DE2627548A1

DE2627548A1 - Mund- und/oder zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE2627548A1
Application number: DE19762627548
Authority: DE
Inventors: Prem Sagar Juneja
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-19
Publication date: 1977-01-20
Also published as: ATA451776A; CH620117A5; IE43139B1; FR2315261B1; LU75240A1; JPS5236632A; IE43139L; GB1544978A; NL7606824A; ES449152A1; DK283376A; FR2315261A1; AU1458476A; GB1544977A; IT1061581B; SE7607090L

Description

RECHTSANWÄLTE ^ \£ j_unj

DR JUR. DiPL-CHEM-WAtTE*! BfcR

ALFRED HOEPPENER

DR Jül D^L-CHEM. H.-)- WOLFF

DR. J¹JK. HAHS CHR. BEtI

FRANKFURT AM MAtN-HOCHSi

Unsere Nr. 20 534

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Mund- und/oder Zahnpflegemittel

Die Erfindung betrifft Mund- und/oder Zahnpflegemittel/ d. h. oral anzuwendende Mittel, die bei ihrer normalen Verwendung während einer gewissen Zeit und in solcher Weise in der Mundhöhle verbleiben, dass sie praktisch alle Zahnoberflächen berühren, aber nicht absichtlich eingenommen werden. Solche Mittel sind beispielsweise Zahnputzmittel, Mundspülmittel, Prophylaxepasten und Lösungen zur örtlichen Anwendung (topische Lösungen) .

Es ist bekannt, dass sich die antibakteriellen Bis-biguanide, wie Chlorhexidin, l,6-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-hexan, als Antiplaque-Wirkstoffe eignen, aber eine ausgeprägte Verfleckung der Zähne verursachen können. In der BE-PS 801'703

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ist die Verwendung unlöslicher Salze von Bis-biguaniden in Mund- und/oder Zahnpflegemitteln zur Verminderung des Problems der Zahnverfleckung vorgeschlagen. In der BE-PS und der BE-PS 832 297'

ist die Verwendung

von Metallionen-Chelatbildnern, wie Aminosäuren, Aminopolycarboxylaten und Hydraxypyronen zusammen mit den Bis-biguani— den zur Verminderung der Zahnverfleckung beschrieben.

Es wurde nun gefunden, dass sich bestimmte, im folgenden beschriebene Bis-biguanid-Verbindungen als Antiplaque-Wirkstoffe eignen, ohne die bisher als charakteristische Eigenschaft von Bis-biguaniden angesehene Tendenz zur Zahnverfleckung zu besitzen.

Die erfindungsgemässen Bis-biguanid-Verbindungen entsprechen der Formel (1)

R NH NH R_n- R ' NH NH R¹

I Ii Il I² I² I! Ii I

A- (X) - N - C - NH - C - N -(CH₀) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A¹ ζ 2 η ζ

in welcher A und A' jeweils Phenylreste darstellen, die einen oder mehrere Substituenten tragen, und zv/ar Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Nitro- oder Hydroxylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen; X und X^f bedeuten Alkylenreste mit 1 bis 3 C-Atomen, ζ und z' sind jeweils entweder Null oder Eins, R und R' bedeuten Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen, R_ und R ' sind Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen und η bedeutet eine Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 4.

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Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei welchen Λ und Λ' Chlorphenylgruppen sind, ζ und z¹ jeweils Null bedeuten, R, R', R„ und R ' Wasserstoffatome sind und η Eins oder Zwei ist. Die pharmakologisch zulässigen bzw. pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen (1) sind besonders zweckmässig und die wasserlöslichen Salze, insbesondere die Dihydrochlorid-, Digluconat- und Diacetatsalze haben den Vorteil, dass sie sich besonders für Mittel bzw. Zubereitungen in Form klarer Lösungen eignen. Im Gegensatz zu Chlorhexidin, dessen Dihydrochlorid in Wasser unlöslich ist, sind die Hydrochloride von erfindungsgemässen Verbindungen wasserlöslich und das Hydrochloridsalz entsteht bei der typischen Herstellung von Chlorhexidin und von Verbindungen der Formel (1) zwangsläufig. Im vorliegenden Zusammenhang gilt ein Salz dann als wasserlöslich, wenn es bei 25 C
von mehr als etwa 0,04 Gew.% zeigt.

als wasserlöslich, wenn es bei 25 C in Wasser eine Löslichkeit

Wie in den oben genannten BE-PSen dargelegt, ging man bisher von der Annahme aus, dass alle Bis-biguanide mit erheblicher Antiplaque-Wirksamkeit auch eine ausgeprägte Tendenz zum Verflecken der Zähne zeigen und dass sie zur Anwendung in der Mund- bzv/. Zahnhygiene in unlösliche Salze umgewandelt oder zusammen mit Metallionen-Chelatbildnern verwendet werden müssten, wenn das Ausmass der Zahnverfleckung ausreichend gering gehalten werden sollte. Erfindungsgemäss wurde aber gefunden, dass die speziellen, oben beschriebenen Bis-biguanide einen wirksamen Antiplaque-Effekt haben und eine erheblich geringere Zahnverfleckung erzeugen, als beispielsweise Chlorhexidin, und zv/ar auch ohne Umwandlung in unlösliches Salz bzw. ohne Verv/endung von Metallionen-Chelatbildnern. Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher praktisch in Abwesenheit von Metallionen-Chelatbildnern oder von Stoffen verwendet werden, die mit den Verbindungen unlösliche Salze bilden.

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Beispiele erfxndungsgemässer Bis-biguanide sind die folgenden:

l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-nitrophenyl-N -biguanido)-äthan 1,2-BIs(N -p-hydroxyphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-chlorbenzyl-N -biguanido)-äthan

5 5 1

1,2-BiS(N -p-bromphenyl-N -hexyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -2-äthylphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -äthyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-methoxyphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -p-methylphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N⁵-3,5-dimethylphenyl-N¹-biguanido)-äthan l,2-Bis(N -2,6-dichlorphenyl-N -biguanido)-äthan l,2-Bis(N -2,6-dimethylphenyl-N -biguanido)-äthan' l,4-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-butan Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-methan und l,3-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-propan

sowie die v/asserlöslichen Salze, z. B. die Digluconat-, Dihydrochlorid- und Diacetatsalze dieser Verbindungen.

In den eben als Beispiele genannten Verbindungen können die Substxtuentengruppen am Phenylring in anderen als den dargestellten Stellungen stehen und die Substituenten können beispielsweise in ortho-, meta- und para-Stellungen vorhanden sein. Ein einziger Substituent in para-Stellung wird bevorzugt. Die bevorzugtesten Verbindungen sind das 1,2-BIs(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan sowie dessen Dihydrochlorid-, Diacetat- und Di.gluconatsalze und die neuen Verbindungen Bis (N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-methan und Dihydrochlorid-, Diacetat- und Digluconatsalze hiervon.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man das Aethylen- oder Methylendiamindihydrochlorid oder ein in entsprechender Weise N,N'-substituiertes Aethylen- oder Methylendiaminhydrochlorid mit Natriumdicyanamid zum Bis (N -cyan-N -guanido)-äthan oder -methan umsetzt und dieses dann mit dem Hydrochlorid des gewünschten Phenylaminohydrochlorids zur gewünschten Bis-biguanid-Verbindung in Form ihres Hydrochloridsalzes umsetzt. Diese Herstellungsmethode ist als solche bekannt, siehe z. B. Warner et al, J. Pharm. Sei. 6j2 No. 7, 1189-91 (1973) und Rose et al, J. Chem. Soc. 4422 (1956).

Die erfindungsgemässen Mittel bzw. Zubereitungen enthalten, bezogen auf das Gewicht, etwa 0,01 % bis etwa 2,5 %, vorzugsweise etwa 0,05 % bis etwa 1,2 % und insbesondere etwa 0,1 % bis etwa 0,8 %, Bis-biguanid-Antiplaque-Wirkstoff und als restlichen Anteil einen zur Verwendung in der Mundhöhle geeigneten Träger. Auch alle im folgenden angegebenen Prozentwerte sind, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen. Je nach der Zusammensetzung bzw. der Art des Mittels können auch geringere oder grössere Anteile verwendet werden. Im allgemeinen ist es ausreichend, wenn eine wirksame, d. h. solche Menge Bis-biguanidsalz in den Mund gebracht wird, die für Antiplaque- und/oder Antikaries-Wirksamkeit ausreicht. Allgemein werden Mengen von 0,001 g oder mehr an Bis-biguanid pro Anwendung als für die Plaquebekämpfung wirksame Menge angesehen.

Der pH-Wert erfindungsgemässer Mittel wird vorzugsweise im Bereich von etwa 4,5 bis etwa 9,5 gehalten. Bei Werten unter etwa 4,5 kann der Zahnschmelz .geschädigt werden. Werte von über 9,5 erzeugen eine kosmetisch unerwünschte Alkalinität und können zu Reizungen der Weichgewebe des Mundes führen.

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Erfindungsgemässe Mittel enthalten die oben beschriebenen Bis-biguanid-Antiplaque-Wirkstoffe und einen zur Verwendung in der Mundhöhle geeigneten Träger. Der Träger kann Wasser oder ein organisches Lösungsmittel, wie Alkohol, sein. Vorzugsweise ist die Trägerkomponente des Mund- und/oder Zahnpflegemittels eine übliche Zahnpaste, Mundspülzubereitung, Kaugummimasse oder dergleichen.

Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel enthalten ein schleifend bzw. scheuernd wirkendes Poliermittel und normalerweise auch Schaumbildner, Geschmackstoff und Süssmittel. Zahnpasten enthalten ausserdem meist Feuchthaltemittel, Bindemittel und Wasser. Erfindungsgemässe Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel können zusätzlich zum Bis-biguanid-Antiplaque-Wirkstoff etwa 0,5 % bis etwa 95 % Schleif- bzw. Scheuermittel enthalten.

Für solche Zahnputzmittel können alle schleifend bzw. scheuernd wirkenden Poliermittel verwendet werden, die das Dentin nicht übermässig abschleifen. Hierzu gehören beispielsweise Calciumcarbonat, Dicalciumorthophosphat-dihydrat, Calciumpyrophosphat, Calciumpolymetaphosphat und unlöslichesNatriumpolymetaphosphat. Vorzugsweise werden Schleif- bzw. Scheuermittel verwendet, die mit dem Bis-biguanid hochgradig kompatibel sind. Hierzu gehören beispielsweise Kondensationsprodukte aus Harnstoff und Formaldehyd, wie sie in der US-PS 3"070'510 beschrieben sind, Silica-Xerogele, wie sie in der US-PS 3'538'230 beschrieben sind, mit Fluorwasserstoffsäure behandelte amorphe Siliciumdioxide, wie sie in der US-PS 3'862'307 beschrieben sind, und mineralische Schleif- bzw. Scheuermittel, die mit kationischen Polymeren beschichtet sind, wie dies in der FR-OS 2 271 840 beschrieben ist. Die Teilchengrössen bzw. Teilchendurchmesser der Schleifbzw. Scheuermittel liegen meist zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Mikrometer.

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Der Gesamtanteil an Schleif- bzw. Scheuermittel kann in den als Zahnputzmittel geeigneten erfindungsgemässen Zubereitungen etwa 0,5 bis 95 % des Gewichtes des Zahnputzmittels betragen. Bei Zahnpasten beträgt der Anteil an Schleif- bzw. Scheuermittel vorzugsweise etwa 6 bis etwa 60 %, bei Zahnpulver etwa 20 bis etwa 95 %.

Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel enthalten meist auch Tensid (auch als Schaumbildner bezeichnet).

Geeignete Tenside sollen verhältnismässig stabil sein, in einem breiten pH-Bereich schaumbildend wirken und nicht mit der Bisbiguanid-Verbindung reagieren. Es können nicht-seifenartige, nicht-ionische, kationische, zwitterionische und amphotere organische synthetische Tenside bzw. Detergentien verwendet werden.

Für erfindungsgemässe Mund- und/oder Zahnpflegemittel geeignete nicht-ionische synthetische Detergentien können allgemein als Verbindungen definiert werden, die durch Kondensation von Alkylenoxidgruppen (hydrophiles Verhalten) mit organischen hydrophoben Verbindungen, die eine aliphatische oder alkylaromatische Verbindung sein kann, erhältlich sind. Die Länge der mit einer gegebenen hydrophoben Gruppe kondensierten hydrophilen Gruppe, d. h. des Polyoxyalkylenrestes, kann ohne Schwierigkeiten so gewählt werden, dass eine wasserlösliche Verbindung mit dem gewünschten Eigenschaftsausgleich der hydrophilen und hydrophoben Anteile entsteht.

Beispielsweise ist eine bekannte Gruppe von nicht-ionischen synthetischen Detergentien technisch unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" erhältlich. Diese Verbindungen werden durch Kondensieren von Aethylenoxid mit einer hydrophoben Base hergestellt, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol ge-

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— - ο —

bildet V7ird. Der hydrophobe und natürlich wasserunlösliche Teil des Moleküls hat ein Molekulargewicht von etwa 1500 bis ' etwa 1800. Die Zufügung von Polyoxyäthylengruppen zu diesem hydrophoben Teil wirkt in Richtung auf erhöhte Wasserlöslichkeit des Gesamtmoleküls und der flüssige Charakter der Produkte bleibt erhalten, bis der Polyoxyäthylenanteil etwa 50 % des Gesamtgewichtes des Kondensates ausmacht.

Andere geeignete nicht-ionische synthetische Detergentien sind unter anderen: . .

1. Polyäthylenoxidkondensate von Alkylphenolen, z. B. die Kondensate aus Alkylphenolen, die eine Alkylgruppe mit etwa 6 bis 12 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette enthalten, und Aethylenoxid in Anteilen von 10 bis 60/ Mol Aethylenoxid pro Mol Alkylphenol. Der Alkylsubstituent solcher Verbindungen kann z. B. von polymerisiertem Propylen, Diisobutylen, Octan oder Nonan abgeleitet sein.

2. Produkte der Kondensation von Aethylenoxid mit den Produkten der Umsetzung von Propylenoxid und Aethylendiamin, d. h. Stoffen, die in ihrer Zusammensetzung je nach der gewünschten Eigenschaftsbilanz der hydrophoben und hydrophilen Anteile verändert werden können. Beispielsweise sind Verbindungen aus etwa 40 bis etwa 80 Gew.% Polyoxyäthylen geeignet, die ein Molekulargewicht von etwa 5000 bis etwa 11'000 aufweisen und durch Umsetzung der Aethylenoxidgruppen mit einer hydrophoben Base entstehen, die das Produkt der Umsetzung "von Aethylendiamin mit überschüssigem Propylenoxid ist und ein Molekulargewicht in der Grössenordnung von 2500 bis 3000 besitzt.

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3. Das Kondensationsprodukt von aliphatischen Alkoholen, die 8 bis 18 C-Atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, mit Aethylenoxid, z. B. einem Kokosnussalkohol/Aethylenoxid-Kondensat, das 10 bis 30 Mol Aethylenoxid pro Mol Kokosnussalkohol enthält, wobei die Kokosnussalkoholfraktion 10 bis 14 C-Atome enthält.

4. Langkettige tertiäre Aminoxide der Formel

R₀R-R₁-N > 0

3 4 5

in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Monohydroxyalkylrest von etwa 8 bis etwa 18 C-Atomen mit Null bis etwa zehn Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen und R. und R₁. jeweils 1 bis etwa 3 C-Atome und Null bis etwa 1 Hydroxygruppen enthalten, z. B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Hydroxyäthyl- oder Hydroxypropylreste. Der Pfeil in der Formel ist die übliche Darstellung einer semipolaren Bindung. Beispiele von zur Verwendung für die Erfindung geeigneten Aminoxiden sind unter anderen: Dimethyldodecylaminoxid, Oleyldi(2-hydroxyäthyl)-aminoxid, Dimethyloctylaminoxid, Dirnethyldecylaminoxid, Dimethyltetradecylaminoxid, 3,6,9-Trioxaheptadecyldiäthylaminoxid, Di(2-hydroxyäthy1)-tetradecylaminoxid, 2-Dodecoxyäthyldimethylaminoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropyl-di(3-hydroxypropyl)-aminoxid, Dirnethylhexadecylaminoxid.

5.. Langkettige tertiäre Phosphinoxide der Formel

^R6^R7^R8^P > °

in v/elcher R_r einen Alkyl-, Alkenyl- oder Monohydroxyalkylo

rest mit 8 bis 18 C-Atomen Kettenlänge, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen und R_ und R₀ jeweils Alkyl- oder Monohydroxyalkylgruppen sind,

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die 1 bis 3 C-Atome enthalten. Der Pfeil bedeutet wiederum eine semipolare Bindung. Beispiele geeigneter Phosphinoxide sind unter anderen: Dodecyldimethylphosphinoxid, Tetradecyldimethylphosphinoxid, Tetradecylmethyläthylphosphinoxid, 3,6,9-Trioxaoctadecyldimethylphosphinoxid, Cetyldimethylphosphinoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropyl-di(2-hydroxyäthyl)-phosphinoxid, Stearyldimethylphosphinoxid, Cetyläthylpropylphosphinoxid, Oleyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldiäthylphosphinoxid, Tetradecyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldipropylphosphinoxid, Dodecyl-di(hydroxymethyl)-phosphinoxid, Dodecyl-di(2-hydroxyäthyl)-phosphinoxid, Tetradecylmethyl-2-hydroxypropyl-phosphinoxid, Oleyldimethyl-phosphinoxid, 2-Hydroxydodecyldimethyl-phosphinoxid.

6. Langkettige Dialkylsulfoxide, die einen kurzkettigen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis etwa 3 C-Atomen (meist Methyl) und eine lange hydrophobe Kette enthalten, die ein Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Ketoalkylrest mit etwa 8 bis etwa 20 C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen sind. Beispiele solcher Verbindungen sind unter anderen: Octadecylmethylsulfoxid, 2-Ketotridecylmethylsulfoxid, 3,6,9-Trioxaoctadeyl-2-hydroxyäthylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, Oleyl-3-hydroxypropylsulfoxid, Tetradecylmethylsulfoxid, 3-Methoxytridecylmethylsulfoxid, 3-Hydroxytridecylmethylsulfoxid, 3-Hydroxy-4-dodecoxybutylmethylsulfoxid.

Für erfindungsgemässe Mund- und/oder Zahnpflegemittel geeignete zwitterionische synthetische Detergentien können allgemein als Derivate aliphatischer quaternärer Ammonium-, Phosphonium- und Sulfoniumverbindungen beschrieben werden, deren aliphatische Reste gerade oder verzweigte Ketten aufweisen, wobei eine der aliphatischen Gruppen etwa 8 bis 18 C-Atome und eine andere eine anionische, wasserlöslich machende Gruppe enthält, z. B. eine Carboxy-, Sulfonat-, Sulfat-, Phosphat- oder Phosphonat-

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gruppe. Diese Verbindungen können der folgenden Formel entsprechen:

R_g - Y⁽⁺⁾- CH₂ - R₁₁ - Z⁽

in v/elcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylrest mit etwa 8 bis etwa 18 C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen bedeutet, Y das Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ist, R eine Alkyl- oder Monohydroxyalkylgruppe mit 1 bis etwa 3 C-Atomen und χ gleich Eins ist, wenn Y das Schwefelatom darstellt, und gleich Zwei ist, wenn Y ein Stickstoff- oder Phosphoratom bedeutet, R₁₁ eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen und Z eine Carboxylat-, Sulfonat-, Sulfat-, Phosphonat- oder Phosphatgruppe bedeutet. Spezielle Beispiele sind unter anderen die folgenden:

4-[N,N-Di(2-hydroxyäthyl)-N-octadecylammoniumJ-butan-l-carboxylat, 5- [s-3-Hydroxypropyl-S-hexadecylsulfoniurnj -3-hydroxypentan-1-sulfat, 3-|p,P-Diäthyl-P-3,6,9-trioxatetradecoxylphosphonl -2-hydroxypropan-l-phosphat, 3-lNvN-Dipropyl-N-3-dodecoxy-2-hydroxypropylammoniumJ-propan-1-phosphonat, 3-(N,N-Dimethyl-N-hexadecylammonium)-propan-1-sulfonat, 3-(N,N-Dimethyl-N-hexadecylammonium)-2-hydroxypropan-l-sulfonat, 4-JN,N-Di(2-hydroxyäthyl) -N(2-hydroxydodecyl)-ammonium]-butan-1-carboxylat, 3- [s-Aethyl-S(3-dodecoxy-2-hydroxypropyl)-sulfonium]-propan-1-phosphat, 3-[^,P-Dimethyl-P-dodecylphosphoniumJ-propan-l-phosphonat und 5- [N,N-Di(3-hydroxypropyl)-N-hexadecylammoniumJ-2-hydroxypentan-1-sulfat.

Für erfindungsgemässe Mund- und/oder Zahnpflegemittel geeignete kationische synthetische Detergentien können allgemein als quaternäre Ammoniumverbindungen mit einer langen Alkylkette beschrieben werden, die etwa 8 bis etwa 18 C-Atome enthält, wie

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Lauryltrimethylamiiioniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetyltrimethylamitioniumbromid, Di-isobutylphenoxyäthyldimethylbenzy1-ammoniumchlorid, Kokosnussalkyltrimethylammoniumnitrit, Cetylpyridiniumfluorid, usw. Besonders bevorzugt sind die in der US-PS 3'535'421 beschriebenen quaternären Ammoniumfluoride mit Detergenseigenschaften.

Für die Erfindung geeignete amphotere synthetische Detergentien können allgemein als Derivate von aliphatischen, sekundären und tertiären Aminen beschrieben werden, in welchen der aliptiatische Rest eine gerade oder verzweigte Kette hat und in welchen einer der aliphatischen Substituenten etwa 8 bis etwa 18 C-Atome aufweist und einer eine anionische, wasserlöslich machende Gruppe enthält, z. B. die Carboxylat-, Sul'fonat-, Sulfat-, Phosphat- oder Phosphonatgruppe. Beispiele entsprechend dieser Definition sind: Natrium-3-dodecylaminopropionat, Natrium-3-dodecylaminopropansulfonat, Dodecyl-beta-alanin, N-Alkyltaurine, wie sie durch Umsetzung von Dodecylamin mit Natriumisethionat gemäss US-PS 2'658'072 erhältlich sind, N-Höheralkylaspartinsäuren, wie sie gemäss US-PS 2'438'091 erhältlich sind, sowie die unter der Handelsbezeichnung "Miranol" erhältlichen und in der US-PS 2'528'378 beschriebenen Produkte.

Zahlreiche weitere nicht-ionische, kationische, zwitterionische und amphotere synthetische Detergentien sind bekannt und können in erfindungsgemässen Mitteln bzw. Zubereitungen als Schaumbildner verwendet werden. Weitere Beispiele sind in "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, 1972 Annual", veröffentlicht von der Allure Publishing Corporation, zu finden.

Der Schaumbildner kann in Anteilen von etwa 0,5 bis etwa 5,0 % des Zahnputz- bzw. Zahnpflegemittels verwendet werden.

Zahnputz- bzw. Zahnpflegemittel enthalten normalerweise auch Geschmacksstoffe. Beispiele geeigneter Geschmacksstoffe zur

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-U-

Verwendung für die vorliegenden Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel sind unter anderen Wintergreenöl (Methylsalicylat), Pfefferminzöl, Sassafrasöl (synthetisch) und Anisol. Geschmacksstoffe v/erden meist in Anteilen von 0,01 bis 2,0 % verwendet.

Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel enthalten normalerweise auch Süssmittel bzw. Süssstoffe. Für Zahnpflegemittel sind unter anderen Saccharin, Dextrose und Lävulose geeignet. Die Süssmittel werden meist in Anteilen von etwa 0,05 bis etwa 2 % verwendet.

Zahnpasten enthalten zweckmässigerweise auch Verdickungsmittel, wie Hydroxyäthylcellulose und wasserlösliche Salze von Celluloseäthern einschliesslich Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyäthylcellulose, natürliche Gummis bzw. Pflanzenschleime, wie Karayagummi, Arabischgummi und Traganth. Auch kolloidales Magnesiumaluminiumsilikat oder feinzerteiltes Siliciumdioxid kann zur Verbesserung der Textur des Produktes als Teil des Verdickungsmittel verwendet v/erden. Verdickungsmittel werden meist in Anteilen von 0,1 bis 5,0 % der Zahnpastenzubereitung verwendet.

Zahnpasten enthalten zweckmässigerweise auch Feuchthaltemittel. Geeignete Stoffe sind unter anderen Glycerin, Sorbit und andere einnehmbare mehrwertige Alkohole oder Mischungen hiervon. Solche Stoffe können etwa 1 bis etwa 50 % der Zahnpastenzubereitung ausmachen. Ausser den oben genannten typischen Zahnpastenkomponenten ist meist Wasser als restlicher Anteil, allgemein bis etwa 50 %, vorhanden.

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Mundspülmittel enthalten meist eine Wasser/Aethylalkohol-Lösung und gewünschtenfalls weitere Komponenten, wie Gesehmacksstoffe, Süssmittel und Feuchthaltemittel der oben im Zusammenhang mit Zahnputzmitteln erwähnten Art. Der Alkoholanteil ermöglicht eine antibakterielle Wirkung. Mundspülmittel können auch Schaumbildner enthalten, wie sie oben im Zusammenhang mit Zahnputzmitteln genannt wurden. Feuchthaltemittel, wie Glycerin und Sorbit, ergeben im Mund ein feuchtes Gefühl und werden hier zweckmässigerweise ebenfalls verwendet. Mundspülmittel oder Zahnputzmittel enthalten manchmal auch antibakteriell wirksame Stoffe in Anteilen von etwa 0,01 bis etwa 2,0 %.

Mundspülmittel, die hier zur Verwendung als Träger geeignet sind, enthalten 5 bis 40 % Aethylalkohol, Null bis 20 % (vorzugsweise 5 bis 20 %) Glycerin oder andere Feuchthaltemittel, Null bis 2 % (vorzugsweise 0,1 bis 2 %) Schaumbildner, Null bis 0,5 % (vorzugsweise 0,05 bis 0,5 %) Süssmittel, wie Saccharin, Null bis 0,3 % (vorzugsweise 0,05 bis 0,3 %) Geschmacksstoff und als restlichen Anteil Wasser.

Kaugummis, die hier zur Verwendung als Träger geeignet sind, enthalten Kaugummigrundmasse und Geschmacksstoffe der oben im Zusammenhang mit Zahnpflegemitteln genannten Art. Der Geschmacksstoff anteil entspricht meist 0,01 bis etwa 2,0 % der fertigen Kaugummizubereitung. Die Kaugummigrundmasse ist eine kaubare Kunststoff/Pflanzengummi-Mischung, z. B. aus Naturkautschuk, Chicle, Polyvinylacetat, Estergummi, Cumaronharz und Paraffinha.rz. Typische Kaugummigrundmassen enthalten zum Erzielen des für die Kaubarkeit gewünschten Plastizitätsgrades meist Mischungen aus zwei oder mehreren Gummikomponenten. Gewünschtenfalls kann Kaugummi auch Maissyrup als Weichmacher und Bindemittel und Zucker als Füllstoff bzw. Süssmittel enthalten. Ein typischer Kaugummi, der hier als Träger geeignet ist, enthält 15 bis 30 % Kaugummigrundmasse, 15 bis 20 % Maissyrup, 50 bis 65 % Zucker und 0,05 bis 1,5 % Geschmacksstoffe.

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Mundpastillen-Zubereitungen, wie sie häufig als meist rautenförmige Lutschpastillen verwendet werden und sich hier als Träger eignen, enthalten eine harte Bonbonmasse und mindestens einen Geschmacksstoff in Anteilen von 0,01 bis 2,0 %. Die Mundpastillenmassen können verschiedene andere Stoffe enthalten. Eine als Träger gemäss der Erfindung geeignete Mundpastillenzubereitung ist eine harte Bonbonmasse mit einem Gehalt von 0,05 bis 1,5 % Geschmacksstoff. Die harte Bonbonmasse ist eine verfestigte Lösung von amorphem Zucker und kann allgemein aus Zuckerlösungen gebildet werden, die bei hoher Temperatur soweit eingekocht sind, dass praktisch der gesamte Wasseranteil entfernt ist. Geschmacksstoffe und Antiplaque-Wirkstoff werden zweckmässig vor dem Einkochen zugesetzt. Die oben im Zusammenhang mit Zahnpflegemitteln erwähnten Geschmacksstoffe sind auch für Mundpastillen geeignet.

Bei der Verarbeitung von Zubereitungen mit Antiplaque-Wirkstoff gemäss der Erfindung zur Herstellung von Mund- und/oder Zahnpflegemitteln sollte die in das Mittel eingeführte Wirkstoffmenge so bemessen werden, dass pro Applikation des Mittels mindestens 0,001 g Antiplaque-Wirkstoff vorhanden sind. Bei Zahnpflege- bzw. Zahnputzmitteln beträgt die normale Applikationsmenge etwa 1 bis 4 g und dementsprechend sollte das Zahnpflege- bzw. Zahnputzmittel mindestens etwa 0,03 %, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 2 %, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 1,5 %, Antiplaque-Wirkstoff enthalten. Bei Mundspülmitteln beträgt die typische, pro Anwendung eingesetzte Menge etwa 10 bis etwa 20 g und ein Mundspülmittel sollte daher mindestens 0,01 %, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1,5 % und insbesondere etwa 0,1 bis etwa 1,0 %, Antiplaque-Wirkstoff enthalten.

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~ 16 —

Die für Kaugummi und Mundpastillen typische Applikationsmenge beträgt etwa 1 bis etwa 4 g und der Antiplaque-Wirkstoffanteil von Kaugummi bzw. Mundpastillen sollte daher mindestens etwa 0,0 3 %, vorzugsweise etwa 0,1 bis etv/a 2 %, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 1,5 % betragen.

Allgemein sollten die Mund- und/oder Zahnpflegemittel etwa 0,01 bis etwa 2,5 % Antiplaque-Wirkstoff enthalten.

Erfindungsgemässe Mund- und/oder Zahnpflegemittel können gewünschtenfalls auch zusätzliche zahnhygienisch bzw. therapeutisch wirksame Stoffe enthalten, die sich zur Anwendung in der Mundhöhle eignen, etwa Antikariesmittel, z. B. wasserlösliche Fluoride, wie Natriumfluorid oder Zinn(II)-fluorid, sowie Antizahnsteinmittel, wie Trinatriumäthan-l-hydroxy-1,1-diphosphonat.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

Es wird eine Zahnpaste folgender Zusammensetzung hergestellt:

Komponente . Gewichtsteile

Sorbit (70 %ige Lösung) 20,00

Natriumsaccharin 0,21

"Veegum" (kolloidales Magnesiumaluminiums ilicat) 0,40

gefälltes Harnstoff/Formaldehyd-Kondensat (Scheuermittel) 30,00

Geschmacksstoff 1,00

Natriumcarboxymethylcellulose 1,30

Glycerin 10,00

l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -bigua-

nido)-äthandigluconat 0,70

Polyoxyäthylensorbitan(20)-mono-

isostearat 1,50

destilliertes Wasser Rest auf

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Diese Zahnpaste ist bei üblicher Verwendung wirksam, indem sie die Bildung von Zahnplaque verlangsamt und einen erheblich geringeren Verfleckungsgrad auf den Zähnen bewirkt als Chlorhexidin.

Beispiel 2

Ein Mundspülmittel gemäss der Erfindung wird wie folgt zusammengestellt:

Komponente Gewichtsteile

Aethylalkohol (95 % in Wasser) 12,00

Cetylpyridxniumchlorid 0,10

Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-

monooleat 0,12

Natriumhydroxid (10 % in Wasser) 0,02

Natriumsaccharin 0,055

Geschmacksstoff 0,16

l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -bigua-

nido)-äthan-dihydrochlorid 0,20

Farbe 0,50

Sorbit (70 % in Wasser) 12,00

destilliertes Wasser Rest auf

Bei Verwendung zum Spülen des Mundes in üblicher Weise ist dieses Produkt wirksam, indem es die Bildung von Zahnplaque verlangsamt und einen erheblich geringeren Verfleckungsgrad der Zähne bewirkt, als Chlorhexidin.

Beispiel 3

Ein Kaugummi wird erfindungsgemäss aus folgenden Komponenten zus ammenges teilt:

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Komponente	6,40
Kaugummxgrundmasse	9,60
Estergummi	3,20
Cumaronharz	2,10
trockener Kaut schuklatex
Paraffinwachs (Fp 82°C)

Gewichtsteile 21,30

Zucker 58,45

Maissyrup (45°Baume) 18,20

Geschmacksstoff 1,05

l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -bi-

guanido)-äthan~diacetat 1,00

Beim üblichen Kauen dieses Kaugummis wird die Bildung von
Zahnplaque verzögert und erheblich weniger Zahnverfleckung
bewirkt, als mit Chlorhexidin.

Beispiel 4

Wenn das l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan-diacetat durch die Digluconat- oder Diacetatsalze der folgenden Verbindungen ersetzt wird, erhält man ähnliche Ergebnisse, indem die Antiplaquewirksamkeit mit erheblich geringerer Zahnverfleckung erzielt wird, als dies bei Verwendung von Chlorhexidin der Fall ist: l,2-Bis(N -m-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N o-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-hydroxyphenyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-chlorbenzyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-brombenzyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-fluorbenzyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -2-äthylphenyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-bromphenyl-N -hexyl-N biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -äthyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -p-methoxyphenyl-N -biguanido)-äthan,
l,2-Bis(N⁵-p-methylphenyl-N¹-biguanido)-äthan, 1,2-Bis(N⁵-3,5-dimethylphenyl-N -biguanido)-äthan, l,2-Bis(N -2,6-dichlorphenyl-N -biguanido)-äthan, 1,2-Bis(N -2,6-dimethylphenyl-N -biguanido) -äthan, l,4-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-butan,
Bis (N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-methan, l,3-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-propan.

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Claims

Patentansprüche

1./Bis-biguanid-Verbindungen der Formel

R NH NH R_ R_n ¹ NH NH R¹ I Il I! I 2 12 H (j j

A-(X) - N - C - NH - C - N - CH₀ - N - C - NH - C - N-(X¹) ,-Λ¹ ζ 2 ζ

in v/elcher A und A¹ je einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen als Substituenten, X und X' je einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen und ζ bzw. z' jeweils Null oder Eins bedeuten, R und R¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen und R bzw. R ' jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen, sowie pharmakologisch zulässige Salze dieser Bis-biguanide.

2. Wasserlösliche Salze der Verbindungen gemäss Patentanspruch 1.

3. Bis (N -p-chlorphenyl-N -biguanido)'-methan.

4. Mund- und/oder Zahnpflegemittel, das einen Träger zur Verwendung in der Mundhöhle und etwa 0,01 bis etwa 2,5 % einer Bis-biguanid-Verbindung gemäss Patentanspruch 1 enthält.

5. Mund- und/oder Zahnpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Träger zur Verwendung in der Mundhöhle und etwa 0,01 bis etwa 2,5 % Antiplaque-Wirkstoff der Formel

R NH NH R„ R ' NH NH R¹"

I Il Il I² I² Il I! i

A-(X) -N-C-NH-C-N -(CH₀) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A¹ ζ 2 η ζ

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in welcher Λ und A¹ je einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen als Substituenten, X und X¹ je einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen und ζ bzw. z¹ jeweils Null oder Eins bedeuten, R und R¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen, R_ und R ' jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen und η eine Zahl von 1 bis 4 ist, oder ein pharmakologisch zulässiges Salz eines solchen Antiplaque-Wirkstoffes enthält und praktisch frei von Metallionen-Chelatbildnern und von Stoffen ist, die mit dem Antiplaque-Wirkstoff unlösliche Salze bilden.

6. Mittel nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Antiplaque-Wirkstoff ein wasserlösliches Salz ist.

7. Mittel nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass A und A¹ jeweils in para-Stellung substituiert sind, dass ζ und z¹ Null bedeuten und R, R¹, R- und R ' Wasserstoffatome darstellen.

8. Mittel nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass A und A¹ jeweils p-Chlorphenylgruppen sind und dass das salzbildende Anion das Acetat, Gluconat oder Hydrochlorid ist.

9. Zahnpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,5 bis etwa 95 % Zahnputz-Schleifmittel bzw. -Scheuermittel und etwa 0,1 bis etwa 2 % Antiplaque-Wirkstoff der Formel

R NH NH R„ R ' NH NH R¹

2 j2

A-(X) -N-C-NH-C-N -(CH₀) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A¹ ζ /* η ζ

in welcher A und A¹ jeweils einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten

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mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen als Substituenten und X bzv/. X¹ jeweils einen Alkylenrest
mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, η eine Zahl von 1 bis 4 ist, ζ und z¹ jeweils Null oder Eins sind, R und R¹ jeweils Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder
Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen und R- und R„' jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen, oder ein pharmakologisch zulässiges Salz eines
solchen Antiplaque-Wirkstoffes enthält und praktisch frei
von Metallionen-Chelatbildnern und von Stoffen ist, die mit dem Antiplaque-Wirkstoff unlösliche Salze bilden.

10. riittel nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
der Antiplaque-Wirkstoff ein v/asserlösliches Salz von
l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan ist.

11. flundspülmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält:

(A) etwa 5 bis etwei 40 % Aethylalkohol,

(B) etwa 5 bis etwa 20 % Feuchthaltemittel,

(C) Null bis etwa 2 % Schaumbildner,

(D) Null bis etwa 0,5 % Süssmittel,

(E) Null bis etwa 0,3 % Geschmacksstoff,

(F) etwa 0,05 bis etwa 1,5 % Antiplaque-Wirkstoff der
Formel

R NH NH R„ R„ ' NH NH R'

I Il Il I² I² Il Il I

A-(X) - N - C - NH - C - N -(CH_n) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A¹ ζ 2 η ζ

in welcher A und A¹ jeweils einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten
mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen und X und X' jeweils einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, η eine Zahl von 1 bis 4 ist, ζ und z¹ jeweils Null oder Eins sind, R und R¹ jeweils das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder einen Aralkylrest

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mit 7 bis etwa 12 C-Atomen und R und R ' jeweils das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen, oder ein pharmakologisch zulässiges Salz eines solchen Antiplaque-Wirkstoffes und
(G) als Rest Wasser,

wobei das Mittel praktisch frei von Metallionen-Chelatbildnern und von Stoffen ist, die mit dem Antiplaque-Wirkstoff unlösliche Salze bilden.

12. Mittel nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Antiplaque-Wirkstoff ein wasserlösliches Salz von 1,2-BiS(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan ist.

13. Kaugummizubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie

(A) eine Kaugummigrundmasse,

(B) etwa 0,01 bis etv/a 2,0 % Geschmacksstoff, und

(C) etv/a 0,1 bis etv/a 2 % Antiplaque-Wirkstoff der Formel

R NH NH R₀ R₀ ' NH NH R'

t Il Il i² I² I! il I

A-(X) - N - C - NH - C - N - (CH₀) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A¹

in v/elcher Λ und A¹ je einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen als Substituenten, X und X¹ je einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen und ζ bzw. z¹ jeweils Null oder Eins bedeuten, R und R¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen, R„ und R_?' jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen und η eine Zahl von 1 bis 4 ist, oder ein pharmakologisch zulässiges Salz eines solchen Antiplaque-Wirkstof fes enthält und praktisch frei von Metallionen-Chelatbildnern und von Stoffen ist, die mit dem Antiplaque-Wirkstoff unlösliche Salze bilden.

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14. Zubereitung nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Antiplaque-Wirkstoff ein wasserlösliches Salz von l,2~Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan ist.

15. Mundpastillen-Zubereitung, insbesondere für rautenförmige Lutschpastillen, dadurch gekennzeichnet, dass sie

(A) eine harte Bonbongrundmasse,

(B) etwa 0,01 bis etwa 2 % Geschmacksstoff und

(C) etwa 0,1 bis etwa 2 % Antiplaque-Wirktoff der Formel

R NH NH R_ R ' NH NH R¹

I Il Il i² i² Il Il I

A-(X) -N - C - NH - C - N-(CH„) -N-C-NH-C-N-(X¹) ,-A ζ 2 η ζ

in welcher A und A¹ je einen substituierten Phenylrest mit Halogenatomen, Nitro- oder Hydroxygruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxyresten mit 1 bis 6 C-Atomen als Substituenten, X und X' je einen Alkylenrest mit 1 bis 3 C-Atomen und ζ bzw. z¹ jeweils Null oder Eins bedeuten, R und R¹ jeweils Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen, R und R ' jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 2 C-Atomen darstellen und η eine Zahl von 1 bis 4 ist, oder ein pharmakologisch zulässiges Salz eines solchen Antiplaque-Wirkstoffes enthält und praktisch frei von Metallionen-Chelatbildnern und von Stoffen ist, die mit dem Antiplaque-Wirkstoff unlösliche Salze bilden.

16.. Zubereitung nach Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Antiplaque-Wirkstoff ein wasserlösliches Salz von l,2-Bis(N -p-chlorphenyl-N -biguanido)-äthan ist.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

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Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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