DE2623287A1

DE2623287A1 - Herstellung von alpha-pyronen

Info

Publication number: DE2623287A1
Application number: DE19762623287
Authority: DE
Inventors: Pierre Prof Dr Simon
Original assignee: UCC UNION CHIMIQUE CONT; Union Chimique Continentale (Ucc)
Current assignee: UCC UNION CHIMIQUE CONT; Union Chimique Continentale (Ucc)
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1976-05-25
Publication date: 1976-12-30
Also published as: BE842779A; FR2314186B1; GB1560794A; JPS52274A; US4113742A; ZA763497B; IE43161L; AU496964B2; FR2314186A1; GB1560795A; IE43161B1; AU1492376A; JPS6043347B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von A -Pyronen, -insbesondere für Herstellung von' Tetrahydro- 3 - Pyronen der allgemeinen Formel I,

6V

= 0

in welcher R

R₅.und

^I1 * ^iιp^ ^αν-ζ» ^ιιΐι» "r-uuu ^Alfi» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-Gruppen bedeuten.

Diese Verbindungen stellen sehr interessante Ausgangsstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln dar (vergleiche insbesondere französische Patentanmeldung Nr. 7^23928); es ist daher besonders

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',-.'... :.--"-ig, sie in einfacher weise und wirtschaftlich synthetisieren sv. können. In der Literatur sind verschiedene Beispiele zur Herst sllung von tetrahydrierten 06 - Pyronen beschrieben. Als Beispiele seien genannt die Herstellung von 4,4,6-Triphenyl-3-PhenylxeiEahydropyron-2 (R. LONGERAY u. J. DREUX dans Bull. Soc. GMm. Frs 1963, 2805) oder die Herstellung von 6-Methyl-3,4-DipehnyI-3jS5_f6-Tatrahydro-Pyron-2 (A.M. BARADEL, R. LONGERAY u. J. DREUX, Bull. Soc. Chim. Pr. 197o_s 255). Die in diesen Publikationen beschriebenen Verfahren sind sehr langwiesig und sehr kompliziert ur.J. besitzen im übrigen den Nachteil einer schlechten Gesamtausbeute, die kaum 1% überschreitet, wodurch praktisch die Herstellung Glaser Verbindungen im industriellen Maßstab ausgeschlossen ist, s.'i'chl aus Gründen der schwierigen Herstellung als auch wegen der s~:~lechten wirtschaftlichen Rentabilität.

Dia vorliegende Erfindung hat daher das Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro- d. - Pyronen zu schaffen, welches besser den praktischen Notwendigkeiten entspricht als die in der Literatur bislang beschriebenen Verfahren; es liefert insbesondere sehr befriedigende Ausbeuten und besitzt darüber hinaus eine wesentliche Vereinfachung der Verfahrensstufen, wodurch es im industriellen Maßstab mit guten Bedingungen der wirtschaftlichen Rentabilität durchgeführt v/erden kann.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro- A -Pyronen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylester einer 5-oxo-Alkankarbonsäure aus einem 4-oxo-Alkan-Karbonitril herstellt, das man in der ersten Stufe durch Umsetzung von Benzylcyanid mit einem entsprechenden AlKenon hergestellt hat, der. erhaltenen Ester in der dritten Stufe in einem geeigneten Milieu verseift, hydriert und zum <k -Tetrahydropyron zyklisiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion des Benzylzyanids mit den AUCenonen unter Gewinnung der 4-oxo-Alkan-Carbonitrile in der ersten Stufe in einem

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Lösungsmittel durchgeführt, das aus einem Gemisch von 'Althanoi/ Hexan besteht, ferner in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Kaliumcarbonat ·

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der zweiten Verfahrensstufe findet die Herstellung des Äthylesters der 5-oxo-Alkancarbonsäure aus dem entsprechenden iJ-oxo-Alkancarbonitril in Gegenwart einer Säure statt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der dritten Verfahrensstufe wird die Hydrierung des Esters vor der Verseifung durchgeführt .

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der dritten Verfahrensstufe werden Verseifung und Hydrierung gleichzeitig in einer Hydrierpurape durchgeführt.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der dritten Verfahrensstufe findet die Verseifung und/oder Hydrierung in alkoholischem Milieu statt und dieser wird durch Destillation vor der Zyklisierung entfernt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht der Hydrierkatalysator aus Wickel, das aus Raney-Legierung erhalten wurde.

Nach einer dieser bevorzugten Ausführungsformen wird die Hydrierung im Verlauf der dritten Verfahrensstufe unter Druck durchgeführt .

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrierung der dritten Verfahrensstufe in Gegenwart einer Säure durchgeführt.

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Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die bei der ersten und zweiten Verfahrensstufe erhaltenen Zwischenprodukte durch Umkristallisation aus absolutem Alkohol, der ο - 2% Schwefelsäure enthält, gereinigt .

Abgesehen von den vorstehend beschriebenen Modifikationen umfaßt die Erfindang auch weitere Modifikationen, die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von et -Pyronen entsprechend den vorstehend beschriebenen Modifikationen sowie geeignete Mittel zur Durchführung des Verfahrens, das Gesamtverfahren sowie die einzelnen Reaktionsstufen des Verfahrens .

In den folgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert; diese dienen jedoch nur zur Illustration der Erfindung und sollen keine Beschränkung bedeuten.

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Beispiel 1

Herstellung von 6-Methyl-3i^-Diphenyl-3»^»5i6-Tetrahydro-Fyron-2 1. Stufe
Herstellung von l,2-Diphenyl-4-oxo-Pentan-Carbonitril:

C^H₁- - CH-CN
6 5 ,

CAl₁. - CH-CH₀-C-CH, (II)

73g (ο,5 Mol) trans-l|-Phenyl-Buten-3-on-2 werden in 6og (o,51 Mol) Berizylzyanid gelöst. Man versetzt mit 2oo cm^ einer Mischung von Hexan und absolutem Alkohol (7o:3o). Man rührt und kühlt in einem Kältebad auf ungefähr -5° C ab. Dann wird der Katalysator (2o cm^ 2N äthanolische Kalilauge) zugegeben. Die Zugabe muß langsam erfolgen (ungefähr 1 Stunde) und die Temperatur darf 0° C nicht überschreiten.

Man beobachtet im Reaktionsgefäß eine Kristallisation, die sich im Laufe der Zeit entwickelt. Vier Stunden nach Beginn der Zugabe wird das Reaktionsgefäß über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Anschließend filtriert man den Gefäßinhalt, der teilweise fest ist. Die Kristalle werden zweimal mit loo cm/ und anschließend mit 2oo cm^ kaltem Hexan gewaschen, dann noch zweimal mit loo era·' kaltem Methanol, um das Kaliumcarbonat zu entfernen. Die Ausbeute liegt in der Größenordnung von 9oS»,

Die CPV - Analyse zeigt, daß das Produkt einen Gehalt von threo -Verbindung und 2% erythro -Verbindung nat und"kein Aus= gangsprodukt mehr enthält.
Analyse ^ci8^H17° ^N

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	6	H	262328	7
C	6	,51	N
82,1ο		,53	5,32
82,4	5,39

- β

Berechnet %
Gefunden %

Durch ümkristallisation aus absolutem Alkohol, der ein Gew_e-? Schwef el säure enthält, gewinnt man ein Produkt, das zu loo^ aus dem threo - \ someren besteht.

Ausbeute 8o% ; Schmelzpunkt loo° C

2. Stufe

Herstellung des Ethylesters der 2,3-Diphenyl-5-oxo-Hexan-2~ Carbonsäure:

f!

Cz-Hr-- "" CH — C — O — C_nH,-

~P Ii β* f "1~ T T %

CTJ /TLI r*XJ Γ· r<tJ V J- J-J- /

/-χι,- — On. — On₀ — O — OJtI₇

D > d |i 3

:og l^-Diphenyl-^l-oxo-Pentan-Carbonitril, das in der ersten Stufe erhalten wurde, werden warm in 27o cnr Alkohol von 55~ G^ gelöst. Dann versetzt man mit 9o cmr konzentrierter Schwefel-3c*ure und erhitst das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß ..^c.jh dem Abkühlen wird mindestens viermal mit 2oo-loo-ioo-ioo cirr \ Illss SeiTiischs aus CH_Cip -'Äther (5o:5o) extrahiert, IiIs öle -rissz'ige Phase praktisch völlig entfärbt ist.

His gesammelte angereicherte organische Phase wird zweimal mit

c* cm^ einer Lösung von loji Natriumcarbonat gewaschen^ ansciille·= isiid dreimal mit loo cm-* Salzlösung, worauf man mit Natriumsulfat trocknet·

h Abdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt im Ύ *es'geht, bei'i66=i67° C und o_s6 mm Hg über

3beute dieser Stufe etwa 8o5s Schmelapunkt 95° 6_£

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Analyse

C	H
77,39	7,14
77,1¹»	7,12

Berechnet %
Gefunden %

3. Stufe

Herstellung von 6-Methyl-3,4-Diphenyl-3,4,5,6-Tetrahydropyron-2.

2og (o,o64 Mol) des Äthylesters der 2,3-Diphenyl-5-oxo-Hexancarbonsäure werden in 2o cnr Io N Natriumcarbonat und 13o cnr Wasser suspendiert und in eine Hydrierpumpe gegeben. Man versetzt dann mit neutralem Mittel und 5o CiP Wasser. Das Mittel wird aus 8g Raney-Legierung erhalten. Man verwendet neutrales Mittel, um die genaue Menge des verwendeten Natriumcarbonats zu erkennen.

Das Verfahren der Verseifung und der Hydrierung dauert 12 Stunden bei loo° C unter Io Bar. Man extrahiert das Unlösliche mit Äther (loo cnr) und entfernt den Äthylalkohol durch Verdampfen.

Nach Filtration des Mittels wird die alkalische Lösung mit 2o cnr konzentrierter Salzsäure angesäuert und eine Stunde zum Sieden er hit zt.

Nach dem Abkühlen und der Sättigung mit Natriumchlorid extrahiert man dreimal mit 2oo-loo-loo-cnr des Gemischs Äther/C^Cdp (5o:5o).

Die organische Phase wird zweimal mit loo cnr einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, anschließend dreimal mit loo cnr Salzlösung und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der feste weiße Rückstand in der Wärme in 8o enr absolutem Alkohol aufgenommen und heiß filtriert.

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Die Kristallisation ergibt sehr weiße Kristalle (12,3g).

Ausbeute 73% i Schmelzpumkt 135° C.

Durch einmaliges Umkristallisieren wird der Siedepunkt auf gesteigert, anschließend bleibt er konstant. Ausbeute der Umkri stallisation: 8o£. Ausbeute der dritten Stufe an Reinprodukt: 73 x 8o : 582.

Analyse

	C	H
Berechnet %	81,17	6,81
Gefunden %	81,19	6,92
Spektroskopische Analyse

Die InfrarotSpektren werden mit einem Perkin-Elmer 257 durchgeführt (KBr - Pastille).

Die RMN-Spektren werden bei 6o MHz mit einem Spektrometer Varian A-6o registriert.

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C_CH_-CH-CN • 6 5 ι

V9 C=N χ

(2) (3) (4) (5) 100⁰C

(3) (4)

IR -: V C=N ι 2220 cm ; I/ C=O ι 17Ο5 cm

-1

RMN : 6 β 7,17 Signal für ; 1O protons (CDCl₃) € = 4,1o;Dublett für. H ε β 3,72 Multiplett für) € « 3,O1 Multiplett für; Ä* = 2,O (Singulettfür,CH₃

(4)? (2) (1) (III) C₆H₅-CH-C-O-CH₂-CH₃

(3)

(2)

= 7 Hz

F = 11O^CC

ir «Ρ

_Ot(7)°(8)

C=O.sehr wichtig zwischen= 17OO _u# 1740 era O

-1

^C=O et -C-OC₂H₅

ö =i 7,3O Signal für Io 'aromatische Protonen

(CDCl₃) ζ *= 3,80 Massiv für 4 Protonen ε = 2,45 Massiv für .2 Protonen ζ « 1 # 69 Singulett _für ,CH₃ ^ «= 0,85 Triplett für JCH, ^₁ j 7 Hz

F : 140⁰C (I)

C=O χ 1725 cm"¹

2 Spektren, in Λ ent er i er tem Aceton, und in deuterierteiti Chloroform:

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-Ιοί:, "auteriertem Aceton:

<Γ= 7,Io Signal für Io aromatische Protonen O= 4,85 Massiv, schlecht aufgelöst für Η,,-ν ö* = 4,2o Dublett für E_fl.\ J_n _u = 11,1 Hz für ein Isomere. _r Kj) η,Η *

ο = 3,9o Dublett für H,,_% J„ „ = 11,6 Hz für das andere

Kj) "-,ti

Isomere

o= 3,5o Massiv, schlecht aufgelöst für H^₁,, (T= 2,18 überlagerte Tripletts (2 Isomeren) für CH₂ ,^y

gekuppelt bei H,u^ und H,^v

(T= 1,42 Dublett für CH, _r(-^ ein Isomere J_nu „ = 6 Hz c j \0 / on, η - - -

0 = 1.4o Dublett für CH^, ,/-_λ das andere Isomere

J_n-U tr =6 Hz
^CH3^{J H}(6)

Nach der Herstellung erhält man 35 - ^5% des minoritären Diastereoisomeren. Die Menge der zwei Isomeren entspricht den Dubletten £ = 4,2o und 3,9o. Die Kupplung Η/,ν Hr^ = 11 zeigt eine transaxiale Position, so daß man die threo - Konfiguration dem Produkt II und III zuordnen kann.

Das Spektrum im deuterierten Chloroform zeigt nur ein Dublett für CH,,₆, ( S = 1,49) und ein einziges Dublett für H,,s ( 6 = 3,85).

Beispiel 2
Herstellung von 3,4,6-Tripheny1-3,4,5,6-Tetrahydro-Pyron-2.

1. Stufe

KOH C-H_C-CH-CN } 6 5 1

117 .,.„ C_CH_-CH-CH_O-C-C_£H_C (IV)

AtOH ^6"5 ^w" ^w"2 ιί ^W6"5

C₄-H₁₁-CH=CH-C-C^H- . 325 O

208 O

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- li -

Ausbeute: 95?

2o,8g (o,l Mol) Chaieon (l,3Diphenyl-Propenon-l), werden warm in 12,og (o,lo2 Mol) Benzylzyanid gelöst. Man versetzt mit 60 cnr einer Mischung von Hexan und absolutem Alkohol (2o:8o) und läßt das Reaktionsgemisch in einem Eis-Kochsalz-Gemisch auf O⁰C abkühlen. Dann wird der Katalysator (8 cnr 2N äthanolische Kalilauge) langsam zugefügt. Die Kristallisation erfolgt sehr schnell in dem Gefäß, etwa 1 Stunde nach Beginn der Zugabe, die 3/4 Stunden dauert. Das Gefäß wird anschließend über Nacht in den Kühlschrank gestellt.

Die im Gefäß enthaltenen Kristalle werden filtriert und dreimal mit 30 cnr kaltem Hexan sowie einmal mit 30 cnr kaltem Methanol gewaschen.

Ausbeute = 3o,8 g

: 112°C.

Die CPV-Analyse zeigt nur einen einzigen Pie (kein Ausgangsmaterial mehr).

Durch zwei Umkristallisationen aus absolutem Alkohol (die erste in Gegenwart von 1% Schwefelsäure) kann man den Schmelzpunkt auf 116° C steigern, anschließend bleibt er konstant (kein Unterschied im IR)..

Analyse:

C₂₃ H₁₉ ON

Berechnet % Gefunden %

C	89	H	89	N
84,	98	5,	94	4,3ο
84,	5,	4,39

2. Stufe

C_£H_C-CH-CN 6 5,

Cry Γ*Χ1 Γ*Χ3 r^ f* TJ

^{6 5} 32S² I) ^{6 5} O

c η OH ^₆₅₂₂₅

² C₆H₅-CH-CH₂-C-C₆H₅

46 372 °

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(V)

- 12 Ausbeute an Rohprodukt: 80?j Ausbeute an Reinprodukt: 6555

5o g(o,134 Mol) l^^-Triphenyl^-oxo-Butan-Carbonitril werden heiß in 5oo cm-⁵ Alkohol mit 95° GL gelöst. Nach der Auflösung versetzt man mit 2oo cnr konzentrierter Schwefelsäure.

Die Lösung wird unter energischem mechanischem Rühren 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach drei Stunden erscheinen Kristalle im Gefäß und die Lösung wird dick. Durch Abkühlen wird die Menge des Peststoffes gesteigert. Um das Ganze zu lösen, versetzt man mit 150 cnr⁵ CH₅CL₉ und erhitzt unter Rückfluß; beim Abkühlen
fällt nichts mehr aus. Die Mischung wird in 3oo cnr Salzlösung gegossen.und die dekantierte wässrige Phase anschließend dreimal mit loo cnr einer Mischung von Äther und CH₂CLp (5o:5o) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit loo

einer Lösung von Ιοί igem Natriumcarbonat gewaschen, anschließend dreimal mit 2oo cnr Salzlösung und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der feste Rückstand in
3oo cnr Alkohol aufgenommen, heiß filtriert und kristallisiert.

Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 45,9g eines leichten weißen Produktes von F:l47°C; Ausbeute 8o£.

Ausbeute der Umkristallisation: Qo%; F:„15,o°C .Cab so lut er. Alkohol ). Analyse C₃^ H₂^ 0

Berechnet Ji Gefunden %

C	62	6	H
80,	46	6	»5o
80,		,4o

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Analyse ^C25^H24°3

- Berechne^ % Gefunden % 3.Stufe

C₆H₅-CH-CH₂-C-C₆H₅ 372 O

	C	^C6	H
	80,62	^C6	6,50
	80,46	6,40
NaOH	H₅-CH-CO₂-Na
(H₂O)	*5 \\ 386 O**

HCl

(VI)

S28

(nicht isoliert)

Raney-Nickel ρ = 10 bars t = 100°C

C.H_-CH-C0_o-Na 5 ι 2

C_cH.-CH-CH_o-CH-C_f.H_l- 5 2 ι ο ο

OH

(nicht isoliert)

Rohausbeute:

Aμsbeute an gereinigtem Produkt: 62?

18g (o,o48 Mol) des thylesters der 2,3,5-Triphenyl-5-oxo-Pentancarbonsäure (rein im-CPV) werden durch 4-stündiges Erhitzen unter Rückfluß in einer alkoholischen Natronlauge (18 cm^ loN Natriumhydroxid, loo cnr Alkohol mit 9^i° GL und 5o cm^ Wasser) verseift. Die heiße Lösung wird anschließend in die Hydrierpumpe filtriert und mit neutralem Nickel, das man aus 5g Raney-Legierung hergestellt hat, sowie 5o cm·^ V/asser versetzt.

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Die Hydrierung dauert Ik Stunden, ρ:Io Bar, t: loo°C.

Mach Filtration des Nickels versetzt man das Filtrat mit loo
Wasser und entfernt den Äthylalkohol durch Destillation. Nach
dem- Abkühlen säuert man unter Rühren mit 18 cm konzentrierter Salzsäure an und erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, immer unter Rühren. Nach dem Abkühlen wirdudas Produkt über einen Büchner-Trichter filtriert. Man gewinnt 13,ο g gelbliche Kristalle vom F = 198°C; Ausbeute =

Umkristallisation aus einem Gemisch Benzol/Butanon (5o-5o);
F = 2o5°C.

Analyse

^C23 ^H2o °2

Berechnet % Gefunden %

C	H
84,12	6,24
83,74	6,4o

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'Spektroskopische Analyse

(KBr-Pastille beim IR)

C^H^-CH-CH,-C-C^-H- F ι 116°C (absoluter Alkohol) (IV)

⁶ ^(2) (3p λ " ^{6 5}

JL
JIR s 3 C = N 5 22Ο5 cm""¹ VC = Ox 167Ο on"¹

x in deuteriertem Chloroform -.·
6"= 8-7 ppm massiv" gestreut für 15 aromatische Protonen

^= 4,5 ppmDublett-.für·. IH : (1) j J „ ,. .

^H(1)^H(2) ^{5 1}^-

^r= 4-3,5 ppm massiv., schlecht aufgeliJst für IH in '(2) und 2Hin.<3). . " ..

(4) {? (2) (IJ-

(V) C₆H₅-CH-C-O-CH₂-CH₃

J . (3) · -P- :. 15O^CC (absoluter Alkohol)

IR s λ Banden C=O, CO In «deines Phenylrestes bei I670 cm"¹

CO-E ster bei 17I0 cm"¹

RMR t ^ = 7,3O Signal für 15 aromatische Protonen (CDCl₃) £= 3,82 massiv für k Protonen * 3,Ö7 massiv für 2 Protonen

0,89 ein Triplett tfÖ\^c^3(i)" ^JcH ,CH, ^{= 7}

F = 2O5^eC (-. Butanon-Benzol 5o--5o)

IR (KBr) t a C=O «17O0 cm

-1

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Beispiel 3

Herstellung von 4,ⁱl,6-Trimethyl-3-Pheny.l-Tetrahydropyron-2.

1.- Stufe

C-Hc-CH₀-CN C H -CH-CN

6 5 <ί KOH 6 5 ι

¹¹⁷ - χ (CH₃)2C-CH₂-C

+ (CH₃) 2C=CH-C-CH₃ KtOH ' O ^

- O

²¹⁵ (VII)

Ausbeute: 872

29,4g (o,3o Mol) 4-Methyl-Penten-3-on-2 werden in 36g (o,31 Mol) Benzylzyanid gelöst. Man versetzt mit 8o cm-' einer Mischung aus Hexan und absolutem Alkohol (8o:2o). Die Lösung wird unter Rühren in einem Eis-Kochsalz-Gemisch auf O⁰C abgekühlt. Wenn die Temperatur etwa minus 2°C beträgt, versetzt man mit äthanolischer Kalilauge, zunächst bis zur Neutralisation der im Mesithyloxid enthaltenen sauren Verunreinigungen (Peststellung mit pH-Papier), dann 5 cm^ zur Katalyse der Reaktion. Eine Stunde nach Ende der Zugabe bemerkt man eine beginnende Kristallisation. Nach zwei Stunden wird das Gefäß in den Kühlschrank gestellt.

Der Gefäßinhalt, der völlig fest geworden ist, wird über eine Glasfritte filtriert. Die Kristalle werden mit zweimal loo cm^ kaltem Hexan und dann mit loo cirr kaltem Methanol gewaschen; P = 9o°C; Ausbeute = 87%.

F = 93°C (Äthylalkohol); die erste ümkristallisation findet in Gegenwart von SpurenSchwefelwäure statt.

2. Stufe

Wff*** + C₂H₅OH \l⁴ > CAfH-CC^-C^ (VIII)

²¹⁵ Ο" 262 ö

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Ausbeute: 7oj5

25 S (0,ll6 Mol) 2_t2-Diraethyl-4-oxo-l-Phenyl-Pentan-Carbonitril werden heiß in 240 cnP Alkohol mit 95°GL gelöst. Man versetzt an

schließend mit 90 cm Stunden am Rückfluß.

3 ,

konzentrierter Schwefelsäure und erhitzt.6

Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 200 cmr Salzlösung verdünnt und dann mit 200-100-100-100 cm⁵ einer Mischung von CH₂C1₂-Ither (50-50) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird mit 100 cm·⁵ einer lOprozent igen Natriumcarbonatlösung gewaschen» anschließend dreimal mit 100 cm^ Salzlösung und schließlich über Natriumsulfat getrocknet.

Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt im Vakuum destilliert. Es geht bei 145 bis 150°C über (p: 1,5 mm Hg); Ausbeute = 7G&. Das flüssige Produkt ist farblos und leicht viskos.

Analyse t

3.Stufe .

Berechnet % Gefunden %

262

73,25
73*28

HCl

CYX₀ZN₀

218

8,45 8,22

256

«I

(nicht isoliert)

Raney-Nickel p=2O bare

t=ioo°c

CgH₅-CH-CO₂Ka C-CH₂-CH-

258

OH

(nicht isoliert)

Rohausbeutet

Ausbeute an gereinigtem Produkt?

609853/1062-

15 g (0,057 Mol) des Äthylesters der 3,3-Bimethyl-5-oxo-2-Phenyl-Eexanearbonsäure werden verseift, indem man 3 Stunden in einer Lö sung unter Rückfluß erhitzt, die 20 cnr 10 IT -Natronlauge, 50 cnr Alkohol mit 95 SIi und 50 cnr Wasser enthält. Die Lösung wird filtriert und in eine Hyärierboiabe gegeben, die man mit neutralem Raney-Nickel (hergestellt aus 6 g Raney-Legierung} sowie 50 car* Wasser versetzt*

Die Hydrierung dauert 14 Stunden "bei 100°ö (unter einem Druck von 10 bar).

Nach Filtration des Nickels und Zugabe von 200 cm Wasser verdampft man den Äthylalkohol und säuert mit 20 cm konzentrierter Salzsäure an,, worauf man 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen und der Sättigung mit Natriumchlorid extrahiert man 3mal mit lOQ'enr eines Gemisches aus Äther und CB₂CIp (50-50).

Die gesammelten organischen Phasen werden mit 100 em einer 8$igen

Natriumbiearbonatlösung gewaschen, anschließend 2mal mit 100 cm Salzlösung, worauf man über Natriumsulfad trocknet.

Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der weiße Rückstand wieder in der Wärme" in 20 cnr
kohol (60-40) gelöst.

in der Wärme" in 20 cnr eines Gemisehs aas Hexan und absolutem Al-

Die Umkristallisation ergibt sehr weiße Kristalle (6,4 g = 50$) I F : 77° (Hexan / absoluter Alkohol).

Durch ITmkristallisation aus 25 enr eines Semischs aus Hexan und absolutem Alkohol (20-30) läßt sich der Schmelzpunkt auf 80°C steigern; Ausbeute: 75$. Das Produkt~ist OET- rein· TJmkristallisation bis zur Eonstanz des Schmelzpunkts ergibt einen ¥ von 81 G.

Analyse:

	G	H
Berechnet ;£	77,03	8,31
Gefunden ?£	76,82	8,36

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Spektroskopische Analyse

(D

-CN

CH₂-C-CH₃ VII F : 93⁰C (absoluter Alkohol) (2) ~(3) 0(4)
JCR t V C^J t 2210 cnf¹ V, C=O J 1690 cm"¹

BMff : (!lösungsmittel : CDCl₅) :

β 'Φ 7,28 ein Signal für fünf aromatische Protone S = 4,47 ein Singulet für H₁
S = 2,67 und 2,25 zwei Doublets für 2Hz₅^, J_{5 H} = 17 Hz

£ = 2,10 ein Singulet für 3H,.n S= 1,05 und 1,20 zwei Singulets für

Dieses Spektrum steht in Übereinstimmung mit der Asymmetrie des Moleküls.

(3) (2) (1)

C₆H₅-CH-CO₂-CH₂-CH₃ JCH H) ₀₃ t 116-118⁰C (VIII)

IR ;^c=0 zwischen 1710 und 1740 cm RMN ϊ (CDCl₃) χ

S = 7,25 ein Signal für fünf aromatische Protone.

B = 4,10 und 4,06 zwei Quadruplets für 2H/₂%, J_{H H} = 5,5 Hz und

^jh',h - ⁵'^{5 Hz}

> = 3,95 ein Singulet für Hz₃N

S = 2,73 und 2,23 zwei Doublets für 2H/₅%, J_{R H} = 16 Hz S = 2,02 ein Singulet für 3H/^ = 1,18 ein Massiv für 6Hz₄N und 3

Dieses Spektrum steht in Übereinstimmung mit der Asymmetrie des Moleküls

F:81°C (Hexan/absoluter Alkohol 70-30)

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IR : J G=O : 1700 cm ~¹

RMU ; Spektrum in deuteriertem Aceton £ = 7,25 Signal für fünf aromatische Protonen £ = 4,75 Massiv, schlecht aufgelöst für H (6)

£ = 3,75 und 3,61 zwei Singulettc für H (3), jedes entsprechend einem Diastereoisomeren von 5.

S - 1,75 ein Massiv für Methylen in 5,

^= 1,4 ein Doublet für Methyl in 6 eines Diastereoisomeren (J =6 Hz)

£ = 1,37 ein Doublet für Methyl in 6 des anderen Diastereoisomeren (J_nTT TT = 6 Hz)

6= 1,11 und 0,8 zwei Singulett« für Methyl in 4 eines der Diastereoisomeren

S= 1,0 und 0,91 zv/ei Singulette für Methyl in 4 des anderen Isomeren

Die infolge der Anwesenheit der zwei Diastereoisomeren verdoppelten Signale haben ein Verhältnis von etwa 55-45.

Wie aus dem obigen hervorgeht, beschränkt sich die Erfindung nicht auf die gezeigten Ausführungsformen; sie umfaßt vielmehr alle Varianten, die dem Fachmann im Rahmen dieser Erfindung einfallen.

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Claims

Patentansprüche

j 1,]Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro- »ο--Pyronen der all-

W gemeinen formel I:

in welcher R.., R2, R^, Ri, R^ und R/-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Verfahrensstufe ein 4-oxo-Alkän-Oarbonitril durch Umsetzung von Benzylcyanid mit einem entsprechenden Alkenon in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators herstellt, in der zweiten Verfahrensstufe aus dem in der ersten Stufe erhaltenen 4-oxo-Alkan-Carbonitril einen Alkylester einer 5-oxo-Alkancarbonsäure in Gegenwart einer Säure herstellt, und in der dritten Verfahrensstufe den erhaltenen Alkylester in einem geeigneten Milieu zum gewünschten o<- -Tetrahydropyron verseift, hydriert und zyklisiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Verfahrensstufe als Lösungsmittel ein Gemisch aus Äthanol und Hexan und als Katalysator Kaliumcarbonat verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung des Esters vor seiner Verseifung durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung und die Verseifung des Esters gleichzeitig in der Hydrierbombe durchgeführt werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in

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der-dritten Stufe die Verseifung und / oder Hydrierung im alkoholischen Milieu craranführt und diesen durch Destillation Tor der Zyklisierung entfernt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierkatalysator Kiekel verwendet, der aus Raney-Legierung erhalten wird.
T. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in der dritten Stufe unter Druck durchgeführt wird.
S. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zyklisierung im Verlauf der dritten Stufe in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der ersten und zweiten Verfahrensstufe erhaltenen Zwischenprodukte durch Umkristallisation aus absolutem Alkohol, der ^r0 "bis 2$ Schwefelsäure enthält, gereinigt werden.
10. Neue Tetrahydro- &- -Pyrone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, erhalten nach den Verfahren der Ansprüche 1 "bis 9.
11. Heue Tetrahydro- ⁰^ -Pyrone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 10, gekennzeichnet durch die Formel eines 3,4,6-Iri-

• phenyl-3,4,5,6-Tetrahydropyron-2 der Formel VI ί

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