DE2622638A1 - Rifamycin-verbindungen - Google Patents
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. c. Assmann - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: 2UMPAT
67657
ARCHIFAR INDUSTRIE CHIMICHE DEL TRENTINO S.p.A.
Rifamycin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamycin-Verbindungen mit hoher antibiotischer Wirkung. Sie besitzen die Formel
worin
OR=GiWAL INSPECTED
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X einen der folgenden Reste bedeuten kann: Wasserstoff, Carboxyl, Ν,Ν-Dialkylamin, Ν,Ν-Arylalkylamin; Alkyl mit weniger als 10 C-Atomen,
Cycloalkyl mit weniger als 7 C-Atomen, Alkenyl mit weniger als 4 C-Atomen, Cycloalkenyl mit weniger als 7 C-Atomen, Aryl mit
weniger als IJ> C-Atomen, Arylalkyl mit weniger als l4 C-Atomen,
Arylalkenyl mit weniger als 11 C-Atomen, einen Heterocyclus mit 5 und 6 Gliedern, enthaltend weniger als 5 Heteroatome aus der
Gruppe bestehend aus N,O,S, einen Heterocyclus mit 5 und 6 Gliedern
kondensiert mit einem aromatischen Ring, worin der Heterocyclus weniger als J>
Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 0 und S enthält, Substitutionsprodukte der oben aufgeführten
Reste mit mindestens einem davon verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, welche außer den bereits vorstehend aufgeführten
Resten Halogen, Oxydril bzw. Hydroxy, Alkoxyl, Nitro, Amino, N-Alkylamin, Ν,Ν-Dialkylamin, Formyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxyalkoxy,
N,N-Dialkylaminoalkoxy, Acyloxy, Acetamido enthält,
Υ -H oder -COCH, ist und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate
und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate und entsprechende oxydierte Produkte der Formel
CH ^x; V-·.'■''·■
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Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellenden Rifamycin-Verbindungen besitzen eine hohe Wirkung gegenüber
Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien und insbesondere gegenüber Mycobacterium Tuberculosis.
Diese Verbindungen sind Pulver mit einer Farbe von Orange-gelb bis zu Rot-Violettj sie sind in den meisten organischen Lösungsmitteln
löslich, wie in chlorierten Lösungsmitteln, in Alkohol, Estern und Äthern, und teilweise löslich in aromatischen Kohlenwasserstoffen;
die Verbindungen nach Formel (I) sind gewöhnlich in wäßrigen Lösungen mit einem pH zwischen 7 und 7,8 löslich,
während ihre oxydierten Derivate in Wasser unlöslich sind.
Die Rifamycin-Verbindungen gemäß der Erfindung können nach unterschiedlichen
Verfahren erhalten werden, welche vorliegend ebenfalls behandelt werden. Gemäß einem ersten Verfahren werden die
Rifamycin-Verbindungen gemäß Formel (I) mittels Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH3 s ;.:^*>*
,·:/· VrH^απ)
NH2 ■■-:'.>
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erhalten, worin Y -H oder -COCH-* bedeutet, oder von deren
16,17,18,19-Tetrahydroderivat und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat,
in Gegenwart von Essigsäure und eines Metalls aus der Gruppe bestehend aus Zink und Eisen, mit einem Aldehyd der Formel
X - CHO
worin X wie vorstehend definiert ist.
worin X wie vorstehend definiert ist.
Die Verbindung der Formel (III) ist in der Patentanmeldung
P 26 20 782.9 der gleichen Anmelderin beschrieben.
Gemäß einem anderen Verfahren werden die Rifamycin-Verbindungen nach Formel (I) durch Umsetzung des 3-Amino-rifamycins S der
Formel
W&X^^a-',:,3i0%
erhalten, worin Y -H oder -COCH-, ist, oder von dessen
16,17,18,19-Tetrahydroderivat und l6,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat
in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Äthern und aromatischen Kohlenwasserstoffen mit gasförmigem
Ammoniak und einem Aldehyd der Formel
X - CHO,
worin X wie vorstehend definiert ist.
worin X wie vorstehend definiert ist.
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Diese Verbindungen der Formel (IV) und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate
und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate sind in der DT-PS 1 670 577 und ein Verfahren zu deren Herstellung
in der DOS 25 48 148 beschrieben.
Schließlich wird gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren für die Rifamycin-Verbindungen gemäß Formel (I) eine Verbindung der
Formel (III), wie vorstehend dargestellt, und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivat
oder 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat in
Gegenwart von Zink und Essigsäure mit einem Halogen-Derivat der Formel
X-CH2-HaI
umgesetzt, worin X die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Zum Erhalt der oxydierten Produkte der Formel (II) wird eine
Verbindung der Formel (I), deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivat und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat in einem organischen inerten
Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel ausgewählt unter Kaliumferricyanid, Kailumpersulfat, Mangandioxyd und Salpetersäure
oxydiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
8 g 3-Amino-desoxo-4-imino-rifamycin S werden in 15 ml Tetrahydrofuran,
5 ml Benzaldehyd und 25 ml Essigsäure gelöst. Es wird 1 g Zink zugesetzt und 10 Minuten gerührt. Das nicht gelöste
Zink wird abfiltriert,und die Reaktionslösung wird in eine Lösung von 20 g Natriumsulfit in 300 ml Wasser eingetropft.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Es wird aus Chloroform umkristallisiert
und 6,5 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCH, und X Phenyl ist. Das NMR-Spektrum in CDCl, zeigt
die kennzeichnendsten Maxima bei O: 0,8l, 0,92, 1,00, 1,9, 1,97, 2,14, 2,26, 3,02, 3,33, 3,47, 3,59, 3,77, 4,65, 4,75,
4,82, 4,93, 5,06, 5,15, 5,27, 6,22, 6,42, 6,58 und 7,31 ppm und nicht gelöste Signale zwischen 7*47 und 8,25 ppm unter Ver-
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Wendung von Tetramethylsilan als interner Standard. Das IR-Spektrum
in KBp zeigt die kennzeichnendsten Maxima bei 3460, 336o, 3190, 2970, 2950, 2880, 2830, 1710, 1670, l64o, l6oo, 1575, 1550,
1528, 146O, 1410, I37O, I32O, I255, 1242, 1215, 1192, llöo,
1150 (sp), 1125, 1095, ΙΟβΟ, 1050 (sp), 1020, 975, 9^5, 920,
880, 798, 780 und 695 cm"1.
Das elektronische Absoprtionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 435, 320 und 265 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 7 ml
2-Chlorbenzaldehyd und 30 ml Essigsäure zu 96 % umgesetzt. Nach
10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das überschüssige Zink abfiltrLert und das Filtrat in 300 ml 20 g Natriumsulfit enthaltendes
Wasser eingetropft und energisch gerührt. Dann wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 40 0C getrocknet.
Es wird mit 100 ml Xylol bei 80 0C aufgenommen, warm filtriert
und nach 3 Stunden bei Raumtemperatur nochmals filtriert. Das Piltrat wird bis zum halben Volumen konzentriert und im Kühlschrank
kristallisieren gelassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen im Ofen werden 6,1 g Produkt nach Formel I erhalten, worin
Y -COCH^ und X 2-Chlorphenyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanollösung zeigt Maxima bei 435 nm (£ , = I29OO), 320(sp)nm und 317 nm (£mol e 41700). Das IR-Spektrum in
Nujol zeigt wesentliche Maxima bei 3375, 3225, 1730(sp), 1715,
1685, l64o, 1605, 1570, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, II65,
1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795, 78o, 725
und 685 cm" .
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 3 g Eisen,
9 ml 2-Thiophencarboxaldehyd und 30 ml Essigsäure umgesetzt.
Nach 15 Minuten Rühren bei 35 0C wird das überschüssige Eisen
abfiltriert. Man tropft in eine Lösung von 20 g Natriumsulfit in 300 ml Wasser ein und hält unter Rühren. Der erhaltene Nieder-
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schlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird aus Isopropyläther umkristallisiert, und man erhalt 5,1 g
eines Produkts der Formel I, worin Y - COCH-, und X 2-Thienyl sind.
Das NMR-Spektrum in CDCl, zeigt die kennzeichnendsten Maxima bei
cf: 0,87, 1,00, 1,10, 1,20, 1,87, 1,98, 2,12, 2,27, 3,02, 6,22,
6,42, 6,61, 8,81, 12,50, 12,76 und 13,95 ppm unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard. Die letzten vier Maxima
verschwinden in Gegenwart von deuteriertem Wasser. Das IR-Spektrum in KBr zeigt die kennzeichnendsten Maxima bei 3500,
346o, 3350, 3l80, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, I6OO, I56O, I525, 1480, 1460, 1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230,
1210, II85, II65, 1145, 1125 (sp), 1100, IO5O, IOI8, 973, 9^2,
900, 875, 850, 830, 798, 755, 742, 722 und 698 cm"1.
Das elektronische Absorptionsspektrum in methanolischer Lösung zeigt Maxima bei 440 und 322 nm und eine Schwelle bei 335 nm.
In ähnlicher Weise erhält man bei Umsetzung von 3-Amino-4-desoxo-4-imino-25-desacetyl-rifamycin
S das entsprechende 25-Desacetylderivat des im vorgenannten Beispiel erwähnten Produkts.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Dioxan, 25 ml Essigsäure (95 %) und 1,5 g Trioxymethylen
umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 45 0C wird der Überschuß
an Zink abfiltriert, die Lösung in 400 ml Wasser mit 15 g Natriumsulfit gegeben und der Niederschlag filtriert. Nach dem Trocknen
bei 4o 0C im Vakuum wird aus Methylalkohol auskristallisiert,
und es werden 3,6 g Produkt der Formel I erhalten, worin Y -COCH3 und X -H ist.
Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 410 nm ( £ mol= 15400) und 300 nm (ε. mol = 24400).
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8 g 3-Amino-4-desoxo-4~imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
6 g Heliotropin in 10 ml Isopropylalkohol gelöst und 25 ml Essigsäure bei Raumtemperatur 10 Minuten umgesetzt. Das überschüssige
Zink wird abfiltriert, und es wird in 500 ml l8 g Natriumsulfit
enthaltendes Wasser eingetropft. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag, wäscht mit Wasser und trocknet im Ofen bei 50 0C.
Es wird aus Chloroform umkristallisiert, und man erhält 4,9 g eines Produkts der Formel I, worin Y -COCH^ und X 3,4-Methylendioxyphenyl
sind. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 435 nm (ε mo]_= 12900), 320 nm
(£mol = 4l9°°) und 225 ™ (£ mol » 42400).
In gleicher Weise wird beim Umsetzen des 3-Amino-4-desoxo-4-imino-l6,17,l8,19,28,29-hexahydro-25-desacetyl-rifamicyn
S das 25-Desacetyl-l6,17,l8,19,28,29-hexahydroderivat des im vorbeschriebenen Beispiel beschriebenen Produkts erhalten.
1,2 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkts werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Es werden der Lösung 0,5 g Mangandioxyd
zugegeben,und es wird 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Mangandioxyd wird abfiltriert und das Lösungsmittel "verdampft.
Es werden 0,8 g des Produkts der Formel II erhalten, worin Y -COCH- und X Phenyl sind. Das IR-Spektrum in KBr zeigt die bedeutendsten
Maxima bei 3460, 3l80, 2970, 2930, 2l8o, 1710, 1665, 1655, 1595, 1525, 1500, 1470, 1455, 1420, 1370, 1305,
1255, 1195, II80, 1150(sp), 1120, 1075, 1060, 1035, 975, 95O(sp),
905, 835, 795, 780, 760, 705, 690 und 660 cm'1.
8 g 3~Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Essigsäure und 5,3 ml Heptanal umgesetzt.
Nach 10 Minuten Rühren wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert und die erhaltene Lösung in eine Lösung aus 15 g
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Natriumsulfit in 350 ml Wasser eingetropft. Der erhaltene feste
Rückstand wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 0C im Vakuum wird aus Ä'thyläther umkristallisiert,
und es werden 3*5 g Produkt der Formel I erhalten, worin γ
-COCH-, und X 1-Hexyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanollösung zeigt Maxima bei 228, 304 und 4l5 nm.
8 g 3~Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
5 ml Cyclohexanaldehyd, 50 ml Essigsäure und 15 ml Tetrahydrofuran
umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wird das nicht umgesetzte Zink
abfiltriert und die Lösung in 6θΟ ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes
Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, bei 4o 0C im Vakuum getrocknet und in 100 ml
Ä'thyläther aufgeschwemmt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Äthyläther
abfiltriert und der feste Rückstand in 70 ml Methylalkohol gelöst. Es werden 0,5 g Natriumascorbat und bis pH 7,2 eine
1 #-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Anschließend wird die Lösung in 300 ml Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag
wird filtriert, mit Wasserkewaschen und bei 40 0C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 6 g einer Verbindung der Formel 1, worin Y -COCH-z und X Cyclohexyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanollösung zeigt Maxima bei 415 und 300 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Essigsäure und 4,5 g N-Formylmorpholin-dimethylacetal
umgesetzt. Nach 6o Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das nicht-gelöste Zink abfiltriert und die
Lösung in 600 ml Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet.
Die wäßrige Phase wird dagegen mit Chloroform ausgezogen, und der organische Extrakt wird dann verdampft. Der erhaltene
Rückstand wird mit dem zuvor erhaltenen bei 40 0C getrockneten
Niederschlag vereinigt und kontinuierlich mit £thyläther ausgezogen. Die Ätherlösung wird auf 70 ml konzentriert
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- ίο -
und kristallisieren gelassen.Ausbeute 0,800 g einer Verbindung
der Formel I, worin Y -COCH-, und X N-Morpholyl ist. Das elektronische
Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei
302 und 412 nm.
8 g ^-Amino^-desoxo^-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Nikotinaldehyd und J50 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird das nicht umgesetzte Zink
abfiltriert und die Lösung in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird mit
Wasser gewaschen und bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Der feste
Teil wird mit Aceton aufgenommen, der ungelöste Anteil wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand
wird in der Wärme in 100 ml Benzol gelöst,und nach einigen Stunden
bei +10 0C wird erneut filtriert. Das Benzol wird fast vollständig
verdampft,und der Rückstand wird dann mit Petroläther
verdünnt. Nach wenigen Minuten wird filtriert, und es werden 2,5 g einer Verbindung der Formel I erhalten, worin Y -COCH-*
und X 3-Pyridyl sind.
8 g jS-Amino-^-desoxo-^-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 6,5 g ~5>
4,5-Trimethoxy-Benzaldehyd und 30 ml Essigsäure umgesetzt. Die Reaktion wird durch Erwärmen
während 20 Minuten auf 50 0C vervollständigt. Es wird filtriert und
in eine Lösung aus 15 g Natriumsulfit in 400 ml Wasser eingetropft.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Es wird dann das
Produkt im kleinstmöglichen Volumen Methylalkohol gelöst, mit 200 ml Äthyläther verdünnt und mit einer Phosphat-Pufferlösung
mit pH 7,5 ausgezogen. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure mit pH 4 angesäuert, es wird mit Chloroform
ausgezogen, das Lösungsmittel verdampft und aus Xylol umkristallisiert. Es werden 2,7 g eines Produkts der Formel I
erhalten, worin Y -COCH, und X 3,4,5-Trimethoxyphenyl ist.
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8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamyoin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 g 2-Formylthianaphthen, bzw. 2-Formylthianaphthalin,
und 25 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert,
und die Lösung wird in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert,
mit Wasser gewaschen und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet.
Es wird dann mit Äthyläther gelöst,und die A'therlösung wird mit
einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,5 ausgezogen. Die wäßrige Phase wird dann auf pH 3 gesäuert und dann mit Chloroform ausgezogen.
Es wird die chloroformhaltige Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird
aus Cyclohexan auskristallisiert, und es werden 3,2 g einer Verbindung
der Formel I erhalten, worin Y -COCE5 und X 2-Thianaphthyl
ist. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigte Maxima bei 330, 345 und 445 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 4,5 g 2-Fluor-6-chlorbenzaldehyd und
25 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur
wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert,und die filtrierte Lösung wird in 500 ml einer wäßrigen Lösung von
15 g Natriumsulfit eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet.
Es wird kontinuierlich mit Äthyläther ausgezogen und die Ätherlösung mit einer Phosphat-Pufferlösung von pH 7,5 gewaschen.
Die wäßrige Phase wird dann· auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan
ausgezogen. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft, und es werden
3,5 6 einer Verbindung der Formel I erhalten, worin Y -COCH-,
und X 2-Fluor-6-chlorphenyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum zeigt Maxima bei 312 und 425 nm.
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- 12 Beispiel l4
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin s werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 g 2-Formyl-phenoxy-essigsäure und
25 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur
wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert, und es wird in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser gegeben. Der Niederschlag
wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 4o 0C im Vakuum
getrocknet. Es wird in 150 ml Aceton gelöst, der ungelöste Anteil wird filtriert, und es wird mit 200 ml A'thyläther verdünnt. Nach
weiterem Filtrieren wird die Mischung der Lösungsmittel verdampft, und es werden 3 g einer Verbindung der Formel I erhalten, worin
Υ -COCH- und X 2-Phenoxyessigsäure ist.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 3,5 g 2-Methyl-4-formylthiazol und 25 ml
Essigsäure umgesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur
wird filtriert und mit 300 ml Äthyläther verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 300 ml
erneut ausgefällt. Nach dem Filtrieren wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,5 g einer Verbindung der Formel I
erhalten, worin Y -COCH, und X 2-Methyl-4-thiazolyl ist. Das
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elektronische Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima
bei 515 und 435 mn.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 5 ml Crotonaldehyd und 35 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 10 Minuten
Rühren bei Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert,und das Filtrat wird in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes
Wasser gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 0C im
Vakuum wird das rohe Produkt in Methylalkohol gelöst; es wird mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,5 verdünnt und mit
Benzol ausgezogen. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 angesäuert,und der erhaltene Niederschlag
wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 3,7 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -H und X 1-Propen-1-yl
ist. Das elektronische Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 307, 375 und 425 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 3,5 ml 3-Cyclohexenaldehyd und 25 ml
Essigsäure umgesetzt.
Nach 3 Stunden ^.Rühren bei Raumtemperatur wird das Zink abfiltriert,
die filtrierte Lösung in 700 ml 10 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag
durch Filtrieren abgetrennt. Indem gemäß Beispiel 8 vorgegangen wird, werden schließlich 3,3 g des Produkts der Formel I erhalten,
worin Y -COCH-, und X 3-Cyclohexenyl ist. Das elektronische
Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 307 und 417 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Salicylaldehyd und 25 ml Essigsäure
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umgesetzt.
Nach 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung
mit 200 ml Chloroform aufgenommen; es wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert, die Chloroformphase wird mit einer
wäßrigen Lösung von Natriumsulfit und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft,
und es werden 3*6 g des Produkts der Formel I erhalten,
worin Y -COCE, und X 2-Hydroxyphenyl ist. Das elektronische
Absorptionsspektrum in Methanollösung zeigt Maxima bei 333 und
455 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 g l-Phenyl-5-formyl-tetrazol und
25 ml Essigsäure umgesetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur,
wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert und die filtrierte Lösung in 500 ml Äthyläther eingetropft. Der erhaltene feste
Teil wird in 500 ml Äthylacetat gelöst,und die Lösung wird mit einer Phosphor-Pufferlösung mit pH 7*5 ausgezogen. Die wäßrige
Phase wird auf pH 5 angesäuert und dann mit Chloroform erneut ausgezogen. Nach einem letzten Waschen mit Wasser wird über
Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft, und es werden 2,7 g Produkt der Formel I erhalten, worin Y -COCH,
und X 5(l-Phenyl)-tetrazolyl ist.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 8 ml Zimtaldehyd und 30 ml Essigsäure
umgesetzt. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert und die Lösung in 500 ml
30 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser eingetropft. Der erhaltene
Rückstand wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Er wird im kleinsten Volumen
Methylisobutylketon gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Es wird unter Erzielung von 9 S eines Prod\ikts der Formel I
filtriert, worin Y -COCH, und X ß-Styryl ist. Das elektroni-
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sehe Absorptionsspektrum in Methanlösung zeigt Maxima bei
325, 350 und 437 nm.
7 g 3-Amino-rifamycin S werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst
und dann 4 ml Benzaldehyd zugesetzt, worauf während 45 Minuten gasförmiges Ammoniak eingeleitet wird. Es werden außerdem noch
2 ml Benzaldehyd und gasförmiges Ammoniak während weiterer 60 Minuten eingegeben. Die Reaktionsmischung wird mit 50 ml
Chloroform verdünnt; die Lösung wird mit verdünnter Essigsäure, mit einer gesättigten Natriumbisulfitlösung und dann mit Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Chloroform-Lösung bis auf das halbe Volumen konzentriert und während
einer Nacht bei +5 0C kristallisieren gelassen. Es wird filtriert,
bei 40 0C im Vakuum getrocknet und 5,5 g des gleichen Produkts
wie in Beispiel 1 erhalten.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 50 ml Di äthylsulfoxyd, 3*5 ml Benzylbromid und 20 ml Essigsäure
umgesetzt. Es wird 2 Stunden auf 60 0C geheizt und dann in eine
Mischung aus 400 ml Äthylester und 100 ml Methylalkohol gegossen. Es wird dann mit Wasser und mit einer Phosphat-Pufferlösung mit
pH 7*5 gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf pH 3 angesäuert und dann mit Äthyläther ausgezogen. Es wird das Lösungsmittel
verdampft und aus Chloroform umkristallisiert. Es werden 1,2 g Produkt gleich dem in Beispiel 1 beschriebenen erhalten.
8 g 3-Amino-4-desoxo~4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 3 g GIyoxy1-monohydratsäure und 25 ml
Essigsäure umgesetzt. Es wird das nicht umgesetzte Zink abfiltriert und die Lösung in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes
Wasser gegossen. Der Niederschlag wird dann filtriert
und-bei 4o 0C im Vakuum getrocknet. Es wird aus Äthyläther auskristallisiert
und 1,8g eines Produkts der Formel I erhalten,
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worin Y -COCH, und X -COOH ist.
3
3
8 g 3-Amino-4-desoxo~4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 25 ml Dioxan, 5 g p-Nitrobenzaldehyd und 35 ml Essigsäure umgesetzt.
Es wird 30 Minuten bei 70 0C gerührt, das nicht umgesetzte
Zink abfiltriert und die Lösung in 300 ml 15 g Natriumsulfit
sowie 2 g Natriumascorbat enthaltendes Wasser eingetropft. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, bei 40 0C im Vakuum getrocknet
und aus Xylol auskristallisiert. Es werden 3*9 g eines Produkts
der Formel I erhalten, worin Y -COCH, und X 4-Nitrophenyl
ist. Das elektronische Absorptionsspektrum zeigt Maxima bei 315* 370 und 460 nm . Ähnlich wird bei der Reaktion des 3-Amino-4-desoxo-4-imino-l6,17,18,19-tetrahydro-rifamycins
das entsprechende 3-Amino-4-desoxo-4-imino-l6,17., l8,19-tetrahydroderivat
des im vorangehenden Beispiel gekennzeichneten Produkts erhalten.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4~imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 3 ml 5-Methyl-2-furylaldehyd und 25 ml
Essigsäure bei 40 0C 10 Minuten umgesetzt. Es wird das nicht umgesetzte
Zink abfiltriert und die Lösung in 600 ml 15 g Natriumsulfit und 2 g Natriumascorbat enthaltendes Wasser gegossen.
Der Niederschlag wird filtriert, bei 4o 0C im Vakuum getrocknet
und in 100 ml Methylalkohol gelöst. Nach Verdünnung mit 400 ml Äthyläther wird mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,5 ausgezogen,
die wäßrige Phase auf pH 3 angesäuert und erneut mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformphase wird erneut mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Fällung mit Petroläther werden 4,8 g
einer Verbindung gemäß Formel I erhalten, worin Y -COCH, und
X 2(5-Methyl)-furyiJ. ist.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 3*2 ml 2-Methylbutanal und 25 ml Essig-
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säure umgesetzt. Nach βθ Minuten Rühren bei 4o 0C wird das nicht
umgesetzte Zink abfiltriert, die Lösung in 400 ml Äthyläther gegossen und mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,5 ausgezogen.
Die wäßrige Phase wird auf pH 3 angesäuert und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, dann verdampft und der Rückstand aus Äthyläther kristallisiert. Es werden 3,3 g eines Produkts
der Formel I erhalten, worin Y -COCH, und X 2-Butyl ist.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml 4-Isopropyl-benzaldehyd und
25 ml Essigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das
nicht umgesetzte Zink wird filtriert, die Lösung in 500 ml 15 g Natriumsulfit und 0,5 g Natriumascorbat enthaltendes Wasser
gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Es wird aus einer
Mischung von Xylol und Cyclohexan (1:1) auskristallisiert und 2,9 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCH* und
X 4-Isopropylphenyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
zeigt in Methanollösung Maxima bei 315 und 425 nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 3,5 g 2-Fluorbenzaldehyd und 25 ml
Essigsäure umgesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird das nicht umgesetzte Zink filtriert und die Lösung in 500 ml 15 g Natriumsulfit
und 1 g Natriumascorbat enthaltendes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen
und bei 40 0C im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus
Äthyläther werden 3,6 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCH-, und X 2-Fluorphenyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
in Methanollösung zeigt Maxima bei 260, 315 und 420 nm auf.
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8 g J-Amino-^-desoxo-^-imino-rifarnyein S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 4,3 g 3-Carbäthoxy-cyclohexanaldehyd und
25 ml Essigsäure während 6o Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt.
Das nicht umgesetzte Zink xtfird filtriert und die Lösung tropfenweise
in 500 ml 15 g Natriumsulfit enthaltendes Wasser gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen
und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren werden
5,8 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCH, und
X 3-Carbäthoxy-cyclohexyl ist. Das elektronische Absorptionsspektrum
zeigt Maxima bei 410 und JOO nm.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 4,6 g 7-Hydroxy-citronellal und 25 ml ■
Essigsäure 60 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird das nicht umgesetzte Zink filtriert, die Lösung in 600 ml 10 g
Natriumsulfit enthaltendes Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag filtriert. Nach Waschen mit V/asser wird das bei
40 0C im Vakuum getrocknete Produkt 30 Minuten in Äthyläther
gerührt, dann filtriert und dann getrocknet. Es werden 6,2 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCIL5 und X
2,6-Dimethyl-6-hydroxyheptyl sind.
8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink, 15 ml Tetrahydrofuran, 5*5 ml 2-Kthylbutanal und 25 ml Essigsäure
30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das nicht umgesetzte
Zink wird filtriert, die Lösung in 500 ml 15 g Natriumsulfit und 1 g Ascorbinsäure enthaltendes Wasser gegossen. Der
erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 4o 0C im Vakuum getrocknet. Es wird aus A'thyläther umkristallisiert
und 3*8 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y
-COCH, und X 3-Pentyl ist.
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8 g 3-Amino-4-desoxo-4-imino-rifamycin S werden mit 1 g Zink,
15 ml Tetrahydrofuran, 5 g 2-Carboxybenzaldehyd und 30 ml Essigsäure
30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Das nicht umgesetzte
Zink wird filtriert und die Lösung in 300 ml Chloroform gegossen. Es wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in 100 ml Benzol, dem 0,500 g Mangandioxyd zugesetzt worden waren, gelöst
und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird die Benzolphase mit einer Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,5
ausgezogen; die wäßrige Phase wird mit Ascorbinsäure behandelt und dann auf pH 3 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan ausgezogen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Es werden 2,5 g eines Produkts der Formel I erhalten, worin Y -COCH-* und X
2-Carboxyphenyl sind.
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Claims (1)
- PatentansprücheX eine der folgenden Bedeutungen hat: Wasserstoff, Carboxyl, Ν,Ν-Dialkylamin, Ν,Ν-Arylalkylamin, Alkyl mit weniger als 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit weniger als 7 C-Atomen, Alkenyl mit weniger als H- C-Atomen, Cycloalkenyl mit weniger als" 7 C-Atomen, Aryl mit weniger als 15 C-Atomen, Arylalkyl mit weniger als l4 C-Atomen, Arylalkenyl mit weniger als 11 C-Atomen, ein Heterocyclus mit 5 und 6 Gliedern, enthaltend weniger als 5 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus N,0 und S, ein Heterocyclus mit 5 und 6 Gliedern kondensiert mit einem aromatischen Ring, wobei der Heterocyclus weniger als 5 Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus 0' und S ausgewählt sind, Substitutionsprodukte der vorstehenden Reste mit mindestens einem davon verschiedenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, enthaltend außer den vorstehend genannten Resten Halogen, Oxydryl bzw. Hydroxy, Alkoxyl, Nitro, Amin, N-Alkylamin, Ν,Ν-Dialkylamin, Formyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxyalkoxy, Ν,Ν-Dialkylaminoalkoxy, Acyloxy, Acetamid,609850/1049Y -H oder -COCH3 ist,und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und l6,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate und entsprechende oxydierte Produkte der Formel.".ι "Ul'2.) Verfahren zur Herstellung einer Rifamycin-Verbindung der Formel (i) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt der FormelNH -V" Γ : -'f "■'"■■, V(III);NH2 ■■ ·;'.·-,ν:- · >· ;Λ · A609850/1049worin Y -H oder -COCH-, ist,deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate oder 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate in Gegenwart von Essigsäure und eines aus der Gruppe des Zinks und Eisens gewählten Metalls mit einem Aldehyd der FormelX - CHOworin X wie in Patentanspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.5.) Verfahren zur Herstellung einer Rifamycin-Verbindung der Formel (i) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Amino-Rifamycin S der Formelworin Y -H oder -COCH ist,dessen 16,17,18,19-Tetrahydroderivate oder 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate in einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe bestehend aus Äthern und Kohlenwasserstoffen ausgewählt ist, mit gasförmigem Ammoniak und einem Aldehyd der FormelX - CHO,
worin X wie in Patentanspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.609850/1 0494.) Verfahren zur Herstellung einer Rifamycin-Verbindung der Formel (i) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (III) gemäß Patentanspruch 2, deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate oder l6,17,19,19,28,29-Hexahydroderivate in Gegenwart von Zink und Essigsäure mit" einem Halogen-Derivat der FormelX-CH2-HaIumgesetzt wird, worin X die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung hat.5.) Verfahren zur Herstellung von Oxydationsprodukten der Formel (II) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I gemäß Patentanspruch 1, deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate oder 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Oxydationsmittel oxydiert wird, welches aus der Gruppe bestehend aus Ferricyankali, Kaliumpersulfat, Mangandioxyd und Salpetersäure (nitroser Säure) ausgewählt ist.609850/1049 ORONÄL INSPECTED
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| OGA | New person/name/address of the applicant | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A., 20159 MILANO, IT |
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Representative=s name: SCHOENWALD, K., DR.-ING. FUES, J., DIPL.-CHEM. DR. |
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| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |