DE2332383A1

DE2332383A1 - Mund- und zahnpflegemittel

Info

Publication number: DE2332383A1
Application number: DE19732332383
Authority: DE
Inventors: John William Haefele
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1972-06-30
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1974-01-10
Also published as: CA1001554A; DK135789B; AU474403B2; IE37842B1; GB1432487A; ATA575373A; AT333969B; IE37842L; DK135789C; ES416478A1; CH595100A5; AU5745173A; NL7309090A; JPS4966838A; FR2190459B1; FR2190459A1; SE403963B

Description

Die Erfindung betrifft Mund- und Zahnpflegemittel ("orale Mittel"), wie Zahnpasten, Mundspülmittel und dergleichen, die ,bestimmte substantive Bis-biguanid-Verbindungen, welche die Bildung von Zahnbelag und Karies hemmen, sowie ein phosphorhalt iges Antizahnsteinmittel enthalten, das die Tendenz, der Bis-biguanid-Verbindungen zur Erzeugung von Flecken auf den Zähnen bzw. im Mund inhibiert.

Orale Mittel sind Produkte, die bei normaler Verwendung so lang« und in solcher Weise in der Mundhöhle angewendet werden, daß das Mittel praktisch alle Zahnflochen berührt, das aber nicht absichtlich eingenommen wird. Produkte solcher Art sind unter anderen beispielsweise Zahnpflegemittel, "undspülmittel, Prophylaxepasten und Lösungen zur örtlichen Behandlung.

309882/1402

Die erwähnten Bis-biguanid-Verbindungen sind aus den US PSs

2 684 924, 2 990 425, 2 330 006 und 2 863 01Q, und die phosphorhaltigen Antizahnsteinmxttel aus den US PSs 3 488 419, 3 553 3l4_?

3 553 315, 3 535 420, 3 535 421,^%3 560 608, 3 584 116 und 3 639 569 bekannt geworden. Die Wirksamkeit der Bis-biguanide zur Bekämpfung von Zahnbelag (plaque) und die Wirksamkeit der Phosphonate zur Bekämpfung von Zahnstein (calculus) sind bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß bei Anwendung der hier angegebenen Bis-biguanid-Verbindungen und der hier angegebenen phosphorhaltigen Antizahnsteinmittel gleichzeitig oder nacheinander zur Pflege der Mundhöhle bzw. der Zähne die normalerweise bei andauernder alleiniger Anwendung von Bis-biguanid-Verbindungen verursachte Fleckenbildung wirksam vermindert wird. Wenn die Bis-biguanid-Verbindungen und die Antizahnsteinmittel nacheinander angewendet werden, wird vorzugsweise zuerst das Bis-biguanid und dann das Antizahnsteinmittel angewendet.

Die Bis-biguanid-Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

R MH NH NH NH R'

t Tt U ti tt t

A-(X) -N-C-NH-C-NH(CH₀)- -NH-C-NH-C - N-(X') ' -A'

in welcher A und A' entweder (1) Phenylreste, die gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppen von 1 bis etwa 4 C-Atomen, Nitrogruppen oder Halogenatome substituiert sind, (2) 1 bis etwa 12 C-Atomen enthaltende Alkylgruppen, oder (3) alicyclische Gruppen bedeuten, die 4 bis etwa 12 C-Atome enthalten, X und X^! jeweils Alkylenreste mit 1-3 C-Atomen dar-

309882/U02

stellen, ζ und ζ¹ jeweils entweder Null oder 1 sind, R und R¹ jeweils entweder Wasserstoffatome, Alkylreste von etwa 1 bis etwa 12 C-Atomen oder Aralkylreste mit 7 bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, η eine ganze Zahn von 2 bis einschliesslich 12 ist und die Polymethylenkette (CH ) gegebenenfalls durch Sauerstoffatome, Schwefelatome oder aromatische Kerne unterbrochen sein kann. Die Salze der obigen Verbindungen sind besonders vorteilhaft. Wasserlösliche Salze sind unter anderen die Acetat-, Hydrochlorid- und insbesondere die Gluconatsalze der obigen Verbindungen. Wasserunlösliche Salze sind unter anderen die Bisulfit-, Fluorid-, Polymaleat-, N-Kokosnussalkyl-(C₀-C_nc)-sarcosinat-, Phosphit-, Hypophosphit-, Perfluorocta-

O XO

noat-, Silicat-, Sorbiet-, Salicylat-, Maleat-, Tartrat-, Citrat-, Fumarat-, Aethylendiamintetraacetat-, Iminodiacetat-, Cinnamat-, Thiocyanat-, Arginat-, Pyromellitat-, Tetracarboxyiatbutyrat-, Benzoat-, Glutarat-, Monofluorphosphat- und Perfluorpropionatsalze.

Die obigen Verbindungen sind wirksame Antizahnbelagsmittel mit Antikarieswirksamkeit. Wenn Zubereitungen oder Mittel, welche diese Verbindungen enthalten, kontinuierlich in einem Mundhygieneprogramm verwendet werden, bildet sich jedoch auf den oralen Oberflächen ziemlich störende braune Verfleckungen, die gegen Entfernung durch normales Bürsten mit üblichen Zahnpflegemitteln beständig sind. Wegen dieses Verfleckungsproblemes werden Zubereitungen oder Mittel, die diese Bis-biguanid-Verbindungen enthalten, vom Verbraucher abgelehnt. Die Bis-biguanid-Verbindungen werden normalerweise in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 2,5 % des Gewichtes der Zubereitung bzw. des Mittels, vorzugsweise in Anteilen von etwa 0,05 bis etwa 1,2 % und insbesondere von etwa 0,1 bis etwa 0,8 % verwendet. Je nach Art von Zubereitung oder Mittel können grössere oder kleinere Anteile verwendet werden. Im allgemeinen soll im Mund eine für die Antiaahnbelag- und/oder Antikarieswirkung ausreichende Menge Bis-biguanid-Salz vorhanden sein.

3Q9882/U02

Das phospho|:haltige Antizahnstexnmittel wird aus der Gruppe der im folgenden definierten Verbindungen gewählt:

(I) R

1 )

I.

-— R_ oder (II) R, - C - R„

2 3 ι 4

PO₃H₂

in welchen iL und R_ Wasserstoff oder -CH₂OH, η sine ganze Zahl von 3-10, Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 b;is etwa 20- C-Atomen, Aryl (ζ. B. Phenyl und Naphthyl) , Phenyläthenyl, Benzyl, Halogen (ζ. Β. Chlor, Brom oder Fluor), Amino, substituiertes Amino (ζ. B. Dimethylamine, Diäthylamino, N-Hydroxy-N-äthylamin, Acetylamino), -CH₂COOH, -CH₂PO H,, -CH(PO₃H₂) (OH) oder -CH₂CH(PO H₂)., R. .Wasserstoff, Niederalkyl (z. B. Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl), Amino, Benzyl, Kalogen (ζ. B. Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxyl, -CH COOH, -CH₂PC₃H₂ oder -CH₂CH₂PO₃H₂ bedeutet,

PO H₂

I ^{3 2}

c- — C — R,. 5 j 6

N,

^R8 ^R10

/V

(III)

in welcher R₅, R_g, R_, R₃, R_g und R,_Q jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen,

(CH-)

1 2, η

CH-C-OH

^PO3^H2

in welcher η eine ganze Zahl von 3-9 ist,

(IV)

309882/U02

HO -

O Il P

C I P

— ο —

OH HO

O Il P

\ I

- OH

- CH,

- OH

(V)

COOH

(VI) X-C

^PO3^H2

COOH C-Y

^PO3^H2

oder (VII) C

in welchen X und Y jeweils Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, oder pharmazeutisch brauchbare Salze der angegebenen Verbindungen oder Kondensationsprodukte aus Ammoniak und Phosphorpentoxid, z. B. Verbindungen der Formeln

H₄NO

Il

P-O

'N I H

Il

P - ONH,

0 0

' Il Il

und Η,ΝΟ - ρ - 0 - P - ONH,

HN

NH

H.NO - P - 0 - P - ONH, 4

P-O-P- ONH.

I Il ⁴

0 0

Brauchbare Polyphosphonate der obigen Formel (I) sind unter anderen die folgenden Verbindungen: Propan-1,2,3-triphosphonsäure, Butan-1,2,3,4-tetraphosphonsäure, Hexan-1,2,3,4,5,6-hexaphosphonsäure, Hexan-l-hydroxy-2,3,4,5,6-pentaphosphonsäure, Hexan-1,6-dihydroxy-2,3,4,5-tetraphosphonsäure, Pentan-1,2,3,4,5-pentaphosphonsäure, Heptan-1,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsäure, Octan-1,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonsäure, Nonan-1,2,3,4,5,6,7,8,9-nonaphosphonsäure, Decan-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decaphosphonsäure und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Säuren.

309882/U02

Propan-l,2,3-trlphasphonsäure und ihre Salze können durch Umsetzung von Propargylverbindung mit Wasoerstoffdialkylphosph.it, ester in Gegenwart von Alkalimetall baw, Alkalimetallhydrid und folgender Hydrolyse des Produktes zur Säure hergestellt werden. Die Salze können durch Umsetzung der Säuren mit geeigneten Basen erhalten werden,

Butan-l,2,3-teträphosphonsäure und ihre Salze können durcm Umsetzung von Butinverbindung mit WasserstoffdialkyIphosphit— ester in Gegenwart von Alkalimetall bzw, Alkalimetallhydrid und folgender Hydrolyse des Produktes zur Säure hergestellt werden. Die Salze können durch. Umsetzung der Säuren mit geeigneten Basen erhalten werden.

Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können nach dem in der U,S- Patentschrift 3'584'035 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Brauchbare Polyphosphonate der oben angegebenen Formel (II) sind unter anderen die folgenden Verbindungen: Aethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäure, Aethan-i,l,2-triphosphonsäure, Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure, Aethan-2-phenyl-i,1-diphosphonsäure, Aethan-2-naphthyi-1,1-diphosphonsäure» Methanphenyläiphospnonsäure, Aethan-l~amino-l,l-diphosphonsäura. Methandichlordiphosphonsäuren Nonan-5,5-diphosphonsäure, n-Pentan-i_f1-diphosphonsäure, iMethandifluordipnosphonsäure, Methandibromdiphos™ phonsäure, Propan-2,2-diphO;sphonsäure, 7i.ethan-2-carboxy-l,l- diphosphonsäure, Propan-l-hydroxy-1,1 ₁ 3-triphosphonsäure, Aethan-2-hydroxy-l, 1,2-triphosphonsäiire , Aethan-1-hydroxy-1,1,2-triphosphonsäure, Propan-1,3-diphenyl-2,2-diphosphonsäure, Nonan-1,i-diphosphonsäure, Hexadecan-1,1-diphosphonsäure, Pent-4-en-l-hydroxy-l,1-diphosphonsäure, Octadec-9-en-1-hydroxy-l,1-diphosphonsäure, 3-Phenyl-1,1-diphosphonprop-2 -en, Octan-1,1-diphosphonsäure, Dodecan-1,1-diphosphonsäure,

30988 2/U O 2

Phenylaminomethandiphosphonsäure, Naphthylaminomethandiphosphonsäure, N,N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure, N-(2-Hydroxyäthyl)-aminomethandiphosphonsäure. N-Acetylaminomethandiphosphonsäure, Aminomethandiphosphonsäure und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Säuren.

Brauchbare Beispiele für Verbindungen der Formel (III) sind unter anderen die für die Zwecke der Erfindung bevorzugten Tris(phosphonylalkyl)-amine: Tris(phosphonmethyl)-amin, Tris(l-phosphonäthyl)-amin und Tris(2-phosphon-2-propyl)-arain sowie pharmazeutisch brauchbare Salze dieser Verbindungen. Tris(phosphonmethyl)-amin wird besonders bevorzugt. Weitere Beispiele sind die folgenden Verbindungen:

(a) Bis(phosphonmethyl)-1-phosphonäthylamin

(b) Bis(phosphonmethyl)-2-phosphon-2-propylamin

(c) Bis(1-phosphonäthyl)-phosphonmethylamin

(d) Bis(2-phosphon-2-propyl)-phosphonmethylamin

(e) Tris(1-phosphon-l-pentyl)-amin

(f) Bis(phosphonmethyl)-2-phosphon-2-hexylamin und

(g) die pharmazeutisch brauchbaren Salze der Säuren (a) bis einschliesslich (f).

Erfindungsgemässe Mittel oder Zubereitungen können beliebige Mischungen der oben erwähnten Tris(phosphonalkyl)-amine enthalten.

Beispiele für Verbindungen der Formel (IV) sind unter anderen die folgenden: Methancyclobutylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure/ Methancyclononylhydroxydiphosphonsäure , Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

309882/U02

-m Q mm

Besonders für die Zwecke der Erfindung bevorzugte Methancycloalkylhydroxydiphosphonate sind MethancyclopentyIhydroxydiphosphonsäure, Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure und dia pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Säuren,

Zu den Beispielen für geeignete cyclische Tetraphosphonsäuren (Formel V) gehören auch deren pharmazeutisch brauchbare Salze.

Brauchbare Carboxyphosphonate der obigen Formel (VI) sind unter anderen die folgenden Verbindungen: Äethan-i,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure, Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l,2-diphosphonsäure, Aethan-1,2-dicarboxy-l-hydroxy-l,2-diphosphonsäure und die pharmazeutisch brauchbaren Salze dieser Säuren.

Zu den brauchbaren Carboxyphosphonaten der Formel (VII) gehört die Aethen-l^-dicarboxy-l-phosphonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze. Obwohl die obige Formel (VII) die cis-Isomeren darstellt, können hier auch die entsprechenden trans-Isomeren verwendet werden. In der folgenden Beschreibung beziehen sich Hinweise auf Aethen-l^-dicarboxy-l-phosphonsäure oder deren Salze, wenn nicht anders vermerkt, sowohl auf die cis-Isomeren, die trans-Isomeren als auch auf deren Mischungen.

Erfindungsgemässe Zubereitungen oder Mittel können Mischungen aller oben genannter Polyphosphonsäuren und/oder deren Salze enthalten.

309882/U02

Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch brauchbares Salz" umfasst die Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze, die Erdalkalimetallsalze, z. B. Calclium-, Magnesium- oder Strontiumsalze, Zinn(II)-Salze, Indiumsalze, Salze von Ammonium und substituiertem Ammonium, z. B. Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze.

Aethan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Antizahnsteinmittel, hat die Formel CHLC (OH) (PO H₂)₂. Diese Säure kann bei Anwendung der auf die Radikale bezogenen Nomenklatur auch als 1-Hydroxyäthylidendiphosphonsäure bezeichnet werden. Sie wird verschiedentlich auch als "EHDP" (Markenbezeichnung) oder als Etidronsäure bzw, als Etidronate bezeichnet. Die genannte Markenbezeichnung wird sowohl für die Säure als auch für deren Salze verwendet. Das am leichtesten kristallisierbare Salz dieser Säure wird erhalten, wenn drei Säurewasserstoffatome durch Natrium ersetzt sind. Bevorzugte Salze für die Zwecke der Erfindung sind das Trinatriumhydrogen-Salz der. Formel

^CH3 - <= - ^0H 3Na^

und das Dinatriumsalz.

Das Trinatriumhydrogensalz kristallisiert normalerweise als Hexahydrat, das beim Trocknen an der Luft etwas Wasser verliert und eine Mischung aus Hexahydrat und Monohydrat mit durchschnittlich 3-4 Mol Hydratationswasser ergibt.

309882/U02

Obwohl für die Zwecke der Erfindung alle pharmazeutisch brauchbaren bzw, verträglichen Salze von Aethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure verwendbar sind,, werden das Tetranatriumsalz, das TrinatriumhydrogensaTz, das Moriocalciunsalz und Mischungen hiervon bevorzugt, Andere pharmazeutisch brauchbare Salze oder Mischungen sind ebenfalls geeignet. Diese Verbindungen Xönnen nach allen geeigneten Methode:: hergestellt werden. Eine besonders bevorzugte Methoda ist in der Ü.E, Patentschrift 3'400'149 beschrieben.

Die Konzentration des phos"phcrhaltigen Ä.atizahnsr.einnittels in erfindungsgeraässer. Hund■·■- cclsr Sahnpf lcgemittelri Kann zwischen etwa 0.Oi und etwa 10 3i:-w.% Uebers-vhuss über die Merce liegen, die reit der Bis-bigaanid-Verbindung unter Bildung von unlöslichem Salz reagiert, wen::¹, eine derartige Reaktion erfolgt. Mund-- oder Zahnpf 3 agemittel, cdi: bei normaler Verwendung versehentlich eingenommen werden konnten_f aollter geringere Konzentrationen an phosphorh«! -igen Anti zuhnstexr,-mittel enthalte:;., Dementspit enrssnd erithält ein erfindungscemässes Mundüpülmittel vorzugsveise waniger als etw? 3 Gew,% phosphorhaltiges Antizahnsteir.inittel, Kahnpflegenittel, Lösungen für örtliche Behändlu·^; und Prophylaxepasten (die zuletzt genannten für Verabreichung durch Fachleute"; Könner, bis etwa 10 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 5 Gaw,%, ρ"-.-··- phorhaltiges Arrcizahnsteiiä^if.ttai enthalten ^ Gewüns:.''\cenf r - -'",.:'-kann man geringere Anteile vsrv/enden, vs.in diese zur Veränderung der Fleckenbildung virj-rsam sind,·

Es ist zu bemerken, dass bei avleiciizeil-iger Vervien·:].jng ve:, Bis-biguanid-Verbindung un5 p.-jDspht:rha]-t.Lge:i Ant:„z;i.i;nsteJ ·■■-mittel bzw. bei Einarbeitung beidei in die gleiche Subere: ■■· tung bzw. das gleiche Mitte-j. Lind bei V·:·:. "liegen dir Si.s-bl;" .,:-. .-nid-Verbindung m einer an-'^^.er, Fein alt· der einer vuisse?" löslichen Verbindung mit geringere! Wair.c-rrloslichkr-.i t als

3 0 9 8 f *: ' U 0 ■

der des entsprechenden Salzes des Bis-biguanides mit dem phosphorhaltigen Antizahnsteinmittel zur Neutralisierung der Bis-biguanid-Verbindung ein Ueberschuss an phosphorhaltigem Antizahnsteinmittel verwendet werden muss. Andernfalls reagieren die beiden Komponenten unter Zurücklassung einer ungenügenden Menge an freiem phosphorhaltigem Antizahnsteinmittel .

Der pH-Wert erfindungsgemässer Mittel oder Zubereitungen wird vorzugsweise zwischen etwa 4 bis etwa 9 gehalten. Unter etwa 4 können bestimmte hier in Frage kommende Antizahnsteinmittel den Zahnschmelz schädigen. Ueber etwa 9 wird die Alkalinität kosmetisch nachteilig und kann das weiche Mundgewebe reizen. Der besonders bevorzugte pH-Bereich liegt zwischen etwa 6,0 und etwa 7,5.

Zusätzlich zu den wesentlichen Komponenten der erfindungsgemässen Mund- oder Zahnpflegemittel gemäss obigen Angaben können diese Mittel auch Träger enthalten, die zur Verwendung in der Mundhöhle geeignet sind. Solche Träger sind unter anderen die üblichen Komponenten von Zahnpasten, Zahnpulvern, Mundspülmitteln, Prophylaxepasten und dergleichen, wie im folgenden eingehender erläutert.

Ein Zahnpflegemittel, insbesondere eine Zahnpaste, mit Gehalt an Antizahnsteinmittel stellt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar. Zahnpasten enthalten üblicherweise Scheuer- bzw. Schleifmittel, Schaumbildner, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Geschmacksstoffe und Süssmittel. Das Scheuer- oder Schleifmittel sollte vorzugsweise so gewählt sein, dass es die gegebenenfalls vorhandene Bis-biguanid-Verbindung nicht adsorbiert.

309882/U02

Geeignete Schaumbildner sind solche, die einigermassen stabil sind, in einem weiten pH-Bereich Schaum bilden und nicht mit dem Chlorhexidin reagieren, d. h. nicht-seifenartige, nichtionische, kationische, zwitterionische und amphotere organische synthetische Detergentien.

Die nicht-ionischen synthetischen Detergentien, die für erfindungsgemässe Mund- oder Zahnpflegemittel verwendbar sind, können allgemein als Verbindungen beschrieben werden, die durch Kondensation von Alkylenoxidgruppen (hydrophilen Charakters) mit einer organischen hydrophoben Verbindung hergestellt werden, die eine aliphatische oder alkylaromatische Verbindung sein kann. Die Länge der hydrophilen Polyoxyalkylengruppe zur Kondensation mit einer gegebenen hydrophoben Gruppe kann ohne weiteres zur Bildung einer wasserlöslichen Verbindung mit dem gewünschten Eigenschaftsausgleich zwischen hydrophilen und hydrophoben Elementen eingestellt werden.

Eine bekannte Gruppe nicht-ionischer synthetischer Detergentien ist beispielsweise technisch unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" erhältlich. Diese Verbindungen werden durch Kondensation von Aethylenoxid mit einer hydrophoben Base hergestellt, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol erhalten ist. Der wasserunlösliche hydrophobe Teil des Moleküls hat ein Molekulargewicht von etwa 1500 bis etwa 1800. Durch Addition von Polyoxyäthylengruppen an diese hydrophobe Komponente wird die Wasserlöslichkeit des Gesamtmoleküls erhöht und der Flüssigkeitscharakter des Produktes bleibt so lange erhalten, bis der Polyoxyäthylengehalt etwa 50 % des Gesamtgewichtes des Kondensates ausmacht.

309882/1402

Andere geeignete nicht-ionische synthetische Detergentien
sind unter anderen:

(1) Polyäthylenoxidkondensate von Alkylphenolen, z. B. die
Kondensate aus Alkylphenolen, deren Alkylgruppen etwa 6-12
C-Atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, mit
Aethylenoxid, wobei dieses in Mengen von 10-60 Mol Aethylenoxid pro Mol Alkylphenol vorhanden ist. Die Alkylgruppen solcher Verbindungen können z. B. von polyraerisiertem Propylen, Diisobutylen, Octan oder Nonan stammen.

(2) Kondensate von Aethylenoxid mit Produkten der Umsetzung von Propylenoxid und Aethylendiamin. Derartige Produkte können in Abhängigkeit von dem gewünschten Eigenschaftsausgleich der hydrophoben und der hydrophilen Komponenten unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen. Geeignete Verbindungen sind z. B. solche, die etwa 40 bis etwa 80 Gew.% Polyoxyäthylen enthalten, ein Molekulargewicht von etwa 5000 bis
etwa 11'000 aufweisen und durch Umsetzung der Aethylenoxidgruppen mit einer hydrophoben Base erhalten werden, die ein Reaktionsprodukt aus Aethylendiamin und überschüssigem Propylenoxid ist und ein Molekulargewicht von 2500-3000 aufweist.

(3) Kondensate aus aliphatischen Alkoholen mit 8-18 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette mit Aethylenoxid, z. B.
einem Kokosnussalkohol-Aethylenoxid-Kondensat mit 10-30 Mol Aethylenoxid pro Mol Kokosnussalkohol, wobei die Kokosnussalkoholfraktion 10-14 C-Atome enthält.

(4) Langkettige tertiäre Aminoxide entsprechend der Formel

^R1^R2^R3^N —* °' ^{in welcher R}i einen Alkyl-, Alkenyl- oder Monohydroxyalkylrest von etwa 8 bis etwa 18 C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen
enthält, und R- und R- 1 bis etwa 3 C-Atome und Null bis etwa 1 Hydroxygruppen enthalten, z. B. Methyl-, Aethyl-, Pro-

309882/U02

pyl-, Hydroxyäthyl— oder Hydroxypropylgruppen. Der Pfeil der Formel entspricht der üblichen Darstellung einer semipolaren Bindung. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Aminoxide sind unter anderen die folgenden Stoffe: Dimethyldodecylaminoxid, Oleyl-di(2-hydroxyäthyl)-aminoxid, Dimethyloctylaminoxid, Dimethyldecylaminoxid, Dimethyltetradecylaminoxid, 3,6,9-Trioxaheptadecyldiäthylaminoxid, Di(2-hydroxyäthyl)-tetradecylaminoxid, 2-Dodecoxyäthyldimethylaminoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropyl-di(3-hydroxypropyl)-aminoxid, Dimethylhexydecylaminoxid.

(5) Langkettige tertiäre Phosphinoxide entsprechend der Formel

RR¹R¹¹P > 0, in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Mono-

hydroxyalkylrest mit 8-18 C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und Null bis 1 Glycerylgruppen bedeutet und R¹ und R" jeweils Alkyl- oder Monohydroxyalkylgruppen mit 1-3 C-Atomen sind. Der Pfeil in der Formel entspricht der üblichen Darstellung einer semipolaren Bindung. Beispiele für geeignete Phosphinoxide sind die folgenden Verbindungen: Dodecyldimethylphosphinoxid, Tetradecyldimethylphosphinoxid, Tetradecylmethyläthylphosphinoxid, 3,6,9-Trioxaoctadecyldimethylphosphinoxid, Cetyldimethylphosphinoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropy1-di(2-hydroxyäthyl)-phosphinoxid, Stearyldimethy1-phosphinoxid, Cetyläthylpropylphosphinoxid, Oleyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldiäthylphosphinoxid, Tetradecyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldipropylphosphinoxid, Dodecyl-di(hydroxymethyl)-phosphinoxid, Dodecyl-di(2-hydroxyäthyl)-phosphinoxid, Tetradecylmethyl-2-hydroxypropylphosphinoxid, Oleyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid.

(6) Langkettige Dialkylsulfoxide, die eine kurzkettige Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe von 1 bis etwa 3 C-Atomen (meist Methyl) und eine lange hydrophobe Kette aufweisen, die Alkyl-,

Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Ketoalkylgruppen mit etwa B bis

309882/U02

etwa 20.C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und 0-1 Glycerylgruppeh enthält. Beispiele hierfür sind unter anderen die folgenden: Octadecylmethylsulfoxid, 2-Ketotridecylmethylsulfoxid, 3,6,9-Trioxaoctadecyl-2-hydroxyäthylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, Oleyl-3-hydroxypropylsulfoxid, Tetradecylmethylsulfoxid, 3-Methoxytridecylmethylsulfoxid, 3-Hydroxytridecylmethylsulfoxid und 3-Hydroxy-4-dodecoxybutylmethylsulfoxid.

Für erfindungsgemässe Mund- und/oder Zahnpflegemittel geeignete zwitterionische synthetische Detergentien können allgemein als Derivate von aliphatischen quaternären Ammonium-, Phosphonium- und Sulfoniumverbindungen beschrieben werden, deren aliphatische Gruppen geradkettig oder verzweigt sind und in welchen einer der aliphatischen Substituenten etwa 8 bis 18 C-Atome und einer eine anionische wasserlöslichmachende Gruppe, z. B. die Carboxyl-, SuIfonat-, Sulfat-, Phosphatoder Phosphonatgfuppe, enthält. Eine allgemeine Formel solcher Verbindungen lässt sich wie folgt darstellen:

R² - i^<+) - CB₂ - R⁴ - Ζ¹"'

2
in welcher R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Hydroxyalkylrest von etwa 8 bis etwa 18 C-Atomen, Null bis etwa 10 Aethylenoxidgruppen und 0-1 Glycerylgruppen enthält, Y ein Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom, R eine Alkyl- oder Monohydroxyalkylgruppe mit 1 bis etwa 3 C-Atomen, χ 1 ist wenn Y ein Schwefelatom darstellt, und 2 ist, wenn Y ein Stickstoff- oder

4
Phosphoratom darstellt, R eine Alkylen- oder Hydroxyalkylengruppe mit 1 bis etwa 4 C-Atomen und Z eine Carboxylat-, SuI-fonat-, Phosphonat- oder Phosphatgruppe ist. Beispiele solcher Verbindungen sind unter anderen die folgenden: 4- {N,N-Di (2-hydroxyäthyl) -N-octadecylammoniunfJ-butan-l-carboxylat,

309882/U02

5- [s-3-Hydroxypropyl-S-hexadecylsulfonium] -3-hydroxypentan-

1-sulfat,

3-[p,P-Diäthyl-P-3,6,9-trioxatetradecoxy!phosphonium]-2-hydr-

oxypropan-1-phosphat,

3- [N,N-Dipropyl-N-3-dodecoxy-2-hydroxypropylammoniuin] -propan-

1-phosphonat, 3- (Ν,Ν-Dimethyl-N-hexadecylammonium) -propan-1-sulfonat,

3-(Ν,Ν-Dimethyl-N-hexadecylaimnonium)-2-hydroxypropan-l-sulfo-

4-£n,N-Di(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl)-ammonium]-butan-

1-carboxylat,

3-|j3-Aethyl-S-(3-dodecoxy-2-hydroxypropyl)-sulfonium]-propan-

1-phosphat,

3- [ρ,Ρ-Dimethy1-P-dodecy!phosphonium]-propan-1-phosphonat,

5-IN,N-Di(3-hydroxypropyl)-N-hexadecylammoniumJ -2-hydroxypen-

tan-1-sulfat.

Die für die erfindungsgemässen Mund- bzw. Zahnpflegemittel geeigneten kationischen synthetischen Detergentien können allgemein als quaternäre Ammoniumverbindungen definiert werden,
die eine lange Alkylkette mit etwa 8 bis etwa 18 C-Atomen enthalten, wie Lauryltrimethylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Di-isobutylphenoxyäthoxyäthyldimethylbenzylammoniumchlorid, Kokosnussalkyltrimethylammoniumnitrit, Cetylpyridiniumfluorid, usw. Besonders bevorzugt werden die in der U.S. Patentschrift 3'535'421 beschriebenen quaternären Ammoniumfluoride mit Detergentieneigenschaften.

Die für die Erfindung geeigneten amphoteren synthetischen Detergentien können allgemein als Derivate aliphatischer sekundärer oder tertiärer Amine bezeichnet werden, deren aliphatischer Rest eine gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann

309882/U02

und wobei ein aliphatischer Substituent etwa 8 bis etwa 18 C-Atome und einer eine anionische wasserlöslichmachende Gruppe, z. B. die Carboxy-, SuIfonat-, Sulfat-, Phosphat- oder Phosphonatgruppe, enthält. Beispiele für unter diese Definition fallende Verbindungen sind Natrium-3-dodecyl-ammoniumpropionat. Natrium-3-dodecylaminopropansulfonat, Dodecyl-p-alanin, N-Alkyltaurine, wie sie durch Umsetzung von Dodecylamin mit Natriumisäthionat gemäss U.S. Patentschrift 2'658'072 erhältlich sind, mit höheren Alkylgruppen N-substituierte Aspartinsäuren, wie sie nach U.S. Patentschrift 2'438'091 erhältlich sind, und die in der U.S. Patentschrift 2'528'378 beschriebenen und unter der Handelsbezeichnung "iliranol" erhältlichen Produkte.

Schaumbildner können in erfindungsgemässen Zahnpflegemitteln in Anteilen von 0,5-5 % des Gewichtes der gesamten Zubereitung enthalten sein.

Vorzugsweise wird für zusätzliche Antikarieswirkung eine wasserlösliche Fluoridverbindung in einer Menge vorgesehen, die eine Fluoridkonzentration von etwa 0,0025 bis etwa 5 %, vorzugsweise etwa 0,005 bis etwa 2,0 %, ergibt. Geeignete Fluoridquellen sind in den Beispielen angegeben. Bevorzugte Fluoride sind Natrium-, Indium- und Zinn(II)-fluoride, sowie Natriummonofluorphosphat. Die letztere Verbindung wird besonders bevorzugt, wenn das Fluorid zusammen mit phosphorhaltige» Antizahnsteinmittel vorliegt, weil sich dadurch eine Schädigung von Silicat-Zahnfüllungen vermeiden lässt. Es ist auch zu berücksichtigen, dass die Fluoride unlösliche Bis-biguanidsalze bilden. Auf die U.S. Patentschrift 3'535'421 wird verwiesen.

Alle hier angegebenen Teile, Prozentwerte und Verhältniswerte sind, wenn nicht anders vermerkt, auf das Gewicht bezogen.

309882/U02

Für die Herstellung von Zahnpasten ist zum Erzielen einer gewünschten Konsistenz der Zusatz von Verdickungsmittel erforderlich. Bevorzugte Verdickungsmittel sind Hydroxyäthylcellulose und wasserlösliche Salze von Celluloseäthern, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyäthylcellulose. Auch Gummis bzw. Pflanzengummis, wie Karaya, Arabischgummi und Tragacanth, können verwendet werden. Zur weiteren Verbesserung der Textur kann kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat oder feinzerteiltes Siliciumdioxid verwendet werden. Die Verdickungsmittel können in Anteilen von 0,5-5,0 % des Gewichtes der gesamten Zusammensetzung verwendet werden.

Ferner ist es zweckmässig, in Zahnpasten zur Vermeidung des Eintrocknens Feuchthaltemittel einzuarbeiten. Geeignete Feuchthaltemittel sind Glycerin, Sorbit und andere geniessbare mehrwertige Alkohole. Das Feuchthaltemittel kann bis etwa 36 % des Gewichtes der Zahnpastenzubereitung ausmachen.

Geeignete Geschmacksstoffe sind unter anderen Wintergreen Oil, Pfefferminzöl, Spearmintöl, Sassafrasöl und Nelkenöl. Geeignete Süssmittel sind Saccharin, Dextrose, Laevulose und Natriumcyclamat.

In den folgenden Beispielen sind einige Mund- bzw. Zahnpflegemittel gemäss der Erfindung erläutert.

Beispiel 1

Es wurde eine Lösung hergestellt, die 0,2 g Chlorhexidindigluconat (Chlorhexidin = [l,6-Di(N,,N,'-p-chlorphenyldiguanido-N₅,N ')-hexanJ), 1,0 g Dinatriumäthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat ("EHDP"), 0,025 g Natriumhydroxid und 98,78 g Wasser enthielt. Die Lösung hatte einen pH von etwa 6,5. Es bildete sich ein Niederschlag. Bei Verwendung zur Mundpflege inhibiert die erhaltene Aufschlämmung Bildung von Zahnbelag (Plaque), Zahnstein (Calculus) und Karies, ohne dass bei andauernder

309882/U02

Verwendung die erhebliche Fleckenbildung auftritt, die ohne Anwesenheit von "EHDP" verursacht würde. Auch Gingivitis wird inhibiert.

Beispiel 2

Es wurde eine Lösung hergestellt, die 0,2 g chlorhexidindigluconat, 1,0 g nicht-ionisches Tensid ("Brij. 35 SP", Polyoxyäthylen(23)-laurylather), 1,0 g "EHDP", 0,25 g Natriumhydroxid und 97,78 g Wasser enthielt. Die Lösung hatte einen pH von etwa 6,5. Diese Lösung inhibiert im Vergleich zu Wasser die Bildung von Zahnbelag, Zahnstein und Karies und ergibt im Vergleich zu 0,2 %iger wässriger Chlorhexidinlösung bei pH 6,5 weniger Fleckenbildung. Aehnliche Lösungen im pH-Bereich von etwa 5 bis etwa 9 sind ebenfalls wirksam.

Beispiel 3

Zu 100 g der Lösung von Beispiel 2 wurden 0,025 g Natriumfluorid gegeben. Diese Lösung inhibiert die Bildung von Zahnbelag und Zahnstein und hat überdies eine grössere Antikarieswirkung.

Beispiel 4

Es wurde eine Lösung hergestellt, die 0,2 g Chlorhexidindigluconat, 1,0 g "Victamide" (Kondensat aus Ammoniak und Phosphorpentoxid), 1,0 g Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonolaurat, 0,036 g Natriumhydroxid und 97,76 g Wasser enthielt. Der pH der Lösung betrug 6,5. Bei regelmässiger Verwendung dieser Lösung zur Mundpflege inhibiert sie die Bildung von Zahnbelag, Zahnstein und Karies ohne übermässige Fleckenbildung.

In den folgenden Beispielen sind verschiedene Mundspülmittel gemäss der Erfindung erläutert.

309882/U02

Gewichtsprozent

Komponenten

Glycerin Aethylalkohol

Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonoisostearat

Natriumsaccharin Chlorhexidindigluconat Geschmack Mg₂"Propan-l,1,3,3-tetraphosphonat Na₂~Propan-2,2-diphosphonat (NH₄),-Aethan-2-carboxy-1,1-diphosphonat Nonan-5,5-diphosphonsäure

n-Pentan-1,1-diphosphonsäure

Wasser

Einstellen des pH auf

Beispiele

10,0
16,5

1,00
0,045
0,1
0,088

0,5

10,0 16,5

1,00 0,045 0,2 0,088

1,0

10,0
16,5

1,00
0,045
1,0 .
0,088

1,5

e s t

10,0
16,5

1,50
0,045
1,5
0,088

1,75

10,0
16,5

1,50
0,045
1,5
0,088

2,0

NO CO CO N) CO OO CO

Gewichtsprozent

Komponenten

Glycerin Aethylalkohol

Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonoisostearat

Natriumsaccharin Chlorhexidindigluconat Geschmack

Aethan-2-phenyl-l,l-diphosphonsäure

Pent-4-en-l-hydroxy-l,1-diphosphonsäure

Octadec-9-en-l-hydroxy-1,1-diphosphonsäure

Methandichlordiphosphonsäure

3-Phenyl-l,1-diphosphonprop-2-en

"Victamide" (Kondensat aus Ammoniak und Phosphorpentoxid Natriumfluorid Wasser

Einstellen des pH auf

Beispiele

1£	IjL	±1	13	14	L5	NJ H-"
10,0	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
16,5	16,5	16,5	16,5	16,5	16,5
1,50	1,50	1,50	. 1,50	2,00	2,00
0,045	0,045	0,045	0,045	0,045	0,045
1,0	0,75	0,70	0,7	2,4	1,0
0,088	0,088	■ 0,088	0,088	0,088	0,088
2,25

2,5

3,0

3,5

Rest

5,0

0,10

Beispiel 16

Ein Zahnpulver, das eine andere Ausführungsform der Erfindung darstellt, hat folgende Zusammensetzung:

Komponente Gew.%

Calciumpyrophosphat 91,30

Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-

monolaurat 1,30

Natriumsaccharin 0,25

Geschmack 1,45

Chlorhexidindiacetat ■ 0,70

Trinatriumäthan-l-hydroxy-

1,1-diphosphonat 5,00

Bei Verdünnung mit Wasser und Bürsten der Zähne mit diesem Mittel in üblicher Weise zeigt die Zubereitung einen pH-Wert von etwa 7,0. Das Mittel verzögert die Bildung von Zahnbelag, Zahnstein und Karies ohne übermässige Fleckenbildung.

Das in der obigen Zusammensetzung verwendete Trinatriumäthan-l-hydroxy-1,1-diphosphonat kann mit gleichwertigem Ergebnis durch äquimolare Mengen der folgenden Verbindungen ersetzt werden: Dikaliumäthan-l-amino-1,1-diphosphonat, Dimagnesiumäthan-2-carboxy-l,1-diphosphonat, Phenylaminomethandiphosphonsäure, N,N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure.

Beispiel 17

Eine zur Verwendung in der zahnärztlichen Praxis bestimmte Prophylaxepaste für die Entfernung von Flecken und zum Polieren der Zahnoberflächen nach mechanischer Entfernung von Zahnstein wird wie folgt zusammengestellt:

309882/U02

Komponenten Gewichtsteile Zubereitung A:

Bimsstein "Navajo" · 77,1

TiO₂ 4,0

Glycerin 17,757

Hydroxyäthylcellulose 0,222

Natriumsaccharin 0,326

Methandibromdiphosphonsäure 2,5

Zubereitung B;

Chlorhexidindigluconat 2,7

Wasser 87,00

Unmittelbar vor der Verwendung werden 5,5 g Zubereitung A zum Erzielen der gewünschten Textur mit Zubereitung B vermischt und auf pH 7,0 eingestellt. Dann wird die Paste in üblicher Weise mit einem Prophylaxenapf aus Gummi auf die Zahnflächen aufgetragen. Diese Zubereitung inhibiert die Bildung von Zahnbelag, Zahnstein und Karies ohne nachteilige Fleckenbildungseffekte.

Die Methandibromphosphonsäure dieses Beispiels kann mit vergleichbaren Ergebnissen durch äquimolare Mengen folgender Verbindungen ersetzt werden: N-(2-Hydroxyäthyl)-aminomethandiphosphonsäure, Bis(triäthanolammonium)-N-acetylaminomethandiphosphonat, Dicalciumaminomethandiphosphonat, Diäthanolammoniummethanhydroxydiphosphonat, Tris(monoäthanolammonium)-nonan-1,1-diphosphonat.

309882/U02

Beispiel 18

Es wurden zwei Testgruppen von jeweils zwanzig Personen rekrutiert, von denen jede mindestens ein vollständiges künstliches oberes oder unteres Gebiss hatte. Alle Personen erhielten eine 0,2 %ige wässrige Chlorhexidinlösung. Die Hälfte der Testgruppe erhielt eine Placebo-Zahnpaste. Die andere Hälfte erhielt eine ähnliche Zahnpaste, die 3 % "EHDP" enthielt. Die den Testpersonen gegebenen Verhaltensregeln waren wie folgt: Vor dem Schlafengehen ist das Gebiss mit der mitgegebenen Paste zu bürsten,' dann abzuspülen, 15 min in die Gebisstauchlösung (0,2 % Chlorhexidin) zu tauchen, abzuspülen und wieder in den Mund einzuführen.

Die Fleckenentwicklung wurde durch Fotografieren der Gebisse bei Versuchsbeginn und nach einer Woche bewertet. Die Fotografien wurden nach einer Bewertungsskala ausgewertet, auf welcher der Wert 0 keine Flecken bedeutet, während der Wert 4 intensive Flecken anzeigt. Es wurde die durchschnittliche Zunahme der Flecken pro Person berechnet. Die Zunahme mit Placebopaste betrug 0,34, die Zunahme mit "EHDP"-Paste 0,14. Mit der Etidronatpaste war die Verfleckung somit geringer.

Beispiel 19

Zwei Gruppen von sechzehn Personen mit natürlichen Zähnen erhielten Zahnprophylaxen und wurden mit einer 0,1 %igen wässrigen Chlorhexidin-Mundspüllösung und mit einer Placebo-Zahnpaste bzw. einer 3,0 %igen "EHDP"-Zahnpaste versorgt. Den Testpersonen wurde aufgetragen, das Mundspülmittel einmal täglich zu verwenden und die Zähne mit der jeweiligen Zahnpasta unmittelbar nach Anwendung der Mundspülung zu bürsten. Die Bewertung der Flecken durch einen Zahnarzt ergab, dass die Fleckenbildung bei Verwendung der "EHDP"-Paste erheblich geringer war: Zunahme mit Placebopaste pro Person 0,18, Zunahme mit "EHDP"-Paste pro Person 0,10.

3098 8 2/1402

Gewünschtenfalls kann die "EHDP"-Paste für zusätzliche Antikarieswirksamkeit mit Natriumfluorid oder Natriumfluorphosphat versetzt werden.

Natriumchlorid oder Natriummonofluorphosphat kann auch zur Chlorhexidinlösung zugegeben werden. Hierdurch wird etwas unlösliches Chlorhexidinsalz gebildet, doch bleiben die restlichen Fluoridionen zur Verminderung der Karieshäufigkeit wirksam.

Beispiel 20

Wenn in einem der obigen Beispiele die jeweils angegebenen phosphorhaltigen Antizahnsteinmittel teilweise oder vollständig durch die folgenden phosphorhaltigen Antizahnsteinmittel ersetzt werden, erhält man im wesentlichen gleichwertige Ergebnisse, indem die Zusammensetzungen bzw. Mittel Antizahnbelag-, Antizahnstein- und Antikarieswirksamkeit ohne Verfleckung der Zahnoberflächen ermöglichen: Dinatriumsalz von Aethan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure, Dikaliumsalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l,2-diphosphonsäure, Monocalciumsalz von Aethen-l^-dicarboxy-l-phosphonsäure, Monomagnesiumsalz von Aethan-1,2-dicarboxy~l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure, Di(triäthanolammonium)-Salz von Aethan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure anstelle des Dinatriumsalzes von Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure, Diammoniumsalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure, Monocalciumsalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l,2-diphosphonsäure, Distannosalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l-hydroxy-l,2-diphosphonsäure, Indiumsalz von Aethen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure, Triammoniumsalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l, 2-diphosphonsäure, Trinatriumsalz von Aethen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure, Distannosalz von Aethan-1,2-dicarboxy-l, 2-diphosphonsäure, Hexanatriumsalz von cyclischer Tetraphosphonsäure, Trinatriumsalz von Methan-cyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Diammoniumsalz von Methancyclobutylhydr-

309882/U02

oxydiphosphonsäure, Monocalciumsalz von Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure, Distannosalz von Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure, Indiumsalz von Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure, Triammoniumsalz von i-iethancyclononylhydroxydiphosphonsäure, Trinatriumsalz von Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure, Distannosalz von Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Methancycloalkylhydroxyldiphosphonsäure, Tris(l-phosphonäthyl)-amin, Tetranatriumsalz von Tris(2-phosphon-2-propyl)-amin, Dikaliumsalz von Bis(phosphonmethyl)-1-phosphonäthylamin, Monocalciumsalz von Bis(phosphonmethyl)-2-phosphon-2-propylamin, Monomagnesiumsalz voii. Bis (1-phosphonäthyI)-phosphonmethyl·: amin, Distannosalz von Bis(2-phosphon-2-propyl)-phosphonmethylamin, "Victamide", sowie Mischungen der angegebenen Stoffe, z. B. in Verhältnissen von 1:1 und 1:1:1. Alle entstehenden entsprechenden Bis-biguanid-Verbindungen sind natürlich in Wasser unlöslich, d. h. habi
weniger als etwa 0,04 %.

ser unlöslich, d. h. haben bei 25 C eine Wasserlöslichkeit von

Beispiel 21

Eine andere erfindungsgemäss hergestellte Zahnpaste hat folgende Zusammensetzung:

Komponente Gew.%

Gefälltes Harnstoff/Formaldehyd-Kondensat (Scheuermittel) 31,00

Sorbit (70 %ige wässrige Lösung) 6,25

Glycerin 18,00

Polyoxyäthylen(20)-sorbitan-

monoisostearat 1,50

Hydroxyäthylcellulose 1,15

Magnesiumaluminiumsilicate 0,40

Natriumsaccharin 0,04

Geschmackstoff 0,95

Methandiphosphonsäure 1,50

Natriummonofluorphosphat " 3,00

Natriumfluorid 0,01

30S882/U02

(Fortsetzung)

Komponente

Chlorhexidindigluconat Wasser

Gew.% 1,50 Rest

Molverhältnis Polyphosphonat/Fluorid 2,4 pH eingestellt auf 7,5 mit 5n NaOH

Dieses Mittel ist bei üblicher Anwendung zur Verzögerung der Bildung von Zahnstein »wirksam. Die posteruptive Zahnschmelzreifung wird durch das Mittel nicht behindert, noch werden reifer Zahnschmelz oder Silicatzahnfüllungen dadurch nachteilig beeinflusst. Das Mittel inhibiert auch Zahnbelag und Karies.

Beispiele 22 und 23

Komponenten	Gewichtsprozent	Beispiel 23
	Beispiel 22	0,2
Chlorhexidindigluconat	0,2
"EHDP"	1,0	1,0
"Victamide"		1,0
"Brij. 35 SP"	1,0	12,0
Aethanol	12,0	6,0
Glycerin	6,0	Rest
Wasser	Rest

Wenn die im folgenden angegebenen wasserlöslichen Fluoride bzw. Fluorverbindungen in den obigen Beispielen vollständig oder zum Teil anstelle von Natriumfluorid verwendet werden, erhält man praktisch gleichwertige Ergebnisse, indem die Mittel zusätzliche Antikarieswirkungen haben: Zinn(II)-fluorid, Kaliumfluorid, Lithiumfluorid, Caesiumfluorid, Ammoniumfluorid, AIuminiumfluorid, Kupfer(II)-fluorid, Indiumfluorid, Zinn(II)-fluorzirconat, Blcifluorid, Eisen(III)-fluorid, Nickelfluorid, PaI-ladiumfluorid, Silberfluorid, Zinkfluorid, Zirconiumfluorid,

3O9887/U02

Hexylaminhydrofluorid, Laurylaminhydrofluorid, Myristylaminhydrofluorid, Decanolaminhydrofluorid, Octadecenylaminhydrofluorid, Myristoxyaminhydrofluorid, Diäthylaminoäthyloctoylamidhydrofluorid, Diäthanolaminoäthyloleylamidhydrofluorid, Diäthanolaminopropyl-N'-octadecenylamindihydrofluorid, l-Aethanol-2-hexadecylimidazolindihydrofluorid, Octoyläthanolaminhydrofluorid, Octyltrimethylaminoniumf luorid, Dodecyläthyldimethylammoniumfluorid, Tetraäthylammoniumfluorid,

8 9 Dilauryldimethylammoniumfluorid, £ ' -Octadecenylbenzyldi-

methylammoniumfluorid, Dioctyldiäthylammoniumfluorid, Cyclohexylcetyldimethylammonlumfluorid, Furfuryllauryldimethylammoniumf luorid, Phenoxyäthylcetyldimethylammoniumfluorid, N:N'-Tetramethy1-N:N'-dilaurylathylendiammoniumdifluorid, N-Cetylpyridiniumfluorid, N:N-Dilaurylmorpholiniumfluorid, N-Myristyl-N-äthylmorpholiniumfluorid, N-(Octylaminocarbonyläthyl)-N-benzyldimethylammoniumfluorid, N-(p-Hydroxydodecyl)-trimethylammoniumfluorid, N-Phenyl-N-hexadecyldiäthylammoniumfluorid, N-Cyclohexyl-N-octadecyldimethylammoniumfluorid, N-(2-Carbomethoxyäthyl)-N-benzyldimethylammoniumfluorid, N- (2-Carbocyclohexoxyäthyl)-N-myristyldimethylammoniumfluorid, N-(2-Carbobenzyloxyäthyl)-N-dodecyldimethylammoniumfluorid, N- [2- (N:N'-Dimethylaminocarbonyl) -äthylj -N-dodecyldiäthylaci moniumfluorid, N-Carboxymethyl-N-eicosyldimethylammoniumfluorid, Betain-hydroiiuorid, Sarcosinstannofluorid, Alaninstannofluorid, Glycinkaliumfluorid., Sarcosinkaliumfluorid, Glycinhydrofluorid, Lysinhydrofluorid, Alaninhydrofluorid, Betainzirconiumfluorid und Mischungen hiervon, ζ. B. in Anteilen von 1:1.

Wenn die folgenden Tenside in Anteilen von etwa 1-2 % als zusätzliche Komponenten in die obigen Beispiele eingeführt werden, erhält man im wesentlichen gleichwertige Ergebnisse, wobei die Mittel jedoch eine verstärkte Reinigungswirkung zeigen: Polypropylenglycol (MG 1700)/Polyoxyäthylen (MG 1500), Polyoxypropylen (70)/Aethylendiamin/Polyoxyäthylen (100), Kokosnussalkohol-polyoxyäthylen (20), Dimethyldodecylamin-

309882/1402

oxid, Oleyl-di(2-hydroxyäthyl)-aminoxid, Dimethyloctylaminoxid, Dimethyldecylaminoxid, Dimethyltetradecylaminoxid, 3,6,9-Trioxaheptadecyldiäthylaminoxid, Di(2-hydroxyäthyl)-tetradecylaminoxid, 2-Dodecoxyäthyldimethylaminoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropyl-di(3-hydroxypropyl)-aminoxid, Dimethylhexadecylaminoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, Tetradecyldimethylphosphinoxid, Tetradecylmethylathylphosphinoxid, 3,6,9-Trioxaoctadecyldimethylphosphinoxid, Cetyldimethylphosphinoxid, 3-Dodecoxy-2-hydroxypropyl-di(2-hydroxyäthyl)-phosphinoxid, Stearyldiraethylphosphinoxid, Cetyläthylpropylphosphinoxid, Oleyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldiäthylphosphinoxid, Tetradecyldiäthylphosphinoxid, Dodecyldipropylphosphinoxid, Dodecyl-di(hydroxymethyl)-phosphinoxid, Dodecyl-di(2-hydroxyMthyl)-phosphinoxid, Tetradecylmethyl-2-hydroxypropylphosphinoxid, Oleyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid, Octadecylmethylsulfoxid, 2-Ketotridecylmethylsulfoxid, 3,6,9-Trioxaoctadecyl-2-hydroxyäthylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, Oleyl-3-hydroxypropylsulfoxid, Tetradecylmethylsulfoxid, 3-Methoxytridecylmethylsulfoxid, 3-Hydroxytridecylmethylsulfoxid, 3-Hydroxy-4-dodecoxybutylmethylsulfoxid, 4- [N,N-Di(2-hydroxyäthyl)-N-octadecylammoniumJ-1-carboxylat, 5- [g-S-Hydroxypropyl-S-hexadecylsulfoniuny-S-hydroxypentan-1-sulfat, 3- {^,P-Diäthyl-P-S^^-trioxatetradecoxylphosphoniui«r^-2-hydroxypropan-l-phosphat, 3- JN,N-Dipropyl-N-3-dodecoxy-2-hydroxypropylammonium3-propan-l-phosphonat, 3-(N,N-Dimethyl-N-hexadecylammonium)-propan-1-sulfonat, 3-(N,N-Dimethyl-N-hexadecylammonium) -2-hydroxypropan-l-sulfonat, 4- [ϊί,Ν-Di(2-hydroxyäthyl)-N-(2-hydroxydodecyl)-ammonium]-butan-1-carboxylat, 3- [s-Aethyl-S-(3-dodecoxy-2-hydroxypropyl)-sulfohiumjpropan-1-phosphat, 3- [P,P-Dimethyl-P-dodecy!phosphonium]-propan-1-phosphonat, 5-[Ν,Ν-Di(3-hydroxypropyl)-N-hexadecylammoniumJ2-hydroxypentan>—l-sulfat, Dodecyltrimethylammoniumchlorid, Nonylbenzyläthyldimethylammoniumnitrat, Tetradecylpyridiniumbromid, Octadecylbutylpropylmethylphosphoniumnitrit, Decyldimethylsulfoniumchlorid, (Hexylphenyl)-dimethylbenzylammonium-

309882/1A02

fluorid, Eicosyldimethylbenzylphosphoniumchlorid, Kokosnussalkylmethylmorpholiniumnitrat, Octadecylmethylbenzylsulfoniumsulfat, Laurylpyridiniumchlorid, Laurylpyridinlumbromid, Laurylpyridiniumbisulfat, Laurylpyrldinium-S-chlor^-mercaptobenzthiazol, Laurylpicolinium-p-toiuolsulfonat, Tetradecylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetylpyridiniumbromid, Laurylisochinoliniumbromid, Laurylisochinoliniumsaccharinat, Alkylisochinoliniumbro, - rl, N-Cetyl-N-äthylmorpholiniumäthosulfat, Benzalkoniumchlorid, Monoquaternäre R₄N X (eine R-Gruppe ist eine Fettgruppe), Octadecyltrimethylammoniumchlorid, Kokosnussalkyltrimethylammoniumchlorid, Dodecylbenzyltri-(octyldecyD-airanoniumchlorid, Monoquaternäre R.N X (zwei R-Gruppen sind Fettgruppen), Dihexadecyldimethylammoniumchlorid, Di-kokosnussalkyldimethylammoniumchlorid, Monoquaternäre R. N X (drei R-Gruppen sind Fettgruppen)/ Tri(hydrierter TaIg)-methylammoniumchlorid, destilliertes Taigaminacetat, Diaminacetat, N-Oleylpropylendianiinmonoacetat, Kondensate aus Octylphenol mit 15 Mol Aethylenoxid per Mol Octy!phenol, Dimethyldodecylaminoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, Tetradecylmethylsulfoxid, 3- (N,N-Dimethyl-N-hexadecylam.monium)-propan-1-sulfonat, 3-Dodecylaminopropionat und Dodecyl-^-alanin.

Wenn in den obigen Beispielen die im folgenden angegebenen Bisbiguanidverbindungen vollständig oder teilweise (50 %) anstelle des bevorzugten Chlorhexidindigluconates verwendet werden, erhält man praktisch gleichwertige Ergebnisse, indem Zahnbelag, Zahnstein, Gingivitis und Karies inhibiert werden, und zwar mit einer im Vergleich zur alleinigen Verwendung der Bis-biguanidverbindungen verringerten Fleckenbildung: 1,6-Bis(2-äthylhexylbiguanidohexan)-dihydrochlorid, 1,6-Di(KLjN-'-phenyldiguanido-N₅, N₅') -hexantetrahydrochlorid, 1,6-Di (N.,N₁' -phenyl-^, N₁' -methyldiguanido-N^,N^')-hexandihydrochlorid, 1,6-Di(N,,N.'-o-chlorphenyldiguanido-N₅ ,N₅ ') -hexandihydrochlorid, 1,6-Di (N^N₁' -2 ,6-dichlorphenyldiguanido-Νς,N₅')-hexandihydrochlorid, 1,6-Di [N₁,N,¹-

309882/U02

β- (p-methoxyphenyl)-diguanido-N- ,N ¹J -hexandihydrochlorid, 1,6-Di (N-,N₁'-«C-methyl-ß-phenyldiguanido-^,N₅') -hexandihydrochlorid , 1,6-Di(N₁,N₁"-p-nitrophenyldiguanido-N-,N₅')-hexandihydrochlorid, W:W'-Di(N,,N₁'-phenyldiguanido-N ,N-')-di-n-propylätherdihydrochlorid, Iv:W'-Di (N.., N₁'-p-chlorpheny ldiguanido-N₅,N ')-di-n-propyläthertetrahydrochlorid, 1,6-Di(N₁,N₁'-2,4-dichlorphenyldiguanido-N₅,N₅')-hexantetrahydrochlorid, 1,6-Di-(N. ,N. '-p-methylphenyldiguanido-Nc,N₅')-hexandihydrochlorid, 1,6-Di(N₁,N₁'-2,4,5-trichlorphenyldiguanido-N₅,N₅')-hexantetrahydrochlorid, 1,6-DiJjS₁,N '-06- (p-chlorphenyl)-äthyldiguanido-N₅, N '"} -hexandihydrochlorid ,^rW¹ -Di (N ,Ν_χ' -p-chlorphenyldiguanido-Nj^Nj.')-m-xyloldihydrochlorid, 1,12-Di(N₁ ,N. '-p-chlor-

J J -A· J-

phenyldiguanido-Nj. ,N_ ' )-dodecandihydrochlorid, 1,10-Di (N₁,N]/-phenyldiguanido-N,. ,N ') -decantetrahydrochlorid, 1,12-Di (N₁ ,N. ' phenyldiguanido-N^,N₅ ¹)-dodecantetrahydrochlorid, 1,6-Di(N₁,N₁' o-chiorphenyldiguanido-Nc ,N ') -hexandihydrochloj.id, 1,6-Di-(N ,N ' -p-chlorphenyldiguanido-N ,N ') -hexantettrahydrochlorid, Aethylen-bis(1-tolylbiguanid), Aethylen-bis(p-tolylbiguanid), Aethylen-bis(3,5-dimethylphenylbiguanid), Aethylen-bis(p-tertamylphenylbiguanid) , Aethylen-bis (nonylphenylb.iguanid) , Aethylen-bis (phenylbiguanid), Aethyien-bis(N-butylphenylbiguanid), Aethylen-bis(2,5-diäthoxyphenylbiguanid), Aethylen-bis(2,4-dimethylphenylbiguanid), Aethylen-bis(o-diphenylbiguanid), Aethylen-bis (mischamyl-naphthyl-biguanid), N-Butyläthylen-bis(phenylbiguanid), Trimethylen-bis(o-tolylbiguanid), N-Butyltrimethylen-bis(phenylbiguanid), Tetramethylen-bls(1-tolylbiguanid), die in der U.S. Patentschrift 2'863'919 beschriebenen Verbindungen, die in der U.S. Patentschrift 3'468'898 angegebenen Verbindungen sowie die entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Salze aller oben angegebenen Stoffe, z. B. die Acetate, Gluconate, Hydrochloride, Hydrobromide, Citrate, Bisulfite, Fluoride, Polymaleate, N-Kokosnussalkylsarcosinate, Phosphite, Hydrophosphite, Perfluoroctanoate, Silicate, Sorbiate, Salicylate, Maleate, Tarträte, Fumarate, Aethylendiaminotetraacetate,

309882/1402

Iminodiacetate, Cinnamate, Thiocyanate, Arginate, Pyromellitate, Tetracarboxybutyrate, Benzoate, Glutarate, Monofluorphosphate und Perfluorpropionate.

309882/U02

Claims

- 33 Patentansprüche:

'lj Mund- und/oder Zahnpflegemittel, das die Bildung von Zahnbelag, Karies und Zahnstein inhibiert, enthaltend

(A) etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-^ Bis-biguanid-Verbindung der Formel

R NH NH NH MH R'

f ft It ti ti f

A-(X) -N-C-NH-C-NH(CH₀) -NH-C-NH-C - N-(X')„ι-Α'

Z c. ι\ Z

in welcher A und A¹ jeweils entweder (1) einen Phenylrest, der als Substituent bis zu 2 Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis etwa h C-Atomen, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom, enthalten kann, (2) eine Alkylgruppe, die" 1 bis etwa 12 C-Atone enthält, oder (3) alicyclische Gruppen mit ¹J bis etwa 12 C-Atomen bedeuten, X und X¹ jeweils einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen darstellen, ζ und z' jeweils entweder Null oder 1 sind, R und R' jeweils entweder Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis etwa 12 C-Atomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 12 C-Atomen darstellen, η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 12 ist und die Polymethylenkette (CH₂)_n durch bis zu 5 Ether-, Thioether-, Phenyl- oder Naphthylgruppen unterbrochen sein kann, oder die pharmazeutisch brauchbaren Salze hiervon, und

(B) etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% einer wasserlöslichen phosphorhaltigen Antizahnsteinverbindung der folgenden allgemeinen Formel im Überschuß über den mit der Bis-biguanid-Verbindung reagierenden Anteil:

3Q9882/UQ?

(D

PO^H

3 2

^PO3^H2 oder (II) R_ - C - R.

worin R, und R₂ Wasserstoff oder -CH₂OH bedeuten, η eine ganze Zahl von 3 bis 10 Ist, R₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis etwa 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis etwa 20 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl, Phenyläthenyl, Benzyl, Halogen, Amino, Dimethylamine, Diäthylamino, N-Hydroxy-N-äthylamin, Acetylamino, -CH₂COOH, -CH₂PO₃H₂, -CH(PO₃H₂)(OH) oder
-CH₀CH(PO-H₉)" und R. Wasserstoff, Niederalkyl, Amino,
Benzyl, Halogen, Hydroxyl, -CH₂COOH, -CH₂PO₃H₂, oder
-CH₂CH₂PO₃H₂ bedeutet,

^PO3^H2

Pv_ - C - R. 5 ι ο

C C

^H2°3^{P R}8 ^R10 ^PO3^H

worin R₅, R₅, R₇, Rg, R₉, Niederalkyl sind,

(III)

3^H2

jeweils Wasserstoff oder

(CH

"j ^PO3^H2
CH-C-OH

^PO3^H2

in welcher η eine ganze Zahl von 3-9 ist,

(IV)

309882/1402

O O

U Η

HO-P 0 P-OH

I I

i,C - C 0 C - CH_ (V)

³I I ³

HO - P - OH HO - P - OH

I! II

O O

COOH COOH

I I

X-C C-Y (VI) Oder C C (VII)

I I
PO₃H₂ PO₃H₂

worin X und Y jeweils Wasserstoff oder Hydroxy bedeuten, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz hiervon, oder die Kondensate aus Ammoniak und Phosphorpentoxid einschliesslich der Verbindungen der Formeln

0 0 0

0 Il

H₁NO - P - 0 *- P - ONH₁ und

I
H

I I

H₄NO -P-
I 0 - ρ _
ι ONH₄ HN
I I
NH
I H₄NO I
— T) —
Il 0 - I
P -
Il
0 ONH.
4 Il
0
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es einen pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 aufweist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wasserlösliche Fluoridquelle in einer Menge enthält, die ausreicht, um Fluorid in einer Menge von etwa 0,0025 bis etwa 5,0 % als F~ zu liefern.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es etwa 0,05 bis etwa 1,2 Gew.% Bis-biguanidverbindung und etwa 0,01 bis etwa 5 Gew.% des phosphorhaltigen Antizahnstein-

303882/140?

mittels enthält, und dass der pH-Wert des Mittels etwa 6 bis etwa 7,5 beträgt.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bis-biguanidverbindung [1,6-Di-(N₁ ,N, '-p-chlorphenyldiguanido-Nj. ,N_n.')-hexanj-digluconaty und das phosphorhaltige Antizahnsteinmittel Dinatrium-äthan-l-hydroxy-1,1-diphosphonat ist.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bis-biguanidverbindung von einem pharmazeutisch brauchbaren Salz abgeleitet ist, das ein Chlorid-, Acetat- oder Gluconatsalz ist.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A-(X) eine Aethylhexylgruppe und η 6 ist.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A und A¹ jeweils p-Chlorphenylgruppen sind, ζ und z¹ Null sind und η 6 ist.
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch brauchbaren Salze von (B) Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Zinn(II)-, Indium-, Ammonium-, Monoäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- oder Triäthanolammoniumsalze sind.

Für: The Procter & Gamble Company

Cincinnati, Ohio, V.St.A.

(Dr.H.Λ Wolff) Rechtsanwalt

308882/140?