenketal
zugegeben wurden. Die Mischung wurde auf etwa 62 C während 2o Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen,
mit Benzol extrahiert und an basischem Äluminiumoxyd chromatographiert, um restliches Benzazepin - Ausgangsmaterial
zu eliminieren. Das erhaltene Ketal wurde in Äther gelöst. HCl-Gas wurde durch diese Lösung perlen gelassen, '
um das Hydrochlorid der Titelverbindung auszufällen. Umkristallisation
aus Aethanol ergab 35o mg des Hydrochlorids
der gewünschten Verbindung vom Schmelzp. 258 - 259°C (Zers.).
(+>-Trans-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1,2,3,4,4a,8 ,9,14a-octahydropyrido/4',3':2,37indolo/T,7-ab7<Q7benzazepin
bzw. (+}-S-^rans-i,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido/4* r 3':2,37-indolo^ir7-ab//2/benzazepin-3-yl)propiophenon
5,5 g (+}-Trans-1,2f3f4,4a,8,9,14a-octahydropyrido£4',3':
2,37indoloj£f,7-ab7^17benzazepin, 3,6 g Kaliumjodid, 6,5 ml
TriäthylaiEin und 4,2 g ß-Chlorpropiophenon wurden in loo
ml DMF suspendiert und 2 Stunden auf 6o°C erhitzt. Die
Mischung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen, in. 2oo ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die
Benzolschiclifc wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet, abgefiltert und unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Das erhaltene öl wurde in Äther aufgenoEieen. tind in das Hydrochlorid umgewandelt, wie in
Beispiel 2 beschrieben, wobei 6,7 g des Hydrochlorids der
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Tite!verbindung vom Schmelzpunkt 279°C (Zers.) erhalten
wurden.
Pharmakologische Erprobung
Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung haben
eine zentraldämpfende Wirkung. Sie sind wirksam als Analgetika und sedierenden Tranquilizer. Die analytische
Wirkung wird durch den Phenylquinone Writhing (PQW)-Test und die Wirkung als sedierende Tranquilizer durch die Ergebnisse
der Screening-Tests an Nagetieren nachgewiesen. Die angewendeten Methoden werden nachstehend beschrieben»
Primäre Screening-Tests an Nagetieren Verminderte lokomotorische Aktivität (L.M.A.)
""' " ' ™ ' III III Il I
Ergebnisse in mg/kg oral/Maus !
Die Stärke dieser Reaktion wird subjektiv gemessen, indem . beobachtet wird, wie ein Tier sich verhält, wenn es aus
einem Beobachtungskäfig genommen und auf einen Tisch gestellt wird. Unbehandelfe Tiere beginnen sofort mit ak- :
tiver Erkundung ihrer Umgebung-, Tiere, die eine dämpfende \
Verbindung erhalten haben, zeigen eine allmählich geringer werdende Reaktion auf eine neue Umgebung. Der Grad des ·
Anreizes oder der Aufmunterung, die vom Beobachter gege- .-"ben
werden muß, um aktive Foitbewegung zu erreichen, wird ;
auf einer willkürlichen Skala bewertet« Diese Skala reicht von einer Bewertungsziffer von -1, bei der nur eine leichte'
Berührung des Körpers des Tieres erforderlich ist, bis zu !
-10, wo das Tier auf die Ausübung eines Schmerzreizes (Druck an der Schwanzwurzel) nicht oder nur minimal anspricht.
Die EDcQ ist die orale Dosis, die eine offensichtliche
Verminderung der lokomotorischen Aktivität (mit einer Bewertungsziffer von wenigstens -1) hervorbringt. Gruppen von je 5 Mäusen erhalten abnehmende orale
,Dosen in Abständen von 0,5 log (300, 100, 30 ...usw.), bis
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keine Wirkungen auf das Verhalten mehr festzustellen sind.; Eine Verminderung der lokomotorischen Aktivität ist ein
Anzeichen für eine allgemeine zentral dämpfende Wirkung.
Ptosis (Pto.) Ergebnisse in mg/kg oral/Maus Der Grad des Herabhängens des Oberlides dient als Maß der
zentral dämpfenden Wirkung. Ein Tier wird aus seinem Beobachtungskäfig
genommen und 30 Sekunden außerhalb des Käfigs gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Bewertung
des Grades des Herabhängens des Oberlides auf einer willkürlicher Skala vorgenommen. Passive Ptosis, d.ho
Herabhängen des Augenlides, das durch Manipulation vorübergehend reversibel ist, ist allgemein ein Anzeichen für ;
die sedierende Wirkung einer psychotropen Verbindung. :
(Aktive Ptosis, d.h. Herabhängen des Augenlides, das bei Manipulation unverändert bleibt, deutet allgemein auf
eine adrenergische blockierende Wirkung hin. Dies ist eine verhältnismäßig selten beobtachtete Erscheinung»)
Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung, deren ED1-Q angegeben
ist, wurde nur passive Ptosis beobachtet»
Katalepsie (Cat.) Ergebnisse in mg/kg oral/Maus
Die Fähigkeit eines Tieres, eine anomale Stellung beizubehalten, die.nt als weiteres Anzeichen für eine dämpfende
Wirkung auf das Zentralnervensystem. Das Versuchstier wird aus seinem Beobachtungskäfig genommen und in eine
Lage gebracht, bei der sich seine Hinterbeine auf dem Tisch und-seine Vorderbeine auf der Seite des Beobachtungskäfigs
befinden. Wenn ein Tier diese Stellung wenigstens 10 Sekunden beibehält, wird angenommen, daß es
kataleptisches Verhalten zeigt. ■
Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in einfacher Weise durch den nachstehend beschriebenen
Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest ermittelt.
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Phenylquinone Writhing (P.Q.W.)
Ergebnisse in mg/kg oral/Maus
Gruppen von wenigstens je 10 Mäusen erhalten Phenyl-pbenzochinon
in einer Dosis von 2,5 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten nach oraler Verabreichung abgestufter Dosen
der Testsubstanz. Jede Verbindung wird in zwei oder mehr Dosierungen verwendet. Für die Zwecke der Bewertung wird
eine "Schmerzkrümmung" als Recken, Einwärtsdrehen eines Hinterbeines oder Kontraktion des Bauchs definiert. Die
Gesamtzahl der Schmerzkrümmungen wird für jedes der behandelten Tiere und der gleichzeitig verwendeten Vergleichstiere
über einen Zeitraum von 30 Minuten ermittelt. Eine ED1-Q, berechnet auf der Grundlage des Prozentsatzes der Tiere bei jeder Dosierung, die 50°/<>
oder weniger der durchschnittlichen Zahl von Schmerzkrümmungen der Vergleichstiere zeigten, wird für jede Verbindung
angegeben, die diesem Screening-Test unterworfen wurde. Der PQW-Test wird in großem Umfange als Hinweis auf die
potentielle analgetische Wirkung beim Menschen, insbesondere für nicht-narkotische Substanzen, verwendet.
Die mit einigen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt,
in der außerdem die Ergebnisse für Codein und Chlorpromazin, die als Standardsubstanzen zum Vergleich verwendet
wurden, angegeben sind.
R " ■
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Verbindunq L.M.A. Cat. Pto.LD5 P.Q.W.
O — _
i, r=-ch2-ch2-C-CH3 8 5.6 7.1
>J>2h 1.25
i, r=-ch2-ch2-ch2-C-CH3 2.6 4Λ 1.3
Hydrochloridsalz
I, R= -CH2-CH2-C-<£jy 200 JOO 20
>??A 26 Hydrochloridsalz
Chlorpromazin (HCl) 5 6 6-
Codeinphosphat _ . „ _ ig
Die freien Amine der Formel I und einige ihrer pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen
Säureadditionssalze sind in Wasser im wesentlichen unlös- | lieh. Als zentral dämpfende Substanzen werden sie am ;
"besten oral in einer Dosis von etwa 0,1 "bis 10 mg/kg ;
Körpergewicht des Tieres bzw. Warmblüters verabreicht. ; Einige Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind
in höherem Maße wasserlöslich und können durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden■>
Die in solchen Fällen angewendete Dosierung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
Als Analgetika werden die Verbindungen gemäß der Erfindung oral in einer Dosis von etwa 0,1 bis 10 mg/kg oder
parenteral in einer Dosis von etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu Arzneimittelzubereitungen,
die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger
enthalten, formuliert werden= Der Träger kann fest oder flüssig sein, und die Zubereitungen können die Form von
Tabletten, flüssigkeitsgefüllten Kapseln, trocken gefüllten
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Kapseln, wässrigen Lösungen, nicht-wässrigen lösungen, Suppositorien, Sirupen, Suspensionen Uodgl. haben» Die
Zubereitungen können geeignete Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Als Beispiele von
Trägern, die für die Herstellung der Produkte gemäß der Erfindung verwendet werden können, seien genannt:
Gelatinekapseln, Zucker, wie Lactose und Saccharose, Stärke, Dextrane und Celluloseverbindungen, z.B. Methylcellulose
und Celluloseacetophthalat, Gelatine, Talkum,
Stearinsäuresalze, pflanzliche Öle, z.B. Erdnußöl, Sesam-j öl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl, flüssiges Petrolatum,
Polyäthylenglykol, Glycerin, Sorbit, Propylenglykol,
Äthanol, Agar, Wasser und isotonische Kochsalzlösung.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können
oral, rektal oder parenteral verabreicht
werden. Dies kann bei flüssigen oder festen Zubereitungen
durch Schlucken, durch Suppositorien oder durch intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane
Injektion der flüssigen Zubereitungen geschehen.
Typische Formulierungen des vorstehend geannten Typs, diei für die Verabreichung dieser Verbindungen verwendet wer- !
den können, werden in den folgenden Beispielen genannt. j
mg/Tablette
Verbindung von Beispiel 1
15 mg
Lactose, USP 185 mg
Die vorstehend genannten Bestandteile werden' durch ein j
geeignetes Sieb gegeben, 20 Minuten gemischt und mit einer geeigneten Tablettenpresse mit 8,73 mm-Stempel und j
-matrize direkt zu Tabletten voa 200 mg gepresst. I
609885/1 181
-2ο-
^ mg/Tablette
Verbindung von Beispiel 2 ^0 mg
Lactose, USP 215 mg
Methylcellulose, USP 15 mg
Talkum, USP 6 mg
Stärke, USP 10 mg
Magnesiumstearat, USP 4 mg
Farbstoff (falls gewünscht) nach Bedarf
Die Lactose und das aktive Ingrediens werden mit einer Methycelluloselösung in einem Mischer naß granuliert,
bis sich eine "befriedigende Masse gebildet hat. Die Masse wird getrocknet und durch ein geeignetes Sieb gegeben.
Die übrigen Bestandteile werden durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,177 mm gegeben und mit dem getrockneten
granulierten Material gemischt. Das Gemisch wird dann mit einer geeigneten Tablettenpresse mit 9»53 mm-Stempel
und -Matrize zu Tabletten von 300 mg gepresst.
Beispiel G Bestandteile
Verbindung von Beispiel 3
Lactose, USP Magnesiumstearat, USP Kolloidales Siliciumdioxyd, N.F.
Alle Bestandteile werden gemischt und durch ein Sieb einer Kaschenweite von 0,46 mm gegeben« Das Gemisch wird
auf einer geeigneten Maschine mit einem Nettogewicht von 128 g in zweiteilige Hartgelatinekapseln Nr.3 gefüllt«
ms/Kapsel | mg |
25 | mg |
100 | mg |
1 | mg |
2 |
609885/ 1181
Claims (3)
- PatentansprücheΛ j. Indolbenzazepine der Formel(η) HXIlin der R = -CH2-CH2-C-CH3; -CH2-CH2-CH2-C-CH3 oderO sowie deren Salze mit Säuren
- 2. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Träger.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel609885/118 1IImit einem Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex reduziert, die erhaltene VerbxndungIamit einer Verbxndung der Formel ClCOOR umsetzt,, wobei über die Zwischenverbindung der Formel609885/1 181ITI•erdie Verbindung der FormelCOOR-IVerhalten wird, worauf man die Verbindung der Formel IV zu ] der Verbindung der Formel Ic hydrolysiert und anschließend : die Verbindung der Formel Ic entweder nach einem an sich bekannten Alkylierungsverfahren mit einem o3-Halo-keton ' der Formel R-Z oder einem Keton mit einer endständigen Sulfonatgruppe umsetzt oder eine an sich bekannte Michael-Addition der Verbindung Ic an ein konjugiertes Enon durchführt, wobei in den genannten Verbindungen die Symbole die609885/1181folgenden Bedeutungen haben:Ra = Benzyl, ein mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstitüierter Benzylrest, Methyl; Äthyl; oderCyclopropylmethyl; 02 a " bR = die gleiche Bedeutung wie R oder ist -C-RR = Phenyl; ein mit Chlor, Methyl oder Methoxy ringsubstituierter Phenylrest; Wasserstoff; Methyl oder Cyclopropyl;Rc = Methyl oder PhenylZ = -Cl; -Br; -I; oder -OS(O)9R2; R = CH3, Phenyl oder p-Tolyl und R = 3-Oxobutyl, 4-Oxopentyl oder S-Oxo-S-phenylpropyl.sowie die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls . in ihre Salze, überführt.809885/1 181
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OHN | Withdrawal |