DE1948793A1

DE1948793A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydroindazolen

Info

Publication number: DE1948793A1
Application number: DE19691948793
Authority: DE
Inventors: Ivan Dr Butula
Original assignee: Rhein Chemie Rheinau GmbH
Current assignee: Rhein Chemie Rheinau GmbH
Priority date: 1969-09-26
Filing date: 1969-09-26
Publication date: 1971-04-01
Also published as: JPS4924069B1; GB1284681A; US3736332A; FR2062635A5

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL-ING. GERHARD COLDEWEY

8 MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTRASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MöNCHEN · TELEX 5-29686

26. Sep.1969

S E 723

RHEIN-CHEMIE-BHEIliAU GMBH, . Mannheim -Rheinau

" Verfahren zur Herstellung von 49 5,6j,7=Tetrahydroindazolen "

In der Literatur sind zahlreiche Indazol-Üerivate und ihre Herstellung beschriebene Wesentlich weniger beschrieben aind die entsprechenden 4_?5_?6p7""Tetrahydroindazoleo Ausser einigen Verbindungen werden die Tetrahydroverbindungen durch Totalsynthese aus substituierten Cyclohexanonen und Hydrazinderivaten hergestellt. Dass die Herstellung von Tetrahydroindazolen durch Hydrieren der in vielen Fällen leicht zugänglichen Indazole nicht durchgeführt wurde, liegt an den Schwierigkeiten die die Indazole der flydrie-, rung bereiten So berichteten K₀ Fries, K_e Fabel und H₀ Eckardt, liebigs Ann₀ Chem» 550, 31 (1942) über grösste Schwierigkeiten beim Hydrieren, die sie durch Hemmung des Katalysators durch das Indazol erklärten» An Palladium in Eisessig konnten diese Autoren das Indazol nicht hydrieren, erst bei Verwendung von hohen Platinmengen (2g Platin auf 1,2 g Indazol) war die Hydrierung in 10 Tagen beendete Etwas besser verlief die Hydrierung von 1-Methylindazol (1 Teil Platin auf 1 Teil 1-Methylindazol in 40 Stunden) und wesentlich leichter von 2-Methylindazol (0,27 Teile Platin auf 1 Teil 2-Methylindazol in 12 Stunden)»

10 98 U/2237

Es wurde nun überraschend gefunden₉ dass Indazöl selbst sowie die verschiedensten substituierten Indazole mit Palladium-Katalysato^ ren_s aber auch mit Platin— und Ehodium-Katalysatoren unter bestimmten Bedingungen glatt_p rasch und in guten Ausbeuten zu den entsprechenden 49 5f6₉7-Ietrahydroindazolen hydriert werden können könneno

Aufgabe der Erfindung ist es_s ein neues Verfahren zur Herstellung bekannter und bisher, nicht bekannter 4»5»6,7-Ietrahydroindazole zur Verfügung zu stellen, das technisch einfach durchführbar ist und rasch und in hohen Ausbeuten verläuft_a

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es„ die wirtschaftlichsten Hydrierungsbedingungen (Auswahl der besten Katalysatoren, lösungsmittel usw„) für das Verfahren anzugeben.

Weitere Aufgaben gehen aus der Beschreibung hervor_c

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4>5₉6,7-.Tetrahydroindazolen der allgemeinen Formel Ia und Ib

-R₁

(Ib)

in der R^ ein Wasserstof,fatom₉ ein unverzweigter oder verzweig-

■. ■ « ■

ter Alkylrest mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ein Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylrest mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest, ein 5- oder 6-gliedriger Cycloalkyl-, Älkylcycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, ein Arylj, ein Alkylaryl- oder ein Arylalkylrest, ein Glukosyl-, Arabinosyl-, Xylosyl-j, Ribosyl-

10 9814/2237

oder ein anderer von Hexosen_s Pentoseh oder Tetrosen abgeleiteter Zuckerreßt ist, oder R-. den Rest A-Z bedeutet, in dem A ein unverzweigter oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino. „ niedere Monoalkylamino-_p niedere Dialkylamino, Morpholine-, M-Pyrrolidino-, N-Piperidino-, N-Piperazino- , N'~niedere Alkyl-N-piperazino-p Ν'~(α> -Hydroxy-niedere-alkyl)-N-piperazineoüer M'-{ta -Hydroxyalkoxy-niedere-alkylJ^N-piperazinogruppe ist, Rp ein Wasserstoffatom* ein unverzweigter oder verzweigter Alkylreet mit 1 bis 20 C-Atomen,, die Trifluormetiiyl-,, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carboxylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen^ eine Dialkylaminoäthylaminocarbonylalkyl-=, Dialkylaminoäthylaminocarbonyl- oder Di-alkyl-sminoäthoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten, der Cyclopentyloüer Cyclohexylrest_f ein Alkylcyclo-hexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest_p der Carboxycyclohexylrest, der 2=>_% 3~ oder 4""Piperidylrest₉ ein Phenyl-, Alkylphenyl- oder Phenylalkylrest oder ein Alkoxyphenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, eine Tetrahydrofurylgruppe,, ein Acylaminophenylreet, bei dem sich die Acylgruppe von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen ableitet, der Fluorphenylrest, ein Imidazolylalkyl-, Triazolylalkyl- oder Tetrazolylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, R, ein Wasserstoffatom, ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 G-Atomen_p vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxylgruppe oder ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest und R. ein Wasserstoffatom oder ein unverzweigter oder, verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atomen ist„

1098 14/2 23 7

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnete dass man ein Indazol der allgemeinen Formel Ha oder XIb

-- R₁

(Ha) (Hb)

in der R,, R«, R* und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder deren hydrierbare ungesättigte Vorläufer sind_s entweder

(a) in Form des Säureadditionssalzes oder

(b) in Form der freien Base und in Gegenwart von mindestens

1 Äquivalent Säure je basische Gruppe

in Gegenwart von Palladium ₉ Rhodium oder Platin oder deren Gemischen enthaltenden Katalysatoren hydriert und gegebenenfalls das. erhaltene Salz des entsprechenden 4»5,6,7~Tetrahydroindazols in die freie Base verwandelt„

Das neue Verfahren der Erfindung zur Herstellung von. 4»5»6,7-Tetrahydroindazol-Derivaten verläuft nach folgendem Schemas

Sofern die Reste B.^_t ^z* **3 ¹^ ^4 ⁿy^rierbare Gruppen sind oder tragen_p können sie unter bestimmten Bedingungen mit hydriert
werdenο

10 98 1A/223 7

^₅- 1946793

Bshandelt sich bei dem neuen Verfahren der Erfindung um eine Kernhydrierung des Benzolkernes im Indazole wobei Substitutions-, effekte völlig entfallen«. Eventuell andere vorhandene aromatische Reste werden bei Normaldruck nicht oder nur schwer angegriffen. Bei höheren Reaktionstemperaturen und Reaktionsdrücken lassen sich im allgemeinen, nach Abbrechen der Hydrierung bei der berechneten Menge des aufgenommenen Wasserstoffs auch die 4,5t6,7-Tetrahydroindazol-Derivate herstellen<, Bei weiterem Hydrieren, besonders unter Verwendung von Rhodium oder Platin als Katalysator, können auch die anderen aromatischen Reste hydriert werden»

So wird ZoBo nach dem Verfahren der Erfindung 2-Phenylindazol

2
bei 80 C und einem Druck von 1 kg/cm nur zu 2-Phenyl=-4»5»6₉7-tetrahydroindazol hydriert₀ Beim Durchhydrieren bei 12O⁰C und 50 kg/cm erhält man das 2-Cyclohexyl-4s>5,6,7~tetrahydroindazolo Bei der Hydrierung von Pyridyl-substituierten Indazolen nach dem Verfahren der Erfindung wird zuerst der Pyridinkern und anschliessend der Benzolkern abgesättigt_o

Als Katalysatoren können im Verfahren der Erfindung übliche Palladium-, Platin- oder Rhodium-Katalysatoren allein oder auf verschiedenen Trägern verwendet werden« Vorzugsweise werden die auf Trägern aufgebrachten Katalysatoren verwendete Beispiele für geeignete Trägersubstanzen sind Kieselsäure, Diatomeenerde, Aluminiumoxyd, Bimsstein, Asbest, Kohle, Titandioxyd, Bariumsulfat, Vermikulit und Kieselgelο

Bevorzugte Träger

sind Aktivkohle, Bariumsulfat, Titandioxyd, Aluminiumoxyd und Kieselgelο In den Trägerkatalysatoren, sind die Platinmetalle normalerweise in Mengen von etwa 2 bis 10 i> enthalten. Die Kata-

10 98U/2237

■ — ο —

lysatoren können nach gründlichem Auswaschen, Z₀B* mit Wasser, Methanol oder Eisessigs, mehrmals verwendet werden0

Das Verfahren der Erfindung wird in einem lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt^ in welchem das eingesetzte Indazol zumindest teilweise löslich ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser» Essigsäure, Propionsäure, niedere aliphatische Alkohole, Glykoläther, Diäthyläther_s Tetrahydrofuran oder deren Gemische.

Obwohl in einigen Fällen das Hydrieren ohne Zusatz von starken Säuren gelingt, eignet sich das Verfahren der Erfindung besonders zum Hydrieren von Indazolsalzen bzw₀- Indazolen in Gegenwart von starken Säuren_β

Das Verfahren der Erfindung kann in einem verhältniSBiässig weiten Temperaturbereich bei Normaldruck oder Überdruck durchgeführt werden ο Der bevorzugte Temperaturbereich bei Kormaldruck liegt bei etwa 0 0 bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, Unter diesen Bedingungen wird bevorzugt der Palladium-Katalysator verwendet. Bei Arbeiten mit Überdruck wird bevorzugt Palladium oder Rhodium verwendet. Sollen gegebenenfalls vorhandene aromatische Substituenten ebenfalls hydriert werden, hydriert man je nach der Verbindung mit Rhodium» Palladium oder Platin,, Die Hydrierung kann vom Normaldruck bis zu etwa

120 kg/cm oder mehr durchgeführt werden_o Die Hydrierung kann auch bei höherem Druck und Temperaturen durchgeführt werden, wenn die.zu hydrierenden Verbindungen oder Hydrierungsprodukte es er« lauben oder erfordern»

109814/2237

In den nachstehenden Tabellen I bis IV sind die Hydrierixngsergebnisse der Hydrierung von Indazolen unter verschiedenen Be-

dingungen angegeben.

1098VA/22 37

; ■- i ■-,

,.- 8 --..-. Tabelle I

Hydrierung von 10 mMol Indazol in 30 ml Lösungsmittel bei Normaldruck bzwo von* 50 raMol Indazol in 50 ml Lösungsmittel bei 60 atü an verschiedenen 5#igen Kohle~Trägerkatalysatoren₀

Ver such Nr«	Inda zol, g	Katalysator- metall,■ g	Lösungs mittel	Tp,, °c ■	Druck, atü	Hydrierungsdauerρ Stdo	Ende	7,0	0,6
1	1,2	Pd. (0,1)	Wasser	60	1	1/2	keine Hydrierung	11,0 .
2	1,2	Pd (OA) ■'. .''	Wasser"+ 0,36 g HCl	60	1	3,0	11,0
3	1,2	Pt(OA)		60	1	5,0 .	9,5
4	1,2'...	RIi (OA)	Il	60	1	5,0	9,5
5	1,2	Pd (OA)	AcOH (99*9f)	60	1	4,0	1,2
6	1,2	Pd (OA)	AcOH (2 n)	60	1	4,0	1,0 0_?9
7	ία	Pd (OA)	AcOH(5O$) + 0,5 g H₂SO₄	60	1 .	0,5	Ee wurden 30 ^H₂ auf genommen und die Hy drierung blieb Steher
8 9	1,2 5,9	Pd (OA) Pd (0,025)	AcOH (99.9/0 + 1,1 g HClO₄ AcOH (99,9#)·	60 120	1 ■* - 60	0,4 0,4	0,3
10	5,9	Pt (0,025)	■II	120	60
11	5,9	Rh (0,025)	Il	120	60

IQ$8U72231

Tabelle II , ·

Hydrierung von 10 mMol (1_S6 g) 3-Carboxyindazol.in 30 ml Lösungsmittel bei Normaldruck bzw. von 20 mMol 3-Carboxyindazol in 50 ml Lösungsmittel bei 60 atti an verschiedenen 5 $-igen Kohle-Trägerkatalysatoren, .

Ver such Nr₀	Katalysator metall, S	Lösungsmittel_:	Tp₀, ⁰C	Brück;« kg/cm	Hydrierungsdauer, Std.	Ende	0,35
1	Pd (0,1)			1	.1/2	keine Hydrierung	0,25
2	Pd (0,1)	Äthanol	60	1	keine Hydrierung	nicht be stimmt
3	Pt (0,1)	Eisessig	6.0	.1	keine Hydrierung
4	fih (0,1)	Eisessig	60	1	keine Hydrierung
5	Pd (0,1)	Bisessig	60	1	2,0
6	Pd (0,025)	Eisessig + 1,1 g HClO₄	■60	60	0,17 1
7	Bh (0,025)	Il	120	60	0,12
8	Pt (0,025)	Il	120	60	2,0
Il'	120

t098U/2237

Tabelle III

Hydrierung von 10 mWol (1,46 g) 5,7-Dimethylindazol in 50 öl Lösungsmittel bei 60 atü und 120⁰C.

Ver such Hr.	Katalysator metall, g	Lösungsmittel	Hydrierungszeit, Std.	Ende	0,5
1	Pd(0,025)	Eisessig	1/2	keine Hydrierung	0,25 1
2	Pd (0,025)	Eisessig + 1,1 g HClO₄	0,25
3	Bh (0,025)	n	0,1

Tabelle IY

Hydrierung von 10 mMol (1,46 g) 2-Äthylindazol in 30 ml Lösungsmittel bei Normaldruck und 6O⁰Ce

Ver such Hr.	Katalysator- metall, β	Lösungsmittel	Hydrierungezeit, Std.	Ende
1	Pd/TiO₂(l,O)	Äthanol	1/2	27,0
2	n	Eisessig	11,0	6,5
3	■ -■' .	Eisessig + 1,1 g HClO₄	3,1	0,5
0,23

1Ö9&14/2237

Die am schwersten hydrierbaren, in N-Stellung nicht substituierten Indazole* wis Indazol selbst, 3™Carboxyindazol_f sowie im Benzolkern des Indaaols substituierte Indazoles, wie z, B₀ 5~Methylin~ dazol und 5_ST-Dimethylindazol_s werden in Eisessig als Lösungsmittel sehr langsam (Tabelle I) oder nur und dann auch schnell} in Form ihrer Salze der starken Säuren (Tabelle II. und III) hydriert,, Hier zeigt sich sehr deutlich _f dass das sonst bekannte für schwierig verlaufende Hydrierungen verwendete beste Lösungsmittels: Eisessigj. nicht ausreicht, um die Hydrierung zum Erfolg zu führen,, Erst nach Zugabe von starken Säuren wird die Hydrierung schnell und in guten Ausbeuten durchgeführt (Tabelle II und IH)₀

Die Aktivität der Platinmetalle fällt bei der Hydrierung bei Normaldruck in Richtung Pd ^ RH ^Pt, bei höherem Druck und Temperatur in Richtung Rh^ Pd^ Pt ab„

Wesentlich leichter werden im Einklang mit den Befunden von Fries et_oalo die in K—Stellung substituierten Indazole hydriert_o Hier gelingt die Hydrierung auch manchmal in neutralen. Lösungsmitteln, wie Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofurane Es zeigt sich jedoch, dass die Hydrierungsgeschwindigkeit eriieblich ansteigt, wenn zur Hydrierlösung starke Säurq^zugesetzt werden (Tabelle IY). ~

Ein wesentlicher,Teil der Erfindung besteht also auch in der richtigen Auswahl der entsprechenden "Lösungsmittel"«, Für alle Indazole gilt die allgemeine Regel: Ausser Essigsäure oder anderen niederen Carbonsäuren können im allgemeinen Wasser oder anderen polaren Lösungsmittel, wie niedere aliphatische Alkohole, Glykol-

oder deren Gemischen äther, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran Arerwendet werden, wenn

_ \0 98U/2.23 7

ORlGiNALiNSPECTSD

die zu hydrierende Verbindung in Form ihres Salzes verwendet wird j oder aber., wenn zu diesem Lösungsmittel, In dem Indazole gelöst oder suspendiert sindj, starke Säuren in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent je basische Gruppe zugesetzt werden*

Verwendet man keine Säure oder nur einen Unterschuss, so kommt es, ausser bei einigen leicht hydrierbaren* nur in 2-Stel™ lung substituierten Indazolen, die langsam auch in neutralen Lösungsmitteln hydriert werden, entweder zu keiner Hydrierung oder die Hydrierung verläuft nicht vollständig (Tabelle-V)_n

Tabelle V

Hydrierung von 1,2 g Indazol in 30 ml Wasser mit 2,0 g Pd/Kohle (5 ^ Pd) bei 60⁰C und 1 kg/cm²„

Versuch Kr₀	Äquivalent HCl	Hydrierungszeit (in Std„) bis zur Aufnahme, von 50 °ß> (100 $) der berechneten Wasser stoff menge
1	O₈O	keine Hydrierung
2	0,6	nach 30 Stunden wurden nach 65 $> unhydrier- tes Indazol zurückgewonnen
3	1,0	3,1 (7,0) :-..
4	2,0	2,4 (5,3)

In Wasser findet keine Hydrierung statte Unter Zugabe von 0„6 Moläquivalent HCl wird das Indazol unvollständig hydriert.. Bei Zugabe von 1 Moläquivalent HCl gent die Hydrierung schnell und vollständig (Versuch 3), die mit Überschuss von HCl noch beschleunigt wird (Versuch 4)°

1098U/2237

Aus den Tabellen I bis V ist ersichtlich;, dass die Hydrierungsgeschwindigkeit von der Art der verwendeten Katalysatoren und Lösungsmittel aber auch von der Temperatur und dem Druck abhängte

Daraus ergeben sich die bevorzugten und wirtschaftlichsten Hydrierungsbedingungen für das Verfahren der Erfindung: man hydriert im allgemeinen mit Pd-», Pt- oder Eh-Träger-Katalysatoren in Eisessig^ verdünnter Essigsäure oder Wasser unter Zusatz von mindestens äquimolaren Mengen an starken Säuren (20B₀ HGl _t HgSO^, usw„)_? wobei alle vorhandenen basischen Stickst off gruppen mit Säure neutralisiert sind und gegebenenfalls Säure im Überschuss vorhanden sein kann_s bei einer Temperatur von 20 bis 120°C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 80 kg/cm „ Be-

- man
Sonders wirtschaftlich hydriert/in Wasser mit Rhodium oder Palladium unter Zusatz von starken Säuren bei erhöhtem Druck und Temperaturen»

Im Verfahren der Erfindung entstehen dann die Salze der Tetrahydroindazoleo Zur Gewinnung der freien Base bedient man sich der Verfahrens die nachstehend in den Hydrierungsmethoden A bis D im allgemeinen erläutert sind. Die MethodenA bis C eignen sich zur Gewinnung solcher Tetrahydroindazole,, die mit Basen keine Salze bilden. Die Tetrahydroindazole, die mit Basen Salze bilden^ werden nach der Methode D aufgearbeitet„ Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist«

Hydrierungsmethoden i

A) 1 Teil der zu hydrierenden Verbindung wird mit O₉Ol bis 1 Teil eines 5 ?£-igen Pd-, Pt- -der Rh-Träger-Katalysators in 10 bis 20 Teilen Lösungsmittel bei Normaldruck in einem mit

1098U/223 7

Magnetrühr er versehenen Kolben.'oder bei höherem Druck in -einem . Autoklaven hydrierte Die Reaktionstemperaturen- und -drücke sind in Tabelle IV angegeben_o-Nachdem die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat eingeengte Der Rückstand wird dann in Wasser gelöst ρ mit einer Base wie Natronlauge alkalisch gemacht und das Hydrierungsprodukt abfiltriert oder notfalls mit einem Lösungsmittel extrahiert» Das Rohprodukt wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert_o

B) Die Hydrierung wird wie unter A) durchgeführte Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt „. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung alkalisch gemacht und das HydrieruntiSprödukt mit Chloroform_s Trichloräthylen^ Benzol oder anderen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert» Der Extrakt wird über einem Trockenmittel getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das flüssige Produkt im Hochvakuum destilliert oder in das Hydrochlorid übergeführte ' .

C) Die Methode wird für Trennung der Stereoisomeren verwendet. Die Hydrierung wird wie unter A) durchgeführt· Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelsäure (Merck,, Korngrösse 0,2 bis Oj 5 mm) mittels Chloroform + 5 ~ 10$ Methanol chromatographiert_o Die so gewonnenen Produkte werden dann aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisierte ,

10 9 8 UV 2 2.3 7

D) Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt, die der anorganischen Säure äquivalente Menge an Alkali zugegeben und die Lösung zur Trockene eingedampfte Der Rückstand wird mit Methanol oder Aceton extrahiert, der Extrakt eingeengt, und falls das Hydrierungsprodukt nicht kristallisiert, mit Äther oder einen anderen geeigneten Lösungsmittel . ausgefällt ο

In der nacixfolgenden Tabelle VI sind Beispiele für die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Tetrahydroindazole ange~ geben·

1098 U/2237

Tabelle VI

Aueg&ngerer bindung (IIa, lib)

R₂

R₃

^H4

Iiydrierungsbedingungen

Katalysator

Lösungs
mittel

Temp«⁰C

Endprodukt (Ia, Ib)

M
Nr,

Aus
beu
te^

Smp. 3

I

'■ ^Rl

H

Me
tho
de

Rh/Kohle

AcOH

Druck₂

4,5,6,7-Tetra-
hydro-Verbin-
düng

1

90

82

H

A

Pd/BaSO₄

H₉O +
HCl

120
To

Tetrahydro-
indazol .

2

flüssig

1-Methyl-

H

B

Pd/BaS0₄

H₉O +
HCl

20

1-Hethyltetra-
hydroindazol

3

flüssig

2-Methyl-

H

B

Pd/TiO₂

H₉O +
HCl

20
-T

2-Metnyltetra-
hydroindazol

4

flüssig

1-Äthyl-

H

B

Pd/TiO₂

H₂O +
HCl

80
—I

1-Äthyltetra-
hydroindazol

5

flüssig

ο

2-Xthyl-

H

B

Rh/Kohle

AcOH +
HCl

80

2-Ätliyltetra-
hydroindazol

6

flüssig

CD
03

1-Hexadecyl-

H

B

Pd/BaSO₄

ACOH +
HCl

120
"To

1-Hexadecyl-
tetrahydro-
indazol

7

72

flüssig

-F-
ro

1-Benzyl-

H

B

Pd/BaS0₄

AcOH +
HCl

120
To

1-Benzylte tra-
hydroindazol

8

70

flüssig

CaJ
I

2-Benzyl-

H

B

Pd/BaS0₄

AcOH +
H₂SO₄ .

60

2-Benzyltetra-
hydroindazol

9

76

56

1-Phenyl-

H

A

Pd/TiO ₂

AcOH +
^H2^S04

60

l-=Phenyl te tra-
hydroindazol

10

81

48

2-Phenyl

A

60

2-Phexiyltetra-
hydroindazol

fortsetzun^ Tabelle VI

1-Hethyl-	H	5-Methyl	H	B	Pt/BaSO₄	AcOH + HCl	120 TO	1,5-Dimethyltetra- h.vdroindazol	11	92	flüssig'
l-JH&yl-	H	5-Methyl	H	B	Pt/BaSO₄	AcOH + HCl	120 -So	1-Äthy1-5-me thy1- tθtrahydroindazöl	12	88	flüssig
2-Ätayl	H	5-Methyl	H	B	Rh/Kohle	AcOH	120 "W	2-ÄtJayl-5-methyl- tetrahydrolndazol	15	87	flüssig
2-Jithyl-	H	7-Methyl	H	B	Rh/Kohle	ACOH	120	2-Äthyl-7-methyl- tetrahydroindazol	14	90	flüssig
1-Phenyl-	H	5-Methyl	H	A	Pd/TiO₂	AcOH - H₂SO₄	60	1-Pheny1-5-methy1- tetrahydroindazöl	15	68	64
1-Phenyl-	H	5-Methyl	H	A	Bh/Kohle	AcOH + HGl	120 "To	l-Cyclohexyl-5- rue thyl te trahydr o- indazol	16	91	flüssig
l-^Aset- amino— phenyl/-	Methyl	H	H	A	Pd/TiO₂	AcOH · 60#ig+ H₂SO₄	120 To	1-/4-Acetamino- phenyl7-5-iBetiiyl- tetrahydroindazol	17	65	161
Ä.cetami- aopheny^/-	Methyl •	H	H	G	fih/TiO₂	AcOH	120 "TU	eis- und trans-1- /4-Acetamino-cy~ el ohexy v-5-me~ thylte trahydroin daz öl	18	60 · und 28	195 und 207
kcstasii- aophenyl/"	Methyl t ψ	6-Methyl	B	C	Bh/a?iO₂	AcOH + H₂SO₄	120 To	cle- und trans-1- /4-Acetamino-cy- clohexyl7-5»6-di- methyltetrahydro- indazol	19	60 und 55	164 und 185
l-Z^-Acet- aiäfjso- phenyV	Methyl	6-Phenyl	H	A	Pd/BaSO.	AcOH + HClO₄	120 ~Εο·	l-Z^-Acetamino- phenyl/-3-me thy1- 6-phenylte trahy- droindazol	20	71	115

CQ 4> CC

CD Ca)

!Fortsetzung Tabelle' VI

l-/4-Aeet-
aaiiao-
phenyl/«-

Methyl

^:' ^: ' ·' ^H

6-Phenyl

H

C

Eh/Kohle

AcOH +
HClO₄

120
To

cls-und trans-1-
%-Acetaminocy-
clohexy3?-3-me-
thyl-6-cyclohe-
xyl-tetrahydrö~
indazol

21

45
und
43

140
und
92

l-Hetbyl-

H

4-Methyl

6-Methyl

B

Pd/Kohle

AcOH 4
HGlO₄

120
"Tü

1 _$ 4,6-a'r imethyl-
tetrahydroindazol

22

90

flüssig

H

4-Methyl

6-Methyl .

B

Pd/Kohle

AcOH +
HGlO₄ .

120
SO

2,4,6-Trimethyl-
tetrahydr Dindazol

23

87

flüssig

H

Methyl

H *

H

A

Pd/BaSO.

H₉O +
HCl

60
T

3-Methyltetra
hydroindazol

24

80

73

H j Phenyl

Carboxy

H

A

Pd/BaSO₄

AcOH +
HCl

60

3-Phenyltetra-
hydroindazol

25

. 68

234

E

5-Methyl

H

A

EhZKohle

H₉O +
HClO₄

120
TO

5-Methyltetra
hydroindazol

26

14

86

H

7-Methyl

H

B

RhZKohle

H₉O +
HClO₄

120
To

7-Methyltetra-
nydroindazol

27

78

flüssig

H

4-Methyl

6-Methyl

A

HhZKohle

AcOH

120
To

4,6~Dimethylte
trahydro indaz öl

28

85

77

" H

5-Methyl

7-Methyl

A

PdZTiO₂

AcOH +
HClO₄

120
~5o

5,7~Dimethylte^
trahydroindazol

2?

93

flüssig

H

■Β

PdZKohle

AcOH +
HClO₄

120
To

3-Carboxytetra
hydroindazol

30

75

265

H

.H

H

Α

RhZKohle

AcOH

120
To

3-Methoxycarbo-
nyl te traiiydr o-
indazol

31

90

136

CD CaJ

Fortsetzung Tabelle VI

1-Methyl-	Carboxy	H	H	D	Rh/Kohle	AcOH	120 Tu	l-Methyl-3-carboxy- tetrahydroindazol	32	71	209"
2~Methyl-	Carboxy	H	H	D	Hh/Kohle	AcOH	120 Tu	2-Methyl-3-carboxy- tetrahydroindazol '	33'	76	204
1-Äthyl-	Carboxy	H	H	D	Rh/Kohle	AcOH	120 To	l-Äthyl-3-carboxy«· tetrahydroindazol	34	84	182
2-Ä'thyl-	Carboxy	H	H	D	HH/Kohle	AcOH	120 TU	2~lthyl-3-carboxy- tetrahydroindazol	35	83	147
1-Phenyl	Carboxy	H	H	D	Pd/BaSO.	AcOH+ HClO₄	60 ~T	l-Phenyl~3-carboxy- tetraJayciroindazol	36	80	166
2-Carboxy- methyl	H	7-Metfcyl	H	D	Pd/BaS0₄	AcOH+ HClO₄	120 Tu	2-Carboxymethyl-7- methyltetrahydro indazol	37	87	170 ■

Die letrahydroindazole sind durch das IR-Spektrum eindeutig charakterisiert. Die für die unhydrierten Indazole charakteristi schen aromatischen Schwingungen des Benzolkerns(je nach Art der

- -~1
Substitution zwischen 670 - 900 cm ) treten bei den hydrierten Verbindungen nicht mehr auf _a Die für den Pyrazolkern charäkteris tische (H8)_BOOn„ Absorption (zwischen 2400 und 3500) bleibt bei den in M-Stellung unsubstituierten Indazolen erhaltene

DünnechichtchromebErainBie. der hydrierten Verbindungen zeigen aue~ ser wenigen Ausnahmen allgemeine Gesetzmässigkeiteno Die stärker basischen Hydrierungsprödukte laufen an Kieselgel H der Firma Merck (Laufmittel Benzol/Methanol 7 J 5 oder Ghoroform/Methanol β : 2; Sichtbarmachen der Flecken in Jodkammer) langsamer, ihre R_f-Werte eind kleiner als die der unhydrierten Ausgangeverbindua« gen₀ ■:■■ > ; _; ; ■ .

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Tetrahydroin~ dazole können ζ.B₀ als Korrosionsinhibitoren insbesondere für Kupfer und Kupferlegierungen, AlterungeEchutEmittel in Mineralölen« Heisölen und Gummi, als Zwischenprodukt« sur Hereteilung ▼on Pharaaeeutika und landwirtschaftlichen Chemikalien det werden_e

10 98 H/2237 _{OT1GlNAL 1NSPeC}T_BD

Claims

Pa tenta n Sprüche

Ι- Verfahren zur Herstellung von 4,5p6s,7-Tetrahydroindazolen der allGemeineni Formel Ia und It) ·

η *2 R

(Ia) (Ib)

in der R, ein Wasserstoffatom_P ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 1.8,: vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ein Hydroxyalkyl» oder Carboxyalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, ein 5- oder 6-glIedriger Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder'Cycloalkylalkylrest, ein Aryl, ein Alkylaryl- oder ein Arylalkylrestj, ein Glukosyl-, Arabinosyl, Xylosyl-, Ribosyl- oder ein anderer von Hexosen, Pentosen oder Tetrosen abgeleiteter Zuckerrest ist, oder R-, den Rest A -Z bedeutet, in dem A ein unverzweigter oder^v-erzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino-, niedere MonoalkyXamino-, niedere Dialkylamino, Morpholine—, N-Pyrrolidino-, N-Piperidino-, N-Piperazino-, K·»niedere Alkyl-n-piperazino-, N"{to -Hydroxy-niedere-alkyl)-N-piperazino- oder N'(«^ -Hydroxyalkoxy-nieder-alkylJ-N-piperazinogruppe ist, R₂ ein Wasserstoffatom, ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, die Trifluormethyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carboxylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Dialkylaminoäthylaminoearbonylalkyl-, Dialkylaminoäthylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoäthoxycarbonylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten, der Cyclopentyl" oder Cyclohexylrest, ein Alkylcyclohexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest» der Carboxycyclohexylrest, der 2-, 3-

■ , ORIGINAL INSPECT«)

1Ό9ΗΗ/223 7 ^. .

■.-..; ;■; 1943793. ;

- ■■'■■■.. - -' 22 ■« -

oder 4-Pip-eridylreati ein Phenyl-, Alkylphenyl- oder Phenylalkylrest oder ein Alkoxyphenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alky Ires t, eine Tetrahydrofurylgruppe, ein Acylaniinophenylrest, bei dem sich die Acylgruppe von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen ableitet, der Pluorphenylrest, ein lraidazolylalkyl-_s Triazolylalkyl- oder Tetrazolylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, ß, ein Waaeerstoffatom« ein unverzweigter oder verzweigter Alkylresit mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen j eine Darboxy !.gruppe oder ein Alkox.ycarbonylr.es. t mit bis 4 C-Atomen im Alkoxy rest und R» ein Wasserstoff atom oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4» vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen ist, da durch g e k e η η ζ e i c h net; dass man ein Indazol der allgemeinen Formel 11a oder Hb

(IIa> ■.-"■■ (Hb)

in der R₁J Rg₉ R» und R. die vorstehendeangegebene Bedeutung haben oder deren hydrierbare ungesättigte Vorläufer sind, entweder (a) in Form des Säureadditionssaizes oder -Cb) in Form der freien Base und in Gegenwart von mindestens 1 Äquivalent Säure je basische Gruppe

in Gegenwart von Palladium, Rhodium oder Platin oder deren Gemischen enthaltenden Katalysatoren hydriert und gegebenenfalls das erhaltene Salz des entsprechenden 4,5,6,7-Tetrahydroinda2ola in die freie Base verwandelt.

10 9814/2237 ' _0E,_IGINAL ,NSPEOTSO

2 ρ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart you auf Trägern aufgebrachten Palladium«, Rhodium- oder Platin-Katalyeatoren durchführt·

3. Vorfahren nach Anspruch' 2, d a d u r c h g e k e η η -ze ic h η e t, dace man die Hydrierung in Gegenwart von auf Kohle, Bariumsulfat, Titandioxyd, Aluminiumoxyd oder Kieselsäure aufgebrachten Pallaäiua-Katalyeatoren durchführt,

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η ~ ee lehnet, das« man die Hydrierung in Gegenwart von auf Kohle, Bariuaeulfat, Titandioxyd, Aluainlumoxyd, oder Kieselsäure aufgebrachten Rhodiua-Katalyeatoren durchfuhrt«

5» Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn- * β lehne t_t da·· mti öle Hydrierung in Gegenwart voa auf Kohle, Bariumeulft-t, Titsmdioxyd, Aluminiumoxyd oder Kiesel säure aufgebrachten Platin-Katalysatoren durchführt.

$· ftrfahrsÄ aach Aatpruch 1 Me St dadurch g t -keanaeiohnet, dasa im» die Hydrierung bei Teeptraturen v(»i 20 bit 2.2O⁰O und bei ',»aeseretoffdrücken von 1 bis etwa 120 kg/cm² durchführt,

7« Erfahr en nach lÄßpruch 1 bis 6, dadurch g e -kenöieicbnet, 4«cs ae» die Hydrierung in Wasser, £a-

eigsägre, iropioneäure, eiat* niederen aliphatischen Alkohol, eiykoHlthsni, mä«Hflitli·«· Tttrebyirofuran oder Geelschen 4«vob durchführt.

1.098U/2237

- ■;·■ "■ . ■■■■ ■ - - -' 24 - ■' χ

8 ο Verfahren nach Anspruch 1 Ms 7? dad u r cn g βίε e η η ζ e 1 en η el, dass man die -Hydrierung in Gegenwart starker Mineralsäuren!durchführt„

9ο Verfahren nach Anspruch 8_S dadurch g e k e η η —,,...-., , ζ e i c h η e t,. dass man die Hydrierung in Gegenwart von J?exi-r_{: ir}:. chlorsäure durekführto ...-.,--

1Oo Verfahren zur Herstellung von 4_?.5_?6_J(7«Te^:trai:iydrolriäazoleii*"""

der allgemeinen Formel Ia . - - - - _

(Ia)

in: der Rt. eir ein unverzweigter oder verzweigter

Alkylrest mit 1 Me 18, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen* ein Hydro«. x^alkyl— oder Carboxy alkyl res:t mit 1 bis 4 G=-Atömen im Alkylrest, ©im 5^W oder 6-gl±edriger Gycloalkyl-i Alkyl cycloalkyl"- oder Cy™ eloalkylalkylresty ein Aryl_s ein Alkylaryl- oder ein Arylalkyl™ rest j. ein Glukosyl—^ Arabinosyl, Xylosyl-, Ribosyl— oder ein anderer von Hexosen,; Pentosen oder üietrOsen abgeleiteter Z-ucker— rest isti^ oder E-j_ den iiest A-Z bedeutet, in dem A ein unverzweig-feer oder verzweigter Alkylenreet mit 1 bis 4 C-Atomen tsnd % eine Amiiio—g. niedere Monoalkylamino«·,, niedere Bialkylaminö> Morpholinö-, !--liyrriolidino-f, N-^iperidino-? N-Piperazino-, B¹-niedere AlkylHii-piperazino-_r E' (ar-Hydroxy^niedere-alkyl)-^-'

oder⁴ K * (to -Hydroxyalkoxy-niedere-alkyl )-K-piperaziistρ Bo ein Wasserstoffatomii ein unverzweigrKer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen_s die Trifluormethyl~_r

% Θ ■■ 9 ■ < 1 4 /■ 2 2 3 7- ■ ■

. ' ORIGINAL INSPECTSD

Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carboxylalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Dialkylaminoäthylaminocarbonylalkyl-, Di-. alkylaminoäthylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoäthoxycarbonyl~ alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in den Alkylresten, der Cyclo·* pentyl- oder Gyclohexylrestg ein Alkylcyclohexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest₉ der Carboxycyclohexylrestj, der 2-, 3- oder 4-Piperidylresty ein Phenyl-, Alkylphenyl- oder Phenylalkylrest oder ein Aikoxyphenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, eine TJetrahydrofurylgruppe, eine Acylaminophenylrest_P bei dem sich die Acylgruppe von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen ableitet, der Fluorphenylrest, ein Imidazolylalkyl-, Triasoiylalkyl™ oüer TetrazoIylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest» R, ein Vi/asserstoffatom_s ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen, eine Carboxylgruppe oder ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest und R. ein Wasserstoffatom oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis A₉ vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indazol der allgemeinen Formel Ha

^R?

- (Ha)

in der Rn, Rp» R-j und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder deren hydrierbare ungesättigte Vorläufer siiid,in Eisessig an Palladium-Katalysatoren bei Temperaturen von 20 bis 120 C und bei Wasserstoffdrücken von 1 bis etwa 120 kg/Gm hydrierte

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INSPECTED

-.26. - ■■ ' ' '■ ■"■.■■

llo Verfahren nach Anspruch 10_s d a d u r c h ge k en η ζ eic h η e tj dass man die Hydrierung in Gegenwart; von Rhodium-Katalysatoren durchführt? ■ ■ . ■. ,

12 _o Verfahren zur Herstellung von 4,5_p6₉7-=-Tetrahydroindazolen der allgemeinen Formel IL·

P^xW/

(Ib)

in der R^ ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18„ vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, ein Hydroxyalkyl« oder Carboxyalkylrest mit 1 bis 4 G-Atomen im Alkylrest, ein 5- oder 6™ gliedriger Cycloalkyl·= _s Alkylcycloalkyl- oder CycloalkylalkyIrrest ₉ ein Arylj ein Alkylaryl- oder ein Arylalkylrest₉ ein Glukosyl-₉ Arabinosyl, Xylosyl-j Ribosyl- oder ein anderer von Hexosen_p Pentosen oder Tetrosen abgeleiteter Zuckerrest ist, oder R^ den Rest A-Z bedeutet, in dem A ein unverzweigter oder verzweigter Alkylenr es t mit 1 bis 4 C-Atomen und Z eine Amino-, niedere Honoalkylamino—, niedere Dialkylamino, Morpholino-, N-Pyrrolidino-, K-Piperidino-, N-Piperazino-, N'-niedere Alkyl-npiperazino-, IS.*'(to -Hydroxy-niedere-alkyl)-N-piperazino- oder N · (ta -Hydrüxyalkoxy-niedere-alkyl )-N-piperazinogruppe ist, Rv, ^β^^η Wasserstoff atom, ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, die Trifluormethyl-, Hydroxymethyl- oder Carboxylgruppe, eine Carboxylaikylgruppe mit 1 bis 4C-Atomen, eine Dialkylaminoäthylaminocarbonylalkyl-, Dialkylaminoäthylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoäthoxycarbonylaikylgruppe mit 1 bis

109814/2237 „_Λ

ORIGINAL !NSPEGTSO

4 C-Atomen in den Alkylresten, der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, ein Alkylcyclohexylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, der CarboxycyelohexyIrest, der 2-₉ >■ oder 4-=I^>iperidylrest_s ein Phe^l-, Alkylphenyl- oder Phenylalkylrest oder ein Alkoxyphenyl» rest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest, eine Tetrahydrofurylgruppe, ein Acylaminopiienylrest_p bei dem sich die Aeylgruppe von ein einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 3 C-Atomen ableitet₉ der Floiorphenylrestj ein Iruidazolylalkyl-s. Triazclylalkyl- oder Tetrazolylalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest_s E, ein V/asserstoffatomj, ein imverzv/eigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 18 C-Atomen,, vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomen, eine Carboxylgruppe otter ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest und R^ ein Wasserstoffatom oder ein unverzweigter oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4_f vorzugsweise 1 bis 2 C-Atomem ist, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t, dass man ein Indazol der allgemeinen Formel III

der R^ Rg* K3 und R* die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder deren hydrierbare ungesättigte Torläufer sind, in Eis= essig in Gegenwart von Rhodium-Katalysatoren bei Temperaturen von

20 bis Ii hydriert

20 bis 120⁰C und bei Wasserstoffdrücken von 1 bis etwa 120 kg/cm

T Q 9 8 T 4 / 7 2 3 7

13o Verfahren nach Anspruch 12 _v dadurch gekennzeichnet,? dass man die Hydrierung in Eisessig _t niederen aliphatischen Alkoholen_P Glykoläthern,. Diäthyläther_f Dioxan_s Tetrahydrofuran oder deren Gemischen hei Temperaturen τοη 60 bis 150 C und "Wasserstoffurucken von 15 Ms 120 kg/cm durchführte

14 ο Verfahren nach Anspruch 15 _e dadurch g e Ic e η η — ζ e i e h ή e t_P dass man die !Hydrierung an Palladium—Katalysa= toren durchführt0

1898Ii/22 37