DE2631836A1 - Indolbenzazepine - Google Patents

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler 11973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1 ¹³· ^{Juli 1976} AvK/IM

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

Endo Laboratories, Inc.,Garden City, N.Y./USA

Indolbenzazepine
(Zusatz zu Patent ... Patentanmeldung P 24 o2 391.4)

Aus den USA-Patentschriften 3 373 168 und 3 457 271 sind gewisse Octahydropyridoindolbenzazepine "bekannt. Diese Verbindungen können gemäß diesen Patentschriften durch die Formel

(D

in der R ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen ist, dargestellt werden,,

Gemäß den IUPAC-Regeln von 1957 werden die gleichen Verbindungen durch die Formel

809885/1181

(D

dargestellt und als 1,2,3>4,4a,8,9j14a-0ctahydropyrido-/4',3 ' :2,3_7indol/~1,7-ab_7/1_7benzazepine bezeichnet. Die Darstellung und Nomenklatur der IUPAG werden hier gebraucht,

Die Verbindungen der Formel (1) haben gemäß den USA-Patentschriften 3 373 168 und 3 457 271 eine antidepressive Wirkung und sind als Antidepressiva vorteilhaft. Diese Ver-! bindungen werden gemäß diesen Patentschriften durch Reduktion der entsprechenden Hexahydroverbindungen entweder mit Natrium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak oder mit Zink in Salzsäure hergestellt. Das erstgenannte Verfahren wird von den Patentnehmern bevorzugt, da mit ihm höhere Ausbeuten erzielt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine andere · sterische Konfiguration der Wasserstoffatome an den 4a- und¹ 14a-Stellungen als die Verbindungen der genannten USA-Pa-

tentschriften. Der Beweis hierfür ist dadurch gegeben, daß bei den Verbindungen gemäß der Erfindung die Wasserstoffatome an den 4a- und 14a-Stellungen die trans-Konfiguration und bei den Verbindungen der genannten USA-Patentschriften die cis-Konfiguration haben. Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden entweder direkt oder indirekt durch Reduk-, tion von 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4'»3':2,3jindol/i,7- ■ ab/benzazepinen mit Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex hergestellt. Es hat sich gezeigt,, daß dies zur trans-Konfiguration führt. Im Gegensatz zu den Verbindungen der ge-

6-098ÖS/1181

nannten USA-Patentschriften, die Antidepressiva darstellen, j sind die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen j zentral dämpfend. '

Die Hauptanmeldung P 24 o2 391.4 (Patent eine Klasse von Verbindungen der Formel

) betrifft·

•(n) HX

in der

η = 0 oder 1

χ = ein Anion einer pharmazeutisch geeigneten Säure und

R = Wasserstoff, 3-Chlor-2-butenyl, 2-Bromallyl, Benzyl, mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituiertes Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes 3-Phenylpropyl, Furfuryl, 2-Thenyl, Acetonyl, Phenacyl, Cj-C^-Alkyl, C₅-C₅-AIlCenyl, C,-Cc-Alkinyl, Cinnamyl, mit Chlor, Brom oder Methoxy ringsubstituiertes Cinnamyl, 3-Phenyl-2-propinyl, Cyclopropyl, C.-Cg-Cycloalkylmethyi,. (Methylcyclopropyl) methyl, (cis-2,3-I>imethylcyclopropyl)methyl, Cg-Cg-Cycloalkenylmethyl, Cg-Cg-Cycloalkadienylmethyl, (2,3-DimethylcyclOprop-2-en—1 -yl)methyl, exo-7-ITorcaryl· methyl, (cis-1,6-Dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl)methyl, (4-MethylbicycloZ2.2.27oct-1-yl)methyl, (4-MethylbicycloZ2.2.27oct-2-en-1-yl)methyl, (Bicyclo/2,,2_o2_/hept-2-yl)methyl, (Bicyclo/2.2.2/hept-2-en-5-yl)methyl, 1-Adamantylmethyl oder 2-Adamantylmethyl, B0988S/1 181

und die Wasserstoffatome in den 4a- und 14a-Stellungen in trans-Beziehung zueinander stehen.

Sie umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die einen pharma-. zeutisch unbedenklichen Träger und eine Verbindung der Formel I enthalten.

Sie umfasst ferner die Herstellung der Verbindungen nach einem Verfahren^ das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-substituierte 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido-/4¹,3' :2,37indol/1_J7-ab7/V^tenzazepine mit einem Borhydrid/ j Tetrahydrofuran-Komplex reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls beispielsweise durch Dealicylierung wahlweise mit anschließender Alkylierung oder Acetylierung/Reduktion weiterbehandelt und hierdurch in andere Verbindung der Formel I umwandelt.

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolbenzazepine der Formel I

-Ν

(n)

in der R = -CH₂-CH₂-C-CH₃; -CH₂-CH₂-CH₂-C-CH₃ oder 0 O

-CH₂-CH₂-C-'.

sowie deren Salze mit Säuren.

Die Erfindung umfasst ferner pharmazeutische Zubereitungen,

609885/1181

die eine Verbindung der Formel I enthalten sowie Verfahrenzu ihrer Herstellung.

Synthese der Verbindungen

Das Ausgangsmaterial für alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung, dieNor-Verbindung Ic, wird indirekt aus dem Hexahydro-Vorläufer II durch die Reaktion (1) hergestellt. Diese Nor-Verbindung Ic wird dann, wie in Reaktionen (3) und (4) gezeigt, behandelt, um die Ketone gemäss der Erfindung zu erhalten.

(D

1) BH-/THF

2) Φ

II

Ia

6 09885/1181

ClCOQR"

Ia

TTI

•ei=

III -R Cl

C00H^v

IV

09885/1181

tv

H₂/cat.

11

Ic

R-Z

Ic

609885/1 181

CH₂=CH-C-IT

t! O

Ic

In den vorstehenden Formeln haben die Symbole die folgende Bedeutungen:

R^a = Benzyl, ein mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstituierter Benzylrest, Methyl; Äthyl; oder Cyclopropylmethyl;

2 a " b R = die gleiche Bedeutung wie R oder ist -C-R

R = Phenyl; ein mit Chlor, Methyl oder Methoxy ringsubstituierter Phenylrest; Wasserstoff; Methyl oder Cyclopropyl;

R^c = Methyl oder Phenyl

Z = -Cl; -Br; -I; oder -OS(O)₉R²;

3 *

R = CH₃, Phenyl oder p-Tolyl und R = 3-Oxobutyl, 4-Oxopentyl oder 3-Oxo-3-phenylpropyl.

60988S/1 181

Ausgangsmaterialien

Die 1,2,3,4,8,9-Hexahydropyrido/4 ·, 3 ' s 2,37indol/1, l-abjf\j-"benzazepine der Formel II können "beispielsweise nach den in den eingangs genannten USA-Patentschriften 3 373 168 und 3 457 271 "beschriebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich durch ¥-Uitrosierung von Iminodibenzyl_s Reduktion des Produkts zu N-Aminoiminodibenzyl,

Kondensation mit einem entsprechend substituierten 4-Piperidinon und Cyclisierung mit einer Säure. Die methyl- und äthylsubstituierten Hexahydropyridoindolbenzazepine sind bekannte Verbindungen. Mehrere andere 3-substituierte Hexahydropyridoindolbenzazepine werden in der USA-Patentschrift 3 764 684 beschrieben. Die Verbindungen der Formel II, in der R² für ?, _h- steht,

-C-R können natürlich durch übliche Acylierung

der entsprechenden Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung eines geeigneten Acylierungsmittels wie Acylchlorid hergestellt werden. Diese Verbindungen können auch durch Kondensation von N-Aminoimino- ; dibenzyl mit dem geeigneten 1-Acyl-4-piperidon hergestellt ' werden.

Reaktion (1)

Die Reduktion der Hexahydrovorstufen zu den Octahydrover- !- bindungen wird am besten mit einem 4- bis 5-fachen Überschuß des Borhydrids/Tetrahydrofuran-Komplexes bei niedri-^: ger Temperatur bis hinab zu 0 C oder bei hoher Temperatur _;

ι bis hinauf zur Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran j durchgeführt. Die Reduktion mit dem BH₃/THF-Komplex reduziert nicht nur die Indoldoppelbindung der Hexahydrovorstufe, son-I dern auch jede Carbonylgruppe der R -Gruppe. Das Reduktions-'' vermögen des Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplexes kann durch ' Verdünnen mit einem höhersiedenden Äther, z.B. Diglyme/ ι weiter gesteigert werden, wodurch es möglich ist, die Reaktion bei einer höheren Temperatur, die gewöhnlich nicht über I00 bis 110⁰C liegt, durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit ungefähr 4 - lomolarer Salzsäure angesäuert, auf

6Ü9885/ 1181

1oo°C erhitzt, der Abkühlung überlassen und mit Ät3.alkali neutralisiert. Das Produkt kann in beliebiger ge- ^: eigneter Weise beispielsweise durch Extraktion, Eindampfen mit anschließender Extraktion und Umwandlung in ein Additionssalz isoliert werden.

Die Bildung von Octahydroindolbenzazepinen, in denen die Ringe B und C eine Indolinkomponente darstellen, nach dem Verfahren gemäß der Erfindung ist nicht nur neu, sondern auch völlig überraschend, insbesondere angesichts der Ergebnisse einer neueren Untersuchung über die Umsetzung von Indolen mit Diboran durch Monti und Mitarbeiter (Tetrahedron 27 (1971) 3331).

In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen werden die Verbindungen gemäß der Erfindung als trans-Verbindungen bezeichnet, um sie von den Verbindungen zu unterscheiden,' die die Konfiguration der in den USA-Patentschriften 3 373 168 und 3 4-57 271 beschriebenen Verbindungen haben„

Diese Bezeichnung wird jedoch unter der Voraussetzung gebraucht, daß;wenn schließlich nachgewiesen wird, daß entweder diese Zuordnung des Isomeren unrichtig ist oder eine völlig andere Isomerie vorliegt, der hier gebrauchte Ausdruck "trans" dennoch die Verbindungen bezeichnet, die die Konfiguration der hier speziell beschriebenen Verbindungen haben. Die sterische Konfiguration der Verbindungen gemäß der Erfindung kann somit als die Konfiguration charakterisiert werden, die mit der Konfiguration identisch ist, die bei der Reduktion der C₄-C. . -Doppelbindung mit dem Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex resultiert„

609885/1 181

Reaktionsreihe 2

Die Verbindungen der Formel I, in der R ein ¥asserstoffatom ist (Formel I.c), können nicht direkt durch Reduktion der entsprechenden Hexahydroverbindung mit dem BH^/THF-Komplex hergestellt werden. Die Hexahydroverbindung wird ; bei dem Versuch einer Reduktion selbst mit ΒΗ,/IHF in ! Diglyme unverändert isoliert. Demzufolge müssen die Verbindungen der Formel Ic aus Verbindungen der Formel Ib j mit Hilfe der Reaktionsreihe (2) hergestellt werden. !

In der Reaktionsreihe (2)· wird die Verbindung der Formel ! Ia zunächst mit einem Ohlorformiat ClCOOR^ umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis ; 110⁰C, vorzugsweise bei 90° bis 110⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dioxan : durchgeführt v/erden. Das durch die Reaktion mit dem Chlorformiat zunächst gebildete quaternäre Ammoniumsalz III wird nicht isoliert, und die Reaktion geht bis zur Verbindung der Formel IV vonstatten. Die letztgenannte Verbin- j dung kann, muß jedoch nicht isoliert werden. Die Hydrolyse! der Verbindung der Formel IV zur Bildung der Verbindung Ic kann in einem Cj-Cc-Alkanol, das 0 bis 10$ Wasser und ein Hydroxyd von Kalium, Natrium, lithium oder Calcium enthält, bei einer Temperatur im Bereich von 65 bis 140 C durchgeführt werden. Sie kann auch in einer wässrigen Mineralsäure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110⁰C durchgeführt werden. Die Hydrogenolyse, die anwendbar ist, wenn R⁵ ein Benzylrest oder substituierter Benzylrest ist, kann bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 3 Atm. und bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60⁰C unter Verwendung eines Platin-,¹ Palladium- oder Raney-Nickelkatalysators durchgeführt ; werden» '

609885/1 181

Reaktion 3

Die Reaktion 3 ist eine übliche Alkylierungsreaktion. Das Reagens R-Z ist ein^-Halo-keton (Z = Cl, Br oder I) oder ein Keton mit endständiger Sulfonatgruppe (Z = -OS(O)^R²). Die Reaktion wird in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphoramid, Aceton, Methyläthylketon, Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines Alkali- oder Ürdalkalicarbonats oder -bicarbonats oder eines tertiären Amins, z.B. Pyridin oder Iriäthylamin, durchgeführt. Reaktionstemperatureη im Bereich von 0 bis 100 G können angewendet werden, wobei ein Bereich von 20 bis 4O⁰G bevorzugt wird.

Reaktion 4

Die Reaktion 4 ist eine übliche Michael-Addition der Base Ic an das konjugierte Enon (alpha,ß-ungesättigte Keton)-System des Reagens CH₀=CH-C-R⁰. Die Reaktion wird unter

ähnlichen Bedingungen wie die Reaktion 3 ausgeführt mit der Ausnahme, daß es nicht nötig ist, eine Base zur Reaktionsmischung zuzugeben, da während der Reaktion keine Säure entwickelt wird.

Als Beispiele repräsentativer pharmazeutisch unbedenklicher Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze gemäß der Erfindung verwendet werden können, seien genannt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, 4,4'-Methylen-bis (^-hydroxy-^-naphthoesäure), Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Gluconsäure, Milch- ' säure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure,

609885/1-181

Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, j G-lykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure und Toluol- I sulfonsäure. !

Stereoisomere ■ j

Alle Verbindungen der formel I haben wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die aus der Reduktion des /^4-a, Ί 4-a_ __; Systems zum verknüpften trans-System herrühren. Die Er- \ findung umfaßt die Racemate sowie die einzelnen Enantio- j

ι meren.

Beispiele " |

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird ι in den folgenden Beispielen beschrieben» In diesen Bei- \ spielen beziehen sich alle !eile, Mengenverhältnisse und ^: Prozentsätze auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben.'

Beispiel 1

(+)-Trans-3-(3-oxobutyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido- ß^x , 3¹:2,37indolo^T,7-ab7^i7benzazepin bzw. (+)-4-(Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido/4' , 3': 2,3/-indolo^T,7~ab//1/benzazepin-3-yl)-2-butanon

2,3 g Methylvinylketon wurden zu einer Lösung von 8,3g (+) -Trans- T _F 2:_r 3-_r 4, 4a, 8,9, T 4a-octahydropyrido/4 ·, 3 ' : 2,3_7lndolo- ~ [Λ:-, 7-ab/lV/b&nza,ze.p±n in 4oo ml Äthanol gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen, wonach zusätzliche 2,6 g Methylvinylketon zugegeben wurden. Diese Mischung wurde 3 Tage bei Raumtempratur stehengelassen und wurde dann gefiltert,unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und mit Pentan verrieben. Der erhaltene Peststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 9 g der oben genannten Verbindung vom Schmelzp. lo2,5°C erhalten wurden. .

609885/1181

Beispiel 2

(+)-Trans-3-(4-oxopentyl)-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido/4^r,3*:2_f37indolo/T,7-ab7/T7benzazepin bzw. (+)-5-(Trans-1, 2 ,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido£4 ^x ,3* :2,3/-indolo/ϊ,7-ab7/T/benzazepin-3-yl)-2-pentanon

3,6 g Kaliumjodid und 12 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 5,5 g (+)-Trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro- ; pyrido/4¹ _jr3^l:2,37indolo/T,7-ab7/T7benzazepin in 5o ml DMF gegeben., worauf 3,7 g 5-Chlor-2-pentanonäthylenketal zugegeben wurden. Die Mischung wurde auf etwa 62 C während 2o Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Benzol extrahiert und an basischem Äluminiumoxyd chromatographiert, um restliches Benzazepin - Ausgangsmaterial zu eliminieren. Das erhaltene Ketal wurde in Äther gelöst. HCl-Gas wurde durch diese Lösung perlen gelassen, ' um das Hydrochlorid der Titelverbindung auszufällen. Umkristallisation aus Aethanol ergab 35o mg des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung vom Schmelzp. 258 - 259°C (Zers.).

Beispiel 3

(+>-Trans-3-(3-oxo-3-phenylpropyl)-1,2,3,4,4a,8 ,9,14a-octahydropyrido/4',3':2,37indolo/T,7-ab7<Q7benzazepin bzw. (+}-S-^rans-i,2,3,4,4a, 8,9,14a-octahydropyrido/4* _r 3':2,37-indolo^i_r7-ab//2/benzazepin-3-yl)propiophenon

5,5 g (+}-Trans-1,2_f3_f4,4a,8,9,14a-octahydropyrido£4',3': 2,37indolo_j£f,7-ab7^17benzazepin, 3,6 g Kaliumjodid, 6,5 ml TriäthylaiEin und 4,2 g ß-Chlorpropiophenon wurden in loo ml DMF suspendiert und 2 Stunden auf 6o°C erhitzt. Die Mischung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen, in. 2oo ml Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschiclifc wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, abgefiltert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene öl wurde in Äther aufgenoEieen. tind in das Hydrochlorid umgewandelt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei 6,7 g des Hydrochlorids der

609885/1181

Tite!verbindung vom Schmelzpunkt 279°C (Zers.) erhalten wurden.

Pharmakologische Erprobung

Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung haben eine zentraldämpfende Wirkung. Sie sind wirksam als Analgetika und sedierenden Tranquilizer. Die analytische Wirkung wird durch den Phenylquinone Writhing (PQW)-Test und die Wirkung als sedierende Tranquilizer durch die Ergebnisse der Screening-Tests an Nagetieren nachgewiesen. Die angewendeten Methoden werden nachstehend beschrieben»

Primäre Screening-Tests an Nagetieren Verminderte lokomotorische Aktivität (L.M.A.)

""' " ' ™ ' III III Il I

Ergebnisse in mg/kg oral/Maus ^!

Die Stärke dieser Reaktion wird subjektiv gemessen, indem . beobachtet wird, wie ein Tier sich verhält, wenn es aus einem Beobachtungskäfig genommen und auf einen Tisch gestellt wird. Unbehandelfe Tiere beginnen sofort mit ak- ^: tiver Erkundung ihrer Umgebung-, Tiere, die eine dämpfende \ Verbindung erhalten haben, zeigen eine allmählich geringer werdende Reaktion auf eine neue Umgebung. Der Grad des · Anreizes oder der Aufmunterung, die vom Beobachter gege- .-"ben werden muß, um aktive Foitbewegung zu erreichen, wird ; auf einer willkürlichen Skala bewertet« Diese Skala reicht von einer Bewertungsziffer von -1, bei der nur eine leichte' Berührung des Körpers des Tieres erforderlich ist, bis zu ^! -10, wo das Tier auf die Ausübung eines Schmerzreizes (Druck an der Schwanzwurzel) nicht oder nur minimal anspricht. Die EDcQ ist die orale Dosis, die eine offensichtliche Verminderung der lokomotorischen Aktivität (mit einer Bewertungsziffer von wenigstens -1) hervorbringt. Gruppen von je 5 Mäusen erhalten abnehmende orale ,Dosen in Abständen von 0,5 log (300, 100, 30 ...usw.), bis

8098 85/118 1

keine Wirkungen auf das Verhalten mehr festzustellen sind.; Eine Verminderung der lokomotorischen Aktivität ist ein Anzeichen für eine allgemeine zentral dämpfende Wirkung.

Ptosis (Pto.) Ergebnisse in mg/kg oral/Maus Der Grad des Herabhängens des Oberlides dient als Maß der zentral dämpfenden Wirkung. Ein Tier wird aus seinem Beobachtungskäfig genommen und 30 Sekunden außerhalb des Käfigs gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Bewertung des Grades des Herabhängens des Oberlides auf einer willkürlicher Skala vorgenommen. Passive Ptosis, d.ho Herabhängen des Augenlides, das durch Manipulation vorübergehend reversibel ist, ist allgemein ein Anzeichen für ; die sedierende Wirkung einer psychotropen Verbindung. _:

(Aktive Ptosis, d.h. Herabhängen des Augenlides, das bei Manipulation unverändert bleibt, deutet allgemein auf eine adrenergische blockierende Wirkung hin. Dies ist eine verhältnismäßig selten beobtachtete Erscheinung») Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung, deren ED₁-Q angegeben ist, wurde nur passive Ptosis beobachtet»

Katalepsie (Cat.) Ergebnisse in mg/kg oral/Maus

Die Fähigkeit eines Tieres, eine anomale Stellung beizubehalten, die.nt als weiteres Anzeichen für eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem. Das Versuchstier wird aus seinem Beobachtungskäfig genommen und in eine Lage gebracht, bei der sich seine Hinterbeine auf dem Tisch und-seine Vorderbeine auf der Seite des Beobachtungskäfigs befinden. Wenn ein Tier diese Stellung wenigstens 10 Sekunden beibehält, wird angenommen, daß es kataleptisches Verhalten zeigt. ■

Die analgetische Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird in einfacher Weise durch den nachstehend beschriebenen Phenylchinon-Schmerzkrümmungstest ermittelt.

609886/1 181

Phenylquinone Writhing (P.Q.W.) Ergebnisse in mg/kg oral/Maus

Gruppen von wenigstens je 10 Mäusen erhalten Phenyl-pbenzochinon in einer Dosis von 2,5 mg/kg intraperitoneal 30 Minuten nach oraler Verabreichung abgestufter Dosen der Testsubstanz. Jede Verbindung wird in zwei oder mehr Dosierungen verwendet. Für die Zwecke der Bewertung wird eine "Schmerzkrümmung" als Recken, Einwärtsdrehen eines Hinterbeines oder Kontraktion des Bauchs definiert. Die Gesamtzahl der Schmerzkrümmungen wird für jedes der behandelten Tiere und der gleichzeitig verwendeten Vergleichstiere über einen Zeitraum von 30 Minuten ermittelt. Eine ED₁-Q, berechnet auf der Grundlage des Prozentsatzes der Tiere bei jeder Dosierung, die 50°/<> oder weniger der durchschnittlichen Zahl von Schmerzkrümmungen der Vergleichstiere zeigten, wird für jede Verbindung angegeben, die diesem Screening-Test unterworfen wurde. Der PQW-Test wird in großem Umfange als Hinweis auf die potentielle analgetische Wirkung beim Menschen, insbesondere für nicht-narkotische Substanzen, verwendet.

Die mit einigen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt, in der außerdem die Ergebnisse für Codein und Chlorpromazin, die als Standardsubstanzen zum Vergleich verwendet wurden, angegeben sind.

R " ■

609885/1181

Verbindunq L.M.A. Cat. Pto.LD₅ P.Q.W.

O — _

i, r=-ch₂-ch₂-C-CH₃ 8 5.6 7.1 >J>2h 1.25 i, r=-ch₂-ch₂-ch₂-C-CH₃ 2.6 4Λ 1.3 Hydrochloridsalz

I, R= -CH₂-CH₂-C-<£jy 200 JOO 20 >??A 26 Hydrochloridsalz

Chlorpromazin (HCl) 5 6 6-

Codeinphosphat _ . „ _ ig

Die freien Amine der Formel I und einige ihrer pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säureadditionssalze sind in Wasser im wesentlichen unlös- | lieh. Als zentral dämpfende Substanzen werden sie am ; "besten oral in einer Dosis von etwa 0,1 "bis 10 mg/kg ; Körpergewicht des Tieres bzw. Warmblüters verabreicht. ; Einige Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind in höherem Maße wasserlöslich und können durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden■> Die in solchen Fällen angewendete Dosierung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht.

Als Analgetika werden die Verbindungen gemäß der Erfindung oral in einer Dosis von etwa 0,1 bis 10 mg/kg oder parenteral in einer Dosis von etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zu Arzneimittelzubereitungen, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthalten, formuliert werden= Der Träger kann fest oder flüssig sein, und die Zubereitungen können die Form von Tabletten, flüssigkeitsgefüllten Kapseln, trocken gefüllten

609885/1 181

Kapseln, wässrigen Lösungen, nicht-wässrigen lösungen, Suppositorien, Sirupen, Suspensionen Uodgl. haben» Die Zubereitungen können geeignete Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Als Beispiele von Trägern, die für die Herstellung der Produkte gemäß der Erfindung verwendet werden können, seien genannt: Gelatinekapseln, Zucker, wie Lactose und Saccharose, Stärke, Dextrane und Celluloseverbindungen, z.B. Methylcellulose und Celluloseacetophthalat, Gelatine, Talkum, Stearinsäuresalze, pflanzliche Öle, z.B. Erdnußöl, Sesam-j öl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl, flüssiges Petrolatum, Polyäthylenglykol, Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, Äthanol, Agar, Wasser und isotonische Kochsalzlösung.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können

oral, rektal oder parenteral verabreicht

werden. Dies kann bei flüssigen oder festen Zubereitungen durch Schlucken, durch Suppositorien oder durch intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion der flüssigen Zubereitungen geschehen.

Typische Formulierungen des vorstehend geannten Typs, diei für die Verabreichung dieser Verbindungen verwendet wer- ! den können, werden in den folgenden Beispielen genannt. j

Beispiel A

mg/Tablette

Verbindung von Beispiel 1

15 mg

Lactose, USP 185 mg

Die vorstehend genannten Bestandteile werden' durch ein j geeignetes Sieb gegeben, 20 Minuten gemischt und mit einer geeigneten Tablettenpresse mit 8,73 mm-Stempel und j -matrize direkt zu Tabletten voa 200 mg gepresst. I

609885/1 181

-2ο-

Beispiel B

^ mg/Tablette

Verbindung von Beispiel 2 ^_{0 mg}

Lactose, USP _{215 mg}

Methylcellulose, USP _{15 mg}

Talkum, USP _{6 mg}

Stärke, USP _{10 mg}

Magnesiumstearat, USP 4 mg

Farbstoff (falls gewünscht) nach Bedarf

Die Lactose und das aktive Ingrediens werden mit einer Methycelluloselösung in einem Mischer naß granuliert, bis sich eine "befriedigende Masse gebildet hat. Die Masse wird getrocknet und durch ein geeignetes Sieb gegeben. Die übrigen Bestandteile werden durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,177 mm gegeben und mit dem getrockneten granulierten Material gemischt. Das Gemisch wird dann mit einer geeigneten Tablettenpresse mit 9»53 mm-Stempel und -Matrize zu Tabletten von 300 mg gepresst.

Beispiel G Bestandteile

Verbindung von Beispiel 3

Lactose, USP Magnesiumstearat, USP Kolloidales Siliciumdioxyd, N.F.

Alle Bestandteile werden gemischt und durch ein Sieb einer Kaschenweite von 0,46 mm gegeben« Das Gemisch wird auf einer geeigneten Maschine mit einem Nettogewicht von 128 g in zweiteilige Hartgelatinekapseln Nr.3 gefüllt«

ms/Kapsel	mg
25	mg
100	mg
1	mg
2

609885/ 1181

Claims (3)

1. Patentansprüche

   Λ j. Indolbenzazepine der Formel

   (η) HX

   Il

   in der R = -CH₂-CH₂-C-CH₃; -CH₂-CH₂-CH₂-C-CH₃ oder

   O sowie deren Salze mit Säuren
2. 2. Arzneimittelzubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Träger.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   609885/118 1

   II

   mit einem Borhydrid/Tetrahydrofuran-Komplex reduziert, die erhaltene Verbxndung

   Ia

   mit einer Verbxndung der Formel ClCOOR umsetzt,, wobei über die Zwischenverbindung der Formel

   609885/1 181

   ITI

   •er

   die Verbindung der Formel

   COOR-

   IV

   erhalten wird, worauf man die Verbindung der Formel IV zu ^] der Verbindung der Formel Ic hydrolysiert und anschließend ^: die Verbindung der Formel Ic entweder nach einem an sich bekannten Alkylierungsverfahren mit einem o3-Halo-keton ' der Formel R-Z oder einem Keton mit einer endständigen Sulfonatgruppe umsetzt oder eine an sich bekannte Michael-Addition der Verbindung Ic an ein konjugiertes Enon durchführt, wobei in den genannten Verbindungen die Symbole die

   609885/1181

   folgenden Bedeutungen haben:

   R^a = Benzyl, ein mit Methyl, Methoxy oder Chlor ringsubstitüierter Benzylrest, Methyl; Äthyl; oder

   Cyclopropylmethyl; 0

   2 a " b

   R = die gleiche Bedeutung wie R oder ist -C-R

   R = Phenyl; ein mit Chlor, Methyl oder Methoxy ringsubstituierter Phenylrest; Wasserstoff; Methyl oder Cyclopropyl;

   R^c = Methyl oder Phenyl

   Z = -Cl; -Br; -I; oder -OS(O)₉R²; R = CH₃, Phenyl oder p-Tolyl und R = 3-Oxobutyl, 4-Oxopentyl oder S-Oxo-S-phenylpropyl.

   sowie die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls . in ihre Salze, überführt.

   809885/1 181